കമന്റുകൾ: ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസിനെ സംവേദനക്ഷമമാക്കുന്ന സ്ട്രെസ് ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ഡെൽറ്റഫോസ്ബ് ഇൻഡക്ഷനും ഡെൽറ്റഫോസ്ബ് ഇൻഡക്ഷനും തമ്മിലുള്ള വ്യത്യാസങ്ങൾ വിശദീകരിക്കുന്നു
ബയോളി സൈക്യാട്രി. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
മുഷ്ചാം ജെ, നെമത്ത് CL, റോബിസൺ എജെ, നെസ്റ്റ്ലർ ഇജെ, കാർലെസൺ WA ജൂനിയർ.
ഉറവിടം
ഡിപ്പാർട്ട്മെന്റ് ഓഫ് സൈക്കിയാട്രി, ഹാർവാർഡ് മെഡിക്കൽ സ്കൂൾ, മക്ലീൻ ഹോസ്പിറ്റൽ, എക്സ്നുംസ് മിൽ സ്ട്രീറ്റ്, ബെൽ‌മോണ്ട്, എം‌എ എക്സ്എൻഎംഎക്സ്, യുഎസ്എ.
വേര്പെട്ടുനില്ക്കുന്ന
പശ്ചാത്തലം
അപര്യാപ്തമായ മയക്കുമരുന്ന് (പ്രത്യേകിച്ച് റിവാർട്ടും പ്രചോദനവും (ഉദാഹരണത്തിന്, ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസ് [NAC]) എന്ന മസ്തിഷ്ക മേഖലകളിൽ, ΔFosB എന്ന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്റ്റർ ത്വരിതപ്പെടുത്തിയ പദപ്രയോഗം ആവർത്തിക്കുന്നു. ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളിൽ osFosB യുടെ സ്ഥിരമായ ഫലങ്ങൾ ആസക്തിയുടെ സ്വഭാവ സവിശേഷതകളായ പെരുമാറ്റ അഡാപ്റ്റേഷനുകളുടെ വികാസത്തിലും പ്രകടനത്തിലും ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിച്ചേക്കാം. ഈ പഠനം മസ്തിഷ്ക റിവാർഡ് സിസ്റ്റത്തിന്റെ പ്രതികരണശേഷിയെ പ്രതിഫലദായകവും പ്രതികൂലവുമായ മരുന്നുകളോട് എങ്ങനെ സ്വാധീനിക്കുന്നുവെന്ന് പരിശോധിക്കുന്നു.
രീതികൾ
സ്ട്രാറ്റിയൽ പ്രദേശങ്ങളിൽ (എൻഎസി, ഡോർസൽ സ്ട്രിയാറ്റം എന്നിവയുൾപ്പെടെ) os ഫോസ്ബിയുടെ അമിതപ്രയോഗം ഉപയോഗിച്ച് ട്രാൻസ്ജെനിക് എലികളിലെ കൊക്കെയിന്റെ ഫലങ്ങൾ വിലയിരുത്താൻ ഞങ്ങൾ ഇൻട്രാക്രാനിയൽ സെൽഫ്-സ്റ്റിമുലേഷൻ (ഐസിഎസ്എസ്) മാതൃക ഉപയോഗിച്ചു. ഉത്തേജക പ്രഹരമായി (ഉമ്മരപ്പടി) ലഭിക്കുന്ന ആവൃത്തി നിർണ്ണയിക്കാനായി ഐസിഎസ്എസിനുള്ള 'റേറ്റ് ഫ്രീക്വെൻസി' നടപടിക്രമത്തിലൂടെ ലാറ്ററൽ ഹൈപ്പോത്താമലൈക് ഉത്തേജക ഇലക്ട്രോഡുകളിൽ ഇഴപിരിഞ്ഞ് കളിക്കാർ പരിശീലിപ്പിക്കപ്പെട്ടു.
ഫലം
കൊക്കൈൻ എഫക്റ്റുകളുടെ ഒരു ഡോസ്-ഇഫക്ട് വിശകലനം ലിറ്റർമേറ്റ് നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യം ചെയ്യുമ്പോൾ മയക്കുമരുന്നിനുള്ള ΔFosB ഷോ പ്രകടമാക്കൽ (ത്രെഷോൾഡ്-ചുരുക്കലിൽ) മരുന്നുകളുടെ വർദ്ധിച്ചുവരുന്ന സംവേദനക്ഷമത വർദ്ധിച്ചു. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, എലികൾ അമിതമായി പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ΔFosB- യുടെ പ്രോ-ഡിപ്രസീവ് (ത്രെഷോൾഡ്-എലവേറ്റിംഗ്) ഇഫക്റ്റുകളെക്കുറിച്ചും സെൻസിറ്റീവ് കുറവായിരുന്നു ഉക്സനുമ്ക്സ, എലിയിൽ ഡിസ്ഫോറിയയും സ്ട്രെസ് പോലുള്ള ഫലങ്ങളും ഉണ്ടാക്കാൻ അറിയപ്പെടുന്ന ഒരു കപ്പ-ഒപിയോയിഡ് അഗോണിസ്റ്റ്.
