D'Reglement vum Dopaminnesystem Responsabilitéit a seng adaptiv a pathologesch Äntwert op Stress (2015)

Pauline Belujon, Anthony A. Grace

DOI: 10.1098/rspb.2014.2516 Verëffentlecht 18. Mäerz 2015

mythologesch

Och wann, historesch, den Norepinephrinsystem d'Majoritéit vun der Opmierksamkeet an der Studie vun der Stressreaktioun ugezunn huet, ass den Dopaminsystem och konsequent implizéiert. Et gouf laang festgestallt datt Stress eng entscheedend Roll an der Pathogenese vu psychiatresche Stéierungen spillt. Wéi och ëmmer, déi neurobiologesch Mechanismen, déi d'Stressreaktioun a seng Effekter bei psychiatresche Krankheeten vermëttelen, sinn net gutt verstanen. Den Dopaminsystem ka verschidde Rollen bei Stress a psychiatresche Stéierungen spillen. Et gëtt hypothetiséiert datt, och wann den Dopamin (DA) System d'Basis fir eng Zuel vu psychiatresche Stéierungen ass, ass d'Pathologie méiglecherweis an den afferente Strukturen entstanen, déi d'Dysreguléierung vum DA System induzéieren. Dës Iwwerpréiwung entdeckt déi aktuell Kenntnisser vun der afferenter Modulatioun vum Stress / DA Circuit, a präsentéiert rezent Daten, déi sech op den Effekt vum Stress op den DA System fokusséieren a seng Relevanz fir psychiatresch Stéierungen.

1. Aféierung

Stress gëtt allgemeng definéiert als all Reiz deen eng Erausfuerderung fir d'Homeostasis vun engem Organismus ka kreéieren (fir Iwwerpréiwung, kuckt [1]). Also, stresseg Reizen entstinn vill physiologesch Gehirreaktiounen entworf fir op eng méiglech Gefor ze reagéieren. Tatsächlech ass d'Aktivatioun vun der Hypothalamus-Hypofyse-Adrenal (HPA) Achs, déi d'"Kampf-oder-Flücht" Äntwert ausléist, déi wichtegst neuroendokrine a physiologesch Stressreaktioun op eng Bedrohung aus enger geféierlecher Situatioun.2]. D'HPA Achs ass en Netz vu Gehir a Peripheriesystemer; et enthält den Hypothalamus, deen de Corticotropin-Release-Faktor (CRF) verëffentlecht a projizéiert op d'anterior Hypofys, déi adrenokortikotropescht Hormon (ACTH) secretéiert. D'Ennprodukt vun der HPA Achs Aktivéierung (dh d'Verëffentlechung vu Glukokortikoiden duerch d'Adrenal Drüs) déngt fir en Organismus op Ëmwelt- a physiologesch Verännerungen ze alarméieren an d'Homoostasis z'erhalen.3]. Dofir brauch den Organismus dës Stressreaktioun fir sou Situatiounen z'iwwerliewen; allerdéngs, Stress an inadequater Adrenokortikal Aktivitéit kann schiedlech sinn, well et eng Rei vu pathologesche Bedéngungen ausléise kann, wéi Drogenmëssbrauch [4], a Major depressiv [5] oder psychotesch [6] Stéierungen. D'HPA-Achs gëtt kontrolléiert vun enger diverser Set vun Afferenten, a besonnesch vu limbesche System-assoziéierte Regiounen wéi de prefrontale Cortex (PFC), den Nucleus accumbens (NAc), d'Amygdala an den Hippocampus.7]. Eng aner Kärneuroendokrine Reaktioun op stresseg Reizen ass d'Aktivatioun vum autonomen Nervensystem, wat zu enger séierer Verëffentlechung vun Noradrenalin am Gehir resultéiert, duerch Aktivatioun vu locus coeruleus (LC) Neuronen. D'HPA Achs an den LC-Norepinephrin (NE) System sinn déi zwee Haaptgehirnetzwierker déi systematesch mat Stress verbonne sinn. Wéi och ëmmer, et ass ëmmer méi evident ginn datt den Dopamin (DA) System eng Schlësselroll an der Äntwert op Stress spillt, a besonnesch an der pathologescher Äntwert, déi a ville psychiatresche Stéierungen observéiert gëtt. Den DA System spillt eng grouss Roll bei der Veraarbechtung vun natierlechen a kënschtleche Belounungen. Tatsächlech gouf et proposéiert datt mesolimbesch DA déi hedonesch Aspekter vu belountende Reizen vermëttelt [8], an datt et als Léiersignal fir Verhalensverstäerkung handelt [9]. Vill Studien hunn och gemellt datt d'DA Verëffentlechung erhéicht gëtt als Äntwert op aversive Reizen bei Déieren, wat suggeréiert datt DA méiglecherweis an Motivatiouns- an Opmierksamkeetsprozesser involvéiert ass, déi d'Verhalensreaktioun op relevant Reizen ënnersträichen, egal ob aversiv oder belounend [10,11]. Stéierungen am DA System ass a villen psychiatresche an neurologesche Stéierungen implizéiert ginn, dorënner Schizophrenie, Parkinson Krankheet, Drogenmëssbrauch a grouss depressiv Stéierungen (MDDs). Och wa vill Studien d'Basis- a pathologesch Funktioun vum DA System am Gehir definéiert hunn, ass d'komplex afferent Modulatioun vun der DA Neuron Aktivitéit entscheedend fir adäquat an effektiv therapeutesch Approche ze fannen fir verschidde Stéierungen ze behandelen. Tatsächlech si vill Stéierunge méi wahrscheinlech aus afferente Strukturen, déi an der Kontroll vum DA System involvéiert sinn. Dës Iwwerpréiwung resüméiert aktuell Kenntnisser vun der afferenter Modulatioun vun der Stress / DA Circuit, a presentéiert rezent Donnéeën déi sech op den Effekt vum Stress op den DA System konzentréieren an hir Relevanz fir psychiatresch Stéierungen.

2. Stress an norepinephrine System

De katecholaminergesche System ass ëmmer erëm mat Stressreaktiounen verbonne ginn. Besonnesch spillt de LC-NE System eng kritesch Roll an der Reguléierung vu Verhalenszoustand, dorënner de Stressreaktiounen, a kann déngen fir den Zoustand vun der Erhuelung ze verbesseren fir sech un usprochsvolle Situatiounen unzepassen (fir Iwwerpréiwung, kuckt [3]). Den LC-NE System gëtt vun enger grousser Villfalt vu Stressoren aktivéiert, dorënner Restriktiounen [12], Foussschocken [13] a soziale Stress [14]. Besonnesch no Stressbelaaschtung gëtt et eng Erhéijung vun der Aktivitéit vun LC Neuronen [15], souwéi eng Erhéijung vum NE Ëmsaz a Regiounen, op déi LC Neuronen projizéieren [16]. Lesions vun der LC versoen d'HPA Achs Hyperaktivitéit als Äntwert op chronesche Stress ze verhënneren, awer d'neuroendokrine hormonell Reaktiounen op akuten Restraintstress ze attenuéieren.17], suggeréiert datt de LC-NE System physiologesch Reaktiounen op Stress fördert. Ausserdeem huet d'Aktivatioun vun LC Neuronen mat CRF dee selwechte Verhalenseffekt wéi akuter Stress [18]. Wéi och ëmmer, de LC projizéiert net direkt op d'HPA-Achs, awer och op verschidde stressbezunnen Strukturen wéi d'Amygdala an den Hippocampus, déi dann och Projektiounen op d'HPA-Achs schécken [19]. De ventrale Subiculum vum Hippocampus (vSub), de primäre Output vum Hippocampus, kritt dichte Innervatioun vum LC-NE System [20] an ass an der Veraarbechtung vu kontextueller Informatioun implizéiert [21]. Als solch ass de vSub eng Schlësselstruktur an der Stressreaktioun, well de Kontext an deem de Stressor stattfënnt essentiell ass fir effektiv déi adaptiv Äntwert vun engem Organismus ze guidéieren [22]. Dëst ass konsequent mat enger Erhéijung vum Ausdrock vu Fos am Hippocampus bei Ratten, déi u verschidde Stressoren ausgesat sinn, dorënner Behënnerung, Schwammen an Neiheetsstress.23]. Studien hu gewisen datt de LC-NE System e mächtege Modulator vun der vSub Neuron Aktivitéit ass, déi eng Hemmung oder Aktivatioun vu vSub Neuronen induzéiert, wat zu der Stressadaptatioun bäidroe kann.24]. Ausserdeem aktivéieren d'Fousshock d'Majoritéit vun Neuronen am vSub, wat mat Äntwerten op LC Stimulatioun an vSub Neuronen korreléiert ass.25]. De vSub innervéiert verschidde limbesch Forebrain Strukturen, sou wéi de PFC an d'Amygdala, déi am Tour Projektioune fir hypothalamesch paraventrikulär Neuronen hunn, suggeréiert datt de vSub en Upstream Afloss op limbesch Stressintegratioun huet.26], wat d’Homeostasis beaflosse kann. D'Amygdala, a besonnesch de basolateralen Kär (BLA), deen och eng staark LC Projektioun kritt [19], ass ähnlech aktivéiert während Stress [27], a géigesäiteg Aktivéierung existéiert tëscht vSub a BLA Input [25]. Niveaue vun der NE Erhéijung vun der BLA während der Belaaschtung vu Stress [28], an d'BLA Neuronen selwer reagéieren op stresseg Reizen, déi gewisen hunn och LC Neuronen ze aktivéieren [29]. Erhale oder widderholl Stressoren produzéieren morphologesch Effekter op den Hippocampus a BLA, sou wéi dendritesch Atrophie am Hippocampus, an d'Erhéijung vun den Dendriten an der Wirbelsäule Dicht am BLA.30]. Eng staark Korrelatioun existéiert tëscht synaptescher Plastizitéit a morphologeschen Verännerungen an de Wirbelen [31]. Zum Beispill, akuter Stress induzéiert eng Erhéijung vun der adrenergesch ofhängeger laangfristeg Potenzéierung an der BLA [32], wat suggeréiert datt dysfunktionell Stressintegratioun, wéi an psychiatresche Stéierungen observéiert gëtt, kann Dysregulatioun an dësem Circuit involvéieren. Wéi erwähnt, ass de mPFC och e wesentleche Bestanddeel an den Äntwerten op stresseg Reizen. Et gëtt selektiv vu psychologeschen a soziale Stressuren aktivéiert [33], an ass bekannt fir d'neuroendokrine Funktioun während Stress iwwer Modulatioun vum LC-NE System ze moduléieren [34]. Ausserdeem gëtt laangfristeg Potenzéierung am BLA-PFC Wee hemmt duerch fréier Belaaschtung un onvermeidleche Stress [35], souwéi Stéierung vun der synaptescher Plastizitéit am PFC-BLA Wee [36], suggeréiert datt dës géigesäiteg Interaktiounen och eng bedeitend Roll an der Stressreaktioun spille kënnen.

