Neurobiologesch Mechanismen fir Géigner motivational Prozesser an der Sucht (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. Oct 12, 2008; 363 (1507): 3113-3123.

Verëffentlecht online Jul 24, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Dësen Artikel ass eréischt aktiv zitéiert aner Artikelen an PMC.

Géi op:

mythologesch

D'Konzeptualiséierung vun der Drogenubildung als Zwangskrankhema mat exzessiver Drogenentzündung a Verléiere vun der Kontroll iwwer d'Intake erfordert motivational Mechanismen. Den Opponentprozess als eng Motivatiounstheorie fir déi negativ Verstäerkung vun der Drogenabhängegkeet ass laang eng neurobiologesch Erklärung néideg. Kee neurochemikalesch Elementer, déi an Belounung an Stress am basalen Forebrain-Strukturen involvéiert sinn, déi d'Ventral Striatum an déi erweidert Amygdala involvéiert sinn, ginn hypotheschéirend an der Sucht geregelt, fir de Géigner motivational Prozesser déi der Ofhängegkeet vun der Fuert ze vermëttelen. Spezifesch Neurochemie Elementer an dësen Strukturen schloen net nëmmen d'Belounung vun Neurotransmission wéi Dopamine a Opioid-Peptiden am ventralen Striatum, awer och Recrutement vu Gehir gouf Stresssystem, wéi zum Beispill Corticotropin-Releasingfaktor (CRF), Noradrenalin a Dynorphin am erweiderten Amygdal. Akute Récktrëtt aus all grousse Medikamenter vu Mëssbrauch produzéiert erhéicht d'Belounungsschwellen, d'Angst-ähnlech Responsen an d'extrazellulare Niveauen vum CRF am Zentralkierper vun der Amygdal. CRF-Rezeptor-Antagonisten blockéieren héich Medikamentenexceptioun duerch Ofhängegkeet. Eng Gehirhstress-Reaktiounskonzept gëtt hypothiséierter Aktivitéit duerch akut iwwerdrohend Drogeproblemer, fir sech während Wiederbefannen ze sensibiliséieren, fir an eng laangwiereg Abstinatioun bestängen ze kënnen an zum stressbegeeschtertene Réckfall beitragen. D'Kombinatioun vum Verloscht vun de Belounungsfunktion an der Recrutement vu Gehir vum Stresssystem stellt eng staark neurochemesch Basis fir déi laang hypothesiséierter motivatoresch Prozesser déi fir déi negativ Verstärkung vun der Suchtmooss verantwortlech sinn.

Schlësselwieder: Sucht, Oppositiounsprozess, Stress, erweidert Amygdala, Kortikotropin-Releasedfaktor

1. Definitioune a begrondshaltege Kaddo

Drogensucht, och bekannt als Stoffofhängegkeet, ass eng chronesch Relapséierungsstéier, déi duerch: (i) Zwang fir d'Drogen ze fannen a (ii) Kontrollverloscht bei der Begrenzung vun der Begrenzung, a (iii) Entstehung vun engem negativen emotionalen Zoustand (z. Dysphorie, Angscht, Reizbarkeet), wat e motivéierte Récktrëttsyndrom reflektéiert, wann de Zougang zum Medikament verhënnert gëtt (definéiert hei als Ofhängegkeet; Koob & Le Moal 1997). Sucht gëtt ugeholl datt si mat hirem Syndrom identesch ass Substanz (wéi aktuell definéiert vun der Diagnostesch a statistesch Handbuch vu geeschtegen Erkrankungen, 4th edn., American Psychiatric Association 1994). Klinesch, déi heiansdo awer limitéiert Notzung vun engem Drogen mat der Potential fir Mëssbrauch oder Ofhängegkeet ass ënnerschiddlech vun Epilatioun an Drogenënnerscheed ze ginn an d'Entstehung vun enger chronescher Drogenabhängiger Staat.

Drog Sucht gouf als Stierf gemaach, wat Elementer vun Impulsivitéit a Compulsivitéit beaflossen (Koob & Le Moal 2008). D'Elementer vun Impulsivitéit a Komputibilitéit hunn e composite Suchtzyklus aus dräi Stufen-bezéien / anticipatioun; binge / wäerch; an Auszug / negativ Auswierkung (Figur 1) - an déi Impulsivitéit hält oft an de fréie Stufen dominéiert an d'Mëttelméisseg an de Terminstufen dominéiert. Als Individuum fiert vun der Impulsivitéit zum Zwang, eng Ännerung vun der positiver Versteigerung féiert de motivéierte Verhalen op eng negativ Verstärkung mam Motivatiounspolitik (Koob 2004). Dës dräi Stufen si konzeptualiséiert wéi eng interagéiere mateneen, méi intensiv a lues a lassend zu dem pathologesche Staat als Sucht genannt ginn (Koob & Le Moal 1997). Verschidde Medikamenter produzéiere verschidde Musteg vu Sucht mat engem Schued op verschiddene Komponente vum Suchtzyklus (Koob et al. 2008). Allgemeng Elementer gehéieren binge / Rauschgank (dramatesch mat Psychostimulanzelen an Ethanol, awer net presentéieren mat Nikotin), Récktrëtt / negativ Auswierkunge (dramatesch mat Opioiden an Alkohol, awer allgemeng fir all Drogen vu Mëssbrauch) a Räich / Oppositioun (allgemeng mat all Drogen vu Mëssbrauch). Déi aktuell Rezidence konzentréiert sech op d'Roll vun de Gehirer Belounung a Stresssysteme mat engem Schlëssel a gemeinsamen Element vu Sucht: de Réckgang / negativ Afloss vun der Stuf vun der Suchtzyklus.

Figure 1 

D'Diagram beschreift d'Suchtzyklus bemierkbar / d'Virentscheedung ("Häerz"), Bung / Vtxikatioun a Récktrëtt / negativ Auswierkunge - mat den ënnerschiddlech Critèren vun der Substanzabhängung, déi vum Diagnosesch a ...

2. Opponentprozess a Sucht

(a) Motivatioun a Géigner vum Prozess

Motivatioun ass e Staat deen als "Tendenz vum ganze Déier definéiert ka ginn fir organiséiert Aktivitéit ze produzéieren"Hebb 1972), an esou Motivatiounszoustänn sinn net konstant, mee variéieren iwwer Zäit. D'Konzept vun der Motivatioun war ontrennbar mat hedoneschen, affektiven oder emotionalen Zoustänn an der Sucht am Kontext vun der temporaler Dynamik verbonne vum Solomon sengem Géigner Prozess Theorie vun der Motivatioun. Solomon & Corbit (1974) Postuléiert datt hedonesch, affektive oder emotionale Staaten, nodeems si initiéiert ginn, automatesch duerch den Zentralnervensystem mat Mechanismen moduléiert ginn, déi d'Intensitéit vun de Hedongefühl reduzéieren. D'Oppositiounsstrooss vun der Motivatioun gëtt vun zwee Prozesser definéiert. De a-process Affekot oder hedonesch Habituatioun (oder Toleranz) beinhalt b-Prozess Affekot oder eedoneschen Récktrëtt (Abstinenz) beinhalt. Dee a-Prozess besteet aus positiven oder negativen hedonesche Responsoën, ​​ass kuerz no der Presentatioun vun engem Stimul entstanen, enk mat der Intensitéit, der Qualitéit an der Dauer vum Verstärker korreléiert a weist Toleranz. Am Géigesaz, de b-Prozess ersat, nodeems de a-Prozess ofgeschloss ass an ass opgeriicht, langweileg op en Asymptot ze bauen, ze lues ze verstoppen an ëmmer mat méi Wieder Belaaschtung. Dofir hunn déi affektiv Dynamik vun der Géigner vum Géigner pro Joer nei Motivitéiten an nei Méiglechkeete fir Verstärkung an Energieaktiounen ze generéieren (Solomon 1980).