നിഗമനങ്ങളിലേക്ക്
സ്ട്രാറ്റിയൽ പ്രദേശങ്ങളിൽ os ഫോസ്ബിയുടെ ഇൻഡക്ഷൻ രണ്ട് പ്രധാന പെരുമാറ്റ പ്രത്യാഘാതങ്ങളുണ്ടാക്കുന്നുവെന്ന് ഈ ഡാറ്റ സൂചിപ്പിക്കുന്നു drug മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിഫലത്തോടുള്ള സംവേദനക്ഷമതയും വെറുപ്പിനുള്ള സംവേദനക്ഷമതയും - സങ്കീർണ്ണമായ ഒരു ഫിനോടൈപ്പ് ഉൽ‌പാദിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് ആസക്തിക്ക് ഇരയാകുന്നതിന്റെ ലക്ഷണങ്ങളും സമ്മർദ്ദത്തോടുള്ള പ്രതിരോധവും കാണിക്കുന്നു.
അടയാളവാക്കുകൾ: ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടർ, ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസ്, മസ്തിഷ്ക ഉത്തേജന പ്രതിഫലം, ആസക്തി, പ്രതിരോധം, സമ്മർദ്ദം, മോഡൽ, മൗസ്
ആമുഖം
ദുരുപയോഗം മയക്കുമരുന്ന് എക്സ്പോഷർ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു ഫോസ് ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിലെ ന്യൂറോണുകളിലെ കുടുംബ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ (NAc; 1), മയക്കുമരുന്ന് തേടുന്നതിലും മറ്റ് പ്രചോദിത സ്വഭാവങ്ങളിലും ഉൾപ്പെടുന്ന ഒരു ഘടന (2-5). മിക്ക ഫോസ്-ഫാമിലി പ്രോട്ടീനുകളും മയക്കുമരുന്ന് എക്സ്പോഷറിനെ തുടർന്ന് തൽക്ഷണം പ്രകടിപ്പിക്കുകയും ഈ പ്രഭാവം വിട്ടുമാറാത്ത ഡോസിംഗിനെ ആശ്രയിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു, ΔFosB, fosB ജീൻ, അപചയത്തെ പ്രതിരോധിക്കുകയും ആവർത്തിച്ചുള്ള മയക്കുമരുന്ന് എക്സ്പോഷർ ഉപയോഗിച്ച് ശേഖരിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു (6, 7). ഡൈനോർഫിൻ / പദാർത്ഥത്തിനുള്ളിലെ os ഫോസ്ബിന്റെ നിരന്തരമായ ഉയർച്ച എൻഎസിയിലെ പി-പോസിറ്റീവ് മീഡിയം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകൾ ഒരു ന്യൂറോ അഡാപ്റ്റേഷനാണ് എന്നതിന് ഇപ്പോൾ ധാരാളം തെളിവുകളുണ്ട്, ഇത് ദുരുപയോഗ മരുന്നുകളോടുള്ള സംവേദനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനും ആസക്തിയുടെ സ്വഭാവരീതികൾ വികസിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള ദുർബലതയ്ക്കും കാരണമാകുന്നു. (8, 9). വാസ്തവത്തിൽ, മാനസിക അസ്തിയെക്കാൾ ഈ ന്യൂറോണുകളിൽ ΔFosB ന്റെ സെൽഫ്റ്റീവ് ഡിസ്ട്രിബ്യൂഷൻ ഉൽപാദനക്ഷമതയുള്ള മസ്തിഷ്കപ്രവാഹത്തിൽ താഴ്ന്ന ഡോസുകളിൽ കൊക്കെയ്ൻ നിർവചിക്കപ്പെട്ടിട്ടുള്ള സ്ഥല മുൻഗണനകൾ സ്ഥാപിക്കുന്നു.10). കൂടാതെ, osFosB-overexpressing എലികൾ കുറഞ്ഞ അളവിൽ ഇൻട്രാവണസ് കൊക്കെയ്ൻ സ്വയംഭരണം നേടുകയും ശക്തിപ്പെടുത്തലിന്റെ പുരോഗമന അനുപാത ഷെഡ്യൂളുകളിൽ കൊക്കെയ്ൻ കഷായങ്ങൾക്കായി കൂടുതൽ പരിശ്രമിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു (അതായത് ഉയർന്ന 'ബ്രേക്ക്‌പോയിന്റുകൾ' കാണിക്കുക) (11). ഒന്നിച്ച്, ഈ ഡാറ്റ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് എൻഎസിയിലെ ഉയർന്ന ഫോസ്ബി കൊക്കെയ്നിന്റെ പ്രതിഫലദായകമായ ഫലങ്ങളോട് സംവേദനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു എന്നാണ്.
