Lauriane Cantin,#¤a Magalie Lenoir,#¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤ d Caroline Vouillac, an Serge H. Ahmed*
Kenji Hashimoto, Redakter
Auteur Informatiounen ► Artikelen ► Copyright an Lizenzinformatioun ►
Dësen Artikel ass eréischt aktiv zitéiert aner Artikelen an PMC.
mythologesch
Hannergrond
D'Bewäertung vum relativen Wäert vu Kokain a wéi et sech mat chronescher Drogekonsum ännert, stellt e laangjärege Zil an der Suchtfuerschung duer. Iwwerraschend, rezent Experimenter bei Ratten - bei wäitem de meeschte benotzten Déiermodell an dësem Beräich - suggeréieren datt de Wäert vu Kokain méi niddereg ass wéi virdru geduecht.
Methodologie / Haaptfroen
Hei mellen mir eng Serie vu Choixexperimenter déi d'relativ Positioun vu Kokain op der Wäertleeder vu Ratten besser definéieren (dh Präferenzrangbestellung vu verschiddene Belounungen). Ratten waren erlaabt ze wielen entweder Kokain ze huelen oder Drénkwaasser gesäiert mat Saccharin - eng nondrug Alternativ déi net biologesch wesentlech ass. Duerch d'Käschten an d'Konzentratioun vu séiss Waasser systematesch ze variéieren, hu mir festgestallt datt Kokain niddereg ass op der Wäertleeder vun der grousser Majoritéit vu Ratten, no bei den niddregsten Konzentratioune vu séiss Waasser. Zousätzlech huet eng retrospektiv Analyse vun allen Experimenter an de leschte 5 Joer opgedeckt datt egal wéi schwéier de Kokainverbrauch war, déi meescht Ratten einfach opginn Kokainverbrauch zugonschte vun der nondrug Alternativ. Nëmmen eng Minoritéit, manner wéi 15% um schwéiersten Niveau vum fréiere Kokainverbrauch, huet weider Kokain huelen, och wann se hongereg sinn an en natierlechen Zocker ugebueden deen hire Kaloriebedierfnes erliichtert.
Konklusiounen / Bedeitung
Dëst Muster vun de Resultater (Kokain Abstinenz an de meeschte Ratten; Kokain Präferenz bei e puer Ratten) kartéiert gutt op d'Epidemiologie vu mënschlecher Kokain Sucht a proposéiert datt nëmmen eng Minoritéit vu Ratten vulnérabel wier fir Kokain Sucht, während déi grouss Majoritéit trotz extensiv Drogen widderstandsfäeg wier. benotzen. Widderstandsfäegkeet géint Drogenofhängeger ass scho laang bei Mënschen verdächtegt awer konnt net fest etabléiert ginn, meeschtens well et schwéier ass retrospektiv ze kontrolléieren fir Differenzen an der Selbstbeliichtung vun Drogen an/oder Disponibilitéit bei mënschlechen Drogenverbraucher. Dës Conclusioun huet wichteg Implikatioune fir preklinesch Fuerschung iwwer d'Neurobiologie vu Kokain Sucht a fir zukünfteg Medikamenterentwécklung.
Aféierung
Den direkten Belounungswäert vu Kokain, besonnesch wann et séier an d'Gehir geliwwert gëtt nom Fëmmen oder intravenöser Injektioun, gëtt allgemeng ugeholl datt et méi héich ass wéi dee vun de meescht natierlechen oder sozial geschätzte Belounungen - en Ënnerscheed deen dozou bäidroe fir säi Suchtpotenzial z'erklären. [1]-[5]. Dës Virgab ass gréisstendeels baséiert op retrospektive Selbstberichter vun aktuellen oder ex-Kokainsüchen oder op Beweiser vun experimentellen Déieren, déi Zougang zu Kokain Selbstverwaltung kréien ouni Verhalensalternativ verfügbar. Et schéngt och bestätegt ze ginn, awer méi indirekt, duerch neurobiologesch Fuerschung déi weist datt Kokain e Stroum vun Dopamin am ventrale Striatum provozéiert deen anormal héich ass an deen net un widderholl Drogenbelaaschtung habituéiert, am Verglach zu deem, deen duerch non-drug Belounungen entstanen ass. [3], [5], [6]. Wéi och ëmmer, d'Schätzung vum relativen Wäert vu Kokain bei aktuellen oder ex-Kokainmëssbraucher - déi zu enger net-representativer Minoritéit gehéieren - ass ufälleg fir eng Selektiounsbias an ass also méiglecherweis zu Iwwerschätzungen ze féieren wann se an d'Majoritéit vun aneren, net ausgewielte Populatiounen generaliséiert ginn. Et gëtt keen Zweiwel datt Kokain am Ufank héich belount ka sinn an e puer vulnérabel Persounen [7]-[10]; ob dat an der grousser Majoritéit vun aneren net ausgewielten Individuen richteg ass, bleift nach ze beweisen [11]-[13]. Ähnlech, och wann et keen Zweiwel ass datt déi meescht experimentell Déieren einfach Kokain selwer verwalten wann keng aner wäertvoll Entscheedunge verfügbar sinn, gëtt dës Beweis u sech keng Informatioun iwwer säi relative Wäert am Verglach mat deem vun aneren Nondrug Belounungen. Tatsächlech, zënter dem seminale Wierk vum Pickens an Thompson am Joer 1968 [14], relativ wéineg Fuerschung gouf an experimentellen Déieren duerchgefouert fir de relativen Wäert vu Kokain ze quantitéieren (dh am Verglach mat Nondrug Belounung) [15], [16].
Rezent Fuerschung an (onselektéierten) Ratten - bei wäitem deen am meeschte benotzten Déiermodell an der experimenteller Suchtfuerschung [17] - huet verroden datt de relative Wäert vu Kokain iwwerraschend méi schwaach ass wéi virdru geduecht [18]-[21]. Zum Beispill, mat enger zouverléisseger Verhalenswirtschaftlecher Approche, gouf viru kuerzem an hongereg Ratten aus verschiddene Stämme geschat datt de Belounungswäert vu Liewensmëttel gréisstendeels méi grouss ass wéi de Belounungswäert vun intravenösem Kokain [18], [19], en Ënnerscheed deen och nach laangfristeg Kokain Selbstverwaltung bestoe bliwwen ass [20]. Bedenkt datt d'Liewensmëttel wesentlech fir Iwwerliewe, Wuesstum a Reproduktioun sinn, kann dëst Resultat net iwwerraschen. Vläicht méi iwwerraschend hu mir festgestallt datt wann se eng géigesäiteg exklusiv Wiel ugebuede ginn, déi meescht net entzunnen Ratten einfach Kokain benotzen fir Waasser ze drénken, séiss mat engem net-kaloresche Séisser (dh Saccharin) [21] - en soss biologesch onwesentlech belountend Verhalen. Dës Observatioun ass allgemeng konsequent mat fréierer Fuerschung déi weist datt den Zougang zu alternativen net-Drogen Belounung oder Aktivitéit Kokain Selbstverwaltung bei Ratten, Affen a Mënschen reduzéiere kann [22]-[27]. Präferenz fir séiss Waasser war net un Duuscht oder Drénkverhalen per se zouzeschreiwen a gouf observéiert trotz maximal Kokain Stimulatioun a Beweiser fir robust Kokain Sensibiliséierung [21] - eng gutt dokumentéiert Verhalensverännerung ass verbonne mat persistent Ännerungen am Gehirn Glutamat an Dopamin Synapsen [28]. Nach méi iwwerraschend, déi meescht Ratten halen sech séier vum Kokainverbrauch zugonschte vun der Non-Drug Alternativ no enger verlängerter Period vu Kokain Selbstverwaltung [21]. Virdrun Fuerschung huet gewisen datt nom erweiderten Zougang zu Kokain Selbstverwaltung, Ratten méi wahrscheinlech hiren Konsum vu Kokain eskaléieren [29], méi haart ze schaffen [30] a méi Risiko ze huelen fir Kokain ze sichen an/oder ze kréien [31]. Zousätzlech ass d'Fäegkeet vu Kokain fir Kokain erëmzefannen no Ausstierwen - e Verhalensphenomen dat an de leschten 10 Joer wesentlech studéiert gouf als e Modell vu Réckwee oder Verlaangen. [32]-[34] - gëtt och erhéicht no enger laanger Period vu Kokain Selbstverwaltung [35]-[38]. Kloer, all dës Verhalensverännerungen an anerer [39] verroden eng konsequent Erhéijung vun der Verstäerkung an / oder Ureizer Wäert vun Kokain no verlängert Drogenofhängeger benotzen; trotzdem, egal wéi grouss ass dës Erhéijung vum Drogenwäert, et ass anscheinend net genuch fir d'Präferenz fir d'Nondrug Alternativ ze iwwerschreiden an d'Kokain Präferenz bei Ratten ze förderen.
Als Ganzt weisen dës Beobachtungen datt de Kokainverbrauch en iwwerraschend nidderegen relativen Wäert an der grousser Majoritéit vu Ratten huet. D'Zil vun der aktueller Serie vun Experimenter war d'Zouverlässegkeet an d'Allgemengheet vun dëser Conclusioun ze testen a méi präzis d'Positioun vum Kokain op der Wäertleeder vu Ratten ze definéieren (dh Präferenzrangbestellung vu verschiddene Belounungen) [40], [41]. Mir hu fir d'éischt probéiert d'Resultater vun der Wielprozedur mat deenen vun enger anerer Belounungsbewäertungsmethod ze vergläichen - de progressive Verhältnis (PR) Zäitplang [42]. De PR Zäitplang ass déi meescht benotzt Method fir de Belounungswäert vu béiden Drogen- an Nondrug Belounungen bei experimentellen Déieren ze moossen [43], [44]. Am PR Zäitplang déngt déi maximal Quantitéit un Aarbecht, déi Ratten akzeptéieren fir Zougang zu enger bestëmmter Belounung ze kréien (dh den Breakpoint), als Index vu sengem Wäert. Intuitiv géif een erwaarden datt Ratten méi wäerte schaffen fir Zougang zu hirer léiwer Belounung ze kréien (dh séiss Waasser). Dunn, mat der Wiel Prozedur, hu mir probéiert d'Gréisst vum Ënnerscheed am Belounungswäert tëscht Kokain a séiss Waasser präzis ze quantifizéieren. Fir dëst Enn z'erreechen, hu mir de Punkt vun der Gläichgëltegkeet (oder subjektiv Gläichheet) tëscht den 2 Belounungen gemooss andeems d'Käschte an d'Konzentratioun vu séiss Waasser ugepasst ginn. [45], [46]. Mir hunn och den bedingten Ureizwäert vun all Zort Belounung geschat andeems d'Ratten beim Ausstierwen testen [47]. Schlussendlech hu mir eng retrospektiv Analyse vun all Choixexperimenter gemaach, déi am Laboratoire an de leschte 5 Joer gemaach goufen, fir den Afloss vun der Schwéierkraaft vum vergaangene Kokainverbrauch op Präferenz ze bewäerten. Insgesamt hu mir festgestallt datt egal wéi schwéier d'Kokain Selbstverwaltung war, déi meescht Ratten schätzen Kokain schlecht a liicht vun der Kokainverbrauch ofhalen wann se d'Méiglechkeet bidden eng aner Wiel ze maachen. Nëmmen eng Minoritéit vu Ratten, manner wéi 15% am héchste Grad vun der Schwieregkeet vum fréiere Kokainverbrauch, léiwer Kokain iwwer déi alternativ Nondrug Belounung, och wann se hongereg sinn an en natierlechen Zocker (dh Saccharose) offréiert hunn, deen hir Kaloriebedierfnes erliichtert. D'Persistenz vu Kokain-Präferenz am Gesiicht vun héijen Aktionär suggeréiert staark e Staat vu Sucht.