Obwuel, historesch, ass den NE System mat Stressreaktiounen assoziéiert, hunn verschidde Studien och den DA System an der Stressreaktioun implizéiert.

3. D'Dopamin System

Neurochemesch Studien hunn bewisen datt den DA System duerch erhale stresseg Reizen aktivéiert gëtt [37]. Widderholl Restriktiounsstress verännert d'Äntwert vum mesolimbesche DA System op e Stressor, a widderholl Stressoren wéi Schwanzkneip erliichteren d'Acquisitioun vun der Selbstverwaltung vu Psychostimulanten wéi Kokain an Amphetamin (fir Iwwerpréiwung, kuckt [kuckt]).37]). Neonatal Läsionen vum ventralen tegmentalen Gebitt (VTA) veränneren déi normal hormonell Äntwert op Stress bei Erwuessener, wat beweist datt den DA System en Afloss op d'HPA Achs kann hunn.38]. Den elektrophysiologeschen Zoustand vum DA System vun der VTA gouf extensiv studéiert (fir Iwwerpréiwung, kuckt [39,40]). Also, an vivo Studien weisen datt d'Halschent vun den DA Neuronen an der VTA inaktiv sinn an net spontan brennen [41]. Dës Neuronen ginn an engem konstante hyperpolariséierten, inaktiven Zoustand iwwer en inhibitoreschen GABAergeschen Afloss vum ventralen Pallidum (VP) gehal. Tatsächlech befreit d'Inaktivéierung vu pallidalen Afferenten d'Neuronen aus der GABAergescher Hemmung, wat hinnen erlaabt spontan ze brennen [42]. Vun deenen, déi spontan brennen, ginn zwou Aarte vu Muster observéiert a reglementéiert vu verschiddene Systemer. Also, DA Neuronen weisen en onregelméisseg, Single-Spike-Feiermuster (oder 'Tonic' Aktivitéit), souwéi e Burst-Feiermuster (oder 'phasic' Aktivitéit) [43,44]. D'phasesch Muster ass ofhängeg vum glutamatergesche afferenten Input [44], besonnesch déi entstinn aus dem pedunculopontine tegmentum (PPTg) [45]. Phasesch Burst-Fire gëtt ugeholl datt d'verhalensméisseg Ausgab vum DA-System ass, deen Zilgeriicht Verhalen moduléiert (fir Iwwerpréiwung, kuckt [39]), a phasesch Ännerungen am Burst geschéien als Äntwert op e bedingte Stimulus, oder no enger primärer Belounung, a goufe gewisen datt d'Prognosefehlerreaktioun bei bewosst Primaten vermëttelt [46] a Ratten [47]. Och wann spontant motorescht Verhalen fehlt a sensoresch Veraarbechtung bei anästhetiséiertem Déieren gedämpft ass, an d'Auslaaschtung op eng Stimulatiounsreaktioun net existent ass, wéi während der déif Schlofphase bei Kazen gewisen.48], Bursteigenschaften an Tonic Entladung an hir Reguléierung si vergläichbar mat deenen observéiert bei behuelend Déieren [49,50]. Et sollt bemierkt datt bei anästhetiséierte Ratten, Burst Entladung beobachtet gouf als Äntwert op e visuelle Reiz no der Desinhibitioun vum superior colliculus.51]. Ausserdeem, bei waakreg Behuelen Déieren, spontan Bursts hunn déiselwecht Eegeschafte wéi Bursts, déi als Reaktioun op e Reiz produzéiert ginn.49]. Zousätzlech, Medikamenter déi Burst-Fire blockéieren, sou wéi NMDA-Antagonisten, déi an de VTA injizéiert ginn [52], stéieren och mat geléierten Äntwerten [53]. Dofir sinn spontan Bursts, déi an anästhetiséiertem Déieren studéiert ginn, analog a Form a Regulatioun mat Bursts produzéiert als Äntwert op e Reiz bei erwächt behuelend Déieren.

D'Pacemaker Tonic Feier Aktivitéit, am Géigesaz, liwwert e Baseline DA Aktivitéitszoustand [42] déi extrasynaptesch DA Konzentratioune bestëmmt. Aktivatioun vum vSub induzéiert eng Erhéijung vun der Unzuel vun spontan aktiven DA Neuronen (dh Bevëlkerungsaktivitéit) awer huet keen Effekt op d'Feiergeschwindegkeet oder d'Burstaktivitéit [54]. Dëst gouf gewisen iwwer e polysynaptesche Wee duerch den NAc an de VP [55]. Phasesch Aktivatioun vu Burstbrennen an DA Neuronen kann nëmmen an Neuronen optrieden, déi depolariséiert sinn a spontan brennen; am Géigesaz, en hyperpolariséierte DA Neuron weist e Magnesiumblock vum NMDA-Kanal a kann net Feier op Stimulatioun duerch NMDA platzen [56]. Konsequent kontrolléiert de vSub d'Zuel vun DA Neuronen, déi phasesch vum PPTg aktivéiert kënne ginn andeems d'Tonic Entladung vun DA Neuronen setzt. Dofir liwwert de PPTg de 'Signal', an de vSub ass de 'Gewënn' vun dësem Signal. De vSub spillt eng Roll an der kontextofhängeger Veraarbechtung a säin Afloss kann ofhängeg vun der Ëmwelt variéieren. Also, an engem gudde Kontext, wäerten relevant Reizen den PPTg aktivéieren, wat de moderéierten Undeel vun DA Neuronen erlaabt, déi aktiv vum vSub gesat ginn, a Bursts ze brennen (Figur 1a).

Figure 1. 

Dopamin (DA) Neuron Bevëlkerungsaktivitéit gëtt vun zwou Strukturen geregelt, de ventralen Subiculum vum Hippocampus (vSub) an der basolateraler Amygdala (BLA). (a) E Gläichgewiicht tëscht dëse Kreesleef, déi präsent wier wann de Sujet an engem benigne Kontext ass, erlaabt nëmmen e klengen Deel vun DA Neuronen spontan ze brennen (lénks); an dëser Situatioun, e Verhalensrelevant Reiz, deen de pedunculopontine tegmentum (PPTg) aktivéiert, géif zu engem klengen Undeel vun Neuronen briechen, wat zu engem klengen Dopaminsignal resultéiert. (b) An enger stresseger Situatioun wäert de vSub eng Erhéijung vun der Unzuel vun DA Neuronen induzéieren, déi spontan brennen, wat eng méi grouss Dopaminreaktioun vun engem verhalensrelevante Stimulus erlaabt. (c) Nom Stress Réckzuch wäert eng hyperaktiv BLA eng Hemmung vum DA-System induzéieren, doduerch zu engem Versoen ze reagéieren op belounend Reizen.

4. Stressors an Ëmwelt

Äntwerten op Stress sinn ofhängeg vum Kontext. Zum Beispill, wann eng Rat un engem Stressor ausgesat ass, sou wéi wärend der kontextueller Angschtbedingung, wäert se ängschtlech Verhalen ausstellen wann se an deeselwechten Ëmweltkontext zréckkënnt.57]. Den Effet vun engem Stressor op den DA System variéiert däitlech ofhängeg ob et physiologesch, psychologesch oder e schiedleche Reiz ass. Zum Beispill, en eenzege schiedleche Reiz, sou wéi e Foussschock geliwwert an anästhetiséierter Déieren, gouf gewisen fir eng transient Ofsenkung vun der DA Neuron Feierrate ze induzéieren.58-60], an a verschiddene Fäll eng Erhéijung [59,61]. Et gouf spéider gewisen datt d'transient Ofsenkung vun der Feierrate vun DA Neuronen an der Majoritéit am medialen Deel vum VTA läit, awer datt eng transient Excitatioun am lateralen Deel läit [62]. Am Géigesaz, wann e schiedleche Stimulus widderholl iwwer eng festgeluegt Zäit verwalt gëtt, eng Bedingung déi gewisen huet datt d'DA Niveauen op postsynaptesche Site bei Behuelen vu Ratten erhéijen [63], eng transient Erhéijung vun der DA Neuron Bevëlkerungsaktivitéit gëtt induzéiert. Am Géigesaz zu akuten schiedlechen Reizen, kann dës Erhéijung vun der fréierer vSub Inaktivéierung verhënnert ginn [62]. Wann e kierperleche Stress op déi waakreg Rat applizéiert gëtt, sou wéi akuten oder Behënnerungsstress, gëtt et eng Erhéijung vun der DA Neuronaktivitéit déi och ëmgedréint gëtt duerch Inaktivéierung vum vSub.62]. Mikrodialyse Studien hunn och gewisen datt DA am Striatum fräigelooss gëtt als Äntwert op schiedlech Stressoren wéi elektresche Schock a Schwanzknäppchen.64]. Stress ass gezeechent datt et mam Amphetamin Kräiz-sensibiliséiert gëtt, well déi akut Amphetamin-induzéiert Lokomotorreaktioun, déi mat enger verstäerkter VTA Aktivitéit korreléiert ass.65] an eng erhéicht DA Verëffentlechung am NAc, gëtt verstäerkt [66] op eng vSub-ofhängeg Manéier [62]. Dofir gëtt e Stress-induzéierten hyperdopaminergesche Staat vum Hippocampus gedriwwen, dee bekannt ass fir seng Roll an der Kontextabhängigkeit.21]. Dëst verursaacht datt den DA System an en héije reaktiounsfäeger Staat gesat gëtt fir d'Äntwert op e Reiz ze verstäerken wann et an engem aktivéierende Kontext geliwwert gëtt. Dofir, wann eng Bedrohung oder spezifesch Situatioun präsent ass, déi héich Vigilance erfuerdert, wäert de vSub den DA System op e méi héije Niveau vu spontaner Aktivitéit setzen, wat et méi reaktiv mécht fir déi entspriechend Äntwert op e wesentleche Stimulus ze liwweren (Figur 1b).