ആവർത്തിച്ചുള്ള ശാരീരിക നിയന്ത്രണ സമ്മർദ്ദം അല്ലെങ്കിൽ സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദം ഉൾപ്പെടെ നിരവധി തരത്തിലുള്ള വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദങ്ങളും എൻ‌എസിയിലും മറ്റ് നിരവധി മസ്തിഷ്ക മേഖലകളിലും os ഫോസ്ബിയെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു (12-14). അത്തരം ഇൻഡക്ഷൻ ഡൈനോർഫിൻ / പദാർത്ഥം പി-, എൻ‌കെഫാലിൻ-പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന മീഡിയം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകൾ എന്നിവയിൽ തുല്യമായി കാണപ്പെടുന്നു. കാരണം എൻഎസിയിലെ ഉയർന്ന ഫോസ്ബി സ്വാഭാവിക പ്രതിഫലങ്ങളോടുള്ള സംവേദനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു (15-17), വിട്ടുമാറാത്ത പിരിമുറുക്കത്തിന്റെ ചില പ്രതികൂല (ഡിസ്ഫോറിക്) ഇഫക്റ്റുകൾ നികത്താൻ സാധ്യതയുള്ള ഒരു നഷ്ടപരിഹാര പ്രതികരണത്തെ ഈ ഡാറ്റ പ്രതിഫലിപ്പിച്ചേക്കാം.. വിരസതരംഗത്തെ എലിസബത്ത് എലിയെ ബാധിക്കുന്ന പരീക്ഷണങ്ങളിലൂടെ ഈ സാധ്യതകളെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നുണ്ട്. എൻഎസിയിലെ ΔFosB നിലകൾ തമ്മിലുള്ള ശക്തമായ പ്രതികൂല ബന്ധം കാണിക്കുന്നുണ്ട്. കൊക്കൈനുമായി ഉയരുന്ന പ്രതികരണശേഷി കാണിക്കുന്ന ΔFosB-overexpressing എലിയുടെ അതേ വരികൾ പോലും വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹ്യ പരാജയങ്ങളുടെ സമ്മർദ്ദം കുറയുന്നുവെന്നതിന് സമാനമായ പരീക്ഷണങ്ങൾ14). അതുപോലെ, എൻഎസിയിലെ osFosB യുടെ മെച്ചപ്പെടുത്തിയ പദപ്രയോഗം സമ്മർദ്ദത്തിനെതിരായ പ്രതിരോധം ('റെസിലൈൻസ്') വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതായി തോന്നുന്നു.
സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ പ്രചോദനാത്മക വശങ്ങളിൽ മസ്തിഷ്ക കപ്പ-ഒപിയോയിഡ് റിസപ്റ്റർ (കെ‌ഒ‌ആർ) സംവിധാനങ്ങൾ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു എന്നതിന് ധാരാളം തെളിവുകൾ ഉണ്ട്. KOR അഗസ്റ്റലിസ്റ്റുകളുടെ ഭരണം മനുഷ്യരിലുള്ള ഡിസ്ഫോറിയ സൃഷ്ടിക്കുന്നു (18, 19) എലി എക്സറ്റീവിലെ വൈവിധ്യമാർന്ന വിഷാദരോഗം പോലുള്ള പ്രഭാവങ്ങൾ20-24). പ്രധാനമായും, കോർ അഗസ്റ്റോസ്റ്റുകൾ സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ ചില വശങ്ങളെ അനുകരിക്കാം25-28). സ്ട്രെസ് പെപ്റ്റൈഡ് കോർട്ടികോട്രോപിൻ റിലീസിങ് ഫാക്റ്റർ (സിആർഎഫ്), ഡൈൻറോഫിൻ, കോർസിന്റെ എൻഡോജനസ് ലിഗാൻഡും തമ്മിലുള്ള പരസ്പര പ്രവർത്തനത്തിലൂടെയാണ് ഇത് സംഭവിക്കാവുന്ന ഒരു സംവിധാനം.29): സിആർഎഫ് റിസപ്റ്റർ-മെഡിയേറ്റഡ് ഡൈനോർഫിൻ റിലീസിന്റെ ഉത്തേജനം, തുടർന്നുള്ള കെ‌ഒ‌ആറുകളുടെ ഉത്തേജനം എന്നിവ കാരണം സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ പ്രതികൂല ഫലങ്ങൾ പ്രത്യക്ഷപ്പെടുന്നു (30, 31). ഈ സംവിധാനത്തെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നതിന്, KOR എതിരാളികൾ സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ ഫലങ്ങൾ തടയുന്നു (20, 25, 32-35). മൊത്തത്തിൽ, ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് എലികളിലെ സമ്മർദ്ദ പ്രതികരണശേഷിയുടെ മസ്തിഷ്ക സംവിധാനങ്ങളെക്കുറിച്ച് കെ‌ആർ അഗോണിസ്റ്റുകളുടെ പഠനങ്ങൾ‌ക്ക് ഗണ്യമായ ഉൾക്കാഴ്ച നൽകാൻ കഴിയും.