Resultater
Nénganzwanzeg Ratten aus 2 onofhängege Kohorten goufen fir d'éischt op alternativen deegleche Sessiounen trainéiert fir d'Press ze halen fir selbstverständlech Waasser ze verwalten mat Saccharin (0.2%) oder intravenös Kokain (0.25 mg) ënner engem fixen Verhältnis 1 (FR) Zäitplang (dh. , eng Äntwert resultéiert an enger Belounung) (kuckt Figure 1 an Materialien an Methoden). Nom Acquisitioun a Stabiliséierung vun der FR Leeschtung, goufen se alternativ ënner engem progressive Verhältnis 3 (PR) Zäitplang getest (dh d'Äntwertfuerderung gëtt bannent Sessioun erhéicht a konstante Schrëtt vun 3 no all successive Belounung) vun entweder séiss Waasser oder Kokain Selbst- Administratioun fir den Breakpunkt vun all Zort Belounung ze moossen (kuckt Figure 1 an Materialien an Methoden). Endlech, no der Stabiliséierung vun der PR-Performance, goufen déiselwecht Ratten an der diskreter Versuchswahlprozedur getest fir individuell Virléiften ze bewäerten (kuckt Figure 1 an Materialien an Methoden). Am FR Zäitplang hunn déi meescht Ratten déi maximal verfügbar Zuel vu Belounungen selwer verwalt, déi op 30 pro 3-h Sessioun limitéiert war. Am PR Zäitplang hu Ratten méi kräfteg fir Kokain reagéiert wéi fir séiss Waasser [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Figure 2A]. Als Resultat hunn si méi Kokaindosen verdéngt wéi séiss Belounungen [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Figure 2B] an den Breakpoint vu Kokain war zweemol méi héich wéi de Breakpoint vu séiss Waasser [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Figure 2C]. Op den éischte Bléck suggeréieren dës Erkenntnisser datt Kokain e méi héije Wäert huet am Verglach mat der alternativer Nondrug Belounung. Wéi och ëmmer, wann et erlaabt ass géigesäiteg-exklusiv tëscht deenen zwee Belounungen ze wielen, hunn déiselwecht Ratten, déi méi haart fir Kokain geschafft hunn wéi fir séiss Waasser am PR Zäitplang kloer déi lescht iwwer déi fréier [vum Dag 1 bis 6: t(28)>2.69, P<0.01; Figure 3A]. D'Präferenz fir séiss Waasser war evident um éischten Dag vun der Wiel an ass duerno eropgaang [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Diagramm vum Design vum éischten Experiment.
Differential PR reagéiert fir Kokain a Saccharin.
Verglach tëscht Belounung Bewäertung Prozeduren.
Fir den Urspronk vun dëser scheinbarer Widdersproch tëscht Belounungsbewäertungsprozeduren weider ze entdecken, hu mir fir all Individuum den Ënnerscheed an de Breakpunkten tëscht Waasser geséisst mat Saccharin a Kokain berechent, duerno de PR Score genannt. Positiv PR Scores weisen datt Ratten méi fir séiss Waasser geschafft hunn wéi fir Kokain an negativ PR Scores weisen de Géigendeel un. Mir hunn dunn individuell PR-Scores mat individuellen Präferenzscores geplot, wéi gemooss ënner der diskreter Trialswahlprozedur (kuckt Data Analyse an Materialien an Methoden), a krut eng Grafik mat 2 Indifferenzlinnen zentréiert op 0, wouduerch 4 Quadranten (Figure 3B). Scoren ënner der horizontaler Gläichgëltegkeetslinn weisen op eenzel Ratten déi Kokain iwwer séiss Waasser léiwer maachen (dh 5 vun insgesamt 29; 17.2%); Punkten op der lénker Säit vun der vertikaler Linn weisen Ratten déi méi fir Kokain schaffen wéi fir séiss Waasser (dh 65.5%). Kloer, d'Majoritéit vun Individuen (65.5%; oppe Kreeser) ware verhalenslech inkongruent iwwer Belounungsbewäertungsprozeduren: si hunn méi (oder ongeféier gläich) fir Kokain geschafft wéi fir séiss Waasser am PR Zäitplang awer léiwer dee Leschten iwwer de fréiere wärend der Wiel. Nëmmen eng Minoritéit vun Individuen (34.5%; zouene Kreeser) ware Verhalenskongruent. Dës qualitativ Analyse gouf vun enger linearer Regressiounsanalyse bestätegt, déi weist datt PR Scores e ganz schlechten, awer bedeitend, Prädiktor vu Präferenzscores waren.R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
De Widdersproch an de Resultater tëscht dem PR Zäitplang an der Wielprozedur hindeit datt dës zwee Belounungsbewäertungsprozeduren net ganz déiselwecht Saach moossen. Virdrun Fuerschung suggeréiert datt d'Äntwert op Kokain ënner dem PR Zäitplang net nëmmen de Wäert vu Kokain reflektéiert, awer och den direkten stimuléierende Effekt vu Kokainakkumulatioun op Aarbechtsausgang oder Effortproduktioun [48]-[50]. Dëse leschte, Wäert-onofhängege Effekt soll zu enger systematesch Iwwerschätzung vum richtege Wäert vu Kokain am PR Zäitplang féieren. Notéiert datt d'Kokainakkumulatioun an der Wielprozedur verhënnert gëtt andeems d'Versuche mat 10-Minuten Intervalle ofstëmmen (kuckt Materialien an Methoden). Zéng Minutten ass d'Zäit déi et dauert fir de stimuléierende Effekt vun der geplangter Dosis Kokain ze verdrängen [21]. Fir dës Hypothese ze testen, goufen 23 zousätzlech Ratten aus 2 getrennten Kohorten identesch trainéiert wéi am viregten Experiment beschriwwen, ausser datt de PR Zäitplang wéi follegt geännert gouf: eng fix Verzögerung vun 10 min gouf no all successive Belounung bäigefüügt. Wärend all Verzögerung no der Belounung gouf de verfügbaren Hiewel zréckgezunn fir Ausstierwen ze vermeiden. Eng Post-Belounungsverzögerung bäizefügen huet déif reduzéiert d'Äntwert fir Kokain, awer net fir Waasser gesäiert mat Saccharin, am Verglach zum fréiere Experiment ouni Verspéidung [Verzögerung X Type vu Belounung: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Figure 4A]. Als Resultat ass de Breakpoint vu Kokain erofgaang op e Niveau vergläichbar mam Breakpoint vu séiss Waasser dat konstant bliwwen ass [Verzögerung X Type vu Belounung: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Figure 4B]. Dëst Resultat suggeréiert elo datt déi zwee Belounungen gläichwäerteg wieren. Wéi och ëmmer, nach eng Kéier, wann déiselwecht Ratten erlaabt waren entweder Kokain oder Séiss Waasser ze wielen, hunn se eng direkt a staark Präferenz fir séiss Waasser ausgedréckt [vum Dag 1 bis 6, Präferenzscores ware wesentlech iwwer d'Gläichgëltegkeetslinn; t(22) >4.42, P<0.01]. Insgesamt weisen déi éischt zwee Experimenter onerwaart datt d'Wielprozedur méi sensibel an zouverlässeg ass fir de relativen Wäert vu Kokain ze bewäerten wéi de PR Zäitplang, dee leschte gëtt selektiv zugonschte vu Kokain.
Effekter vun der Post-Belounungsverzögerung op PR reagéiert fir Kokain.
Fir definitiv auszeschléissen de verwiessele Effekt vun der Kokainakkumulatioun op d'Bewäertung vu sengem relativen Wäert, ass den Ënnerscheed an der Äntwert op Kokain a Waasser mat Saccharin séiss gemooss wärend der Ausstierwen an enger separater Grupp vu Ratten (n = 12). Dës Ratten hu virdru iwwer eng Period vu 6 Méint 59 alternéierend deeglech FR Sessiounen vu Kokain a Saccharin Selbstverwaltung kritt, gefollegt vun 40 alternéierend deeglech PR Sessiounen vu Kokain a Saccharin Selbstverwaltung, déi endlech vun 52 Choix Sessiounen gefollegt goufen. Als Resultat hunn se selwer 1296.7 ± 54.4 intravenös Dosen Kokain verwalt, entspriechend 324.2 ± 13.6 mg Kokain (wat ongeféier 926 mg / kg entsprécht). Wärend Ausstierwenstest haten d'Ratten gläichzäiteg Zougang fir 45 min zum Hiewel assoziéiert mat Kokain an zum Hiewel assoziéiert mat Waasser gesäiert mat Saccharin awer reagéiert op entweder Hiewel huet keng programméiert Konsequenz. Also, wärend der Ausstierwen, ass d'Äntwert motivéiert vum bedingten Ureizwäert deen all Hiewel virdru vu senger assoziéierter Belounung kritt huet. Konsequent mat hire Pre-Extinction Präferenz Scores [10.4 ± 5.2% Kokainwahl, t(11) = -7.60, P<0.01], awer net hir Pre-Extinction PR Scores [Breakpoint vu Kokain: 65.0±7.8; breakpoint vun séiss Waasser: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], hunn d'Ratten méi ängschtlech op den Hiewel reagéiert mat séiss Waasser wéi op de Kokain Hiewel [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Figure 5A), besonnesch an den éischten 3 min, wou den Ënnerscheed an der Äntwert op déi zwee Heber déi héchst war [Time X Type of Reward: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Figure 5B]. Dëst Resultat weist datt wann den direkten stimuléierende Effekt vu Kokain ausgeschloss ass, Ratten méi schaffen fir ze probéieren séiss Waasser ze kréien wéi Kokain.
Concurrent Ausstierwen vun Äntwert fir Kokain a Saccharin.