Wann e Stressor, deen d'Aktivatioun vum DA System verursaacht huet, duerno geläscht gëtt, weist de System eng entgéintgesate Äntwert, en homeostatescht Event dat als Géignerprozess bezeechent gëtt. No dëser Theorie, fir d'éischt vum R. Solomon am Joer 1974 beschriwwen [67], Emotiounen sinn Pairen vu Géigewier. Wann eng Emotioun, wéi Angscht, erlieft gëtt, wäert et eng opposéierend Emotioun ausléisen, wéi Erliichterung (oder Réckzuch), no enger Zäit vun der Gewunnecht, fir extrem Emotiounen ze vermeiden oder aus enger bedrohender Situatioun zréckzéien. Mat widderholl Stimulatioun gëtt de Géigner Emotioun méi staark, d'Erfahrung vun der éischter Emotioun schwächt. Och wann et virgeschloen ass datt akute Stress eng persistent Erhéijung vun der DA Verëffentlechung an der NAc induzéiert, rezent Studien hu gewisen datt 24 Stonnen no akuter Restriktiounsstress d'DA Neuron Bevëlkerungsaktivitéit an der VTA däitlech reduzéiert gëtt [68]. Dofir ass d'initial Aktivatioun vun DA Neuronen wärend Stress gefollegt vun enger Depressioun vun DA Aktivitéit, parallel mat enger attenuéierter Amphetamin-induzéierter Lokomotorreaktioun.68]. Esou eng Sequenz vun Eventer wier erwaart eng emotional Reaktioun ze schwächen. Dësen Effekt ass och no chronesche Kältestress beschriwwe ginn, wat eng Ofsenkung vun der DA Bevëlkerungsaktivitéit an der VTA induzéiert.69], wat beweist datt chronesch Stress laang dauerhaft Verännerungen an der Reguléierung vun der neuronaler Aktivitéit vu mesolimbesche DA Neuronen induzéiert. Dofir predisponéiert déi initial DA Aktivitéitserhéijung während Stress de System fir spéider Depressioun beim Réckzuch. Zum Beispill, wann de Stressor Angscht induzéiert, eng Erhéijung vun der DA Aktivitéit géif d'Flüchtling erliichteren an eng verspéiten Dämpfung géif d'Erfahrung vun der primärer Emotioun schwächen, wann de Stressor erëm geschitt. Och wann d'Géigner Prozess Theorie laang beschriwwe gouf, ass d'neuronal Circuit ënnersträicht der DA Aktivitéit Ofsenkung eréischt viru kuerzem ugefaang opgekläert ze ginn.

5. Déi basolateral Amygdala

D'BLA ass eng limbesch Struktur, déi geduecht ass eng emotional Bedeitung un Ëmweltreizungen ze attributéieren andeems se sensoresch Veraarbechtung-relatéiert kortikale Regiounen un Gebidder verbënnt, déi an der Produktioun vun emotionalen Äntwerten involvéiert sinn [70]. D'Wichtegkeet vun der BLA an der emotionaler Komponent vun der Stressreaktioun ass elo kloer (fir Iwwerpréiwung, kuckt [71]). Stressvoll Reizen, wéi zum Beispill Foussschock oder Schwanzkneip, induzéieren d'Aktivatioun vun der Amygdala.72,73], a chronesch wéi och akut Stressoren erhéijen d'Aktivitéit vu BLA Neuronen [74]. Ausserdeem, synaptesch Plastizitéit bannent der Amygdala [75] oder am Amygdala-nucleus accumbens Wee [76] gëtt och vu verschiddene Stressuren beaflosst. Morphologesch, chronesch [77] an akut [78] Stress entstinn eng robust Erhéijung vun der Wirbelsdichte an dendriteschen Arboriséierung vu BLA spiny Neuronen. Zousätzlech kann Stress d'Aktivitéit vu GABAergesche Interneuronen am BLA reduzéieren, wat suggeréiert datt eng Stress-induzéiert erhéicht Reaktiounsfäegkeet op emotional Reizen [79]. D'BLA kritt och dichte noradrenergesch Afferenten aus LC Neuronen, déi duerch stresseg Reizen aktivéiert ginn.80,81]. Ausserdeem, mat widderholl Stressoren, ginn d'NE Aktiounen an der Amygdala méi excitativ an der Natur [29].

Dofir ass d'BLA e staarke Kandidat fir d'Interaktiounen tëscht dem DA System an der Stress Réckzuch Äntwert ze vermëttelen. Tatsächlech, d'Inhibitioun vun der noradrenergescher Modulatioun vun der BLA mat der Infusioun vum Beta-adrenergesche Antagonist Propranolol verhënnert d'Reduktioun vun der VTA DA Neuronaktivitéit an d'Stress-induzéiert Dämpfung vun der Amphetamin-Lokomotorreaktioun, déi no der Restriktiounsstress observéiert gëtt.68]. BLA Neuronen schécken Projektiounen op verschidde Strukture bekannt fir VTA DA Neuron Aktivitéit ze beaflossen. Tatsächlech gouf gewisen datt d'BLA Projeten un de VP [82] an de rostromedialen tegmentalen Nukleus [83]. Dofir kann d'Amygdala d'VTA Aktivitéit iwwer e komplexen Netzwierk beaflossen. De VP ass den Haaptausgangskär, deen de Virgehir mam Midbrain Belounungskreeslaf verbënnt. Rezent Studien hu gewisen datt den Effekt vun der BLA Manipulatioun op DA Aktivitéit no chronesche mëllen Stress (CMS) duerch Inaktivéierung vum VP ënnerdréckt ka ginn.84], suggeréiert datt d'Ofsenkung vun der DA Aktivitéit während der Stressreduktioun iwwer den Amygdala-pallidal Wee vermëttelt gëtt. Dofir, wärend dem Réckzuch vum nohaltege Stress, d'Hyperaktivitéit vun der BLA géif DA Neuronen iwwer de VP hemmen, wat den Impakt vu spéider verhalensrelevante Reizen reduzéiert (Figur 1c).

Dofir üben de ventralen Hippocampus an de BLA gläichwäerteg, awer entgéintgesate modulatoreschen Effekter op VTA DA Neuronbrennen an op Verhalensreaktioun op Amphetamin. Den DA System gëtt potent geregelt duerch d'Integratioun vu markanten kontextuellen, emotionalen a verhalensreimlechen Reizen, an d'Ausgab vun den DA Neuronen bitt e kriteschen Feedback op dës Systemer (besonnesch den NAc), déi Zil-geriicht Verhalen regelen. Interessanterweis gouf et viru kuerzem gewisen datt den infralimbesche prefrontale Cortex eng bidirektional Kontroll iwwer DA Neuron Bevëlkerungsaktivitéit an der VTA ausübt.85] iwwer de BLA an de ventralen Hippocampus, suggeréiert eng kortikale Reguléierung vu Stress-induzéierter Verännerungen an der DA Aktivitéit. Dofir erlaabt d'Gläichgewiicht an dësem Circuit en Organismus sech un seng Ëmwelt unzepassen (Figur 1) an, am Géigendeel, Stéierungen vun dësem Gläichgewiicht kann zu maladaptive Äntwerte féieren.

6. Pathologesch Stressreaktioun a psychiatresch Stéierungen

Wéi virdru iwwerpréift, kënnen d'Stressoren eng akut Aktivatioun vum DA-System verursaachen, deen duerch de ventralen Hippocampal Circuit vermëttelt gëtt, gefollegt vun enger Réckzuchsreaktioun mat enger Ofsenkung vun der DA-Systemaktivitéit, déi vun der Amygdala gedriwwe gëtt. Wéi och ëmmer, wann dës normal akut Stressreaktioun verlängert gëtt, kann et zu pathologesche Konsequenze féieren. Tatsächlech sinn déi schiedlech Konsequenze vu chronesche Stress méiglecherweis verschidde psychiatresch Bedéngungen ënnersträichen.

(a) Stress an Depressioun

Anhedonia, oder Verloscht vun Interesse oder Genoss fir normalerweis belountend Eventer, ass e wichtegt Symptom vu villen neuropsychiatresche Stéierungen, dorënner MDD. Och wann Depressioun historesch mat Serotonin assoziéiert gouf baséiert op antidepressiven Drogenaktiounen, hunn Basiswëssenschaftlech Ermëttlungen konsequent Anhedonie mat Stéierungen am DA System verbonnen [86]. Tatsächlech, bei Nager, Läsionen vum DA System féieren zu enger Behënnerung vum Gehirnstimulatiouns Belounungsverhalen [87], an DA Blockade mat Dopamin D2 Rezeptor Antagonisten stéiert bedingt Belounungsassociatioun [88], béid féieren zu anhedonähnleche Staaten. Bei Patienten mat der Parkinson Krankheet suggeréieren pharmakologesch Donnéeën datt nieft dem Verloscht vum nigrostriatalen DA System, Degeneratioun vum mesolimbesche DA System och geschitt [89], wat zu Anhedonie féiere kann [90]. Ausserdeem lindert d'Behandlung vun der Parkinson Krankheet mat DA Rezeptor Agonisten wéi Pramipexol oder L-DOPA d'Anhedonia Symptomer.87]. Dëst ass konsequent mat Déieremodeller déi ënnerstëtzen datt Anhedonie eng Komplikatioun vun der Parkinson Krankheet ass.87]. Den DA System ass mat Belounungsprognose assoziéiert [9] an Motivatioun [91], an et gëtt hypothetiséiert datt DA noutwendeg ass fir d'Attributioun vun der Ureiz Salience u motivational Reizen, d'Perceptioun vun enger Belounung an e gewënschten Ureiz ze transforméieren.10]. Dëst ass konsequent mat Stéierungen vun der Motivatioun fir agreabel Erfarungen ze sichen, beschriwwen bei Individuen diagnostizéiert mat MDD.92].