നിലവിലെ പഠനങ്ങൾ രൂപകൽപ്പന ചെയ്‌തിരിക്കുന്നത്‌, ഫോസ്ബിയുടെ ഉയർന്ന പദപ്രയോഗം പ്രതിഫലദായകവും പ്രതികൂലവുമായ ഉത്തേജനങ്ങളോടുള്ള സംവേദനക്ഷമതയെ എങ്ങനെ ബാധിക്കുന്നുവെന്നത്, ഇവ രണ്ടും വളരെ സെൻസിറ്റീവ് ആയ ഒരൊറ്റ ബിഹേവിയറൽ അസ്സേ ഉപയോഗിച്ചാണ്: ഇൻട്രാക്രാനിയൽ സെൽഫ്-സ്റ്റിമുലേഷൻ (ഐസിഎസ്എസ്) മാതൃക. ഈ പരിശോധനയിൽ, ലാറ്ററൽ ഹൈപ്പോതലാമസിൽ ഘടിപ്പിച്ച ഇലക്ട്രോഡുകൾ വഴി എലികൾ സ്വയം പ്രതിഫലം നൽകുന്ന വൈദ്യുത ഉത്തേജനം നൽകുന്നു. ദുരുപയോഗത്തിന്റെ മയക്കുമരുന്ന് പ്രതികരണത്തെ നിലനിർത്തുന്ന ഉത്തേജനത്തിന്റെ അളവ് കുറയ്ക്കുന്നു (“പരിധി”), അതേസമയം ആളുകളിൽ അൻ‌ഹെഡോണിയ അല്ലെങ്കിൽ ഡിസ്ഫോറിയ ഉണ്ടാക്കുന്ന ചികിത്സകൾ (ഉദാ. മയക്കുമരുന്ന് പിൻവലിക്കൽ, ആന്റി സൈക്കോട്ടിക് ഏജന്റുകൾ, ആന്റി-മാനിക് ഏജന്റുകൾ, കപ്പ-ഒപിയോയിഡ് റിസപ്റ്റർ [KOR] അഗോണിസ്റ്റുകൾ, സമ്മർദ്ദം) ചികിത്സയുടെ ഫലമായി മുമ്പ് പ്രതികരിച്ച ഉത്തേജനത്തിന്റെ അളവ് മേലിൽ ഫലപ്രദമാകില്ലെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്ന ഐസിഎസ്എസ് പരിധി ഉയർത്തുക (അവലോകനത്തിനായി, കാണുക 36). അതുപോലെ, ഐസിഎസ്എസ് പ്രതിഫലം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതോ പ്രതിഫലം കുറയ്ക്കുന്നതോ വെറുപ്പ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതോ ആയ കൃത്രിമത്വങ്ങളോട് സംവേദനക്ഷമമാണ്. പാരിതോഷികവും പ്രതികൂലവുമായ ഉത്തേജനങ്ങളോടുള്ള സംവേദനക്ഷമത വിലയിരുത്തുന്നതിന് ഒരൊറ്റ ബിഹേവിയറൽ അസ്സെയുടെ ഉപയോഗം ട്രാൻസ്ജെനിക് എലികളിൽ പ്രത്യേകിച്ചും പ്രയോജനകരമാണ്, കാരണം ഇത് ഒരു സ്റ്റാൻഡേർഡ് ടെസ്റ്റിംഗ് അവസ്ഥകളും പാരാമീറ്ററുകളും പ്രാപ്തമാക്കുന്നു, പ്രതികരണ ആവശ്യകതകളിലെ അസേ വേരിയബിളിറ്റി കുറയ്ക്കുകയും ഡാറ്റാ വ്യാഖ്യാനത്തെ സങ്കീർണ്ണമാക്കുന്ന ചികിത്സാ ചരിത്രം. ഡൈനോർഫിൻ / ലഹരിവസ്തുക്കളിൽ പി-എക്സ്പ്രസ്സിംഗ് മീഡിയം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളും ഡോർസൽ സ്ട്രിയാറ്റവും കൊക്കൈനിന്റെ പ്രതിഫലദായകമായ ഫലങ്ങളോട് സംവേദനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിച്ചതായും ഒപ്പം KOR അഗോണിസ്റ്റിന്റെ സമ്മർദ്ദം പോലുള്ള (പ്രതികൂലമായ) ഫലങ്ങളോടുള്ള സംവേദനക്ഷമത കുറയുന്നതായും ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി. ഉക്സനുമ്ക്സ, ആസക്തിയിലേക്കുള്ള ഉയർന്ന അപകടസാധ്യതയുടെ സവിശേഷതകൾ കാണിക്കുന്ന ഒരു ഫിനോടൈപ്പ് നിർമ്മിക്കുന്നു, പക്ഷേ സമ്മർദ്ദത്തോടുള്ള പ്രതിരോധം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു.