Zesumme mat virdrun Fuerschung [21], déi uewe genannte Serie vun Experimenter proposéiere staark datt fir déi meescht Ratten de Belounungswäert vum intravenöse Kokain méi schwaach ass wéi de Wäert vum Waasser mat Saccharin séiss. Déi folgend Serie vun Experimenter war zielt fir d'Gréisst vun dësem Ënnerscheed am Belounungswäert präzis ze quantifizéieren mat enger Käschte-Effekt Analyse ugepasst un d'Wielprozedur (kuckt Materialien an Methoden). An dësen Experimenter goufen Ratten als éischt trainéiert fir Kokain oder Saccharin op alternativ Deeg ënner engem FR1 Verstäerkungsplang ze verwalten wéi uewen beschriwwen. Duerno goufen se an der diskreter Versuchswahlprozedur während op d'mannst 6 Deeg hannereneen getest bis d'Stabiliséierung vun der séisser Präferenz (keng Erhéijung oder Ofsenkung vun Trend iwwer 3 Deeg hannereneen). Am éischten Experiment, deen 11 Ratten involvéiert huet, no der Stabiliséierung vun der Präferenz, ass d'Zuel vun den Äntwerten, déi erfuerderlech sinn fir séiss Waasser (oder Käschten) ze kréien, graduell vun 1 op 16 Mol eropgaang wéi fir Kokain (fixéiert op 2 Äntwerte pro Belounung) bis d'Reverséierung vun Präferenz an domat Identifikatioun vum Indifferenzpunkt. De Punkt vun der Gläichgültegkeet (oder och heiansdo de Punkt vun der subjektiver Gläichheet genannt) entsprécht de relativen Käschte bei deenen d'Ratten entweder Belounung gläich wielen (kuckt Materialien an Methoden). Indifferenzpunkte bidden eng kontinuéierlech gemeinsam Metrik fir d'Wäerter vun de Belounungen ze moossen an ze vergläichen sou ënnerschiddlech an Aart wéi intravenös Kokain a séiss Waasser. Zum Beispill, wann de Punkt vun Gläichgëltegkeet tëscht Kokain an Saccharin gläich op X ass, da kann een ofschléissen datt de Wäert vum Kokain gläich ass mam Wäert vu Séiss Waasser, wann d'Käschte vun deem Leschten X Mol méi grouss sinn wéi déi vum Kokain. Wéi erwaart, wann d'Käschte vum Waasser geséisst mat Saccharin eropgaange sinn, hunn d'Ratten progressiv hir Präferenz op Kokain verännert.F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Figure 6A]. Zu den héchste Käschte (dh 16 Mol méi wéi fir Kokain), hunn quasi all Ratten hir Präferenz op Kokain verlagert (dh 10 vun insgesamt 11 Ratten, déi net Drogen virzéien). Notéiert datt d'Zuel vun de ofgeschlossene Choixstudien net vun de Käschte vum Saccharin beaflosst gouf [F(4, 44) = 1.6, NS; Figure 6B]; dëst weist datt d'Verréckelung vun der Preferenz net vun enger generaliséierter Ofsenkung vun der Leeschtung beaflosst gouf. Ähnlech Resultater goufen kritt wann d'relativ Käschte vu séiss Waasser op eng bannent Sessioun Manéier erhéicht goufen [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Figure 6A, B], suggeréiert datt d'Ratten hir Effort-baséiert Entscheedung iwwer eng séier, Prozess-vun-Prouf-Reevaluatioun vun de verfügbaren Optiounen gemaach hunn. Wichteg, a béid tëscht- a bannent Sessiounsbestëmmungen, gouf de Punkt vun der Gläichgëltegkeet erreecht wann d'Ustrengung fir séiss Waasser gefuerdert war 7.8 (bannent der Sessiounsbestëmmung, R2 = 0.98, P<0.01) bis 8.5 (tëscht Sessiounsbestëmmung, R2 = 0.99, P<0.01) Mol dat fir Kokain, wéi geschat duerch Curvepassung vu Prozentsazdaten mat enger normaler Sigmoid Funktioun (kuckt Materialien an Methoden). Dës grouss relativ Käschte hindeit datt de Wäert vu Kokain vill méi niddereg ass wéi de Wäert vum Waasser mat Saccharin séiss. Schlussendlech, fir de relativen Wäert vu Kokain weider ze quantifizéieren, gouf de Punkt vun der Gläichheet (oder subjektiv Gläichheet) tëscht Kokain a Saccharin bannent Sessioun gemooss als Funktioun vun der Konzentratioun vu Saccharin (0.0016-0.2%) an enger zousätzlecher Grupp (n = 10) vu Ratten. Wéi erwaart gouf d'Käschte-Effektkurve fir Saccharin Präferenz no riets verréckelt mat Erhéijung Konzentratioune vu Saccharin [Saccharin Konzentratioun: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Figure 7A]. Als Resultat ass de Punkt vun Gläichgëltegkeet (all R2 waren méi wéi 0.96, P<0.01) tëscht Kokain a Saccharin ass linear eropgaang bis 8.3 mat der Konzentratioun vu Saccharin [R2 = 0.988, P<0.01; Figure 7B]. Besonnesch interessant war de Punkt vun der Gläichgëltegkeet no bei 1 bei der niddregster Saccharin Konzentratioun (dh 0.0016%), wat suggeréiert datt am Duerchschnëtt de Wäert vun intravenösem Kokain gläich ass mam Wäert vun dëser niddereger Konzentratioun an de Majoritéit Ratten.
Estimatioun vum relativen Wäert vu Kokain.
Schätzung vum relativen Wäert vu Kokain als Funktioun vun der Saccharin Konzentratioun.
Och wann déi grouss Majoritéit vu Ratten séiss Waasser iwwer intravenös Kokain léiwer maachen, hu mir konsequent iwwer Experimenter d'Existenz vun enger klenger Minoritéit vu Kokain-bevorzugten Ratten festgestallt (dh Kokainwahlen> 50% vun ofgeschlossene Studien). Fir d'Frequenz vu Kokain-preferenzéierte Ratten ze schätzen, hu mir eng retrospektiv Analyse vun all Choixexperimenter gemaach, déi am Laboratoire an de leschte 5 Joer gemaach goufen, dorënner déi meescht Ratten vun der heiteger Serie vun Experimenter. Dës Analyse weist datt nëmmen 16 Ratten vun insgesamt 184 (dh 8.7%) intravenös Kokain léiwer iwwer Waasser geséisst mat Saccharin. Fir den Impakt vun der vergaanger Kokainverbrauch op d'Frequenz vu Kokain-bevorzugt Ratten ze bewäerten, gouf de Gesamtbetrag vu selbstverdéngte Kokain virum Choixtest fir all eenzel berechent. Dëse Betrag gounge vun 0 bis 486.8 mg (oder ongeféier 1388 mg / kg) a gouf a 5 gläiche Intervalle opgedeelt (dh vu 75 mg all, ausser fir de leschten offenen Intervall), an doduerch 5 erhéijen Niveaue vun der Schwieregkeet vum fréiere Kokainverbrauch definéiert (Figure 8A). D'Frequenz vu Kokain-bevorzugt Individuen ass liicht eropgaang awer net wesentlech mat der Schwieregkeet vum fréiere Kokainverbrauch [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] a blouf ënner 15% (Figure 8B). Ähnlech, obwuel d'Präferenz fir séiss Waasser liicht erofgaang ass mat der Schwieregkeet vum fréiere Kokainverbrauch, war et kloer keng Verréckelung vun der Präferenz, och am héchste Grad vun der Gravitéit [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Figure 8C]. Also, egal wéi schwéier vergaang Kokain Selbstverwaltung ass, Kokain Präferenz bei Ratten bleift rar an aussergewéinlech.
Effekter vun der Gravitéit vu fréiere Kokainverbrauch op Kokainwahl.
Wichteg ass datt d'Kokain Präferenz bei Kokain-preferenzéierte Ratten net un engem bloe Manktem un Interessi un oder Aversioun vu Waasser mat Saccharin séiss war, well während Saccharin-Probeversuche dës Ratten esou vill drénken wéi d'Majoritéit vun anere Ratten (0.28±0.02 versus 0.31±) 0.01 ml pro 20 Sekonnen Zougang). Am Géigesaz, während Kokain-Samplingstudien, hunn Kokain-bevorzugt Ratten vill méi séier reagéiert wéi d'Majoritéit vun anere Ratten fir Kokain selwer ze verwalten [16.0±7.6 versus 54.1±6.5s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], suggeréiert eng méi grouss Aviditéit fir d'Drogen. Dës relativ Begeeschterung fir Kokain bei Kokain bevorzugt Ratten war net wéinst enger verstäerkter Sensibilitéit fir d'psychomotoresch Effekter vum intravenöse Kokain [Grupp: F(1, 182) = 1.09, Grupp x Zäit: F(9, 1638) = 1.72; Figure 9], wéi gemooss no der éischter Kokain-Sampling duerchschnëttlech iwwer déi lescht 3 stabil Testsessiounen. Schlussendlech, fir d'Kraaft vun der Kokainpräferenz besser ze bestëmmen, eng Ënnergrupp vu Kokain-beléifte Ratten (n = 3) mat enger Geschicht vu FR1 Training (24 alternéierend deeglech Sessiounen vu Kokain a Saccharin Selbstverwaltung) a Choix Tester (36 deeglech Sessiounen) war chronesch Liewensmëttelbeschränkt (dh 85% vun hirem fräie Liewensmëttel Kierpergewiicht) an erlaabt ze wielen tëscht Kokain an Saccharin (0.2%) an dann tëscht Kokain an Saccharose (10%) - en natierlechen Kalorienzucker. D'Zil fir Saccharin duerch Saccharose a Liewensmëttelbeschränkte Ratten z'ersetzen war de Wäert an d'Akte vu séiss Waasser z'erhéijen andeems se seng physiologesch Nëtzlechkeet erhéijen (dh Erliichterung vum Kaloriebedarf). Konsequent mat virdrun Fuerschung [51], hu mir an enger Pilotstudie gewisen datt Liewensmëttelbeschränkt Ratten haaptsächlech léiwer a méi haart schaffen fir Saccharose (5-20%) ze kréien wéi déi héchst Konzentratioun vu Saccharin getest (0.2%) (Eric Augier a Serge Ahmed, net publizéiert Donnéeën). Zousätzlech, an enger paralleler Ënnergrupp vu Liewensmëttelbeschränkten, net-Droge léiwer Ratten (n = 8, déiselwecht Kohort a Verhalensgeschicht wéi déi 3 Kokain-beléifte Ratten, déi uewe beschriwwen hunn), huet Saccharose souwuel no ënnen wéi no riets d'Käschte-Effektkurve fir séiss Präferenz iwwer Kokain verréckelt [Typ vu Séisser: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Figure 10A]. Als Resultat ass de Punkt vun der Gläichgëltegkeet tëscht den zwou Belounungen vu ronn 5.5 op 10.6 eropgaang, wat suggeréiert datt Saccharose plus d'Noutwendegkeet u Kalorien bal verduebelt de Wäert vu séiss Waasser am Verglach zum Kokain. Am Géigesaz, bei Ratten, déi Kokain bevorzugt hunn, huet d'Saccharose d'Präferenz fir Kokain net wesentlech geännert trotz der Bedierfnes fir Kalorien [Typ vu Séisser: F(1, 2) = 15.43; Figure 10B].
Kokain-induzéiert Beweegung als Funktioun vun der individueller Präferenz.
Effekter vun der Liewensmëttelbeschränkung op Kokain Präferenz.
Diskussioun
Verschidde wichteg Features vun der heiteger Serie vun Experimenter mussen am Ufank explizit uginn ginn fir spéider Duercherneen an / oder falsch Interpretatioun ze vermeiden. Als éischt, ausser fir de leschten Experiment mat Saccharose, Ratten waren weder Liewensmëttel oder Waasser entzunn während experimentellen Tester, sou datt d'Präferenz fir séiss Waasser - déi alternativ Nondrug Belounung - iwwer Kokain, déi hei gemellt gëtt, ass net un Honger oder Duuscht zouzeschreiwen. Zweetens, an der heiteger Studie goufen d'Ratten fir d'éischt trainéiert fir Kokain a séiss Waasser op e puer alternativ Deeg ze verwalten ier se an der Wielprozedur getest goufen. Dës initial Ausbildung huet kloer gewisen datt Ratten einfach intravenös Kokain selwer verwalten wann keng aner Wiel verfügbar ass - sou wéi vill an der fréierer Fuerschung bewisen. [29], [31], [47], [52]. Drëttens, an der diskreter Versuchswahlprozedur, hunn d'Ratten erlaabt entweder Kokain oder Waasser mat Saccharin séiss ze wielen (dh d'Wiel war géigesäiteg exklusiv oder entweder / oder). Als Resultat huet d'Auswiel vun enger Belounung déi alternativ Belounung ausgeschloss, doduerch datt eenzel Ratten hir Präferenz ausdrécke kënnen. An anere Wierder, eng Belounung auswielen war gläichwäerteg mat enger Verzichterklärung vun der alternativer Belounung. Wat d'Opportunitéitskäschte ugeet, hunn d'Käschte fir eng Belounung ze wielen entsprécht dem Verloscht vun der Chance fir déi aner Belounung ze kréien. Véierten, d'Zuel vun de Choixstudien war limitéiert op nëmmen 8 pro Dag fir den eventuellen konfuséierende Effekt vun der differentieller Belounungssatiatioun op der Bewäertung vum Belounungswäert ze vermeiden [53]. Wéi och ëmmer, an enger Pilotstudie hu mir festgestallt datt d'Erhéijung vun der Zuel vun deegleche Choixversuche bis zu 40 kee groussen Impakt op séiss Präferenz huet (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin a Serge Ahmed, net publizéiert Resultater). Fënneften, Studien goufen op d'mannst 10 Minutte gespäichert fir den direkten anorexigeneschen Effekt vun der Kokainakkumulatioun op ingestivt Verhalen ze reduzéieren - en Effekt deen selbstverständlech d'Wiel zugonschte vu Kokain géif biaséieren, wéi an aner Fuerschung proposéiert. [54]. Wéi och ëmmer, wéi hei gewisen, war dës Virsiichtsmoossnam iwwerflësseg, well déi meescht Ratten spontan wielen net weider Kokain ze huelen. Notéiert datt d'Proufabstand u sech net d'Ursaach vum relativen Mangel u Kokain vun Ratten ass. Wann keng aner Wiel verfügbar ass, verwalten Ratten selwer Kokain mat gezwongenen Inter-Dosis Intervalle vun 10 Minutten oder souguer méi laang [21], [55]. Schlussendlech ass d'Eenheetsdosis Kokain getest an der Serie vun Experimenter hei uewen beschriwwen (dh 0.25 mg pro Infusioun) ass eng moderéiert bis héich Dosis déi extensiv a fréier Fuerschung bei Ratten benotzt gouf [29], [38], [56]. Tatsächlech, wéi an enger viregter Etude gewisen, hunn déi meescht Ratten weider Waasser mat Saccharin séiss léiwer, och wann d'Eenheetsdosis Kokain sechsfach erhéicht gouf, vun 6 bis zur subkonvulsiver Dosis vun 0.25 mg [21]. Wichteg ass, datt de Mangel un Effekter vu Kokaindosen op séiss Präferenz och no enger erweiderter Drogekonsum an der Eskalatioun vun der Intake gesi gouf, wat suggeréiert datt de maximale Wäert vu Kokain méi niddereg ass wéi de Wäert vu séiss Waasser. [21]. Dës Erkenntnisser erkläre firwat de Rescht vun dëser Diskussioun op de relativen Wäert vu Kokain konzentréiert ass onofhängeg vu senger Dosis.