Vun enger Medikamenterperspektive vu brain motivationalen Systemer gouf den initialen akuten Effekt vun engem Medikament (der a-Prozedur oder positiv hedonesch Reaktioun) hypotiséiert, datt de B-Prozess als homoostatesch Ännerungen am Gehirnsystem entgéintgesat oder entgéintgesat gouf (Figur 2). Dëst beeinträchtige Kontrollsystem gouf als een eenzegen negativ Réckkopplung oder Oppositiounsschleife konzeptualiséiert, déi dem stimuléierend Affektive Staat entgeet oder d'Ënnerdeelung vun der hedonescher Neutralitéit opdréit oder reduzéiert.Solomon & Corbit 1974; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991). Affektive Zorte, gemittlech oder aversibel, hu hypothiséiert automatesch géint mat zentral vermittelten Mechanismen, déi d'Intensitéit vun dëse affektiven Zonen reduzéieren. Dës Oppositiounsprozessentheorie, Toleranz an Ofhängegkeet sinn onverschlësselhaft verlinkt (Solomon & Corbit 1974). Am Kontext vun der Drogenabhängung huet Salomo d'Argumenter datt déi éischt puer Selbstverwaltungen vun engem opiate Drogen d'Muster vun motivational Verännerungen ähnlech wéi déi vum a-Prozess oder Euphorie produzéieren, gefollegt vun enger Intensitéit zréck. Nodeems d'Effekter vum Medikament ofgeschaaft ginn, entstinn e positivt negativ emotionalen Zoustand, also de b-Prozess.

Figure 2 

Opponentprozessiounstheorie affektive Dynamik déi süchteg sinn. (a) De Standardmuster vun der affektiven Dynamik, déi duerch e relativ neie Roman ouni Conditionnel produzéiert gëtt (éischt Reizen). (b) De Standardmuster vun der affektiven Dynamik ...

Méi kuerzem gouf de Géigner Prozess Theorie an d'Domeine vun der Neurobiologie vun der Drogenubannung aus enger Neurokreisperspektiv ausgebaut. En allostatesche Modell vun de Gehirmotivatiounssystemer gouf proposéiert fir déi persistent Ännerungen an der Motivatioun z'erklären déi mat Ofhängegkeet an der Sucht verbonne sinn (Koob & Le Moal 2001, 2008). An dëser Formuléierung gëtt Sucht als Konzept vu grousser Dysreguléierung vu Gehir / Belohnung Mechanismen konzeptualiséiert, wat zu engem negativen emotionalen Zoustand dréit zur zwingende Notzung vun Drogen. Zesummegesatene Prozesser wéi de Géigner b-Prozess, déi Deel vun der normaler homostatescher Begrenzung vun der Belounungsfunktion sinn, erreechen net an de normale homo-homologesche Beräich zréck.

Dës contraadaptiv Prozesser ginn hypothiséiert duerch zwou Prozesser ofgestëmmt ginn: bannent an tëscht Systemer Neuroadaptatiounen (Koob & Bloom 1988). An enger bannent System Neuroadaptatioun, 'de primäre celluläre Reaktiounselement zum Medikament géif sech selwer upassen fir d'Drogeneffekter ze neutraliséieren; Persistenz vun de géignereschen Effekter nodeems de Medikament verschwonnen ass, géif d'Récktrëttsreaktioun produzéieren '(Koob & Bloom 1988, p. 720). Dofir ass eng In-System-Neuroadaptatioun eng molekulare oder zelluläre Verännerung innerhalb enger gegebene Belaaschtung fir d'Iwweraktivitéit vun hedonescher Veraarbechtung mat der Sucht z'ënnerstëtzen, wat zu enger Verloschter vun der Belounungsfunktioun ass.

An enger Zwëscher System Neuroadaptatioun sinn neurochemikalesch Systemer wéi déi an de positiv belaaschtend Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch rekrutéiert oder netreguléiert duerch chronesch Aktivatioun vun de Belounungssystem (Koob & Bloom 1988). Dofir ass eng Neuroadaptatioun tëscht dem System eng Schaltkreesseraktioun, an där eng aner Schaltung (Anti-Belohnungschaltung) duerch d'Belountschaltung aktivéiert ass an huet géint Aktiounen, déi d'Belounungsfunktion nees limitéieren. Den Zweck vun dëser Evaluatioun ass d'Neuroadaptéelle Verännerungen, déi an de psychophysikalesche Systeme vun de Gehir fonnt hu fir d'Neurozidounen z'änneren, déi de Géigner vum Prozesser entstoen, déi mir Hypothesiséierung erlaben, eng Schlësselroll am Beruff vun der Sucht sinn.

(b) Déiermodeller vu Sucht, déi relevant ass fir de Géignerprozess

Animal Modeller vun Sucht op spezifesche Medikamenter wéi Stimulans, Opioiden, Alkohol, Nikotin a Δ9-Tetrahydrocannabinol kann definéiert ginn duerch Modelle fir verschidden Etappe vum Suchtzyklus. D'Tiermodeller vu Belounung a Verstäerkung (Bongen / Intoxikatiounsstatistik) sinn extensiv a gutt validéiert an intravenös Droge selbstverwaltung, bedingte Plaz Präferenz an Gehirnstimulationsbelieg (Shippenberg & Koob 2002; Dësch 1). Déiermodeller vum Récktrëtt / negativ Aflëss stinn ënner anerem Mass vu Konditiounsraum Aversioun (éischter wéi Präferenz) bis zum Ausfäll oder spontaner Ofdreiwung vun der chronescher Verwaltung vun engem Drogen, erhéicht d'Belounungsschwelle mat Hëllef vu Gehirvirstimulatioun Belounung an Ofhängegkeet induzéiert erhéite Medikaminn an Drogen -seking Verhalen (Dësch 1). Dës verstärkte Selbstverwaltung an onselbstännegen Déieren ass elo mat Kokain, Methamphetamin, Nikotin, Heroin an Alkohol (Ahmed & Koob 1998; Ahmed et al. 2000; O'Dell et al. 2004; kitamura et al. 2006; George et al. 2007; Figur 3). Dëst Modell ass e Schlësselelement fir d'motivational Bedeitung vun de Géigner vun der Prozesserent Ännerung am Gehirer Belaaschtung a Stresssysteme an der Suchtgesellschaft ze verëffentlechen. Animal Modelle vun der Besuergniss / Virpneie ("Haare") Stage beinhalt d'Wiederbezéiung vun der Medikament, déi der Aussterneung vun de Medikamenter erausgesicht huet, duerch Stécker, déi mat der Droge verbonne sinn an duerch d'Belaaschtung vu Stressoren (Weiss et al. 2001; Shaham et al. 2003) a Moossnahmen vu laangwiereg Abstinenz (Dësch 1). Bei stressbegeeschterter Wiederbeaarbechtung kënnen akut Stressuren d'Drohenssuchtverhënnerung bei Déieren z'entwéckelen, déi ausgeliwwert goufen. Bei de Ratten mat enger Geschicht vun der Drogenabhängegkeet kann laang Zäit d'Abstinenz als Period definéiert ginn, nodeems d'akute Récktrëtt verschwonnen ass, normalerweis 2 bis 8 Wochen Post-Drogen.

Figure 3 

Erhéijt bei der Droghonsozialitéit mat erweiderten Zougang an Ofhängegkeet. (a) Auswierkunge vum Drogenministère op Kokainähnung (mëttler ± sem). Bei Long-access (LgA) Ratten (n= 12; voll Kreiller), awer net a kuerz Accès (ShA) Ratten (n= 12; Open Circles), ...
Table 1 

Etappen vum Suchtzyklus.