വസ്തുക്കളും രീതികളും
മൃഗങ്ങൾ
ടെട്രൈക്ലൈൻ-നിയന്ത്രിത ജനിതക എക്സ്പ്രഷൻ സിസ്റ്റം ഉപയോഗിച്ച് ΔFosB (23A ലൈൻ) പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന മൊത്തം 11 ഉൾക്കൊള്ളാവുന്ന, ബിട്രാൻസ്ജെൻക് ആൺ മൗസ്37). എൻസിഇ-ടിടിഎ, ടെറ്റോപ്-ΔFOSB ട്രാൻസ്ജെൻസുകൾ വഹിക്കുന്ന ആൺ എക്സൈസ്, ടോസിക്സിക്ലൈൻ അടങ്ങിയ വെള്ളത്തിൽ ഉയർത്തി (സിക്സ്, 100 μg / മില്ലി; സിഗ്മ, സെന്റ് ലൂയിസ് എം.). സ്ട്രൈറ്റത്തിന്റെ ഡൈനോർഫിൻ-പോസിറ്റീവ് ന്യൂറോണുകളിൽ ടെറ്റോപ്പ്-മെഡിറ്റേറ്റഡ് os ഫോസ്ബി ട്രാൻസ്ജെൻ എക്‌സ്‌പ്രഷനിൽ സ്ഥിരമായ എക്സ്എൻഎംഎക്സ്-മടങ്ങ് വർദ്ധനവ് അനുവദിക്കുന്നതിനായി ഡോക്‌സിൽ നിന്ന് എക്സ്എൻഎംഎക്സ് എലികളെ നീക്കംചെയ്ത് എട്ട് ആഴ്ചകൾക്കുശേഷം പരീക്ഷണങ്ങൾ ആരംഭിച്ചു (os ഫോസ്ബി-ഓൺ; കാണുക. 10, 37, 38). പരീക്ഷണങ്ങളുടെ കാലത്തേക്ക് പതിനൊന്ന് എലികൾ DOX ൽ അവശേഷിക്കുകയും ഒരു നിയന്ത്രണ ഗ്രൂപ്പ് (നിയന്ത്രണം) രൂപീകരിക്കുകയും ചെയ്തു. കുറഞ്ഞത് 57 തലമുറകളായി ഒരു C6BL / 12 പശ്ചാത്തലത്തിലേക്ക് ബാക്ക്ക്രോസ് ചെയ്ത ലിറ്റർമേറ്റുകളായിരുന്നു എലികൾ, അവ വ്യക്തിഗതമായി പാർപ്പിച്ചിരുന്നു പരസ്യം libitum ഒരു 12 h ലൈറ്റ് (7: 00 AM മുതൽ 7: 00 PM) സൈക്കിളിൽ ഭക്ഷണത്തിലേക്കും വെള്ളത്തിലേക്കും പ്രവേശനം. കൂടാതെ, എൻ‌എസ്‌ഇ-ടിടിഎ ട്രാൻസ്ജെൻ വഹിക്കുന്ന എക്സ്എൻഎംഎക്സ് എലികളെ രണ്ടാമത്തെ നിയന്ത്രണ ഗ്രൂപ്പായി മാത്രം ഉപയോഗിച്ചു; അവ DOX- ൽ വളർത്തി, തുടർന്ന് കൂടുതൽ പരീക്ഷണത്തിന് (OFF-DOX) മുമ്പ് ~ 9 ആഴ്ചത്തേക്ക് DOX ൽ നിന്ന് നീക്കംചെയ്തു. 8 നാഷണൽ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ട് ഓഫ് ഹെൽത്ത് (NIH) അനുസരിച്ചാണ് നടപടിക്രമങ്ങൾ നടത്തിയത് ഗൈഡ് ഫോർ ദി കെയർ ആൻഡ് യൂസ് ഓഫ് ലബോറട്ടറി മൃഗങ്ങൾ മക്ലീൻ ഹോസ്പിറ്റലിലെ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂഷണൽ ആനിമൽ കെയർ ആന്റ് യൂസ് കമ്മിറ്റിയുടെ അംഗീകാരത്തോടെ.