Insgesamt a berécksiichtegt déi uewe genannten Informatioun, weist déi aktuell Etude datt egal wéi schwéier vergaang Kokain Selbstverwaltung war, déi grouss Majoritéit vu Ratten liicht a bal komplett Kokain Benotzung opginn fir eng aner belountend Aktivitéit ze engagéieren déi biologesch inessentiell ass (dh Drénken). Waasser mat engem net-kaloresche Séisser ass net wesentlech fir Wuesstum, Iwwerliewe an/oder Reproduktioun). Nëmmen eng kleng Minoritéit vu Ratten, manner wéi 15% am héchste Grad vun der Schwieregkeet vum fréiere Kokainverbrauch, weider Kokain ze huelen trotz der Méiglechkeet eng aner Wiel ze maachen. Wichteg sinn dës puer Ratten weider Kokain léiwer, och wann se hongereg sinn an hunn en natierlechen Zocker (dh Saccharose) ugebueden, deen hir Kaloriebedierfnesser entlaascht, e Verhalen dat un Drogenofhängegkeet erënnert (dh weider Drogenverbrauch op Käschte vun anere wichtegen Aktivitéiten oder Beruffer). Am Géigesaz, déi séier, selbst initiéiert Abstinenz vu Kokainverbrauch an der grousser Majoritéit vu Ratten suggeréiert staark datt de Wäert vum intravenöse Kokain méi schwaach ass wéi virdru geduecht. Fir dës Interpretatioun z'ënnerstëtzen, huet eng systematesch Käschte-Effekt Analyse bei dëse Ratten opgedeckt datt Kokain niddereg op hirer Wäertleeder ass, no bei der niddregster Konzentratioun vu séiss Waasser. Dës hedonesch Positioun kann an enger eenzeger Grafik visualiséiert ginn, déi d'Verdeelung vun den Indifferenzpunkten duerstellt, entspriechend de verschiddenen Alternativen zum Kokain, déi an der aktueller Serie vun Experimenter getest goufen (Figure 11). Den niddrege Wäert vu Kokain erkläert firwat de bedingten Ureizwäert vum Hiewel, dee mam Kokain assoziéiert ass, wéi während der Ausstierwen gemooss gëtt, relativ niddereg bleift, trotz méi wéi 1000 widderholl Kokain Selbstverwaltung vun dësem Hiewel. De schwaache relativen Wäert vun intravenösem Kokain kann och erkläre firwat an enger fréierer Etude eng 6-fach Erhéijung vun der Kokaindosis (vu 0.25 op maximal 1.5 mg) anscheinend net genuch war fir d'Präferenz op Kokain ze verschwannen, och nom erweiderten Zougang zu Kokain. Selbstverwaltung [21]. Schlussendlech kann et och bäidroen fir z'erklären firwat Kokain Präferenz ze studéieren, et ass dacks néideg fir d'Käschte vun der alternativer Belounung ze erhéijen [57], [58]. Zum Beispill, an e puer rezent Studien bei Affen, waren d'Käschte vum Kokain (dh FR10) vill méi niddereg wéi d'Käschte vum Iessen (dh FR100), wouduerch d'Kokain Präferenz favoriséiert gouf. [57], [58]. Wéi hei gewisen, wann d'Käschte vu séiss Waasser vill méi héich sinn wéi d'Käschte vum Kokain, Ratten och Kokain léiwer.
Positioun vu Kokain op der Wäertleeder vu Ratten.
Dëst Muster vun de Resultater (dh Kokain Abstinenz an de meeschte Ratten, Kokain Präferenz a wéinege Ratten) kéint als Beweis fir Widderstandsfäegkeet a Schwachstelle fir Kokain Sucht interpretéiert ginn [16]. Speziell kéint et virschloen datt nëmmen eng Minoritéit vu Ratten vulnérabel wier fir dës Stéierung ënner enger grousser Majoritéit vun elastesche Leit, dat heescht, Individuen déi net konstitutiv Sucht entwéckelen kënnen och no extensiv Drogekonsum. A Standard experimentellen Astellungen ouni Wiel wéi Drogenverbrauch, wäerten elastesch Ratten Kokain nëmmen als Standard vun aneren Optiounen huelen. Hiert Verhalen wier "nëmmen eng erwaardbar Reaktioun" op eng anormal Situatioun (dh Mangel u Wiel oder Geleeënheet) a géif net onbedéngt eng ënnerierdesch Sucht-verbonne Dysfunktioun reflektéieren [16]. D'Interpretatioun a punkto Widderstandsfäegkeet a Schwachstelle fir Sucht ass gutt mat deem wat mir wëssen iwwer d'Epidemiologie vun der Drogenofhängeger am Allgemengen a vu Kokain Sucht besonnesch. Als éischt, ënner der allgemenger Bevëlkerung am Alter vu 15-54 Joer, ongeféier 12-16% vun deenen, déi jeemools Kokain probéiert hunn, entwéckelen Kokainsucht [59], [60]. Zweetens, ënner de Kokainbenotzer, déi rezent ugefaang hunn, gëtt nëmmen eng Minoritéit (rangéiert vu 4 bis 16% ofhängeg vum ausgewielten latente Klassemodell) süchteg mam Kokain bannent 24 Méint no der Initiatioun vum Kokainverbrauch [61]. Insgesamt weisen dës epidemiologesch Erkenntnisser datt déi grouss Majoritéit vu mënschleche Kokain Benotzer schlussendlech net un d'Droge süchteg ginn, eng Conclusioun déi anscheinend konsequent mam Muster vun der Kokainwahl hei bei Ratten observéiert ass. Et ass awer wichteg ze bemierken datt d'Interpretatioun vun dësen Erkenntnisser a punkto Widderstandsfäegkeet géint Kokain Sucht delikat ass a wäit net kloer ass. Et ass méiglech datt déi meescht mënschlech Kokain Benotzer keng Sucht entwéckelen, net well se elastesch sinn, wéi hei hypothetiséiert, mee just well se Kokain net genuch extensiv benotzt hunn (zB wéinst net-profitéierten Astellungen). Idealerweis, fir tëscht dësen zwou Méiglechkeeten ze entscheeden, muss ee fir d'éischt selektiv ënner Leit identifizéieren, déi jeemools Kokain probéiert hunn, déi, déi et extensiv benotzt hunn, an dann schätzen, wéi vill vun hinnen resistent géint Kokain Sucht sinn (dh keng Sucht entwéckelt trotz extensiv Kokainverbrauch) .
Vläicht am nootste konnt een un dësem epidemiologeschen Ideal kommen, war an enger elo aler, awer nach ëmmer valabel, epidemiologescher Ëmfro vun Heroin Benotzer vum Lee Robins a Mataarbechter [62], [63]. Dës Ëmfro huet gemellt datt déi grouss Majoritéit vu Vietnam Veteranen (ongeféier 90%), déi Heroin op chronescher Basis a Vietnam benotzt hunn, souguer bis zum Punkt kierperlech ofhängeg ze ginn, liicht an dauerhaft gestoppt Heroin Notzung beim Retour vum Krich [62]. Nëmmen eng Minoritéit vun Individuen (dh ongeféier 10%) huet nom Krich weider Heroin benotzt. Fir Zaldote wärend dem Vietnamkrich war et wéineg Chancen an d'Heroinverbrauch war e bëllegen, einfach verfügbare Wee fir "Liewen am Déngscht erdrobar", "erfreelech" ze maachen an och wahrscheinlech mam Krichsstress ze bewältegen. [62]. Als Resultat hunn d'Zaldoten wahrscheinlech Heroin als Standard vun anere Belounungs- oder Outletaktivitéiten benotzt, an net well se d'Kraaft verluer hunn fir den Drogekonsum ze kontrolléieren. Dës Interpretatioun erkläert firwat trotz chronescher a schwéierer Heroinverbrauch a Beweiser vu kierperlecher Ofhängegkeet sou vill Veteranen (dh 90%) d'Heroinverbrauch gestoppt hunn beim Retour heem. Also, trotz chroneschen, schwéieren Heroinkonsum, sinn déi meescht Zaldoten géint Heroin Sucht resistent bliwwen. Wéi uewen diskutéiert, gëtt et momentan keng gläichwäerteg Beweiser fir Widderstandsfäegkeet fir Kokain Sucht no chronescher, schwéierer Kokain Benotzung bei Mënschen. Wéi och ëmmer, et gëtt e puer méiglech Beweiser fir Widderstandsfäegkeet zum Suchtähnlecht Verhalen op chronesch dopaminergesch Medikamenter bei der Parkinson Krankheet [64], [65]. Fir den irreversiblen Verloscht vu Midbrain Dopamin Neuronen duerch Neurodegeneratioun ze kompenséieren, kréien Parkinsonpatienten chronesch Dopamin Ersatztherapien, dorënner den Dopamin Virgänger Levodopa an direkten Dopamin Agonisten. Am Laf vun dëser chronescher Behandlung entwéckelen e puer vun dëse Patienten schlussendlech exzessiv dopaminergesch Medikamenter Benotzung, trotz schwéiere motoreschen an net-motoresche Nebenwirkungen [64]. Dëst Syndrom gëtt dacks den Dopamin Dysregulatiounssyndrom genannt a gëtt de Moment hypothetiséiert als ähnlech wéi en Zoustand vun Drogenofhängeger [65]. Et gëtt momentan geschat datt dëst Syndrom nëmmen an enger klenger Minoritéit vu Patienten erschéngt, déi chronesch mat Dopamin Ersatztherapien behandelt ginn (dh manner wéi 10%), wat suggeréiert also datt déi verbleiwen Majoritéit méiglecherweis widderstandsfäeg ass géint dëst Syndrom trotz Joeren vun dopaminergescher Medikamenter benotzt. .