Den onberechenbaren CMS Modell, entwéckelt vum Paul Willner a Mataarbechter an den 1980er Joren.93], ass e validéierten Déiermodell vu mënschlecher Depressioun [94]. Dëse Modell besteet aus widderholl Belaaschtung fir eng Rei vu verschiddenen an onberechenbaren mëllen Stressoren iwwer eng nohalteg Zäit, induzéieren Besuergnëss, Verzweiflung an Anhedonie bei Nager (fir Iwwerpréiwung, kuckt [kuckt]95]). Aktivatioun vu VTA DA Neuronen bei Ratten, déi op CMS ausgesat sinn, kënne Ratten mat dësem Stress-induzéierten depressiounsähnleche Phänotyp retten.96], besonnesch wéi bewäert duerch Saccharose Präferenz, wat en unerkannten Indikator vun Anhedonie bei Nager ass.97]. Ausserdeem kann d'Inhibitioun vu VTA DA Neuronen akut multiple depressiounsähnleche Verhalen induzéieren [96]. Mat dem selwechte Modell huet eise Laboratoire gewisen datt Ratten, déi op CMS ausgesat sinn, eng Erhéijung vun der Immobilitéit am Verhalensverzweiflung gezwongener Schwammentest weisen, an eng substantiell Ofsenkung vun der DA Neuron Bevëlkerungsaktivitéit [84]. Dës Ofsenkung gëtt restauréiert andeems entweder de BLA oder de VP inaktivéiert gëtt. Ausserdeem reduzéiert d'Aktivatioun vun der BLA bei net-stresséierte Ratten DA Neuron Bevëlkerungsaktivitéit, ähnlech wéi dat wat an CMS Ratten beschriwwe gouf - e Staat deen och ëmgedréint gëtt andeems de VP blockéiert [84]. Dëst hindeit datt an Depressioun d'Reduktioun vun der DA Aktivitéit duerch de BLA-VP Wee vermëttelt gëtt. Et sollt bemierkt datt VP Neuronen mono- a polysynaptesch Projektioune vun der BLA kréien [98], an dofir kéint den Effekt op DA Neuronen direkt sinn oder intermediär glutamatergesch Regiounen involvéieren. D'BLA kritt dichte Projektioune vum infralimbesche PFC (ilPFC). Den ilPFC ass den Nager Homolog vum Brodmann Gebitt (BA) 25, eng Regioun déi bekannt ass fir bei Mënschen duerch akuter Trauregkeet aktivéiert ze ginn.99] an ass hyperaktiv bei Depressiounen [99]. Tatsächlech, therapeutesch Interventiounen déi effektiv bei der Behandlung vu MDD bei Mënschen sinn, restauréieren Aktivitéit am BA25 [100]. Mir hunn erausfonnt datt bei CMS Ratten, pharmakologesch Inaktivéierung vum ilPFC d'Desinhibitioun vum DA System resultéiert, d'VTA DA Neuron Bevëlkerungsaktivitéit op e Niveau vergläichbar mat net-stresséierten Déieren ze restauréieren.101]. Et gëtt elo allgemeng ugesinn datt MDD eng Systemniveau Stéierung ass, déi integréiert Weeër beaflosst, déi ausgewielte kortikale, subkortikale a limbesche Strukturen verbannen.102,103]. Dofir ass d'Hyperaktivitéit vum ilPFC/BA25, gewisen als hyperaktiv bei MDD bei Mënschen [104] an an CMS Nager, induzéieren d'Inhibitioun vun der VTA DA Neuron Aktivitéit iwwer de BLA-VP Wee (Figur 2).

Figure 2. 

Afferent Reguléierung vum Dopaminsystem. (a) An enger normaler Situatioun féiert e Gläichgewiicht tëscht dem ilPFC → BLA → VP an dem vSub → NAc → VP Circuit zu ongeféier d'Halschent vun den DA Neuronen déi spontan brennen. (b) Hyperaktivitéit vum ilPFC bei grousser depressiven Stéierungen (MDD) féiert zur Aktivatioun vun der BLA, déi den inhibitoreschen Afloss vum VP op de ventralen tegmentale Gebitt verstäerkt, wat en Ungleichgewicht tëscht den zwee Circuits verursaacht, mat dem Resultat eng grouss, onopposéiert Ofsenkung vun DA Bevëlkerungsaktivitéit, déi proposéiert gëtt fir d'Anhedonia z'ënnerstëtzen.

Dofir gëtt et e Gläichgewiicht tëscht zwee getrennte Circuiten, déi d'DA-Neuron-Responsabilitéit aktivéieren oder ofschwächen: den ilPFC → BLA → VP hemmt den DA-System [84,101], wärend de vSub → NAc → VP den DA System aktivéiert [54,55]. Et gouf gewisen datt akuten (Foussschocken) a widderholl/nohalteg (Behënnerung) Stress de vSub aktivéieren [24,25,62], wat eng Erhéijung vun der DA Neuron Bevëlkerungsaktivitéit induzéiert [62]. D'Konsequenz vum Stress op den DA System kéint also mat senger prévisibel oder onberechenbarer Natur verbonne sinn [105,106]. De CMS ass eng onberechenbar Prozedur déi ëmmer zu depressiven an ängschtleche Verhalen féiert [107], awer prévisibel CMS wéi widderholl Restraintstress iwwer eng länger Zäit féiert zu Hippocampal Aktivatioun, méiglecherweis iwwer NE [68], déi am Tour aktivéiert DA Neuron Feier. Ausserdeem weisen Déieren bedingte Plazpreferenz fir e Kontext, dee virdru mat prévisibelen Schock gepaart gouf, zum eent mat deemselwechten intensiven onberechenbaren [108]. Bei Mënschen ass d'Onméiglechkeet fir e stresseg Event ze kontrolléieren proposéiert fir zu Depressioun bäizedroen. Bei Déieren ass onbedéngt Stress bekannt fir zu geléierter Hëlleflosegkeet ze féieren, an ass e gutt etabléiert Modell vu Verhalensdepressioun. Ongeféier d'Halschent vun den Déieren, déi un onkontrolléierbaren Stress ausgesat waren, hunn geléiert Hëlleflosegkeet entwéckelt (dh eng reduzéiert Tendenz fir spéider Stressoren z'entkommen) [109]. Déi aner Halschent, déi keng geléiert Hëlleflosegkeet weisen, kann also alternativ Adaptatiounen erliewt hunn, déi se virun de schiedlechen Effekter vum onverhënnerbare Stress schützen. Et gouf viru kuerzem gewisen datt Ratten, déi Hëlleflosegkeet weisen, eng Ofsenkung vun der VTA DA Bevëlkerungsaktivitéit hunn, besonnesch an de mediale Regiounen, wärend net-hëlleflos Déieren DA Aktivitéit vergläichbar mat Kontrolldéieren hunn trotz der selwechter Unzuel u Schocken [110]. Dëst ass konsequent mat enger fréierer Studie déi weist datt chronesche Stress selektiv d'DA Neuron Bevëlkerungsaktivitéit an de medialen an zentrale Bunnen vun der VTA reduzéiert.111]. Desweideren, Déieren, déi Hëlleflosegkeet Verhalen weisen, weisen Dopamin Verarmung am caudate Kär an nucleus accumbens, konsequent mat der verännerter Dopaminfunktioun vum mesolimbesche Wee an dësem Modell.112]. Am geléierten Hëllefslosegkeet Modell, Stéierung vun der synaptescher Plastizitéit am vSub-NAc Wee, deen DA-ofhängeg ass [113,114], proposéiert datt mat onberechenbaren Stressoren de vSub → NAc → VP Circuit ofgeschwächt ass, wärend et mat prévisibel Stressoren aktivéiert gëtt. Ausserdeem, Ketamin, en NMDA-Antagonist an e neie séier wierksam Antidepressiva [115], gouf gewisen datt d'Reduktioun vun der DA Systemaktivitéit ëmgedréit gëtt an d'LTP am vSub-NAc Wee restauréiert [110], vermeintlech iwwer déi séier Induktioun vu synaptesche Proteinen am Hippocampus [116], an ëmgedréit vun der Stress-induzéierter Ofsenkung vun der Wirbelsäule Dicht [117].

(b) Stress a Sucht

Et gëtt substantiell Beweiser datt eng bedeitend Associatioun existéiert tëscht akuten oder chronesche Stress an der Motivatioun fir süchteg Substanzen ze mëssbrauchen (fir Iwwerpréiwung, kuckt [4,118]). Eng dauerhaft Erhéijung vun der HPA Achsfunktioun gouf mat der chronescher Notzung vu Psychostimulanten wéi Kokain gemellt.119], déi de mesolimbesche DA System aktivéieren. Tatsächlech, akuter Verwaltung vu Psychostimulanten wéi Kokain oder Amphetamin erhéicht mesolimbesch DA [120], awer chronesch Benotzung an akuter Réckzuch reguléiert de mesolimbesche DA Wee, wat zu enger Ofsenkung vun de basal DA Niveauen féiert [121]. Bei Mënschen hunn Imaging Studien gewisen datt et eng Reduktioun vun der DA Transmissioun am ventralen Striatum an der frontal Cortex bei chronesche Kokain Benotzer während akuter a längerer Réckzuch ass.122], a Stéierunge vun der synaptescher Plastizitéit an der VTA an der NAc gouf no akuter a chronescher Kokainverwaltung gewisen.123,124]. Akute Administratioun vu Psychostimulanten aktivéiert och Gehirnstresssystemer wéi d'HPA Achs, wat zu enger Erhéijung vum Plasma ACTH a Corticosteron resultéiert.125]. Reizbarkeet, Besuergnëss an emotional Nout sinn heefeg wärend der fréier Abstinenz vu Psychostimulanten [126]. Dësen negativen affektive Staat gouf no chronescher Benotzung beschriwwen, a parallele Stéierungen an der Stressreaktioun an den DA Systemer (fir Iwwerpréiwung, kuckt [127]). No der Géigner Prozess Theorie vun Motivatioun [128], déi positiv Emotioun verursaacht duerch d'Verstäerkungseigenschaften vun engem Medikament gëtt gefollegt vu sekundären kompensatoreschen anhedonesche Prozesser déi Géigendeel an der Natur sinn a méi laang an der Dauer am Verglach mat der initialer Emotioun. Dofir, no chronescher Benotzung, herrscht den negativen affektive Staat während dem Réckzuch, deen süchteg Individuum an engem negativen affektive Staat hannerloosst (fir Iwwerpréiwung, kuckt [129]), erhéicht de Risiko vum Réckwee och no längerer Zäit. Dësen negativen Zoustand gouf nëmmen no chronescher Drogekonsum observéiert; puer Studien hu sech op déi Réckzuch-negativ Phas no enger akuter Drogeninjektioun konzentréiert. Wéi och ëmmer, et gouf viru kuerzem gewisen datt eng akuter Injektioun vun Amphetamin eng spéider Ofsenkung vun der DA Neuron Bevëlkerungsaktivitéit 18 Stonnen no der Injektioun induzéiert, mat dëser Ofsenkung déi bis zu 72 Stonnen dauert.130]. Ausserdeem, entweder Ketaminverwaltung oder BLA Inaktivéierung restauréiert d'Reduktioun vun der DA Neuron Aktivitéit [130], suggeréiert datt Hyperaktivitéit am ilPFC → BLA → VP Circuit, wéi an MDD Modeller beobachtet, verantwortlech ass fir den negativen Réckzuchszoustand, deen de Risiko vum Réckwee erhéicht och no enger akuter Injektioun vun engem Psychostimulant. Dofir ass d'Dauer vum negativen affektive Staat während dem Réckzuch méiglecherweis mat der Dauer vun der DA Systemaktivéierung verbonnen. Tatsächlech suggeréieren dës Resultater datt chronesch Drogenverbrauch e verlängerte Risiko vum Réckwee induzéieren sollt, méiglecherweis wéinst enger verlängerter Ofsenkung vun der DA Neuron Aktivitéit nom Réckzuch, wärend akuter Drogenverbrauch, déi och eng Ofsenkung vun der DA Neuron Aktivitéit induzéiert, verantwortlech ass fir eng méi kuerz Réckzuch awer wäert wahrscheinlech en Drogen-naiven Individuum féieren fir zousätzlech Dosen vum Medikament ze huelen.