ഇമ്മ്യൂണോഹിസ്റ്റോഹമിസ്ട്രി
ഫോസ്ബിക്കായുള്ള ഇമ്മ്യൂണോഹിസ്റ്റോകെമിസ്ട്രി ട്രാൻസ്ജെൻ അമിതപ്രയോഗം സ്ഥിരീകരിച്ചു (ചിത്രം. 1). 0.1 M ഫോസ്ഫേറ്റ്-ബഫർ‌ഡ് സലൈൻ, 4% പാരഫോർമൽ‌ഡിഹൈഡ് എന്നിവ ഉപയോഗിച്ച് ബിട്രാൻസ്ജെനിക് എലികളെ ബലികഴിക്കുകയും ട്രാസ്കാർഡിയലായി പെർഫ്യൂസ് ചെയ്യുകയും ചെയ്തു. മുമ്പ് വിവരിച്ചതുപോലെ തലച്ചോറുകൾ നീക്കം ചെയ്യുകയും പോസ്റ്റ്ഫിക്സ് ചെയ്യുകയും ക്രയോപ്രോട്ടോക്റ്റഡ് ചെയ്യുകയും ചെയ്തു (14, 38). ടിഷ്യു കിരീടം പ്രാപിച്ചു. കൊമ്പൺ ടവറിൽ 30 മില്ലീമീറ്ററിലും, FOSB ആൻറിബോഡി (SC-48, സാന്ത ക്രൂസ് ബയോടെക്നോളജി, സാന്താക്രൂസ്, സിഎഎ) ഉപയോഗിച്ച് പ്രതിരോധം ചെയ്തു. ഫോസ്ബി പോസിറ്റീവ് സെല്ലുകൾ ദൃശ്യവൽക്കരിക്കുന്നതിന് ഡയമനോബെൻസിഡൈൻ സ്റ്റെയിനിംഗ് ഉപയോഗിച്ചു. ഒരു സീസ് ഇമേജർ എക്സ്എൻഎംഎക്സ് ഇമേജ് കോൺട്രാസ്റ്റ് മൈക്രോസ്‌കോപ്പ് ഉപയോഗിച്ചാണ് ചിത്രങ്ങൾ നേടിയത്, ആക്‌സിയോവിസൺ സോഫ്റ്റ്‌വെയർ (കാൾ സീസ് യുഎസ്എ, പീബൊഡി, എം‌എ) ഉപയോഗിച്ച് ഡിജിറ്റലായി പകർത്തി.