D'Hypothese, datt bei Ratten, wéi bei de Mënschen, nëmmen eng Minoritéit vu Kokainverbraucher u Kokain süchteg ginn, och nom extensiv Drogekonsum, gouf virdru vun anere Fuerscher erreecht mat enger anerer Approche. [66], [67]. Och wann innovativ an interessant ass, sollt d'Gëltegkeet vun dëser Approche trotzdem mat Vorsicht berücksichtegt ginn. Et baséiert op enger kreesfërmeger statistescher Method, déi a priori an arbiträr op manner wéi 33% déi maximal méiglech Frequenz vu Ratten mat engem Suchtähnlecht Verhalen limitéiert. Speziell gouf en Individuum ugesinn fir e spezifesche Suchtähnleche Critère ze presentéieren (zB en erhöhte Breakpoint fir Kokain an der Standard PR Prozedur) wann säi Score fir dëse Critère iwwer de 66 warth Prozentsaz vun der Verdeelung. Selbstverständlech, esou eng Frequenz-ofhängeg Method vun der Identifikatioun viraussetzt am Ufank datt Suchtähnlech Verhalen nëmmen eng Minoritéit vu Ratten beaflosse kann, mat enger virdefinéierter maximaler Frequenz vun 33%. Aner Frequenz-ofhängeg Critèrë bäizefügen konnt dës Frequenz nëmmen nach méi erofgoen am Verhältnis zum Grad vun der Rangkorrelatioun tëscht de gewielte Critèren. Also, wann se applizéiert ginn, kann dës Method nëmme wéineg Ratten mat Zousatzähnlech Verhalen identifizéieren. D'Tatsaach, datt et net duerch Design en anert Resultat erlaabt, mécht Bedenken iwwer seng Validitéit bei der objektiver Messung vun der Frequenz vu Ratten, déi elastesch oder vulnérabel sinn fir Suchtähnlech Verhalen. Am Géigesaz, setzt d'Wiel-baséiert Selektiounsmethod, déi hei virgeschloen ass, net arbiträr an am Viraus eng Limit op déi maximal méiglech Frequenz vu Kokain-bevorzugten Ratten. Am Prinzip kéint dës Frequenz 100% erreechen. D'Tatsaach, datt déi observéiert maximal Frequenz vill méi niddereg war (dh ~15%) konnt objektiv beweisen, anstatt virauszesoen, datt d'Kokain Sucht nëmmen eng Minoritéit vun Individuen ënner engem Mier vu elastesche beaflosst. Also, aus engem methodologesche Standpunkt, kéint d'Wielprozedur, déi hei beschriwwe gëtt, als zouverlässeg Seif fir Kokainsucht déngen: et géif d'Majoritéit vun elastesche Ratten auskréien an nëmmen déi puer Ratten behalen, déi potenziell un Kokain süchteg sinn. [16]. Fir d'Validitéit vun dëser Choix-baséierter Selektiounsmethod z'ënnerstëtzen, huet eng rezent Laborstudie bei Mënschen gewisen, datt wann e Choix tëscht Kokain a Suen gëtt, Kokain Benotzer mat enger DSM-baséierter Diagnostik vun Ofhängegkeet Kokain méi dacks wielen wéi net-süchteg laang -Begrëff Kokain Benotzer, onofhängeg vun der Zomm Suen disponibel [68].
Déi haiteg Erkenntnisser hunn e puer potenziell Implikatioune fir zukünfteg Fuerschung an Déiermodeller vun Drogenofhängeger. Eischtens, fréier Fuerschung iwwer d'Neurobiologie vun der Drogenofhängeger ënnerscheet net tëscht Déieren mat extensiv Kokain benotzt d'Minoritéit déi vulnérabel ass fir Sucht vun der Majoritéit déi elastesch ass [16]. Als Resultat sinn d'Gehirerännerungen, déi mat extensiv Kokainverbrauch verbonne sinn, schwéier ze interpretéieren an hir Bedeitung fir d'Neurobiologie vu Kokain Sucht ass onsécher. Tatsächlech, well elastesch Déieren schéngen eng grouss Majoritéit ze representéieren, ass et méiglech datt vill vun dëse Gehirerännerungen keng neurobiologesch Korrelate vun der Sucht duerstellen, mee éischter aner, vläicht normal, neuroplastesch Adaptatiounen un déi nei, opfälleg an eenzegaarteg Erfarung vu widderholl Kokainverbrauch. . Ee Wee fir dëst wichtegt Thema an der zukünfteg neurobiologescher Fuerschung ze klären wier d'Minoritéit vu vulnérabele Ratten systematesch ze vergläichen an ze kontrastéieren mat der elastescher Majoritéit. Esou Vergläicher kéinte wierklech onendlech Abléck an déi neurobiologesch Dysfunktioune bréngen, déi hypothetiséiert gi fir Kokain Sucht ze ënnersträichen. Zweetens, eng aner verwandte Implikatioun vun den aktuellen Erkenntnisser ass hir Relevanz fir preklinesch Modeller vu Kokain Selbstverwaltung fir d'Entwécklung vu Medikamenter fir Kokain Sucht ze behandelen. Trotz villen Hoffnungen a Verspriechen, experimentell Fuerschung iwwer Déiermodeller vun Drogenofhängeger huet bis elo nëmmen e bescheidenen Iwwersetzungseffekt. Dës Fuerschung identifizéiert vill potenziell pharmakologesch Ziler awer keng effektiv Behandlung fir Kokain Sucht [69]. Also ass méi kloer gebraucht fir d'predictive Validitéit vu preklineschen Selbstverwaltungsmodeller an der Medikamenterentwécklung fir Sucht ze verbesseren. An dësem Kontext, Screening Medikamenter fir hir Fäegkeet fir Kokainwahl an der klenger Ënnergrupp vu Ratten ze reduzéieren, déi Kokain léiwer maachen, kënnen hir therapeutesch Effizienz bei Kokain-süchteg Mënschen besser viraussoen.
Ee vun den ursprénglechen Ziler vun der aktueller Etude war de méi schwaache Wäert vu Kokain ze bestätegen, wéi an der diskret-Prozess-Wiel-Prozedur geschätzt, mat dem klassesche PR-Zäitplang. Paradoxerweis hu mir festgestallt datt och wann déi meescht Ratten haaptsächlech séiss Waasser iwwer intravenös Kokain léiwer maachen, si trotzdem méi haart schaffen fir dee Leschten ze kréien wéi déi fréier. Iwwerflächlech erënnert dëst Resultat un de gutt dokumentéierte "Präferenzreversal" Phänomen an der wirtschaftlecher Entscheedungsfuerschung bei Mënschen (dh Themen léiwer d'wirtschaftlech Optioun, déi se manner an der onofhängeger Evaluatioun geschätzt hunn) [70]. Zousätzlech Untersuchung huet awer gewisen datt dëse scheinbar Paradox aus enger selektiver Viraussetzung am PR Zäitplang vun der Kokain Selbstverwaltung resultéiert. Am Géigesaz zum Breakpoint vu séiss Waasser, deen nëmmen vum Wäert vun dëser Belounung hänkt, hänkt de Breakpoint vu Kokain vun zwee onofhängegen Effekter of: de Belounungswäert vun der geplangter Dosis Kokain an den direkten stimuléierende Effekt vun der Kokainakkumulatioun op Aarbechtsausgang oder Effort Produktioun [48], [50]. Wann dee leschte, Wäert-onofhängegen Effekt vu Kokain miniméiert gëtt andeems d'Kokainakkumulatioun mat forcéierten Ofstandsstudien reduzéiert gëtt, fällt de Kokainbriechpunkt wesentlech erof, e Befund dat konsequent mat der fréierer Fuerschung bei Affen ass. [49], [71]. Wichteg ass, den Ofstand Zougang zu séiss Waasser hat keen ähnlechen Impakt. Also gëtt de Breakpoint vu Kokain, wéi am Standard PR Zäitplang gemooss, eng biaséiert Iwwerschätzung vum Wäert vum Kokain, deen deelweis déi anscheinend Diskrepanz mat der Wielprozedur erkläert. Et ass méiglech datt mat méi auserneen PR-Versich (dh méi wéi 10 min), de Breakpunkt vu Kokain ënner deem vu séiss Waasser erofgaang ass - eng Prognose déi weider Fuerschung garantéiert. Dës selektiv Bias erkläert wuel och firwat de Breakpoint vu Kokain allgemeng vill méi héich ass wéi dee vun aneren, net-stimuléierende Medikamenter (zB Heroin; Nikotin), déi trotzdem gläich oder souguer méi Suchtfaktor sinn wéi Kokain bei Mënschen [72]-[74]. Also, déi aktuell Serie vun Experimenter verroden onerwaart datt de Standard PR Zäitplang selektiv zugonschte vu Kokain ass an dofir manner gëeegent ass wéi d'Wielprozedur fir säi relative Wäert ze bewäerten. Trotzdem ass et derwäert hei ze erwähnen datt och wann déi aktuell Studie d'Wichtegkeet vun de Kokainstimulanzeigenschaften an de ganz héije Kokainbriechpunkte beweist, déi typesch am Standard PR Zäitplang erreecht ginn, d'Mënschen tendéieren Kokain an engem ähnlechen Binge Muster ze verwalten, mat relativ kuerzen Intervalle. tëscht successive Dosen. Also ass et vläicht am meeschte gëlteg, fir verschidde Fuerschungsfroen, e kuerzen Inter-Dosis-Intervall vun der Selbstverwaltung bei Ratten ze studéieren, och wann de resultéierende Breakpunkt souwuel d'Verstäerkung wéi och d'stimulant Effekter reflektéiert.
Schlussendlech, trotz ville Virdeeler, huet d'Wiel-baséiert Method vun der Identifikatioun vun Individuen déi vulnérabel oder elastesch sinn fir Drogenofhängeger och e puer potenziell Aschränkungen. Vläicht ass déi wichtegst Limitatioun datt de Mangel un Drogenpräferenz eleng net ëmmer genuch Beweis ass fir Kokainsucht auszeschléissen. Zum Beispill, am Fall vu Polysubstanz Sucht, Präferenz fir eng Substanz schléisst d'Sucht un déi aner Substanz net aus. Et weist just datt eng Sucht méi staark ass wéi déi aner. An der heiteger Etude, wa Ratten zoufälleg zu séiss Waasser a Kokain süchteg waren, da géif séiss Präferenz nëmmen uginn datt d'Sucht op séiss Waasser méi staark ass wéi d'Kokain Sucht. Wéi och ëmmer, et gëtt ëmmer méi Beweiser fir Liewensmëttel- an Zockersucht bei Déieren a Mënschen [75]-[78], Co-Sucht fir séiss Waasser a Kokain ass onwahrscheinlech d'Muster vun der Kokainwahl hei gemellt ze erklären. An enger fréierer Etude hunn Ratten mat extensiv Kokainverbrauch hir Präferenz op séiss Waasser bannent nëmmen zwee Deeg verännert an nodeems se manner wéi 5 ml séiss Waasser gedronk hunn [21]. Et schéngt ganz onwahrscheinlech datt déi meescht Ratten sou séier un séiss Waasser süchteg kënne ginn an no sou engem nidderegen Konsumniveau. Zousätzlech, rezent Schätzung bei Mënschen suggeréiert datt Liewensmëttel Sucht, wéi Kokain Sucht, nëmmen eng Minoritéit vu Leit beaflossen [76]. Schlussendlech a méi allgemeng muss ee bei der Interpretatioun vun den aktuellen Erkenntnisser berücksichtegen datt Präferenz eleng och wahrscheinlech net genuch Beweis ass fir en Ofhängegkeetszoustand ofzeschléissen. Wat och zielt ass d'Opportunitéitskäschten oder negativ Konsequenzen, déi mat enger Preferenz verbonne sinn. Wann een zum Beispill beweist, datt weiblech Ratten systematesch hir Welpen iwwer Kokain léiwer maachen, géif een dës Preferenz zu Recht net als Ofhängegkeet reflektéieren. Maternal Präferenz fir Welpen ass en normalen, erwaardbare Verhalen bei weibleche Ratten an d'assoziéiert Verzicht op Kokainverbrauch ass keng grouss Käschte. Am Géigesaz, awer, wa wéineg weiblech Ratten Kokain zum Nodeel vum Wuelbefannen an/oder Iwwerliewe vun hire Welpen léiwer hunn, da wier ee gegrënnt fir esou Präferenz als méiglech Beweis fir Suchtähnlech Verhalen ze interpretéieren [79]-[81]. Tatsächlech sinn an dësem Fall d'Opportunitéitskäschte relativ schwéier, well et zu enger Reduktioun vun der biologescher Fitness féiert. An der heiteger Studie war d'Präferenz fir Kokain mat reduzéierter Wuelbefannen assoziéiert, well et bestoe bliwwen och wann Ratten hongereg waren an en natierlechen Zocker (dh Saccharose) ubidden, deen hir Kaloriebedierfnes erliichtert. D'Persistenz vu Kokain-Präferenz am Gesiicht vun héijen Aktionär suggeréiert staark e Staat vu Sucht.