Fir besser ze verstoen wéi d'Drogenverwaltung en negativen affektive Staat kann induzéieren an de Risiko vum Medikament zréckzéien an Drogensiche Verhalen erhéijen, ass et dofir entscheedend déi pathophysiologesch Stéierungen an de verschiddene Circuits ze verstoen, déi den DA System moduléieren, Stress-BLA Weeër an de Stress. -vSub System Circuit.

7. Konklusioun

Den DA System kann ënnerschiddlech Rollen am Stress a psychiatresche Stéierungen spillen. Tatsächlech kann Stress-induzéiert Hyperaktivitéit am ventralen Hippocampus VTA DA Neuronaktivitéit iwwer eng vSub → NAc Inhibitioun vum VP aktivéieren, wat zu enger Desinhibitioun vu VTA DA Neuronen féiert. Wéi och ëmmer, nom Stress Réckzuch, gëtt et eng laang dauerhaft kompensatoresch Ofsenkung vun der DA Neuron Aktivitéit iwwer eng ilPFC-BLA Excitatioun vum VP, wat zu Dämpfung vun der DA Neuron Aktivitéit féiert. Dofir, obwuel den DA System d'Basis vun enger Zuel vu psychiatresche Stéierunge bilden kann, ass d'Pathologie méi wahrscheinlech an den afferente Strukturen entstanen, déi d'DA Neuronen dysreguléieren. Dofir ass en therapeutesche Fokus op d'Erhuelung vun der normaler Funktioun an dëse Regiounen méiglecherweis méi effektiv wéi d'Manipulatioun vum DA System direkt.

Finanzéierung Ausso

Dës Aarbecht gouf vun engem Young Investigator Award vun NARSAD ënnerstëtzt - The Brain and Behaviour Research Foundation (PB) an den US Public Health Service Grant Nr. MH057440, MH101180 und DA036328 (AAG)

Concours interesséieren

Den Dr Belujon mellt keng konkurréiere Interessen. Dr Grace krut Fongen vum Johnson a Johnson, Lundbeck, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche an Asubio.

  • Gitt Oktober 13, 2014.
  • Akzeptéiert Februar 23, 2015.

Referenze

  1. ↵
    1. Paack K,
    2. Palkovits M

    . 2001 Stressor Spezifizitéit vun zentrale neuroendokrinen Äntwerten: Implikatioune fir Stressbezunnen Stéierungen. Endocr. Rev. 22, 502-548. (doi:10.1210/edrv.22.4.0436)

  2. ↵
    1. Cullinan WE,
    2. Hermann JP,
    3. Battaglia DF,
    4. Akil H,
    5. Watson SJ

    . 1995 Muster an Zäitverlaf vum direkten fréien Genausdrock am Rattegehir no akuter Stress. Neurologie 64, 477-505. (doi:10.1016/0306-4522(94)00355-9)

  3. ↵
    1. Chrousos GP

    . 2009 Stress a Stéierunge vum Stresssystem. Nat. Rev. Endocrinol. 5, 374-381. (doi:10.1038/nrendo.2009.106)

  4. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2011 Hippocampus, Amygdala a Stress: Interaktiounssystemer déi d'Sensibilitéit fir Sucht beaflossen. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 114-121. (Doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05896.x)

  5. ↵
    1. Hammen C

    . 2005 Stress an Depressioun. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 293-319. (doi:10.1146/annurev.clinpsy.1.102803.143938)

  6. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2011 Entwécklungspathologie, Dopamin, Stress a Schizophrenie. Int. J. Dev. Neurosci. 29, 207-213. (doi:10.1016/j.ijdevneu.2010.08.002)

  7. ↵
    1. Lowry CA

    . 2002 Funktionell Ënnerdeeler vu serotonergesche Neuronen: Implikatioune fir d'Kontroll vun der Hypothalamus-Hypofys-Adrenalachs. J. Neuroendocrinol. 14, 911-923. (Doi: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00861.x)

  8. ↵
    1. Wise RA,
    2. Rompre PP

    . 1989 Brain Dopamin a Belounung. Annu. Rev. Psychol. 40, 191-225. (doi:10.1146/annurev.ps.40.020189.001203)

  9. ↵
    1. Schultz W

    . 1997 Dopamin Neuronen an hir Roll bei Belounungsmechanismen. Curr. Opin. Neurobiol. 7, 191-197. (doi:10.1016/S0959-4388(97)80007-4)

  10. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    . 1998 Wat ass d'Roll vum Dopamin bei der Belounung: Hedonesch Impakt, Belounung Léieren, oder Incentive Salience? Brain Res. Brain Res. Rev. 28, 309-369. (doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8)

  11. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Cousins ​​MS,
    3. Schneider BJ

    . 1997 Verhalensfunktiounen vum Nukleus accumbens Dopamin: Empiresch a konzeptuell Probleemer mat der Anhedonia Hypothese. Neurosci. Biobehav. Rev. 21, 341-359. (doi:10.1016/S0149-7634(96)00017-6)

  12. ↵
    1. Makino S,
    2. Smith MA,
    3. Gold PW

    . 2002 Reguléierungsroll vu Glukokortikoiden a Glukokortikoid Rezeptor mRNA Niveauen op Tyrosinhydroxylase Genausdrock am locus coeruleus wärend widderholl Immobiliséierungsstress. Brain Res. 943, 216-223. (doi:10.1016/S0006-8993(02)02647-1)

  13. ↵
    1. Chang MS,
    2. Sved AF,
    3. Zigmond MJ,
    4. Austin MC

    . 2000 Erhéicht Transkriptioun vum Tyrosinhydroxylase-Gen an eenzelne locus coeruleus Neuronen no Foussschockstress. Neurologie 101, 131-139. (doi:10.1016/S0306-4522(00)00352-3)

  14. ↵
    1. Kollack-Walker S,
    2. Watson SJ,
    3. Akil H

    . 1997 Sozial Stress bei Hamster: Néierlag aktivéiert spezifesch Neurocircuits am Gehir. J. Neurosci. 17, 8842-8855.

  15. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Keefe KA,
    3. Di Frischia DS,
    4. Zigmond MJ

    . 1989 Differenzielle Effekt vum Stress op an vivo Dopamin Verëffentlechung am Striatum, Nucleus accumbens, a medial frontal Cortex. J. Neurochem. 52, 1655-1658. (Doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09224.x)

  16. ↵
    1. Korf J,
    2. Aghajanian GK,
    3. Roth RH

    . 1973 Erhéicht Ëmsaz vun Norepinephrin am Ratten zerebrale Cortex während Stress: Roll vum Locus coeruleus. Neuropharmakologie 12, 933-938. (doi:10.1016/0028-3908(73)90024-5)

  17. ↵
    1. Ziegler DR,
    2. Cass WA,
    3. Herman JP

    . 1999 Excitatoresch Afloss vum Locus Coeruleus an Hypothalamus-Hypofys-Adrenocortical Achs Reaktiounen op Stress. J. Neuroendocrinol. 11, 361-369. (Doi: 10.1046 / j.1365-2826.1999.00337.x)

  18. ↵
    1. Butler PD,
    2. Weiss JM,
    3. Stutt JC,
    4. Nemeroff CB

    . 1990 Corticotropin-befreiende Faktor produzéiert Angscht-erhéijend a Verhalensaktivéierungseffekter no Infusioun an de locus coeruleus. J. Neurosci. 10, 176-183.

  19. ↵
    1. Hermann JP,
    2. Cullinan WE

    . 1997 Neurocircuitry of Stress: Zentral Kontroll vun der Hypothalamo-Hypofys-Adrenocortical Achs. Trends Neurosci. 20, 78-84. (doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2)

  20. ↵
    1. Oleskevich S,
    2. Descarries L,
    3. Lacaille JC

    . 1989 Quantifizéiert Verdeelung vun der Noradrenalin Innervatioun am Hippocampus vun erwuessene Rat. J. Neurosci. 9, 3803-3815.

  21. ↵
    1. Jarrard LE

    . 1995 Wat mécht den Hippocampus wierklech? Behav. Brain Res. 71, 1-10. (doi:10.1016/0166-4328(95)00034-8)

  22. ↵
    1. Bouton ME,
    2. Bolles RC

    . 1979 Roll vun bedingten kontextuellen Reizen bei der Wiederherrschung vun der ausgeläscht Angscht. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Prozess. 5, 368-378. (Doi: 10.1037 / 0097-7403.5.4.368)

  23. ↵
    1. Figueiredo HF,
    2. Kierper BL,
    3. Tauchi M,
    4. Dolgas CM,
    5. Herman JP

    . 2003 Stress Integratioun no akuter a chronescher Predator Stress: Differential Aktivatioun vun Zentral Stress Circuit a Sensibiliséierung vun der Hypothalamo-Hypofyse-Adrenokortikal Achs. Endokrinologie 144, 5249-5258. (Doi: 10.1210 / en.2003-0713)

  24. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 Aktivatioun an Inhibitioun vun Neuronen am Hippocampal ventral Subiculum duerch Norepinephrin a Locus Coeruleus Stimulatioun. Neuropsychopharmacologie 38, 285-292. (Doi: 10.1038 / npp.2012.157)

  25. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 Footshock-induzéiert Äntwerte bei ventralen Subiculum Neuronen ginn duerch locus coeruleus noradrenergesch Afferenten vermëttelt. EUR. Neuropsychopharmacol. 23, 1320-1328. (Doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.007)

  26. ↵
    1. Hermann JP,
    2. Mueller NK

    . 2006 Roll vum ventralen Subiculum bei der Stressintegratioun. Behav. Brain Res. 174, 215-224. (Doi: 10.1016 / j.bbr.2006.05.035)

  27. ↵
    1. Rosen JB,
    2. Fanselow MS,
    3. Jonk SL,
    4. Sitcoske M,
    5. Maren S

    . 1998 Direkt fréi Genausdrock an der Amygdala no Foussschockstress a kontextueller Angschtbedingung. Brain Res. 796, 132-142. (doi:10.1016/S0006-8993(98)00294-7)