3. Am Systemsystem Neuroadaptatiounen an der Sucht

Elektresch Gehirnstimulatioun Belounung oder intracranial Self-Stimulatioun huet eng laang Geschicht wéi e Mesure vun Aktivitéit vum Gehirer Belounungssystem a vun de akuten Verstärkungseffekter vun Drogen vu Mëssbrauch. All Medikamenter vu Mëssbrauch, wéi séier vergewëssert, reduzéieren d'Gehirnstimulatioun Belounungsschwellen (Kornetsky & Esposito 1979). D'Brain Stimulatiounsgebitt ëmfaasst verbreet Neurokircuitë am Gehir, awer déi sensibelst Siten, déi duerch déi tiefste Schwellen definéiert sinn, beinhalt d'Trajectoire vum medialen Forebrain Bundle, deen den ventralen Tegmentalgebitt (VTA) mat dem Basal forebrain verbindet (Olds & Milner 1954). Während e grousse Schwerpunkt op d'Roll vun den opsteigend Monoaminnesystemer am medialen Forebrain Bundle fokusséiert ass, sinn aner net-dopaminergic Systemer am medialen Forebrain Bundle kloer eng wichteg Roll (Hernandez et al. 2006).

D'Moossnahmen vum Gehirer Belounungsfunktion während enger akuter Abstinenz vun all grousse Medikamenter mat Abhängigkeetspotenzial hunn d'Erhéijunge vun de Gehaltsproblemer vum Gehirn gemooss duerch direktem Gehirnstimulationsbefund (Markou & Koob 1991;; Schulteis et al. 1994, 1995; Epping-Jordan et al. 1998; Gardner & Vorel 1998; Paterson et al. 2000). Dës Zuel vu Belounungsschwelle kënnen reflektéieren an der Aktivitéit vun der Belounung vun den Neurotransmitter-Systemer am Mëttelbunn a vum Forbrain, déi an de positiven verstäerkt Auswierkunge vun Drogen involvéiert sinn.

Déi akuten Verstärkungseffekter vun Drogen vu Mëssbrauch ginn duerch d'Aktivatioun vun Dopamin (DA), Serotonin, Opioid Peptiden an γ-Aminobutyrinsäure (GABA) -Systemer duerch direkte Aktiounen am Basal Forbrain vermëttelt (besonnesch de Keim Accumbens an den zentrale Kär vum Amyldaala) oder duerch indirekt Aktiounen am VTA (Koob & Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006). Vill Beweiser besteet fir d'Hypothese ze ënnerstëtzen datt d'mesolimbësch DA-System duerch psychostimuléiert Drogen während enger limitéierter Zoustänn an der Selbstverwaltung aktiv ass an e gewëssen Mooss all Drogen vu Mëssbrauch aktivéiert. Serotonin Systemer, besonnesch déi vu Serotonin 5-HT1B Rezeptor Aktivatioun am Nukleus Accumbens, och an der akuter Verstärkungseffect psychostimuléiert Drogen implizéiert ginn. Opioid Peptiden am ventralen Striatum hu hypothesch gewisen, déi akuten Verstärkungseffekter vun der Ethanol-Selbstverwaltung z'erzielen, déi gréisstens op d'Effekter opioid Antagonisten baséiert. μ-Opioid Rezeptoren am nukleus accumbens an dem VTA vermëttelen d'verstäerkt Auswierkunge vun opioideschen Drogen. GABAergic Systeme ginn an der Amygdal vun Ethanol bei onxakativer Dosis am Ammorta virgeet a post-synaptisch aktiv a GABA Antagonisten Block Ethanol Selbstverwaltung (fir Kritiken, kuckt Nestler 2005; Koob 2006).

Am System Neuroadaptatiounen fir chronesch Medikamentenexposition gehéieren d'Verloschter vun der selweschter neurotransmitter Systemer an den selben Neurokraten, déi an de akute verstäerkt Auswierkunge vun Drogen vu Mëssbrauch involvéiert sinn. Verréngert an Aktivitéit vum mesolimbic-DA-System a vermindert bei der serotonereger Neurotransmission am Nukleus Accumbens bei Drogenhale vu Tierestudien (Weiss et al. 1992, 1996). Virstellung vu Studien an Drogenubidder hu konsequent laangfristeg d'Vergréisserung vun den Zuelen vun DA D2 Rezeptoren bei Drogenhéierern verglach mat Kontrollen (Volkow et al. 2002). Ausserdeem hunn d'Kokain-Abuseren d'Verëffentlechung vum DA verréngert als Reaktioun op eng pharmakologesch Erausfuerderung mat engem stimulanteschen Drogen (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). D'Vergréisserung vun der Unzuel vun DA D2 Rezeptoren, mat der Vergréisserung vun der dopaminergescher Aktivitéit, am Kokain, Nikotin an Alkoholabuerscher, veruersaacht d'Sensibilitéit vu Belaaschtungs Circuit zu Stimulatioun duerch natierleche Verstärker (Volkow & Fowler 2000; Martin-Solch et al. 2001). Dës Erklärungen behaapten allgemeng Reduktioun vun der Empfindlechkeet vun der DA Komponente vun der Belounung vun der Verknëppung fir natierleche Verstärker an aner Drogen an Drogenubidder.

Wesentlech Beweiser fir erhéijere Sensibilitéit vu Rezeptor-Transdektiounsmechanismen am Nukleus Accumbens, wéi d'Aktivatioun vun Adenylat-Cyclase, Protein Kinase A, Cycladenephenyse-Monophosphat-Response-Element Bindung Protein (CREB) an ΔFosB, gouf während der Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch observéiert (Selwer et al. 1995; Nye & Nestler 1996; Shaw-Lutchman et al. 2002; Nestler 2004;; gesinn Nestler 2008), an d'ΔFosB-Reaktioun ass hypothiséiert ginn fir eng neuroadaptiv Verännerung ze representéieren déi laang an laangwiereg Abstinenz geet (Nestler & Malenka 2004).

D'Alkoholabhängegkeet ass laang mat Verännerunge vun der GABAergesch Neurotransmission verbonnen. Chronesch Äthanol verréngert d'GABAA Rezeptor Funktion (Morrow et al. 1988) a verstäerkt an der GABA-Verëffentlechung an interneurons am Zentralkierper vun der Amygdal (Roberto et al. 2004). D'Observatioun, déi ganz niddreg Dosen vum GABAA Agonist Muscimol, wann se an den Zentralkierper vun der Amygdala injizéiert blockéiert, blockéiert de verstäerkten Äthanol-Ansammlung, deen mat enger akuter Entzug ass ass behaapt datt d'Verännerunge vun der GABAergic Funktion am Zentralkierper vun der Amygdala eng motivational Bedeitung an der Ethanol-Abhängigkeit hunn (Roberts et al. 1996).

Dofir ginn d'Verréngerung an d'Belounung vun der Neurotransmission Hypothesiséiere fir eng Neuroadaptatioun vun der In-System ze reflektéieren an doduerch dréit ergräifend zu dem negativen motivationalen Staat mat der akuter Drogen Abstinenz. D'Verréngerungssystemerfunktioun kann och bestoen an der Form vu laangfristeg biochemesche Verännerungen, déi zum klineschen Syndrom vun der laangwiereger Abstinenz an der Schwäche fir de Réckwee beitragen. Zum Beispill, während d'Aktivatioun vu CREB a c-fos déi duerch d'Aktivatioun vun DA-Systemen ausgeléist gouf, ass relativ kuerz gebraucht, méi laangfristeg Verännerungen an aneren Transkriptionsfaktoren wéi ΔFosB kann ophalen fir Wochen (Nestler et al. 2001).