Materialien an Methoden
Etikettestellung
All Experimenter goufen am Aklang mat institutionell an international Standarden vun Pfleeg an Notzung vun Labo Déieren duerchgefouert [UK Déieren (wëssenschaftlech Prozeduren) Act, 1986; an assoziéiert Richtlinnen; d'Direktive vum Conseil Européenne (86/609/EEG, 24. November 1986) an déi franséisch Direktiven iwwert d'Benotzung vun Labo Déieren (Decret 87-848, 19. Oktober 1987)]. All Experimenter goufe vum Comité vun de Veterinärservicer Gironde, Accord Nummer B-33-063-5, 13. Juni 2006 guttgeheescht.
Themen
Naiv, jonk Erwuessenen (2 an en halleft Méint am Ufank vun den Experimenter), männlech, Wistar Ratten (n = 83, Charles River, Frankräich) huet déi heiteg Studie ofgeschloss. Ratten goufen a Gruppen vun zwee oder dräi gehal a goufen an engem Liicht- (12-h ëmgedréint Liicht-däischter Zyklus) an Temperatur-kontrolléiert Vivarium (22 ° C). All Verhalenstester ass während der donkeler Phase vum Liicht-Däischter Zyklus geschitt. Iessen a Waasser ware fräi verfügbar an de Käfeg doheem, ausser wann et hei ënnendrënner uginn. D'Liewensmëttel besteet aus Standard Rattenchow A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Frankräich) déi 60% Kohlenhydrate (haaptsächlech Maisstärke), 16% Proteinen, 12% Waasser, 5% Mineralstoffer, 3% vun Fett a 4% Cellulose. Keen syntheteschen oder raffinéierten Zocker gouf derbäigesat.
Apparat
Zwielef identesch operant Chambers (30 × 40 × 36 cm) goufen fir all Verhalenstraining an Tester benotzt (Imétronic, Frankräich). All Kammer waren ewech vum Kolonieraum an engem däischter beliichte Raum. Si goufen individuell an hëlzent Kabine zougemaach mat engem wäisse Geräischer Lautsprecher (45±6 dB) fir Schalldämpfung an engem Auspufffan fir Belëftung. All Chamber hat en Edelstahl-Rasterbuedem, deen Offallsammlung an engem eraushuelbare Schacht mat Maissäge erlaabt huet. All Chamber besteet aus zwee opaken operant Panelen op der rietser a lénkser Säit, an zwee kloer Plexiglas Maueren op der hënneschter a virun Säit (déi viischt Säit entsprécht der Entrée / Sortie vun der Chamber). All operant Panel enthält en automatesch zréckzéien Hiewel, montéiert op der Mëttellinn a 7 cm iwwer dem Gitter. Déi lénks operant Panel war och mat engem retractable, zylinderförmleche Drénkaustausch ausgestatt, 9.5 cm lénks vum Hiewel a 6 cm iwwer dem Gitter. E Lickometer Circuit erlaabt Iwwerwaachung an Opnam vu Lecken. Eng wäiss Liichtdiode (1.2 cm OD) gouf 8.51 cm iwwer all Hiewel (vum Zentrum vun der Diode) montéiert. All Chamber war och mat zwee Sprëtz Pompelen equipéiert dobaussen, op der Spëtzt vun der cubicle. Eng Sprëtzpompel gouf vum lénksen Hiewel kontrolléiert a Waasser geliwwert mat Saccharin-Léisung an den Drénkaustausch duerch e silastesche Réier (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). Déi aner Pompel gouf vum richtege Hiewel kontrolléiert an d'Drogenléisung duerch e Tygon-Tubing (Cole Parmer) geliwwert, deen iwwer e Single-Channel Liquid Swivel (Lomir biomedical inc., Québec, Kanada) an e Cannula Connector (Plastics One, Roanoke, VA) verbonne war. ) um Réck vum Déier. D'Tygon-Tubing gouf geschützt vun engem Edelstahl-Fréijoer (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Frankräich), deen am Zentrum vun der Chamber aus dem Schwenkverbinder suspendéiert gouf. Vertikal Beweegunge vum Déier goufe mat Hëllef vun engem Géigegewiicht-Riessel-Apparat kompenséiert.
befënnt
Anästhetiséierte Ratten [chloralhydrat (500 mg/kg, ip, JT Baker, Holland) oder eng Mëschung aus Xylazin (15 mg/kg, ip, Merial, Frankräich) a Ketamin (110 mg/kg, ip, Bayer Pharma, Frankräich) )] goufen chirurgesch mat silastic catheters virbereet (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) an der rietser jugular Venen, datt d'Haut an der Mëtt vun der zréck ronn 2 cm ënnert der scapulae Sortie. No der Chirurgie goufen d'Katheter all Dag mat 0.15 ml vun enger steriler Antibiotikeléisung mat hepariniséiertem Salzlinn (280 IU /ml) (Sanofi-Synthelabo, Frankräich) an Ampicillin (Panpharma, Frankräich) gespullt. Wann e Katheter Leckage verdächtegt gouf, gouf d'Patenz vum Katheter iwwerpréift duerch eng intravenös Verwaltung vun Etomidat (1 mg / kg, Braun Medical, Frankräich), eng kuerzwierkend net-barbiturat Anästhesie. Verhalenstest huet 7-10 Deeg no der Operatioun ugefaang.
Fixe Verhältnis Zäitplang
Operant- an Drogennaiv Ratten goufen ënner engem fixe Verhältnis 1 (FR1) Zäitplang vun Saccharin a Kokain Selbstverwaltung op alternativ deeglech Sessiounen, sechs Deeg an der Woch trainéiert. Op Saccharinsessiounen gouf den Hiewel mat Saccharin verlängert fir den Ufank vun der Sessioun ze markéieren an d'Saccharin Disponibilitéit ze signaliséieren; den aneren Hiewel blouf zréckgezunn. Een Hiewel, deen op den erweiderten Hiewel dréckt, gouf belount vun engem 20-Sekënne Zougang zu Waasser, séiss mat 0.2% Natriumsaccharin, geliwwert an der benachbarer Drénkbecher an huet eng begleedend 20-Sen Time-out Period initiéiert, signaliséiert duerch d'Beliichtung vum Cue-Light. iwwer dem Hiewel. Wärend der Time-out Period huet d'Äntwert keng geplangte Konsequenzen. Déi éischt 3 s vun all 20-Sen Zougang zu séiss Waasser, d'Drénkbecher gouf automatesch mat séiss Waasser gefëllt; während den nächsten 17 s, zousätzlech Bänn vun séiss Waasser goufen op Nofro duerch fräiwëlleg lecken kritt (ongeféier 0.02 ml pro 10 lecken). Notéiert datt 20 s Zougang zu séiss Waasser e kuerzen Zougang ass. Wann se gratis Zougang zu séiss Waasser kréien, kënne Ratten während 20-30 Minutte bal kontinuéierlech drénken ier se Sattheet erreechen (Magalie Lenoir a Serge Ahmed, net publizéiert Observatiounen). Op Kokainsessiounen gouf den Hiewel mat Kokain verlängert fir den Ufank vun der Sessioun ze markéieren an d'Kokainverfügbarkeet ze signaliséieren; den Hiewel verbonne mat Saccharin blouf zréckgezunn. Een Hiewel, deen op den erweiderten Hiewel dréckt, gouf belount vun enger intravenöser Dosis vun 0.25 mg Kokain an engem Volume vun 0.15 ml geliwwert iwwer 4 s an huet eng begleedend 20-s Time-out Period initiéiert, signaliséiert duerch d'Beliichtung vum Cue-Liicht iwwer dem Hiewel . Wärend der Time-out Period huet d'Äntwert keng geplangte Konsequenzen. D'Dosis Kokain gouf wäit an der fréierer Fuerschung iwwer Kokain Selbstverwaltung benotzt, och eis eege Fuerschung. Sessiounen sinn ofgeschloss nodeems d'Ratten maximal 30 Saccharin oder Kokainbelounungen verdéngt hunn oder 3 Stonnen eriwwer waren.
Progressive-Verhältnis Zäitplang
Nom Training am FR Zäitplang goufen Ratten ënner engem linear progressive Verhältnis (PR) Zäitplang vun Saccharin oder Kokain Selbstverwaltung op alternativ deeglech Sessiounen, sechs Deeg an der Woch getest. All experimentell Bedéngungen waren identesch mat deenen, déi am FR Zäitplang benotzt goufen, ausser datt d'Äntwertfuerderung oder d'Käschte bannent der Sessioun duerch e konstante Steigerung vun 3 no all séiss oder Kokain Belounung erhéicht goufen (dh 1, 4, 7, 10 ...). PR Sessiounen ofgeschloss no 30 min ouni Belounung oder 4 h vergaangen. No der Stabiliséierung vun der Leeschtung sinn PR Sessiounen bannent 3 Stonnen fir déi meescht Ratten opgehalen (dh iwwer 90%). De Pauspunkt gouf definéiert als déi lescht ofgeschloss Äntwertfuerderung a entsprécht der Gesamtzuel vun de Belounungen, déi während der PR-Sitzung verdéngt goufen.
Diskret-Prouf Wiel Prozedur
Ratten dierfen während e puer opfolgend alldeeglech Sessiounen tëscht dem Hiewel verbonne mat Kokain (Hebel C) an dem Hiewel assoziéiert mat Waasser mat Saccharin (Hebel S) op enger diskreter Versuchswahlprozedur wielen. All alldeegleche Choix Sessioun bestoung aus 12 diskrete Verspriechen, vun 10 min opgedeelt, an opgedeelt an zwou successive Phasen, Sampling (4 Verspriechen) a Choix (8 Verspriechen). Wärend der Sampling huet all Versuch ugefaang mat der Presentatioun vun engem eenzegen Hiewel an dëser alternativer Uerdnung: C - S - C - S. Hiewel C gouf als éischt presentéiert fir eng eventuell Drogen-induzéiert Geschmaachaversiounskonditioun oder negativ affektive Kontrasteffekter ze vermeiden. Wann Ratten innerhalb vu 5 min op de verfügbaren Hiewel reagéiert hunn, goufen se vun der entspriechender Belounung belount (dh 0.25 mg Kokain intravenös geliwwert oder 20-Sen Zougang zu Waasser geséisst mat 0.2% Saccharin, wéi uewen beschriwwen). Belounungsliwwerung gouf signaliséiert duerch Réckzuch vum Hiewel an enger 40-s Beliichtung vum Cue-Light iwwer dësem Hiewel. Wann d'Ratten net bannent 5 min reagéiere konnten, ass den Hiewel zréckgezunn a keng Luucht oder Belounung gouf geliwwert. Also, wärend der Probe, goufen Ratten erlaabt all Belounung separat ze evaluéieren ier se hir Wiel maachen. Wärend der Wiel huet all Prozess ugefaang mat der simultaner Presentatioun vu béide Heber S an C. Ratten hu missen ee vun deenen zwee Heber auswielen. Wärend der Wiel gouf d'Belounungsliwwerung signaliséiert duerch Réckzuch vu béide Heber an enger 40-s Beliichtung vum Cue-Liicht iwwer dem gewielten Hiewel. Wann d'Ratten net op entweder Hiewel innerhalb vu 5 min reagéiere konnten, béid Heber zréckgezunn a keng Luucht oder Belounung geliwwert. D'Äntwertfuerderung vun all Belounung gouf op 2 konsekutiv Äntwerte gesat fir eventuell zoufälleg Wiel ze vermeiden. Eng Äntwert op den alternativen Hiewel ier d'Zefriddenheet vun der Äntwertfuerderung et zrécksetzt. D'Äntwert zréckgesat ass awer ganz selten geschitt.