  28. ↵
    1. Galvez R,
    2. Mesches MH,
    3. McGaugh JL

    . 1996 Norepinephrin Verëffentlechung an der Amygdala als Äntwert op Foussschock Stimulatioun. Neurobiol. Léiert. Mem. 66, 253-257. (doi:10.1006/nlme.1996.0067)

  29. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2007 Noradrenergesch Modulatioun vun der basolateraler Amygdala neuronal Aktivitéit: Opposéiere Afloss vun Alpha-2 a Beta Rezeptor Aktivatioun. J. Neurosci. 27, 12 358-12 366. (Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2007-07.2007)

  30. ↵
    1. Lakshminerasimhan H,
    2. Chattarji S

    . 2012 Stress féiert zu contrastesche Effekter op d'Niveaue vum Gehir ofgeleet neurotrophesche Faktor am Hippocampus an Amygdala. PLoS ONE 7, e30481. (Doi: 10.1371 / journal.pone.0030481)

  31. ↵
    1. Yust R,
    2. Bonhoeffer T

    . 2001 Morphologesch Verännerungen an dendritesche Wirbelen verbonne mat laangfristeg synaptescher Plastizitéit. Annu. Rev. Neurosci. 24, 1071-1089. (Doi: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.1071)

  32. ↵
    1. Sarabdjitsingh RA,
    2. Kofink D,
    3. Karst H,
    4. de Kloet ER,
    5. Joels M

    . 2012 Stress-induzéiert Verbesserung vun der Maus amygdalar synaptescher Plastizitéit hänkt vu Glukokortikoid a ss-adrenergesch Aktivitéit of. PLoS ONE 7, e42143. (Doi: 10.1371 / journal.pone.0042143)

  33. ↵
    1. Thierry AM,
    2. Tassin JP,
    3. Blanc G,
    4. Glowinski J

    . 1976 Selektiv Aktivatioun vum mesokorteschen DA System duerch Stress. Natur 263, 242-244. (Doi: 10.1038 / 263242a0)

  34. ↵
    1. Radley JJ,
    2. Williams B,
    3. Sawchenko PE

    . 2008 Noradrenergesch Innervatioun vun der dorsal medialer prefrontaler Cortex moduléiert Hypothalamo-Hypofys-Adrenal Reaktiounen op akuten emotionalen Stress. J. Neurosci. 28, 5806-5816. (Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0552-08.2008)

  35. ↵
    1. Maroun M,
    2. Richter-Levin G

    . 2003 Belaaschtung fir akuter Stress blockéiert d'Induktioun vu laangfristeg Potenzéierung vum Amygdala-Prefrontal Cortex Wee an vivo. J. Neurosci. 23, 4406-4409.

  36. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lipski WJ,
    3. Grace AA

    . 2005 Eng Ënnerpopulatioun vun Neuronen an der medialer prefrontaler Cortex codéiert emotional Léieren mat Burst- a Frequenzcoden duerch en Dopamin D4 Rezeptor-ofhängeg basolateral Amygdala-Input. J. Neurosci. 25, 6066-6075. (Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1168-05.2005)

  37. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Le Moal M

    . 1998 D'Roll vum Stress an der Drogen Selbstverwaltung. Trends Pharmacol. Sci. 19, 67-74. (doi:10.1016/S0165-6147(97)01115-2)

  38. ↵
    1. Feenstra MG,
    2. Kalsbeek A,
    3. van Galen H

    . 1992 Neonatal Läsionen vum ventralen Tegmentalgebitt beaflossen monoaminergesch Reaktiounen op Stress an der medialer prefrontaler Cortex an aner Dopaminprojektiounsberäicher am Adulthood. Brain Res. 596, 169-182. (doi:10.1016/0006-8993(92)91545-P)

  39. ↵
    1. Grace AA

    . 1991 Phasesch versus Tonic Dopamin Verëffentlechung an d'Modulatioun vun der Dopamin System Responsabilitéit: eng Hypothese fir d'Ätiologie vu Schizophrenie. Neurologie 41, 1-24. (doi:10.1016/0306-4522(91)90196-U)

  40. ↵
    1. Grace AA,
    2. Floresco SB,
    3. Gitt op Y,
    4. Lodge DJ

    . 2007 Reguléierung vum Feier vun dopaminergesche Neuronen a Kontroll vun Zilgeriicht Verhalen. Trends Neurosci. 30, 220-227. (Doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003)

  41. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 D'Kontroll vum Feiermuster an nigralen Dopaminneuronen: Eenzel Spike Feier. J. Neurosci. 4, 2866-2876.

  42. ↵
    1. Floresco SB,
    2. West AR,
    3. Esch B,
    4. Moore H,
    5. Grace AA

    . 2003 Afferent Modulatioun vum Dopaminneuronbrennen reguléiert differenziell Tonic a Phasesch Dopamin Iwwerdroung. Nat. Neurosci. 6, 968-973. (Doi: 10.1038 / nn1103)

  43. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1983 Intrazellulär an extrazellulär Elektrophysiologie vun nigralen dopaminergeschen Neuronen. 1. Identifikatioun a Charakteriséierung. Neurologie 10, 301-315. (doi:10.1016/0306-4522(83)90135-5)

  44. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 D'Kontroll vum Feiermuster an nigralen Dopaminneuronen: Burst Feier. J. Neurosci. 4, 2877-2890.

  45. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 De laterodorsal Tegmentum ass essentiell fir Burstfeier vu ventralen Tegmentalberäich Dopaminneuronen. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 5167-5172. (Doi: 10.1073 / pnas.0510715103)

  46. ↵
    1. Schultz W

    . 1998 Predictive Belounungssignal vun Dopaminneuronen. J. Neurophysiol. 80, 1-27.

  47. ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    . 2005 Dopaminzellen reagéieren op virausgesot Evenementer während der klassescher Konditioun: Beweiser fir Usprochsspuren am Belounungsléiernetz. J. Neurosci. 25, 6235-6242. (Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1478-05.2005)

  48. ↵
    1. Steinfels GF,
    2. Hiem J,
    3. Strecker RE,
    4. Jacobs BL

    . 1983 Äntwert vun dopaminergesche Neuronen an der Kaz op auditive Reizen, déi iwwer de Schlof-Erwächen Zyklus presentéiert ginn. Brain Res. 277, 150-154. (doi:10.1016/0006-8993(83)90917-4)

  49. ↵
    1. Hyland BI,
    2. Reynolds JN,
    3. Hie J,
    4. Kleng CG,
    5. Miller R

    . 2002 Feiermodi vu Midbrain Dopaminzellen an der fräi bewegender Rat. Neurologie 114, 475-492. (doi:10.1016/S0306-4522(02)00267-1)

  50. ↵
    1. Kelland MD,
    2. Chiodo LA,
    3. Freeman AS

    . 1990 Anästhetesch Afloss op d'Basalaktivitéit an d'pharmakologesch Reaktiounsfäegkeet vun nigrostriatalen Dopaminneuronen. Synapse 6, 207-209. (Doi: 10.1002 / syn.890060213)

  51. ↵
    1. Dommett E,
    2. Coizet V,
    3. Blaha CD,
    4. Martindale J,
    5. Lefebvre V,
    6. Walton N,
    7. Mayhew JE,
    8. Overton PG,
    9. Redgrave P

    . 2005 Wéi visuell Reiz aktivéieren dopaminergesch Neuronen bei kuerzer latency. Science 307, 1476-1479. (Doi: 10.1126 / science.1107026)

  52. ↵
    1. Overton P,
    2. Clark D

    . 1992 Iontophoretesch verwalteten Drogen, déi am N-Methyl-D-Aspartat Rezeptor handelen, moduléieren Burstbrennen an A9 Dopaminneuronen an der Rat. Synapse 10, 131-140. (Doi: 10.1002 / syn.890100208)

  53. ↵
    1. Zellner MR,
    2. Kascht K,
    3. Ranaldi R

    . 2009 NMDA Rezeptor Antagonismus am ventralen Tegmentalgebitt behënnert d'Acquisitioun vu belountbezunnen Léieren. Behav. Brain Res. 197, 442-449. (Doi: 10.1016 / j.bbr.2008.10.013)

  54. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 Den Hippocampus moduléiert Dopamin Neuron Responsabilitéit andeems d'Intensitéit vun der phasescher Neuronaktivéierung reguléiert. Neuropsychopharmacologie 31, 1356-1361. (Doi: 10.1038 / sj.npp.1300963)

  55. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Todd CL,
    3. Grace AA

    . 2001 Glutamatergesch Afferenten vum Hippocampus zum Nukleus accumbens reguléieren Aktivitéit vu ventralen tegmentalen Beräich Dopaminneuronen. J. Neurosci. 21, 4915-4922.

  56. ↵
    1. Meier ML,
    2. Westbrook GL,
    3. Guthrie PB

    . 1984 Spannungsofhängeg Block vum Mg2+ vun NMDA Äntwerten an Spinalkord Neuronen. Natur 309, 261-263. (Doi: 10.1038 / 309261a0)

  57. ↵
    1. Fanselow MS

    . 2000 Kontextuell Angscht, Gestalt Erënnerungen an den Hippocampus. Behav. Brain Res. 110, 73-81. (doi:10.1016/S0166-4328(99)00186-2)

  58. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1979 Paradoxal GABA Excitatioun vun nigralen dopaminergeschen Zellen: indirekte Mediatioun duerch Reticulata-inhibitoresch Neuronen. EUR. J. Pharmacol. 59, 211-218. (doi:10.1016/0014-2999(79)90283-8)

  59. ↵
    1. Schultz W,
    2. Roum R

    . 1987 Äntwerte vun nigrostriatalen Dopaminneuronen op Héichintensitéit somatosensoresch Stimulatioun am anästhetiséiertem Affekot. J. Neurophysiol. 57, 201-217.