4. Zwëscher System Neuroadaptatiounen an Sucht

Den neuroanatomeschen Entity bezeechent den erweiderten Amygdal (Heimer & Alheid 1991) kënne e gemeinsamen anatomesche Substrat repräsentéieren, wat Hirnwierkstresssysteme mat hedonesche Veraarbechtungssystemer integréiert, fir den den Iwwer-System-Géignerprozess ze entwéckelen. Den erweiderten Amygdal besteet aus dem Zentralkierper vun der Amygdala, dem Bettkern vum Stria-Terminalis an enger Iwwergangszone am medizalen (Shell-) Subregion vum Nukleus accumbens. Jidder vun dëse Regiounen huet cytoarchitectural a circuitesch Ähnlechkeeten (Heimer & Alheid 1991). D'erweidmete Amyldaala kritt vill Afferen aus limbesche Strukturen wéi de basolateral Ammdala an Hippocampus a schéckt Äfter op de mediale Deel vum ventralen Pallidum an eng grouss Préjatioun mat dem lateralen Hypothalamus, sou datt d'spezifesch Gehirberezonen definéiert sinn, déi d'klassesch Limbik (emotional) Strukturen mat dem extrapyramidalen Motorsystem (Alheid et al. 1995). Déi verlängert Amygdal huet laang laang hypothesch gemaach, fir eng Schlësselroll ze hunn net nëmmen an Angscht konditionnéieren (Le Doux 2000), awer och am emotionalen Deel vun der Schmerzveraarbechtung (Neugebauer et al. 2004).

Brain neurochemikalesch Systemer déi an der Erhuelungsstressmodul involvéiert sinn, kënnen och an der Neurokonditioun vun de Gehirßstresssysteme an engem Versuch de chronesche Präsenz vun der perturbéierende Drogen ze iwwerwannen an d'normale Funktioun trotz der Präsenz vun Drogen zréckzéien. Déi hypothalamesch Hypothéik-Adrenalachse an d'Gehirßstresssystem, déi duerch Kortikotropin-Releasingfaktor (CRF) vermittelt ginn, sinn dysreguléiert duerch déi chronesch Verwaltung vun allen groussen Drogen mat Abhängigkeete oder Missiounspotenzial, mat enger gemeinsamer Reaktioun vu erhéiertem Adrenokortikotrophon Hormon, Kortikosteron an Amygdal CRF während akute Réckgang (Rivier et al. 1984; Koob et al. 1994; Merlo-Pich et al. 1995; Delfs et al. 2000; Rasmussen et al. 2000; Olivebam et al. 2002). Akute Récktrëtt aus all Drogen vu Mëssbrauch produzéiert en Angst-ähnlechen Staat, deen duerch CRF-Antagonisten zréckschalt ginn kann, an d'CRF-Antagonisten blockéieren och d'Zuel vun der Droge mat der Ofhängegkeet (Dësch 2).

Table 2 

D'Roll vun der CRF an der Ofhängegkeet (net, net getest, CeA, Zentralkierper vun der Amygdal).

E ganz dramateschen Beispill vun den motivationalen Effekter vum CRF bei der Ofhängegkeet kann an Déiermodeller vun der Ethanol-Selbstverwaltung an onselbstännegen Déieren beobachtet ginn. Während Ethanol Ofleef ginn déi extrahypothalamesch CRF-Systemen hyperaktiv, mat enger Erhéijung vun extrazellulärer CRF innerhalb den zentrale Keel vum Amygdala an de Bettkäre vum Stria-Terminalis vun onselbstabilte Ratten (Merlo-Pich et al. 1995; Olivebam et al. 2002; Funk et al. 2006; Dësch 2). D'Dysregulatioun vu Gehirn CRF Systeme ass hypothesiseiert ginn, souwuel de verstäerkt Angst-ähnleche Verhalen an d'verstärkte Ethanol-Selbstverwaltung, déi mat Äthanol-Récktransakt ass, verbonne ginn. Ënnerstëtzend dës Hypothese, de Subtyp non-selective CRF-Rezeptor-Antagonisten α-helical CRF9-41 an d-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikuläre Verwaltung) reduzéiert ewei d'Ethanol-Widderstrooss-induzéiert Angst-ähnlech Verhalen an d'Ethanol Selbstverwaltung an d'ofhängeg Tiere (Baudouin et al. 1991; Rimondini et al. 2002; O'Dell et al. 2004; fréier et al. 2004). Wann direkt an den Zentralkierper vun der Amygdala verwaltet gëtt, kritiséiert d'CRF-Rezeptor-Antagonisten och Angscht-ähnlecht Verhalen (Rassnick et al. 1993) an Ethanol Selbstverwaltung an Ethanol-abhängige Ratten (Funk et al. 2006, 2007; Figur 4). Dës Donnéeën proposéieren eng wichteg Roll fir CRF, virun allem am Zentralkierper vun der Amygdal, bei der Vermëttlung vun der verstäerkter Selbstverwaltung, déi mat der Ofhängegkeet ass.

Figure 4 

(a) Auswierkungen vun CRF1 Rezeptor-kleng Molekül Antagonist R121919 op Ethanol Selbstverwaltung an onbedéngt (geprägte Bars) an net-abhängig (geprägte Bars) Ratten. D'Ethanol Ofhängegkeet gouf duerch intermittierend Expositioun fir Ethanol Dämpfe fir véier Wochen induzéiert. Déieren ...

Systemin Injektiounen vu klenge Molekül CRF1 D'Antagonisten blockéieren och déi Angscht-ähnlech Äntwerte an d'verstäerkte Äthanolmiessung mat enger akuter Récktrëtt (Knapp et al. 2004; Iwwerstreet et al. 2004; Funk et al. 2007). Ähnlech Interaktioune mat CRF goufen beobachtet mat der Ofhängegkeet, déi zu erweiderten Zougang zu der intravenöser Selbstverwaltung vu Kokain ass (Specio et al. 2008), Nikotin (George et al. 2007) an Heroin (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, onverëffentlecht Resultater).

Obwuel manner gutt entwéckelt funktionnéiert Noradrenalin (NA) Antagonisten déi d'anxiogeneähnlech an aversiflech Effekter vum Opiat-Récktransch blockéieren, blockéieren och exzessive Drogeproblemer déi mat der Ethanol-Ofhängegkeet assoziéiert (Walker et al. 2008), Kokain (Wee et al. 2008) an Opioiden (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, onverëffentlecht Resultater). E Brennpunkt fir vill vun dësen Effekter ass och déi verlängert Amygdal, awer um Niveau vum Bettkär vun der Stria Terminalis.

De dynamesche Charakter vun der Gehirerbeetssystem-Reaktioun op d'Erausfuerderung ass illustréiert vun der ausgezeechenteter Interaktioun vun Zentralnervensystem- CRF Systemen an Zentralnervensystem-NA Systemen. Konzeptualiséierter als Feed-Forward-System op e puer Niveauen (zB an de Pons a Basal Forebrain), aktivéiert d'CRF NA a NA aktivéiert CRF (Koob 1999). Esou Feed-Forward Systeme goufe weider hypothetiséiert fir eng staark funktionell Bedeitung ze hunn fir d'Äntwert vum Organismus op d'Ëmweltausfuerderung ze mobiliséieren, awer sou e Mechanismus ka besonnesch vulnérabel fir Pathologie sinn (Koob 1999).

Vill Beweiser weist datt den Dynorphin am Nukleus accumbens a Reaktioun op dopaminergesch Aktivatioun erhéicht gëtt, a wéi ännert dës Iwweraktivitéit vun den Dynorphinsystemer dopaminergeg Funktioun. κ-Opioid-Agonisten sinn aversiv (Pfeiffer et al. 1986; Land et al. 2008) a Réckzuch vum Kokain, Opioiden an Äthanol ass mat dem erhéierten Dynorphin am Nukleus accumbens an / oder Ammdala (Rattan et al. 1992; Spangler et al. 1993; Lindholm et al. 2000). En κ-Antagonist huet d'Iwwerschwemmung mam Ex-Ethanol-Récktrëtt a vun der Ofhängegkeet verbonnen (Walker & Koob 2008). D'Beweis weist datt d'κ-Rezeptor Aktivatioun CRF-Verëffentlechung produzéiere kann (Song & Takemori 1992), mä vläicht e puer hunn argumentéiert datt d'Effekter vum Dynorphin bei der Emissioun vun emotionalen emotionalen Zoustand duerch d'Aktivatioun vun CRF-Systemen vermittelt ginn (Land et al. 2008).