Quantitativ Bewäertung vum relativen Wäert vu Kokain: Bestëmmung tëscht Sessioun
No der Stabiliséierung vun der Präferenz (dh keng Erhéijung oder Ofsenkung vun Trends iwwer 3 Deeg hannereneen), gouf d'Zuel vun den Äntwerten oder d'Käschte erfuerderlech fir Waasser mat Saccharin séiss ze kréien - déi bevorzugt Belounung - lues a lues tëscht Sessiounen vun 1 op 16 Mol eropgaang wéi fir Kokain, déi konstant bliwwen (dh 2 Äntwerte pro Belounung). D'Zil war eng Verréckelung an der Präferenz ze produzéieren fir de Punkt vun der Indifferenz (oder subjektiv Gläichheet) tëscht den 2 Belounungen ze moossen. All Niveau vun Käschte gouf fir op d'mannst getest 5 pafolgende Sessiounen a bis Stabiliséierung vun Choix Leeschtung. De Punkt vun der Gläichgëltegkeet tëscht den 2 Belounungen gouf geschat andeems d'(Grupp-Duerchschnëtt) Käschte-Effektkurve mat enger normaler (dh dräi-Parameter) Sigmoidfunktioun passen (net-linear Regressioune vu mannst Quadrat, Sigmaplot 2002, Versioun 8.02). Fir d'Kurvepassung goufen d'Donnéeën a Prozentsaz vu Kokainwahlen ausgedréckt mat dem Maximum op 100% gesat. Grafesch entsprécht den Indifferenzpunkt also de relativen Käschte vun der Alternativ, bei där déi ugepasst Curve d'Indifferenzlinn vu 50% duerchkreest.
Quantitativ Bewäertung vum relativen Wäert vu Kokain: bannent Sessiounsbestëmmung
No der Stabiliséierung vun der Präferenz, goufen d'relativ Käschte vum séiss Waasser - déi bevorzugt Belounung - all 4 Choix-Versuche graduell an enger Sessiouns Manéier erhéicht. An der éischter bannent Sessioun Käschte-Effekt Analyse déi an der selwechter Ratten no der tëscht-Sessioun Analyse duerchgefouert gouf, goufen et am Ganzen 16 diskret Choix Versuche, entspriechend 4 Niveauen vun Käschten vun Séiss Waasser: 1, 4, 8 an 16 Mol d'Käschte vum Kokain an dëser Uerdnung. An all spéider bannent Sessioun Käschte-Effekt Analyse, all deeglech Sessioun bestoung aus 4 Sampling Prozesser, wéi an der Standard Prozedur, gefollegt vun 20 diskret Choix Prozesser, entspriechend 5 Niveau vun relativ Käschten: 1, 2, 4, 8 a 16 Mol d'Käschte vum Kokain an dëser Reiefolleg. Soss waren experimentell Bedéngungen identesch mat deenen an der Standardwahlprozedur. Fir all getest Variabel (zB Saccharin Konzentratioun) goufen Ratten fir mindestens 5 opfolgend Sessiounen getest a bis d'Stabiliséierung vun der bannent Sessiounskäschteeffektkurve. De Punkt vun der Gläichgëltegkeet tëscht Kokain a Séiss Waasser gouf geschat duerch d'Kurvepassung wéi uewen beschriwwen.
Retrospektiv Analyse vun der Frequenz vu Kokain bevorzugt Individuen
An de leschte 5 Joer goufen insgesamt 184 Ratten, déi zu 13 onofhängege Kohorten gehéieren, an der Wielprozedur uewe beschriwwen getest während op d'mannst 5 konsekutiv deeglech Sessiounen bis d'Verhalensstabiliséierung (dh 3 konsekutiv Sessiounen mat méi wéi 50% vun ofgeschlossene Choixstudien [ Gamme: 58 bis 100% Median: 100] an ouni Ofsenkung oder Erhéijung vun der Präferenz Score; Daten vun e puer vun dëse Ratten goufen soss anzwousch publizéiert [21], obwuel net ënner dëser Form (dh Frequenzen) an net als Funktioun vum fréiere Kokainverbrauch. Dës Ratten haten eng breet Varietéit vun der Geschicht vu Kokain Selbstverwaltung virum Choixtest, rangéiert vu keng virdru Belaaschtung fir verlängert Belaaschtung fir Kokain Selbstverwaltung. Als Resultat ass d'Quantitéit vu selbstverwaltem Kokain vun 0 bis 486 mg (oder ongeféier 1388 mg / kg) an definéiert 5 Schwieregkeetsniveauen: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10), >226 mg (n = 13). Duerno hu mir d'Frequenz vu Kokain-bevorzugt Ratten geschat andeems mir fir all Grad vun der Gravitéit d'Zuel vun Individuen mat engem Präferenz Score ënner 0 zielen (dh Kokainwahlen> 50% vun de Studien iwwer 3 stabil Sessiounen; kuckt Datenanalyse).
Drogen
Kokainhydrochlorid (Coopération Pharmaceutique Française, Frankräich) gouf an 500 ml sterile Poschen vun 0.9% NaCl opgeléist a bei Raumtemperatur (21±2°C) gehal. D'Dosis vum Medikament gouf als Gewiicht vum Salz ausgedréckt. Natriumsaccharin (Sigma-Aldrich, Frankräich) oder Saccharose (Sigma-Aldrich, Frankräich) gouf am Krunnwaasser bei Raumtemperatur (21±2°C) opgeléist. Séiss Léisunge goufen all Dag erneiert.
Datenanalyse
Den Indifferenzniveau tëscht Waasser geséisst mat Saccharin (oder Saccharose) a Kokain gouf bequem normaliséiert bei 0 an der diskreter Versuchswahlprozedur. Scores iwwer 0 hunn eng Präferenz fir d'Nondrug Alternativ uginn (dh Selektioun vun dëser Belounung > 50% vun ofgeschlossene Choixstudien), während Scores ënner 0 eng Präferenz fir Kokain uginn (dh Selektioun vun dëser Belounung > 50% vun ofgeschlossene Choixstudien). Am PR Zäitplang entspriechen d'Scores dem Ënnerscheed an de Breakpoints tëscht der nondrug Alternativ a Kokain. Eenzelpersoune mat engem PR Score tëscht -3 an +3 (dh entspriechend engem Ënnerscheed vun enger Schrëttgréisst am PR3 Zäitplang) goufen als gläichberechtegt fir béid Zorte vu Belounung ugesinn. Statistesch Analysë goufen mat Statistica, Versioun 7.1 (Statsoft, Inc Frankräich) lafen.
Arbeschterlidder
Mir soen dem Anne Fayoux a Stéphane Lelgouach Merci fir d'Déierefleeg, dem Pierre Gonzalez fir d'technesch Hëllef, dem Marie-Hélène Bruyères fir d'administrativ Hëllef, dem Christian Darrack fir seng Hëllef bei der Dateextraktioun an dem Alain Labarriere fir d'Haushëllef. Mir soen och Merci dem Dr. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem a Kevin Freeman fir hir Kommentaren zu engem fréiere Entworf a Prs. Bernard Bioulac a Michel Le Moal fir allgemeng Ënnerstëtzung. Zum Schluss soen mir deenen zwee anonyme Rezensiounen Merci fir hir duerchduechten a konstruktiv Kommentaren.
Noten
Concours Interessen: D'Autoren hu deklaréiert datt keng konkret Interessen existéieren.
Finanzéierung: Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vu Stipendien vum Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), der Université Victor-Segalen Bordeaux 2, dem Conseil Régional d'Aquitaine, der National Research Agency (ANR), der Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) an der Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). D'Finanzéierer hu keng Roll am Studiedesign, Datensammlung an Analyse, Entscheedung fir ze publizéieren oder d'Virbereedung vum Manuskript.
Referenze
1. Dackis CA, Gold MS. Nei Konzepter an der Kokain Sucht: D'Dopamin Depletiounshypothese. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9:469-477. [PubMed]
2. Gawin FH. Kokain Sucht: Psychologie an Neurophysiologie. Wëssenschaft. 1991;251:1580-1586. [PubMed]
3. Réischtert AD. Sucht als computational Prozess verschwonnen. Wëssenschaft. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]
4. Van Dyck C, Byck R. Kokain. Wëssenschaftlech amerikanesch. 1982;246:128–141. [PubMed]
5. Volkow ND, Wise RA. Wéi kënne Medikamenterienten eis hëllefen ob Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
6. Di Chiara G. Drogenofhängeger als Dopamin-ofhängeg assoziativ Léierstéierung. Eur J Pharmacol. 1999;375:13-30. [PubMed]
7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Variabilitéit an subjektiv Äntwerten op Kokain: initial Erfarunge vu Studenten. Sucht Behuelen. 1993;18:445–453. [PubMed]
8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Verstäerkungen aus der éischter Drogenerfahrung kënne spéider Drogengewunnechten an / oder Sucht viraussoen: Resultater mat Kaffi, Zigaretten, Alkohol, Barbituraten, kleng a grouss Berouegungsmëttel, Stimulanzer, Marihuana, Halluzinogen, Heroin, opiates a Kokain. Drogen Alkohol hänkt. 1983;11:147–165. [PubMed]
9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Subjektiv Äntwerten op initial Erfahrung mat Kokain: eng Exploratioun vun der Incentive-Sensibiliséierungstheorie vum Drogenmëssbrauch. Sucht. 2006;101:713-725. [PubMed]
10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Individuell Differenzen an der subjektiver Äntwert op gefëmmt Kokain bei Mënschen. Am J Drogen Alkoholmëssbrauch. 2000;26:591-602. [PubMed]
11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M, et al. Liken a wëllen vun Drogen an Net-Droge Belounungen bei aktive Kokain Benotzer: de STRAP-R Questionnaire. J Psychopharmacol. 2010;24:257–266. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. Prognose vu Verstäerkungsreaktiounen op Psychostimulanten bei Mënschen duerch Gehir Dopamin D2 Rezeptor Niveauen. Am J Psychiatrie. 1999;156:1440–1443. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, et al. Brain DA D2 Rezeptoren virauszesoen d'Verstäerkungseffekter vun Stimulanten bei Mënschen: Replikatiounsstudie. Synaps. 2002;46:79–82. [PubMed]
14. Pickens R, Thompson T. Kokain-verstäerkt Verhalen bei Ratten: Effekter vun der Verstäerkungsgréisst a fixe Verhältnisgréisst. J Pharmacol Exp Ther. 1968;161:122-129. [PubMed]
15. Ahmed SH. Ungleichgewicht tëscht Drogen an Net-Drogen Belounungsverfügbarkeet: e grousse Risikofaktor fir Sucht. Eur J Pharmacol. 2005;526:9–20. [PubMed]
16. Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev an der Press; 2010. Validatiounskris an Déiermodeller vun Drogenofhängeger: Doriwwer eraus net gestéiert Drogenofhängeger Benotzung Richtung Drogenofhängeger Sucht. [PubMed]
17. Wochen JR. Experimentell Morphin Sucht: Method fir automatesch intravenös Injektiounen an onbestëmmten Ratten. Wëssenschaft. 1962;138:143–144. [PubMed]
18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Nofro fir Iessen a Kokain bei Fischer a Lewis Ratten. Behuelen Neurosci. 2009;123:165–171. [PubMed]
19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Wesentleche Wäert vu Kokain a Liewensmëttel bei Ratten: Tester vum exponentielle Modell vun der Demande. Psychopharmacology (Berl) 2008;198:221–229. [PubMed]
20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Nofro fir Kokain a Liewensmëttel iwwer Zäit. Pharmacol Biochem Behav. 2008;91:209–216. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Déi héich Intensitéit iwwerschoss d'Kokain Belounung. PLoS One. 2007; 2: e698. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
22. Carroll ME, Lac ST. Autoshaping IV Kokain Selbstverwaltung bei Ratten: Effekter vun nondrug alternativen Verstäerker op Acquisitioun. Psychopharmacology (Berl) 1993;110:5-12. [PubMed]
23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. E gläichzäiteg verfügbare nondrug Verstäerker verhënnert d'Acquisitioun oder reduzéiert den Ënnerhalt vu Kokain-verstäerkt Verhalen. Psychopharmacology (Berl) 1989;97:23–29. [PubMed]
24. Haney M. Selbstverwaltung vu Kokain, Cannabis an Heroin am mënschleche Laboratoire: Virdeeler a Falen. Sucht Biol. 2009;14:9–21. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