  60. ↵
    1. Onglécklech MA,
    2. Magill PJ,
    3. Bomm JP

    . 2004 Uniform Hemmung vun Dopaminneuronen am ventralen Tegmentalgebitt duerch aversive Reizen. Science 303, 2040-2042. (Doi: 10.1126 / science.1093360)

  61. ↵
    1. Brischoux F,
    2. Chakraborty S,
    3. Brierley DI,
    4. Ungless MA

    . 2009 Phasesch Excitatioun vun Dopaminneuronen am ventralen VTA duerch schiedlech Reizen. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 4894-4899. (Doi: 10.1073 / pnas.0811507106)

  62. ↵
    1. Valentin O,
    2. Lodge DJ,
    3. Grace AA

    . 2011 Aversive Reizen veränneren ventral tegmental Beräich Dopamin Neuron Aktivitéit iwwer eng gemeinsam Handlung am ventralen Hippocampus. J. Neurosci. 31, 4280-4289. (Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5310-10.2011)

  63. ↵
    1. Saulskaya N,
    2. Marsden CA

    . 1995 Bedingte Dopamin Verëffentlechung: Ofhängegkeet vun N-Methyl-D-Aspartat Rezeptoren. Neurologie 67, 57-63. (doi:10.1016/0306-4522(95)00007-6)

  64. ↵
    1. Rouge-Pont F,
    2. Piazza PV,
    3. Kharouby M,
    4. Le Moal M,
    5. Simon H

    . 1993 Méi héich a méi laang Stress-induzéiert Erhéijung vun Dopamin Konzentratioune am Nukleus accumbens vun Déieren, déi zu Amphetamin Selbstverwaltung virausgesat sinn: eng Mikrodialysestudie. Brain Res. 602, 169-174. (doi:10.1016/0006-8993(93)90260-T)

  65. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2008 Amphetamin Aktivatioun vum Hippocampal Drive vu mesolimbesche Dopaminneuronen: e Mechanismus vun der Verhalenssensibiliséierung. J. Neurosci. 28, 7876-7882. (Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1582-08.2008)

  66. ↵
    1. Pacchioni AM,
    2. Cador M,
    3. Bregonzio C,
    4. Annuléieren LM

    . 2007 Eng Glutamat-Dopamin Interaktioun an der persistent verstäerkter Äntwert op Amphetamin am Nucleus accumbens Kär awer net Shell no engem eenzegen Restriktiounsstress. Neuropsychopharmacologie 32, 682-692. (Doi: 10.1038 / sj.npp.1301080)

  67. ↵
    1. Solomon RL,
    2. Corbit JD

    . 1974 Eng Opponent-Prozess Theory of Motivation. I. Temporär Dynamik vum Affekt. Psychol. Rev. 81, 119-145. (Doi: 10.1037 / h0036128)

  68. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 Amygdala Beta-noradrenergesch Rezeptoren moduléieren d'Verspéidung vun der Dopaminaktivitéit no der Restriktioun. J. Neurosci. 33, 1441-1450. (Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2420-12.2013)

  69. ↵
    1. Moore H,
    2. Rose HJ,
    3. Grace AA

    . 2001 Chronesch Kale Stress reduzéiert d'spontan Aktivitéit vu ventralen tegmentalen Dopaminneuronen. Neuropsychopharmacologie 24, 410-419. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00188-3)

  70. ↵
    1. Aggleton JP

    . 1993 De Bäitrag vun der Amygdala zu normalen an anormalen emotionalen Zoustand. Trends Neurosci. 16, 328-333. (doi:10.1016/0166-2236(93)90110-8)

  71. ↵
    1. Roozendaal B,
    2. McEwen BS,
    3. Chattarji S

    . 2009 Stress, Erënnerung an d'Amygdala. Nat. Rev. Neurosci. 10, 423-433. (Doi: 10.1038 / nrn2651)

  72. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Grace AA

    . 1978 Akute a chronesch Haloperidol Behandlung: Verglach vun Effekter op nigral dopaminergesch Zellaktivitéit. Life Sci. 23, 1715-1727. (doi:10.1016/0024-3205(78)90471-X)

  73. ↵
    1. Rosenkranz JA,
    2. Buffalari DM,
    3. Grace AA

    . 2006 Opposéierend Afloss vu basolateraler Amygdala a Foussschockstimulatioun op Neuronen vun der zentraler Amygdala. Biol. Psychiatrie 59, 801-811. (Doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.013)

  74. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2009 Anxiogene Modulatioun vu spontaner an evokéierter neuronaler Aktivitéit an der basolateraler Amygdala. Neurologie 163, 1069-1077. (Doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.07.003)

  75. ↵
    1. Vouimba RM,
    2. Yaniv D,
    3. Diamant D,
    4. Richter-Levin G

    . 2004 Effekter vum onverhënnerbare Stress op LTP an der Amygdala versus den dentate Gyrus vu fräi behuelen Ratten. EUR. J. Neurosci. 19, 1887-1894. (Doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03294.x)

  76. ↵
    1. Gill KM,
    2. Grace AA

    . 2011 Heterogene Veraarbechtung vun Amygdala an Hippocampal Inputen an de rostralen a caudale Ënnerregiounen vum Nukleus accumbens. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1301-1314. (Doi: 10.1017 / S1461145710001586)

  77. ↵
    1. Mitra R,
    2. Jadhav S,
    3. McEwen BS,
    4. Weis A,
    5. Chattarji S

    . 2005 Stress Dauer moduléiert déi spatiotemporal Mustere vun der Wirbelsäulebildung an der basolateraler Amygdala. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 9371-9376. (Doi: 10.1073 / pnas.0504011102)

  78. ↵
    1. Maroun M,
    2. Ioannides PJ,
    3. Bergmann KL,
    4. Kavushansky A,
    5. Holmes A,
    6. Wellmann CL

    . 2013 Angscht Ausstierwen Defiziter no akuter Stress assoziéiert mat verstäerkter Dicht vun der Wirbelsäule an dendriteschen Réckzuch bei basolateralen Amygdala Neuronen. EUR. J. Neurosci. 38, 2611-2620. (doi:10.1111/ejn.12259)

  79. ↵
    1. Braga MF,
    2. Aroniadou-Anderjaska V,
    3. Post RM,
    4. Li H

    . 2002 Lamotrigine reduzéiert spontan an evokéiert GABAA Rezeptor-mediéiert synaptesch Transmissioun an der basolateraler Amygdala: Implikatioune fir seng Effekter bei Krampfadern an Affektive Stéierungen. Neuropharmakologie 42, 522-529. (doi:10.1016/S0028-3908(01)00198-8)

  80. ↵
    1. Aston Jones Jones,
    2. Chiang C,
    3. Alexinsky T

    . 1991 Entladung vun noradrenergesche locus coeruleus Neuronen bei Behuelen vu Ratten an Affen proposéiert eng Roll bei der Vigilance. Prog. Brain Res. 88, 501-520. (doi:10.1016/S0079-6123(08)63830-3)

  81. ↵
    1. Morilak DA,
    2. Barrera G,
    3. Echevarria DJ,
    4. Garcia AS,
    5. Hernandez A,
    6. Ma S,
    7. Petre CO

    . 2005 Roll vum Gehir Norepinephrin an der Verhalensreaktioun op Stress. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatrie 29, 1214-1224. (Doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007)

  82. ↵
    1. Jo CY,
    2. Mogenson GJ

    . 1983 Äntwert vu ventralen pallidalen Neuronen op Amygdala Stimulatioun a seng Modulatioun duerch Dopaminprojektiounen op Nukleus accumbens. J. Neurophysiol. 50, 148-161.

  83. ↵
    1. Lavezzi HN,
    2. Zahm DS

    . 2011 De mesopontine rostromedialen tegmentalen Nukleus: en integrativen Modulator vum Belounungssystem. Basal Ganglia 1, 191-200. (doi:10.1016/j.baga.2011.08.003)

  84. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 Amygdala-Ventral Pallidum Wee reduzéiert Dopaminaktivitéit no chronesche mëllen Stress bei Ratten. Biol. Psychiatrie 76, 223-230. (Doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.020)

  85. ↵
    1. Patton MH,
    2. Bizup BT,
    3. Grace AA

    . 2013 Den infralimbesche Cortex moduléiert bidirektional mesolimbesch Dopaminneuron Aktivitéit iwwer verschidde neurale Weeër. J. Neurosci. 33, 16 865-16 873. (Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2449-13.2013)

  86. ↵
    1. Wise RA

    . 2008 Dopamin a Belounung: D'Anhedonia Hypothese 30 Joer op. Neurotox. Res. 14, 169-183. (Doi: 10.1007 / BF03033808)

  87. ↵
    1. Carey RJ

    . 1986 Eng Untersuchung vu Parkinsonian versus Anhedonia Contributiounen zu Selbststimulatiounsbehënnerungen induzéiert duerch Dopamin Dysfunktioun. Behav. Brain Res. 22, 117-125. (doi:10.1016/0166-4328(86)90033-1)

  88. ↵
    1. Huang AC,
    2. Hsiao S.

    . 2002 Haloperidol attenuéiert belountend an aversiv bedingt Ënnerdréckung vun der Saccharin-Léisungsaufnahme: Reevaluatioun vun der Anhedonie-Hypothese vun der Dopamin-Blockéierung. Behav. Neurosci. 116, 646-650. (Doi: 10.1037 / 0735-7044.116.4.646)

  89. ↵
    1. Javoy-Agid F,
    2. Aged Y

    . 1980 Ass de mesokorteschen dopaminergesche System an der Parkinson Krankheet involvéiert? Neurologie 30, 1326-1330. (Doi: 10.1212 / WNL.30.12.1326)

  90. ↵
    1. Fibiger HC

    . 1984 D'neurobiologesch Substrate vun Depressioun an der Parkinson Krankheet: eng Hypothese. Kann. J. Neurol. Sci. 11 (1 Suppl.), 105–107.

  91. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Correa M,
    3. Mingot S,
    4. Weber SM

    . 2003 Nucleus accumbens Dopamin an d'Reguléierung vun Effort am Nahrungsverhalen: Implikatioune fir Studien vun der natierlecher Motivatioun, Psychiatrie an Drogenmëssbrauch. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 1-8. (Doi: 10.1124 / jpet.102.035063)

  92. ↵
    1. Der-Avakian A,
    2. Markou A.

    . 2012 D'Neurobiologie vun Anhedonie an aner Belounungsdefiziter. Trends Neurosci. 35, 68-77. (Doi: 10.1016 / j.tins.2011.11.005)

  93. ↵
    1. Willner P,
    2. Towell A,
    3. Sampson D,
    4. Sophokleous S,
    5. Muscat R

    . 1987 Reduktioun vun der Saccharose Präferenz duerch chronesch onberechenbar mild Stress, a seng Restauratioun duerch en trizyklesch Antidepressivum. Psychopharmacologie 93, 358-364. (Doi: 10.1007 / BF00187257)

  94. ↵
    1. Hill MN,
    2. Hellemans KG,
    3. Verma P,
    4. Gorzalka BB,
    5. Weinberg J

    . 2012 Neurobiologie vu chronesche mëllen Stress: Parallelen zu grousser Depressioun. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 2085-2117. (Doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001)

  95. ↵
    1. Willner P

    . 1997 Validitéit, Zouverlässegkeet an Utilitéit vum chronesche milde Stressmodell vun Depressioun: eng 10-Joer Iwwerpréiwung an Evaluatioun. Psychopharmacologie 134, 319-329. (Doi: 10.1007 / s002130050456)

  96. ↵
    1. Tie KM,
    2. et al.