Wesentlech Evidenz weist och, datt d'Aktivatioun vum Neuropeptid Y (NPY) am Zentralkierper vun der Amygdala d'motivational Aspekter vun der Ofhängegkeet vu chronescher Äthanolveraarbechtung blockéieren kann. NPY verwéckelt intracerebroventrikulär d'anxiogeneähnlech Auswierkunge vum Entzug vu Ethanol (NG Gilpin 2008, perséinlecher Kommunikatioun) a blockéiert d'erhéite Droge-Intake, déi mat der Ethanol-Ofhängegkeet assoziéiert (Thorsell et al. 2005a,b). Injektioun vu NPY direkt an den Zentralkierper vun der Amygdal (Gilpin et al. 2008) a virale Vektorexpertiounsexpression vu NPY am Zentralkierper vun der Amygdala blockéieren och d'erhéicht Drogenentzündung, déi mat der Ethanol Ofhängegkeet assoziéiert (Thorsell et al. 2007).

Dofir steigt den akuten Entzug vu Medikamente CRF an den Zentralkierper vun der Amygdala, déi motivativ Bedeitung fir d'Ängstlech-ähnlech Effekter vum akute Récktrëtt an d'erhéijen Drogeproblemer ass mat der Ofhängegkeet ass (Figur 5). Deutleche Récktrëtt kann och d'Verëffentlechung vu NA an de Bettkäre vum Stria-Terminalis an dem Dynorphin am Nukleus accumbens erhéigen, wouduerch en beherrschen an den negativen emotionalen Zoustand mat der Ofhängegkeet ass (Figur 5). D'Vergaangener Aktivitéit vu NPY am Zentralkierper vun der Amygdala kann och dozou bäidroen zum Angst-ähnlechen Staat, deen mat der Ethanol-Ofhängegkeet assoziéiert. D'Aktivatioun vu Gehierstresssysteme (CRF, NA, Dynorphin) kombinéiert mat der Inaktivatioun vu Gehiresch Anti-Stress-Systeme (NPY) am erweiderten Amyldaala kann d'mächtegst emotionale Dysregulatioun mat der Sucht maachen. Eng Dysregulatioun vun emotionaler Veraarbechtung kann e wesentlechen Beitrag zu den Prozesser vun den Systemsysteme sinn, déi d'Ofhängegkeet halen an och d'Bühne fir méi längere staatleche Verännerungen an der Emotionalitéit wéi enger laangwiereger Abstinenz setzen.

Figure 5 

Neurokircuitry ass mat der akuter positiver Verstärkungseffekter vun Drogen vu Mëssbrauch verbonnen an déi negativ Verstärkung vun der Ofhängegkeet a wéi et am Wandel vu (a) net onselent Drogenhëllef fir (b) ofhängeg Drogenhëlt. Schlësselelementer vun ...

D'Virurteeler vun den neuroadaptations, déi et uewendriert hunn, kënnen och zum kritesche Problem vun der Drogenubannung beitragen, dat vun chronesche Réckfall, wou Leit mat der Sucht nach zréckschleiend Medikamenter zréck bleiwe wann se nach akuter Récktrëtt ginn. D'Opfaassung / Virausbezuelung (Crapp) Stäck vum Suchtzyklus ass laang hypothesiseiert ginn, e Schlësselelement vum Réckwee bei Mënschen a definéiert Sucht als chronesch korrekt Stierfsystem. Den Craving kann definéiert ginn als d'Erënnerung vun de gudde Effekter vun engem Drogen op eng negativ emotional Situatioun.

Aus engem System vun engem System aus dem Ëmfeld si Verännerungen am dopaminergegen System, déi gutt an der spéiderer Ofhängegkeet bestehen, gi hypothiséiert fir dozou bäizedroen datt d'Psychomotor Sensibiliséierung an d'Erhéijung vun der Präventiounszell bäidroen (Robinson & Berridge 1993), dauert an DA D2 Rezeptoren (Volkow et al. 2002) a persistent Verännerungen an Signaltransduktiounsfaktoren, déi zu der chronescher Dysphorie beaflossen (CREB Aktivatioun) a Sensibiliséierung vu Schwieregkeeten (ΔFosB; Nestler 2005). D'Beweis datt subordinate Primaten, déi sozial während Isoléierungsinitiativ isoléiert sinn, erhéicht sechs Schwieregkeeten fir intravenös selbstverwéngert Kokain z'ernéieren an erreechbar DA D2 Rezeptor weist zwingend Beweiser datt dopaminergesch Ton kann hedonesch Strofspunkt ausserhalb vum akuten Entzug vu Drogen vu Mëssbrauch reguléieren (Morgan et al. 2002).

Aus der Perspektiv vun den Neuroadaptatiounen tëscht den Systemer sinn d'Gehaltsstresssystemer déi virgeschriwwe sinn hypothiséiert an direkt mat der laangwiereger Abstinenz zu der Iwwerleeung / Erwaardungstéierungsphase bäidroen. Stéierend Abstinenz kann definéiert ginn als d'Persistenz vun engem negativen emotionalen Zougang vu laanger Ära. Dëse Staat am Mënsch ass duerch schwaach Dysphorie, Schlofsturburen a verstäerkt Sensibilitéit a Stress an Schmerz gekennzeichnet. An Déieren, laangwiereg Abstinenz gekennzeechent gëtt duerch verstäerkte Sensibilitéit fir e Stressor an d'erhéite Medikamenter déi no der Zäit nach akuter Récktrëtt gefuerscht sinn, an denen sech an Alkoholstudien observéiert goufen (Valdez & Koob 2004). CRF als e Beispill an enger laangwiereg Abstinenz benotzt gëtt, gëtt CRF hypothetiséiert, fir zu engem résidentalen negativen emotionalen Zoudeel ze bréngen, deen eng Basis fir den Drogenantrag (fréier et al. 2002; Valdez & Koob 2004).

5. Opponent Prozess, Belounungssonnpunkt an Allostasis

D'Entwécklung vum aversive emotionalen Zoustand deen d'negativ Verstäerkung vun der Sucht dreift gouf definéiert als 'donkel Säit' vu Sucht (Koob & Le Moal 2005, 2008) an ass hypothiséiert ginn, de b-Prozess vun der hedonescher dynamescher Bekanntheet als Oppositiounsprozess, wann de a-process euphoria ass. Den negativen emotionalen Zoustand, deen aus der Virbereedung / negativ Auswierkunge vun der definéierter Phase aus ass, besteet aus wesentlechen motivationalen Elementer, wéi chronesch Reizbarkeet, emotional Schmerz, Malaise, Dysphorie, Alexithymie a Verloscht vun der Motivatioun fir natierlechen Belohnungen, Schwangerschaft beim Récktrëtt vun all groussen Drogen vu Mëssbrauch. Zwee Prozesser hu hypothesch gemaach an d'neurobiologësch Basis fir de b-Prozess: Verloscht vun der Funktioun an de Belounungssystemer (In-System Neuroadaptatioun) an Rekrutement vun den Gehirer Stress oder Anti-Beloun-Systemen (tëscht System Neuroadaptatioun; Koob & Bloom 1988; Koob & Le Moal 1997). Anti-Belounung ass e Konstrukt mat der Hypothese baséiert datt Gehirersysteme sinn an der Plaz fir d'Belaaschtung ze limitéieren (Koob & Le Moal 2008). Well d'Ofhängegkeet a Récktrëtt entwéckelt, sinn Hirnstresssystemer wéi CRF, NA an Dynorphin rekrutéiert (Figur 5), produzéierend feelerhaft oder Stress-ähnlech Staaten (Aston Jones et al. 1999; Nestler 2001; Koob 2003). Am selwechte Moment, an d'Motivatiounskreesunge vun der ventral Striatum erweiderten Amygdala, d'Belounung funktionéiert. D'Kombinatioun vu Verloschter an der Belounung vun der Neurotransmitter Funktion an der Rekrutement vun Anti-Belohnungssystemer stellt eng kräfteg Quell vun der Negativ Verstäerkung, déi zu Compulsive Drogensucht Verhale an Sucht betrëfft (Figur 5).