25. Nader MA, Woolverton WL. Effekter vun der Erhéijung vun der Gréisst vun engem alternativen Verstäerker op Drogenwahl an enger diskreter Versuchswahlprozedur. Psychopharmacology (Berl) 1991;105:169–174. [PubMed]
26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Afloss vun engem alternativen Verstäerker op mënschlech Kokain Selbstverwaltung. Liewen Sci. 1994;55:179–187. [PubMed]
27. Spealman RD. Verhalen ënnerhalen duerch Ofschloss vun engem Zäitplang vu selbstverwaltem Kokain. Wëssenschaft. 1979;204:1231-1233. [PubMed]
28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Ännerungen an der dopaminergescher a glutamatergescher Iwwerdroung an der Induktioun an der Ausdrock vun der Verhalenssensibiliséierung: eng kritesch Iwwerpréiwung vu preklineschen Studien. Psychopharmacology (Berl) 2000;151:99–120. [PubMed]
29. Ahmed SH, Koob GF. Iwwergang vu moderne bis iwwerdriwwe Drogeproblemer: Ännerung am Héonesche Punkt. Wëssenschaft. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
30. Paterson NE, Markou A. Erhéije Motivatioun fir selbstverwalteg Kokain no eskaléierter Kokainzufuhr. Neuroreport. 2003;14:2229–2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Drogensucht gëtt compulsiv no der Verlängerung vum Kokain-Selbstverwaltung. Wëssenschaft. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Fir e Modell vum Drogenrelapse: eng Bewäertung vun der Validitéit vun der Reinstatementprozedur. Psychopharmacology (Berl) 2006;189:1–16. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
33. Kalivas PW. D'Glutamat Homeostasis Hypothese vun der Sucht. Nat Rev Neurosci. 2009;10:561–572. [PubMed]
34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologie vu Réckfall op Heroin a Kokain Sich: eng Iwwerpréiwung. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]
35. Kippin TE, Fuchs RA, See RE. Bäiträg vu längerer kontingent an net-kontingent Kokain Belaaschtung fir verstäerkte Erhuelung vu Kokain, déi bei Ratten sichen. Psychopharmacology (Berl) 2006;187:60–67. [PubMed]
36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Verlängerten Zougang zu Kokain Selbstverwaltung verbessert d'Droge-priméiert Wiederherrschung awer net d'Verhale Sensibiliséierung. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322:1103-1109. [PubMed]
37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effekter vum erweiderten Zougang zu héijen versus nidderegen Kokaindosen op Selbstverwaltung, Kokain-induzéiert Erhuelung a Gehir mRNA Niveauen bei Ratten. Psychopharmacology (Berl) 2004;175:26–36. [PubMed]
38. Ahmed SH, Cador M. Dissoziatioun vun der psychomotorescher Sensibiliséierung vum compulsive Kokainkonsum. Neuropsychopharmakologie. 2006;31:563-571. [PubMed]
39. Ahmed SH. Eskalatioun vum Drogekonsum. In: Olmstead MC, editor. Neuromethods: Déieremodeller vun Drogenofhängeger. Humana Press, Inc Vol an Drécken; 2009.
40. Hollard V, Davison MC. Präferenz fir qualitativ verschidde Verstäerker. J Exp Anal Behav. 1971;16:375-380. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
41. Miller HL. Matching-baséiert hedonesch Skaléieren an der Taube. J Exp Anal Behav. 1976;26:335-347. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
42. Hodos W. Progressive Verhältnis als Mooss fir Belounungsstäerkt. Wëssenschaft. 1961; 134: 943 – 944. [PubMed]
43. Richardson NR, Roberts DC. Progressive Verhältnisplang an Drogen Selbstverwaltungsstudien bei Ratten: eng Method fir d'Verstäerkungseffizienz ze evaluéieren. J Neurosci Methoden. 1996;66:1-11. [PubMed]
44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Progressiv-Verhältnis Flugplang vun Drogen Liwwerung an der Analyse vun Drogenofhängeger Self-Administratioun: eng Iwwerpréiwung. Psychopharmacology (Berl) 1998;139:169–184. [PubMed]
45. Russ BE, Cohen YE. Rhesus Apen 'Bewäertung vu Vokalisatiounen während enger fräier Wiel Aufgab. PLoS One. 2009;4:e7834. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
46. Mazur JE. Wiel. In: Iverson IH, Lattal KA, editors. Techniken an der Verhalens- an Neuralwëssenschaften: Experimentell Analyse vum Verhalen, Deel 1. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1991. S. 219-250.
47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Inkubatioun vu Kokain Verlaangen nom Réckzuch. Natur. 2001;412:141–142. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
48. Brown G, Stephens DN. Effekter vu Kokain op Äntwert op Ethanol oder Saccharose ënner engem progressive Verhältnisplang. Behav Pharmacol. 2002;13:157–162. [PubMed]
49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Effekt vun der Time-out Dauer op d'Verstäerkungsstäerkt vu Kokain bewäert ënner engem progressive Verhältnisplang bei Rhesus Affen. Behav Pharmacol. 2008;19:743–746. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. De progressive Verhältnisplang als Modell fir d'Psychomotorstimulant Aktivitéit vun Drogen an der Rat ze studéieren. Psychopharmacology (Berl) 1983;80:184–189. [PubMed]
51. Sclafani A. Post-ingestive positiv Kontrollen vum ingestive Verhalen. Appetit. 2001;36:79–83. [PubMed]
52. Carroll ME, Lac ST. Acquisitioun vun iv Amphetamin a Kokain Selbstverwaltung bei Ratten als Funktioun vun der Dosis. Psychopharmacology (Berl) 1997;129:206–214. [PubMed]
53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Reduktioun vun der Heroinopnahm bei Bavianen duerch eng wirtschaftlech Aschränkung. Pharmacol Biochem Behav. 1980;13:729–731. [PubMed]
54. Aigner TG, Balster RL. Wahlverhalen bei Rhesus Affen: Kokain versus Iessen. Wëssenschaft. 1978;201:534-535. [PubMed]
55. Fitch TE, Roberts DC. D'Effekter vun Dosis an Zougang Restriktiounen op d'Perodizitéit vun der Kokain Selbstverwaltung an der Rat. Drogen Alkohol hänkt. 1993;33:119-128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologesch Beweiser fir hedonesch Allostasis mat der eskaléierender Kokainverbrauch assoziéiert. Nat Neurosci. 2002;5:625–626. [PubMed]
57. Negus SS. Rapid Bewäertung vu Choix tëscht Kokain a Liewensmëttel bei Rhesus Affen: Effekter vun Ëmweltmanipulatiounen a Behandlung mat D-Amphetamin a Flupenthixol. Neuropsychopharmakologie. 2003;28:919–931. [PubMed]
58. Negus SS. Effekter vun der Strof op d'Wiel tëscht Kokain a Liewensmëttel bei Rhesus Affen. Psychopharmacology (Berl) 2005;181:244–252. [PubMed]
59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Comparativ Epidemiologie vun der Ofhängegkeet op Tubak, Alkohol, kontrolléiert Substanzen an Inhalanten: Basis Erkenntnisser vun der National Comorbidity Survey. Experimentell a klinesch Psychopharmakologie. 1994;2:224–268.
60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Bewäertung vu Kokain an aner Drogenabhängegkeet an der allgemenger Bevëlkerung: "gated" versus "ungéiert" Approche. Drogen Alkohol hänkt. 2008;93:227–232. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
61. Reboussin BA, Anthony JC. Gëtt et epidemiologesch Beweiser fir d'Iddi z'ënnerstëtzen datt e Kokain Ofhängegkeet Syndrom séier nom Ufank vum Kokainverbrauch entsteet? Neuropsychopharmakologie. 2006;31:2055-2064. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
62. Robins LN. De sechsten Thomas James Okey Memorial Lecture. Vietnam Veteranen séier Erhuelung vun Heroin Sucht: e Schlag oder normal Erwaardung? Sucht. 1993;88:1041-1054. [PubMed]
63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Drogenverbrauch vun der US Army ageschriwwe Männer a Vietnam: e Suivi op hirem Heemrees. Am J Epidemiol. 1974;99:235-249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Chronesch dopaminergesch Stimulatioun an der Parkinson Krankheet: Vun Dyskinesien bis Impulskontrollerkrankungen. Lancet Neurol. 2009;8:1140–1149. [PubMed]
65. Evans AH, Lees AJ. Dopamin Dysregulatiounssyndrom bei der Parkinson Krankheet. Curr Opin Neurol. 2004;17:393-398. [PubMed]
66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Beweiser fir Sucht-ähnlech Verhalen an der Rass. Wëssenschaft. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Héich Impulsivitéit virausgesot de Wiessel op compulsive Kokain huelen. Wëssenschaft. 2008;320:1352-1355. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Kokainmëssbrauch versus Kokain Ofhängegkeet: Kokain Selbstverwaltung an pharmakodynamesch Äntwert am mënschleche Laboratoire. Drogen Alkohol hänkt. 2010;106:28-37. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Entwécklung vun Pharmakotherapien fir Drogenofhängeger: eng Rosetta Steen Approche. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:500–515. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
70. Tversky A, Kahneman D. De Kader vun Entscheedungen an d'Psychologie vun der Wiel. Wëssenschaft. 1981;211:453-458. [PubMed]
71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, et al. Verstäerkung vun der Stäerkt vun engem Roman Dopamin Transporter Ligand: pharmakodynamesch a pharmakokinetesch Mechanismen. J Pharmacol Exp Ther. 2002;303:211-217. [PubMed]
72. Anthony JC. Epidemiologie vun der Drogenofhängeger. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, editors. Neuropsychopharmakologie: Déi fënneft Generatioun vu Fortschrëtter. Philadelphia: Lippincott Williams an Wilkins; 2002. S. 1557-1573.
73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Prävalenz vun DSM / ICD-definéiert Nikotinabhängegkeet. Drogen Alkohol hänkt. 2006;85:91-102. [PubMed]
74. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Entwécklung vun enger rationaler Skala fir de Schued vun Drogen vu potenziellen Mëssbrauch ze bewäerten. Lancet. 2007;369:1047-1053. [PubMed]
75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Beweiser fir Zocker Sucht: Verhalens- a Neurochemieeffekter vun intermittierend, exzessiver Zockerlaangst. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Preliminär Validatioun vun der Yale Food Addiction Skala. Appetit. 2009; 52: 430-436. [PubMed]
77. Rogers PJ, Smit HJ. Nahrungsverlaangen a Liewensmëttel "Sucht": Eng kritesch Iwwerpréiwung vun de Beweiser aus enger biopsychosozialer Perspektiv. Pharmacol Biochem Behav. 2000;66:3–14. [PubMed]
78. Pelchat ML. Liewensmëttel Sucht bei Mënschen. J Nutr. 2009; 139: 620 – 622. [PubMed]
79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Verglach vun zwee positiven Verstäerkungsreizungen: Welpen a Kokain während der Postpartum Period. Behuelen Neurosci. 2001;115:683-694. [PubMed]
80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Virléiften fir Kokain- oder Welpen-assoziéiert Chambers ënnerscheeden soss Verhalensidentesch Postpartum Mutterraten. Psychopharmacology (Berl) 2003;167:1–8. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
81. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, et al. Incentive Salience vu Kokain iwwer d'Postpartum Period vun der weiblech Rat. Psychopharmacology (Berl) 2008;199:119–130. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
;