ΔFosB യുടെ അമിതപ്രയോഗം കാണിക്കുന്ന ബിട്രാൻസ്ജെനിക് എലികളിൽ നിന്നുള്ള പ്രതിനിധി മൈക്രോഗ്രാഫുകൾ. ഡോക്സിസൈക്ലിൻ (ഇടത് പാനൽ) പരിപാലിക്കുന്ന നിയന്ത്രണ എലികളിൽ ഫോസ്ബിക്കുള്ള ന്യൂക്ലിയർ ലേബലിംഗ് ഡോക്സിസൈക്ലിൻ (വലത്) നൽകാത്തതിനേക്കാൾ കുറവാണ്. ac = ആന്റീരിയർ കമ്മീഷൻ; NAc പങ്ക് € |
ICSS
കെറ്റാമൈൻ-സൈലാസൈൻ മിശ്രിതം (25-28 mg / kg; സിഗ്മ) ഒരു ഇൻട്രാപെരിറ്റോണിയൽ (IP) കുത്തിവയ്പ്പിലൂടെ എലികളെ (80-10 g) അനസ്തേഷ്യ നൽകി, മോണോപോളാർ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്ന ഇലക്ട്രോഡുകൾ ഘടിപ്പിച്ച് സ്റ്റീരിയോടാക്റ്റിക്കായി മീഡിയൽ ഫോർബ്രെയിൻ ബണ്ടിൽ (MFB; ബ്രെഗ്മയിൽ നിന്ന്, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 ദൂരം, പക്സോസിനോസ് ആൻഡ് ഫ്രാങ്ക്ലിൻ അറ്റ്ലസ് പ്രകാരം, 2nd ed., 2001). ഒരാഴ്ചത്തെ വീണ്ടെടുക്കൽ കാലയളവിനുശേഷം, ദിവസേന ഒരു മണിക്കൂർ സെഷനുകളിൽ മസ്തിഷ്ക ഉത്തേജനത്തിന് പ്രതികരിക്കാൻ എലികൾക്ക് പരിശീലനം നൽകി (39). തുടർച്ചയായ 60 ദിവസത്തേക്ക് സ്ഥിരതയുള്ള പ്രതികരണത്തെ (6 ± 3 പ്രതികരണങ്ങൾ / മിനിറ്റ്) പിന്തുണയ്ക്കുന്ന ഏറ്റവും കുറഞ്ഞ മൂല്യത്തിലേക്ക് ഉത്തേജക കറന്റ് ക്രമീകരിച്ചു. ഈ മൂല്യം “മിനിമം കറന്റ്” ആയി കണക്കാക്കി, ഉത്തേജനത്തിന്റെ പ്രതിഫലദായകമായ ഫലങ്ങളോട് അടിസ്ഥാന സംവേദനക്ഷമതയിൽ മ്യൂട്ടേഷൻ-പ്രേരിപ്പിച്ച വ്യത്യാസങ്ങൾ തിരിച്ചറിയുന്നതിന് മുമ്പ് ഈ സമീപനം ഉപയോഗിച്ചിരുന്നു (40). ഓരോ മൗസിനും കുറഞ്ഞ അളവുകൾ കണക്കുകൂട്ടിയ ശേഷം അത് നിരന്തരമായി നടന്നു. ആരോഹണ ക്രമത്തിൽ അവതരിപ്പിച്ച 15 ഉത്തേജക ആവൃത്തികളിലൊന്നിലേക്ക് പ്രതികരിക്കാൻ എലികളെ അനുവദിച്ചു (0.05 ലോഗ്10 യൂണിറ്റ് ഘട്ടങ്ങൾ) പതിനഞ്ച് 50 സെക്കന്റ് ട്രയലുകൾ സമയത്ത്. പരീക്ഷണങ്ങൾക്ക് മുമ്പായി ഒരു എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ് രണ്ടാമത്തെ പ്രൈം ഉണ്ടായിരുന്നു, അവിടെ അനിശ്ചിതത്വമില്ലാത്ത ഉത്തേജനം നൽകി, അതിനുശേഷം ഒരു എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ് സെക്കൻറ് ടൈം- out ട്ട്, അതിൽ പ്രതികരണം ശക്തിപ്പെടുത്തുന്നില്ല. ഓരോ 5 ട്രയലുകളും (അല്ലെങ്കിൽ “പാസ്”) അവതരിപ്പിച്ചു, കൂടാതെ ഓരോ 5 സെക്കന്റ് ട്രയലിലും റെക്കോർഡുചെയ്യുന്നു. 15- 50 ആഴ്ചത്തെ പരിശീലന സമയത്ത്, വ്യാപ്തിയിലുള്ള ശ്രേണികൾ ക്രമീകരിച്ചു, അതിനാൽ എൺപത് പാസുകളിൽ ഉയർന്ന തോതിലുള്ള 3- 4 ആവൃത്തികളിലൂടെ മൗസ് പ്രതികരിച്ചു (6 മി. പരിശീലനം). മികച്ച ഫിറ്റ് വിശകലനത്തിന്റെ ഏറ്റവും കുറഞ്ഞ സ്ക്വയറുകൾ ഉപയോഗിച്ച് (ഐസിഎസ്എസ് ത്രെഷോൾഡ്, അല്ലെങ്കിൽ 'തീറ്റ-സീറോ') കണക്കുകൂട്ടിയ ഏറ്റവും കുറഞ്ഞ ആവൃത്തി (36, 41). മൃഗങ്ങൾക്ക് സ്ഥിരമായ ശരാശരി ICSS പരിധി ഉണ്ടെന്ന് നിരീക്ഷിച്ചപ്പോൾ (10 തുടർച്ചയായ ദിവസങ്ങളിൽ ± 5%), ICSS പരിധിയിലെ മയക്കുമരുന്ന് ചികിത്സയുടെ ഫലം അളന്നു.