Den allgemenge konzeptuellen Thema huet et fonnt, datt déi Drogenubréckt eng Paus mat homo-stateschen Gehirenneglementmechanismen representéiert, déi den emotionalen Zoustand vum Déier regelen. Allerdéngs ass d'Auffassung, datt Drogenubannung eng einfache Paus mei Homöstasis representéiert ass net duer fir eng Rei vu Schlësselelementer vun der Sucht ze erklären. Drogen-Sucht, ähnlech wéi aner chronesch physiologesch Stéierungen wéi de Bluttdrock, dee sech mat der Zäit verschlechtert, ënnerleet de wesentlechen Ëmwelte beaflosst a verloosse keng résumative Neuroadaptiv Spure, déi säit Méint a Joer nom Détexifikatioun an Abstinenz séier e "Re-Sucht" erlaben. Dës Charakteristiken vun der Drogenubannung bedeit méi wéi einfach eng homoostatesch Dysreguléierung vun der hedonescher Funktioun an der Executivfunktioun, awer e léisst eng dynamesch Paus mei Homöstasis vun dësen Systemer, déi allostasis genannt ginn.

Allostasis, ursprünglech konzeptualiséierend fir d'persistent Morbiditéit vun Eroseksall a selbstbestëmmte Funktion ze erklären, gëtt definéiert als "Stabilitéit duerch Change" an eng kontinuéierlech Neussjustéierung vun allen Parameteren zu enger neier Setpoint (Sterling & Eyer 1988). Als sou en allostatesche Staat kann definéiert ginn als Zoustand vun der chronescher Ofwécklung vum Regulatiounssystem vun sengem normalen (homo-stateschen) Betribsniveau. Dofir ass de physiologeschen Mechanismus, deen e schnelle Récktrëtt fir d'Erausfuerderung erlaabt ass de Motor vun der Pathologie, wann genuch Zäit oder Ressourcen net verfügbar sinn fir d'Reaktioun ze halen.

Zwee Komponenten hu hypotheschéiert fir d'Herausfuerderungen am Gehir virzekréien, déi duerch Drogen vu Mëssbrauch agefouert ginn, fir eng allostatesch-ähnlech Situatioun ze engagéieren: (i) Iwweraktivéierung vu Gehirer Belounung a Circuiten an (ii) Rekrutement vum Gehirgang Anti-Belounung oder Gehir vum Stresssystem (Figur 5). Wiederhuelend Erausfuerderungen, wéi z. B. de Fall mat Drogen vu Mëssbrauch, féieren zum Versuch vum Gehirn iwwer molekulare, zelluläre a neuroervéierlech Verännerungen, fir Stabilitéit z'eviléieren, awer op e Käschtepunkt. Fir den Drogen-Sucht-Framework, deen hier entwéckelt gouf, gëtt d'Residualabteilung vun der normaler Gehiring Belaaschtungspotenzialregelung als allostatesche Staat bezeechent. Dëst Staat repräsentéiert eng Kombinatioun vun chronescher Héicht vun de Belounungssäit Punkt aus dem Géignerprozess, der Motivatiounsperspektive duerch eng verréngert Funktioun vu Belounskreesser a Rekrutement vun Anti-Beloun-Systemen, déi zu der Zwang vun Drogenhënn a Medikament huelen. Wéi dës Systeme moduléiert sinn vun aneren bekannten brain emotional Systemer lokaliséierter an dem erweiderten Amygdal (zB Vasopressin, Orexin, Nociceptin), wou déi erweidert Amygdala Projeten fir emotional Valenz vermëttelen a wéi verschidde Leit ënnerscheeden op molekulargeneteschem Niveau vun Analyse, op dës Kreises bleiwen Erausfuerderungen fir zukünfteg Fuerschung.

Arbeschterlidder

Den Auteur mengt Merci Mike Arends fir seng aussergewéinlech Ënnerstëtzung mat der Preparatioun vum Manuskript. D'Recherche gouf vun den nationalen Institutiounen fir Gesondheet ënnersetzt AA06420 a AA08459 vum Nationalen Institut iwwer Alkoholiséierung an Alkoholismus, DA10072, DA04043 a DA04398 vum Nationalen Institut fir Drogenmëssbrauch, an DK26741 vum Nationalen Institut fir Diabetis a Verdauvitéit an Niererkrankungen ënnerstëtzt. D'Recherche gouf och ënnerstëtzt vum Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research. Dëst ass Publikatioun nee. 19396 vum The Scripps Research Institute.

Noten

Ee Bäitrag vun 17 zu enger Diskussiounsversammlung Issue "D'Neurobiologie vu Sucht: nei Visiounen".