    2013 Dopamin Neuronen moduléieren neural Kodéierung an Ausdrock vum Depressiounsbezunnen Verhalen. Natur 493, 537-541. (Doi: 10.1038 / Natur11740)

  97. ↵
    1. Katz RJ

    . 1982 Déieremodell vun Depressioun: Pharmakologesch Sensibilitéit vun engem hedonesche Defizit. Pharmacol. Biochem. Behav. 16, 965-968. (doi:10.1016/0091-3057(82)90053-3)

  98. ↵
    1. Maslowski-Cobuzzi RJ,
    2. Napier TC

    . 1994 Aktivatioun vun dopaminergesche Neuronen moduléiert ventral pallidal Reaktiounen, déi duerch Amygdala Stimulatioun erwächt ginn. Neurologie 62, 1103-1119. (doi:10.1016/0306-4522(94)90347-6)

  99. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. et al.

    1999 Géigesäiteg limbesch-kortikal Funktioun an negativ Stëmmung: konvergéierend PET Befunde bei Depressioun an normaler Trauregkeet. Am. J. Psychiatry 156, 675-682.

  100. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. Lozano AM,
    3. Von V,
    4. McNeely HE,
    5. Seminowicz D,
    6. Hamani C,
    7. Schwalb JM,
    8. Kennedy SH

    . 2005 Deep Brain Stimulatioun fir Behandlungsresistent Depressioun. Neuron 45, 651-660. (Doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014)

  101. ↵
    1. Moreines JL,
    2. Owrutsky WL,
    3. Grace AA

    . 2014 Infralimbesch prefrontal Cortex Modulatioun vun der dopaminergescher Systemfunktioun am chronesche mëllen Stressmodell vun Depressioun. Washington, DC: Gesellschaft fir Neurowëssenschaften.

  102. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. DiLeone RJ,
    4. Aisch AJ,
    5. Gold SJ,
    6. Monteggia LM

    . 2002 Neurobiologie vun Depressioun. Neuron 34, 13-25. (doi:10.1016/S0896-6273(02)00653-0)

  103. ↵
    1. Vaidya VA,
    2. Duman RS

    . 2001 Depressioun: Emerging Abléck aus der Neurobiologie. Br. Med. Bull. 57, 61-79. (doi:10.1093/bmb/57.1.61)

  104. ↵
    1. Mayberg HS

    . 2003 Moduléierend dysfunktionell limbesch-kortikale Circuiten an Depressioun: Richtung Entwécklung vu Gehir-baséiert Algorithmen fir Diagnostik an optimiséiert Behandlung. Br. Med. Bull. 65, 193-207. (doi:10.1093/bmb/65.1.193)

  105. ↵
    1. Abbott BB,
    2. Schoen LS,
    3. Badia P

    . 1984 Prévisibel an onberechenbaren Schock: Verhalensmoossnamen vun Aversioun a physiologesche Moossname vu Stress. Psychol. Bull. 96, 45-71. (Doi: 10.1037 / 0033-2909.96.1.45)

  106. ↵
    1. Anisman H,
    2. Matheson K

    . 2005 Stress, Depressioun, an Anhedonie: Viraussetzunge betreffend Déieremodeller. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 525-546. (Doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.007)

  107. ↵
    1. Willner P,
    2. Mitchell PJ

    . 2002 D'Validitéit vun Déiermodeller vun der Prädisposition zu Depressioun. Behënnert. Pharmacol. 13, 169-188. (Doi: 10.1097 / 00008877-200205000-00001)

  108. ↵
    1. Gleiser JA

    . 1972 Prévisibel géint. onberechenbaren Schock: Preferenze Verhalen a Mo ulceration. Physiol. Behav. 9, 693-698. (doi:10.1016/0031-9384(72)90036-4)

  109. ↵
    1. Kleng F,
    2. Kramer GL,
    3. Wu J

    . 1997 Serotonergesch Modulatioun vu geléierter Hëllefslosegkeet. Ann. NY Acad. Sci. 821, 538-541. (Doi: 10.1111 / j.1749-6632.1997.tb48324.x)

  110. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Stëmmung Gläichgewiicht an Depressioun restauréieren: Ketamin reverséiert Defizit an dopamin-ofhängeg synaptescher Plastizitéit. Biol. Psychiatrie 76, 927-936. (Doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.014)

  111. ↵
    1. Valentin O,
    2. Gill KM,
    3. Grace AA

    . 2012 Verschidde Stressuren produzéieren Excitatioun oder Hemmung vun der mesolimbescher Dopaminneuronaktivitéit: Äntwert änneren duerch Stress Pre-Exposition. EUR. J. Neurosci. 35, 1312-1321. (Doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08038.x)

  112. ↵
    1. Dunlop BW,
    2. Nemeroff CB

    . 2007 D'Roll vum Dopamin an der Pathophysiologie vun der Depressioun. Arch. Gen. Psychiatrie 64, 327-337. (Doi: 10.1001 / archpsyc.64.3.327)

  113. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2008 Kritesch Roll vum prefrontalen Cortex bei der Reguléierung vum Hippocampus-accumbens Informatiounsfloss. J. Neurosci. 28, 9797-9805. (Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2200-08.2008)

  114. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Blaha CD,
    3. Yang CR,
    4. Phillips AG

    . 2001 Modulatioun vun Hippocampal an Amygdalar-evokéiert Aktivitéit vun Nucleus accumbens Neuronen duerch Dopamin: Zellular Mechanismen vun der Input Selektioun. J. Neurosci. 21, 2851-2860.

  115. ↵
    1. Zarate CA Jr.,
    2. Singh JB,
    3. Carlson PJ,
    4. Brutsche NE,
    5. Amelie R,
    6. Luckenbaugh DA,
    7. Charney DS,
    8. Manji HK

    . 2006 E randomiséierte Prozess vun engem N-Methyl-D-Aspartat Antagonist bei Behandlungsresistente Major Depressioun. Arch. Gen. Psychiatrie 63, 856-864. (Doi: 10.1001 / archpsyc.63.8.856)

  116. ↵
    1. Garcia LS,
    2. et al.

    2008 Chronesch Administratioun vu Ketamin entstinn antidepressantähnlech Effekter bei Ratten ouni Hippocampal Gehir-ofgeleet neurotrophesche Faktor Proteinniveauen ze beaflossen. Grondklin. Pharmacol. Toxicol. 103, 502-506. (Doi: 10.1111 / j.1742-7843.2008.00210.x)

  117. ↵
    1. Li N,
    2. Liu RJ,
    3. Dwyer JM,
    4. Banner M,
    5. Lee B,
    6. Jong H,
    7. Li XY,
    8. Aghajanian G,
    9. Duman RS

    . 2011 Glutamat N-Methyl-d-Aspartat Rezeptor Antagonisten séier ëmgedréint Verhalens- a synaptesch Defiziter verursaacht duerch chronesch Stressbelaaschtung. Biol. Psychiatrie 69, 754-761. (Doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.015)

  118. ↵
    1. Sinha R

    . 2001 Wéi erhéicht Stress de Risiko vun Drogenmëssbrauch a Réckwee? Psychopharmacologie 158, 343-359. (Doi: 10.1007 / s002130100917)

  119. ↵
    1. Borowsky B,
    2. Kuhn CM

    . 1991 Monoamin Mediatioun vu Kokain-induzéierter Hypothalamo-Hypofys-Adrenal Aktivatioun. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 204-210.

  120. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. et al.

    2004 Dopamin an Drogenofhängeger: den Nukleus accumbens Shell Verbindung. Neuropharmakologie 47 (Suppl. 1), 227–241. (Doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.032)

  121. ↵
    1. Parsons LH,
    2. Schmitz AD,
    3. Justice JB Jr.

    . 1991 Basal extrazellulär Dopamin gëtt am Rattenkär accumbens während der Abstinenz vu chronesche Kokain reduzéiert. Synapse 9, 60-65. (Doi: 10.1002 / syn.890090109)

  122. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    . 1997 Verréngert striatal dopaminergesch Reaktiounsfäegkeet an entgëften Kokain-ofhängeg Themen. Natur 386, 830-833. (Doi: 10.1038 / 386830a0)

  123. ↵
    1. Mameli M,
    2. Halbout B,
    3. Kreton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Luscher C

    . 2009 Kokain-evokéiert synaptesch Plastizitéit: Persistenz an der VTA triggert Adaptatiounen am NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. (Doi: 10.1038 / nn.2367)

  124. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Hope BT,
    3. Widnell KL

    . 1993 Drogenofhängeger: e Modell fir d'molekulare Basis vun der neuraler Plastizitéit. Neuron 11, 995-1006. (doi:10.1016/0896-6273(93)90213-B)

  125. ↵
    1. Baumann MH,
    2. Gendron TM,
    3. Becketts KM,
    4. Henningfield JE,
    5. Gorelick DA,
    6. Rothman RB

    . 1995 Effekter vun intravenösem Kokain op Plasma Cortisol a Prolaktin bei mënschleche Kokainmëssbraucher. Biol. Psychiatrie 38, 751-755. (doi:10.1016/0006-3223(95)00083-6)

  126. ↵
    1. Mulvaney FD,
    2. Alterman AI,
    3. Boardman CR,
    4. Kampmann K

    . 1999 Kokain Abstinenz Symptomatologie a Behandlungsausschnëtt. J. Subst. Abuse Treat. 16, 129-135. (doi:10.1016/S0740-5472(98)00017-8)

  127. ↵
    1. Kob G,
    2. Kreek MJ

    . 2007 Stress, Dysreguléierung vun Drogenbelounungsweeër, an den Iwwergank zu Drogenabhängegkeet. Am. J. Psychiatry 164, 1149-1159. (Doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503)

  128. ↵
    1. Solomon RL

    . 1980 D'Opponent-Prozess Theorie vun der erfuerderter Motivatioun: d'Käschte vum Genoss an d'Virdeeler vum Schmerz. Am. Psychol. 35, 691-712. (Doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691)

  129. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    . 2008 Iwwerpréiwung. Neurobiologesch Mechanismen fir Géigner Motivatiounsprozesser an der Sucht. Phil. Trans. R. Soc. B 363, 3113-3123. (Doi: 10.1098 / rstb.2008.0094)

  130. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Ofsenkung vun der Dopamin-Neuronaktivitéit no akuter Amphetamin-Entzug gëtt vun der BLA vermëttelt an ëmgedréit vu Ketamin. Washington, DC: Gesellschaft fir Neurowëssenschaften.