Referenze

  1. Ahmed SH, Koob GF Transitioun vu mëttelméissegen bis extrem drogene Konsum: Ännerung am hedoneschen setze Punkt. Wëssenschaft. 1998; 282: 298-300. Doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Persistent Erhéijung vun der Motivatioun fir Heroin an Ratten mat enger Geschicht vun der Drogen-Équilatioun ze huelen. Neuropsychopharmacologie. 2000; 22: 413-421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala a verlängert Amygdala. An: Paxinos G, Redakter. De Rachsnervensystem. Akademesch Press; San Diego, CA: 1995. pp. 495-578.
  4. Amerikanescher Psychiatrie Associatioun. 4T edn. Amerikanescher Psychiatrescher Press; Washington, DC: 1994. Diagnostesch a statistesch Handbuch vu geeschtegen Erkrankungen.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 De Bettkär vun der stria terminalis: en Zilsite fir noradrenergesch Handlungen am Opiat Réckzuch. An Virbereet vun der Ventral Striatum bis zur erweidert Amygdala: Auswierkungen op Neuropsychiatrie an Drogenmëssbrauch, Bd. 877 (Ännerung vum JF McGinty). Annalen vun der New York Academy of Sciences, pp. 486-498. New York, NY: New York Akademie vun de Wëssenschaften. [PubMed]
  6. De Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT CRF-Antagonist ëmrechne d'"anxiogene" Reaktioun op Äthanol zréck an der Rass. Psychopharmacologie. 1991; 103: 227-232. Doi: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delphi JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin am ventralen Forebrain ass kritesch fir opiate Réckgang induzéiert Aversion. Natur. 2000; 403: 430-434. Doi: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping-Jordanien MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatesch Verloschter am Gehirer Belounungsfunktion während Nikotinentrackung. Natur. 1998; 393: 76-79. Doi: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF Corticotropin-releasing Faktor am zentrale Kär vun der Amygdala vermëttelt verbesserte Ethanol Selbstverwaltung an zréckgezunn, Ethanol-ofhängeg Ratten. J. Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Kortikotropin-Releasing-Faktor 1-Antagonisten selektiv reduzéieren d'Ethanol Selbstverwaltung an Ethanol-abhängige Ratten. Biol. Psychiatrie. 2007; 61: 78-86. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Cannabinoid Transmissioun a belount-related Events. Neurobiol. Dis. 1998; 5: 502-533. Doi: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF – CRF1 D'Aktivatioun vun der Mediatioun vermëttelt d'Entzündung induzéiert Zousätz an der Nikotin-Selbstverwaltung an den Nikotin-abhängigen Ratten. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007; 104: 17198-17203. Doi: 10.1073 / pnas.0707585104 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 Ofhängegkeetsinduzéiert Alkohol drénken vu P Ratten selektiv fir héich Alkoholpräferenz gezu ginn an outbred Wistar Rat. Alcoho. Clin. Exp. Res. (Doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB Saunders; Philadelphia, PA: 1972. Léierbuch vun der Psychologie.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 Zesummesetze vum Puzzel vun der basaler Forebrain Anatomie. An De Basal Forebrain: Anatomie fir ze funktionéieren, vol. 295 (eds TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin). Fortschrëtter an der experimenteller Medezin a Biologie, S. 1–42. New York, NY: Plenum Press. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. D'Prolongéie belaaschtend Stimulatioun vun der Rass-medialen Forebrain Bundle: Neurochemie- a Verhalensfolgen. Behav. Neurosci. 2006; 120: 888-904. Doi: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escalation vu Methamphetamine selwer Veruerteelung an Ratten: eng Dosiseffektive Funktioun. Psychopharmacologie. 2006; 186: 48-53. Doi: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. Knapp DJ, Iwwerstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil, a CRA1000 Block Ethanol-Récktransfer-Angst an Ratten induzéiert. Alkohol. 2004; 32: 101-111. Doi: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  19. Koob GF Kortikotropin-Releasingfaktor, Norepinephrine a Stress. Biol. Psychiatrie. 1999; 46: 1167-1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF Neuroadaptive Mechanismen vu Sucht: Studien op den erweiderten Amygdal. EUR. Neuropsychopharmacologie. 2003; 13: 442-452. Doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 Allostatesch Bléck op d'Motivatioun: Auswierkungen fir Psychopathologie. In Motivational Faktoren an der Etiologie vun Drogenmëssbrauch, vol. 50 (eds RA Bevins & MT Bardo). Nebraska Symposium iwwer Motivatioun, S. 1-18. Lincoln, NE: Universitéit vun Nebraska Press. [PubMed]
  22. Koob GF D'Neurobiologie vu Sucht: eng neuroadaptational Optioun relevant fir Diagnos. Addiction. 2006; 101 (Suppl. 1): 23-30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 Neurobiologie vu Sucht. In Léierbuch vun der Substanzmëssbrauch Behandlung (eds M. Galanter & HD Kleber), S. 3–16, 4. Edn. Amerikanesch Psychiatresch Press.
  24. Koob GF, Bloom FE Cellulare a molekulare Mechanismen vun der Drogenabhängegkeet. Wëssenschaft. 1988; 242: 715-723. Doi: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Drogenmiessung: hedonesch homo-statesch Dysregulatioun. Wëssenschaft. 1997; 278: 52-58. Doi: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Drogen-Sucht, Dysregulatioun vun Belounung an Allostasis. Neuropsychopharmacologie. 2001; 24: 97-129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. D'Plastiksitéit vun der Belounung neurocircuitry an der "donkel Säit" vun der Drogenabhängegkeet. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. Doi: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. Addiction an dem Gehirn antireward System. Annu. Rev. Psychol. 2008; 59: 29-53. Doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Corticotropin Release Faktor, Stress a Verhalen. Semin. Neurosci. 1994; 6: 221-229. Doi: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 Pathophysiologie vu Sucht An Psychiatrie (eds A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB First & M. Maj), S. 354–378, 3. edn. Philadelphia, PA: WB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Euphorigenen Drogen: Auswierkungen op d'Belounespazéieren vum Gehir. Fed. Proc. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
  32. D'Dysphoresch Komponente vum Stress gëtt duerch Aktivatioun vum Dynorphin κ-Opioid-System codéiert. J. Neurosci. 2008; 28: 407-414. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  33. Le Doux JE Emotionskreuze am Gehir. Annu. Rev. Neurosci. 2000; 23: 155-184. Doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. D'Repréventioun vun Ethanol huet indirekt kuerz- a laangfristeg Verännerungen vun der Enkephalin- a Dynorphingewënnskonzentraktioun am Réierenhimmel. Alkohol. 2000; 22: 165-171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Post-Kokain-Anhiedonie: engem Déiermodell vum Kokain-Récktrëtt. Neuropsychopharmacologie. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
  36. Martinez D, et al. Amphetamin-induzéierter Dopamine-Verëffentlechung: decken Kokain abhängt a préiftiv vun der Wiel an der Selbstverwaltung Kokain. Am. J. Psychiatry. 2007; 164: 622-629. Doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Verännerungen an der Gehir vum Aktivatioun ass mat Belounung vun der Fuerderung an Fëmmerten an Nonsmokeren verknäppt: eng Positoun Emissioun Tomographie Studie. Exp. Brain Res. 2001; 139: 278-286. Doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Vergréisserung vun extrazellulären Kortikotropin-Releasingfaktorähnlechen Immunoreaktivitéitniveau an der Amygdala vu schaarf Ratten während Stressbeherrschung an Äthanol Rückzug gemooss duerch Mikrodialysis. J. Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  39. Morgan D, et al. D'Sozialherrschaft an Aaffen: Dopamin D2 Rezeptoren an Kokain Selbstverwaltung. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. Doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karanian JW, Paul SM Chronesch Äthanolveruerdeelung γ-Aminobuttersäure, Pentobarbital a Äthanol-vermittelter 36Cl- Déi Opweihung an zerebrale cortical synaptoneurosomes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 246: 158-164. [PubMed]
  41. Nestler EJ Molekulare Basis vu laangfristeg Plastiksituitéit ënnerdeelt Sucht. Nat. Rev. Neurosci. 2001; 2: 119-128. Doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Nestler EJ Geschichtlech Iwwerpréiwung: Molekulare a Zellmechanismen vu Opiat a Kokaindierksamkeet. Trends Pharmacol. Sci. 2004; 25: 210-218. Doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Ass et een gemeinsame molekulare Wee fir Sucht? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. Doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ Transkriptional Mechanik vu Sucht: Roll vun ΔFosB. Phil. Trans. R. Soc. B. 2008; 363: 3245-3255. Doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC De addicted brain. Sci. Am. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: Eng nohaltege Molekulerschalter fir Sucht. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001; 98: 11042-11046. Doi: 10.1073 / pnas.191352698 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Vogel GC, Han JS D'Amygdala a bestänne Schold. Neurologen. 2004; 10: 221-234. Doi: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ Induktioun vu chroneschen Fos-bezogenen Antigenen am Rassehous mat chronescher Morphinverabreichung. Mol. Pharmacol. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Verbesserte Alkohol Selbstverwaltung no intermittierend versus kontinuéierter Alkohol Dampbeliichtung. Alkohol. Klinik. Exp. Res. 2004; 28: 1676–1682. Doi: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Positiv Verstärkung déi duerch elektresch Stimulatioun vum Septimalgebitt an aner Regiounen vu Rassehänzer produzéiert gëtt. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954; 47: 419-427. Doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Erhéichte extrazellulär CRF Niveauen am Bettkierper vum Stria Terminalis bei Ethanol Ofhuelen a Reduktioun andeems d'spéider Ethanol-Zuel ass. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 72: 213-220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Iwwerstreet DH, Knapp DJ, Breese GR Modulatioun vu méi Ethanol-Récktrouwen-indukt Angst-ähnlechen Verhalen vu CRF a CRF1 Rezeptoren. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 77: 405-413. Doi: 10.1016 / J.pbb.2003.11.010 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. Effekter vum repetitive Récktrëtt aus der kontinuéierter Amphetamin-Verwaltung op hir Gehaltsgebitt functionéieren bei Ratten. Psychopharmacologie. 2000; 152: 440-446. Doi: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V., Herz A, Emrich HM Psychotomimese, déi duerch κ Opiat-Rezeptoren vermittelt ginn. Wëssenschaft. 1986; 233: 774-776. Doi: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. Homöostatesch Theorie vun der Drogen Toleranz: e generellen Modell vun der physiologescher Adaptatioun. Psychol. Rev. 1991; 98: 390-408. Doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Chrëschent deeglecht Ethanol a Récktrëtt: 1. Langfristeg Ännerungen an der hypothalamo-pituitäre-adrenal Achs. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 1836-1849. Doi: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF D'Injektioun vun engem Corticotropin-Releasere Faktorantagonist an den Zentralkierper vun der Amygdal léisst d'anxiogeneähnlech Auswierkungen vun Äthanol zréck. Brain Res. 1993; 605: 25-32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN De Effekt vun der Morphins Toleranz Ofhängegkeet an der Abstinenz op immunoreaktiven Dinorphin (1-13) Niveau an diskret Hirnregiounen, Spinalkord, Hypothäitsrinn an Peripheriegewënn vun der Rass. Brain Res. 1992; 584: 207-212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Summer W, Heilig M. Längt méi laang an der onbestëmmten Ethanol Konsumatioun an Transkriptiounsregelung am Rass Gehirnt no der intermittierender Exposition zum Alkohol. FASEB J. 2002; 16: 27-35. Doi: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. De Rivier C, Bruhn T, Vale W. D'Auswirkung vun Ethanol op der hypothalamesch Hypothäle-adrenal Achs an der Ratt: Roll vum Corticotropin-Releasingfaktor (CRF) J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR D'GABA-Verëffentlechung an den zentrale Amygdala vun Ethanol-onberechtegten Ratten. J. Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-Amygdala muscimol reduzéiert Operatiouns Ethanol Selbstverwaltung an onselbstabilte Ratten. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1289-1298. Doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC D'neural Basis vun Drogenhëllef: eng Incentive Sensibiliséierungstheorie vu Sucht. Brain Res. Rev. 1993; 18: 247-291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF Relative Sensibilitéit géint Naloxon vun méi Indien opziate Réckgang: eng quantitative Dosis-Reaktiounsanalyse. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Verréngert Gehirer Belounung vun Ethanol Ofhuelen. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1995; 92: 5880-5884. Doi: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  66. DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ Biochemesch Adaptatiounen am mesolimbesche Dopamine-System als Reaktioun op d'Heroin selbstverwaltung. Synapse. 1995; 21: 312-318. Doi: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. D'Wiederbezéiungsmodell vum Drogenresultat: Geschicht, Methodologie a groussen Entdeckungen. Psychopharmacologie. 2003; 168: 3-20. Doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. De Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Sturm D, Nestler EJ Regional a Zellulär Mapping vun der cAMP-Reaktioun Element vermittelt Transkription bei Naltrexon-Ausfäll vum Morphinentrack. J. Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF Recent Fortschrëtter bei Déiermodeller vun der Drogenabhängegkeet an Alkoholiker. An: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, Redaktoren. Neuropsychopharmakologie: déi fënnef Generatioun vum Fortschrëtt. Lippincott Williams a Wilkins; Philadelphia, PA: 2002. pp. 1381-1397.
  70. Segel S. Beweis vu Ratten déi Morphin Toleranz ass eng geléiert Reaktioun. J. Comp. Physiol. Psychol. 1975; 89: 498-506. Doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Salomon RL D'Géignerprobleemtheorie vun der erwuesse Motivatioun: d'Käschte vum Genoss an d'Virdeeler vum Schmerz. Am. Psychol. 1980; 35: 691-712. Doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Salomon RL, Corbit JD eng Oppositiouns-Prozess-Theorie vun der Motivatioun: 1. Temporär Dynamik vu Afloss. Psychol. Rev. 1974; 81: 119-145. Doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Song ZH, Takemori AE Stimulatioun duerch Kortikotropin-Releasefaktor vun der Verëffentlechung vum immunoreaktiven Dinorphin A vun de Mauszäiten cord kënschtlech. EUR. J. Pharmacol. 1992; 222: 27-32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ "Binge" Kokainverueregung induzéiert eng nohalteg Zousitéit vun der Prodynorphin mRNA an der Rettung caudate-putamen. Mol. Brain Res. 1993; 19: 323-327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP & Koob, GF 2008 CRF1 D'Rezeptor-Antagonisten hunn d'Geschwëndegkeet vun der Kokain onverännert bei Ratten. Psychopharmacologie196, 473-482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  76. Sterling P, Eyer J. Allostasis: en neit Paradigm, fir Erkläertungspotologie ze erklären. An: Fisher S, Reason J, Redaktoren. Handbuch vum Life Stress, Erkläertung an Gesondheet. Wiley; Chichester, Lëtzebuerg: 1988. pp. 629-649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Effects of Neuropeptid Y a Kortikotropin-Releasere Faktor op Äthanol vun der Wistar-Rat: Interaktioun mat chronescher Ethanol Exposition. Behav. Brain Res. 2005a; 161: 133-140. Doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Effekter vum Neuropeptid Y op appetitlech a konsuméierten Verhale mat Alkohol trëfft an Wistar Ratten mat enger Geschicht vun Äthanol Beliichtung. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2005b; 29: 584-590. Doi: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Viral Vektor-induzéiert Amygdala NPY Iwwerexpression réckelt erhéicht Alkoholzufuhr verursaacht duerch wiederhuelend Entzuch an Wistar Ratten Gehir. 2007; 130: 1330–1337. Doi: 10.1093 / Gehir / Awm033 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostasis a Dysregulatioun vum Kortikotropin-Releasingfaktor a Neuropeptid Y Systemen: Auswierkungen op d'Entwécklung vum Alkoholismus. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 79: 671-689. Doi: 10.1016 / J.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. De Rieden AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF verstäerkt Äthanol Selbstverwaltung an Angst-ähnlech Verhalen während enger akuter Récktrëtt a laangwiereg Abstinenz: Reguléierung duerch Kortikotropin-Releasedfaktor. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2002; 26: 1494-1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF Zousätzlech Angscht-Verhalen an Äthanol-Selbstverwaltung erhéijen an onselbstabilte Ratten: De Reversal iwwert Corticotropin-Releasingfaktor-2 Rezeptor Aktivatioun. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS Addiction, eng Krankheet vun Zwang an Drénk: D'Aktivatioun vun der Orbitofrontal Cortax. Cereb. Cortex. 2000; 10: 318-325. Doi: 10.1093 / Cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. De Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Verréngert striatal dopaminergic Responsabilitéit an dégoxifizéierter Kokain-Abhängefähegkeet. Natur. 1997; 386: 830-833. Doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ Roll vum Dopamin bei der Drogenhärung an der Sucht a Mënschen: Resultater vun der Imagingstudium. Behav. Pharmacol. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Pharmakologesch Beweiser fir eng motivierend Roll vun κ-Opioid Systemer an Ethanol Ofhängegkeet. Neuropsychopharmacologie. 2008; 33: 643-652. Doi: 10.1038 / sj.npp.1301438 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1-Noradrenergesch Rezeptor-Antagonismusblocken Ofhängegkeet induzéiert erhéicht ginn, fir etanol ze reagéieren. Alkohol. 2008; 42: 91-97. Doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF α1-Noradrenergesch System Rôle bei der verstäerkter Motivatioun fir Kokainähnung bei Ratten mat längerem Zougang. EUR. Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303-311. Doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF Basal extrazellulär Dopaminspiegel am Nukleus Accumbens ginn bei der Kokainentziehung no enger onlimitéierter Zoustänn bewirtschaftlech reduzéiert. Brain Res. 1992; 593: 314-318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF Ethanol Selbstverwaltung stellt d'Entzündung mat ugepasst Mëssbrauch a Accumbal Dopamine a 5-Hydroxytryptamin-Freesetzung an onselbstabilte Ratten. J. Neurosci. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
  91. Weiss, F. et al 2001 Compulsive Drogensucht Verhalen a Réckwee: Neuroadaptatioun, Stress an Konditiounsfaktoren. In D'biologesch Basis vun der Kokainsucht, Bd. 937 (V. V. Quinones-Jenab). Annalen vun der New York Academy of Sciences, pp. 1-26. New York, NY: New York Akademie vun de Wëssenschaften. [PubMed]
Artikelen aus philosopheschen Transaktioune vun der Royal Society B: Biologesch Wëssenschaften ginn hei ugeholl Royal Society