മയക്കുമരുന്ന് പരിശോധന
കൊക്കെയ്ൻ HCl ഉം (±) -കൈമാറുക-ഉക്സനുമ്ക്സ മീഥനസൾഫനോയേറ്റ് (സിഗ്മ) എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്% ലവണത്തിൽ ലയിപ്പിക്കുകയും ഐ‌പി കുത്തിവയ്ക്കുകയും ചെയ്തു. മയക്കുമരുന്ന് ചികിത്സയ്ക്ക് തൊട്ടുമുമ്പ്‌ എലികൾ 0.9 പാസുകളിലൂടെ പ്രതികരിച്ചു, രണ്ടാമത്തെയും മൂന്നാമത്തെയും പാസിൽ നിന്നുള്ള ത്രെഷോൾ‌ഡുകൾ അടിസ്ഥാന (ത്രെഷോൾഡ്, പരമാവധി പ്രതികരണ നിരക്ക്) പാരാമീറ്ററുകൾ നേടുന്നതിന് ശരാശരി. ഓരോ മൗസിലും മയക്കുമരുന്ന് അല്ലെങ്കിൽ വാഹനം ഒരു കുത്തിവയ്പ്പ് ലഭിച്ചു, ഉടനെ തന്നെ കുത്തിവയ്പിന്റെ തുടക്കം തൊണ്ണൂന്നാം മിനിറ്റിനുള്ളിൽ പരീക്ഷിച്ചു. ബിട്രാൻസ്ജെനിക് എലികൾക്ക് കൊക്കെയ്ൻ (10 - 3 mg / kg) അല്ലെങ്കിൽ ഉക്സനുമ്ക്സ (0.03 - 5.5 mg / kg) ആരോഹണ ക്രമത്തിൽ. ഓഫ്-ഡോക്സ് എലികൾക്ക് മാത്രം കൊക്കെയ്ൻ ലഭിച്ചു. ഓരോ മരുന്നു ചികിത്സയും മുൻ‌ചികിത്സയിൽ നിന്ന് മൗസ് സുഖം പ്രാപിച്ചുവെന്ന് ഉറപ്പുവരുത്തുന്നതിനും കണ്ടീഷൻ ചെയ്ത മയക്കുമരുന്ന് ഇഫക്റ്റുകൾ കുറയ്ക്കുന്നതിനുമായി കഴിഞ്ഞ ദിവസം വാഹനവുമായി ഒരു പരിശോധന നടത്തി. ഒരു കൊക്കെയ്നും രണ്ടു ആഴ്ചയും ഇടവേള നൽകിയിരുന്നു ഉക്സനുമ്ക്സ പരീക്ഷണങ്ങൾ. മുകളിൽ പറഞ്ഞ പോലെ, സ്ഥിരമായ അടിസ്ഥാന പ്രതികരണം പ്രതികരിക്കുന്നതിൽ പരാജയപ്പെട്ട മൃഗങ്ങൾ ഒഴിവാക്കി. ഉപയോഗിച്ച് ഗ്രൂപ്പ് വ്യത്യാസങ്ങൾ വിശകലനം ചെയ്തു t-ടെസ്റ്റ് (മിനിമം നിലവിലെ അളവ്), ANOVA- കൾ (ഉമ്മരപ്പടിയിലും പരമാവധി നിരക്കിലും മയക്കുമരുന്ന് ചികിത്സയുടെ ഫലങ്ങൾ); കാര്യമായ ഫലങ്ങൾ കൂടുതൽ ഉപയോഗിച്ച് വിശകലനം ചെയ്തു പോസ്റ്റ് ഡോക്ക് ചെയ്യുക ടെസ്റ്റുകൾ (ഡുന്നറ്റ്സ് ടെസ്റ്റ്). ഓരോ സാഹചര്യത്തിലും, മയക്കുമരുന്ന് ചികിത്സാ സാഹചര്യങ്ങളിൽ വാഹനം ചികിത്സിക്കുന്ന അവസ്ഥയിലെ ശരാശരിയിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്തമാകില്ല എന്നതിന്റെ അസാധുവായ അനുമാനത്തെ അടിസ്ഥാനമാക്കിയാണ് താരതമ്യങ്ങൾ നടത്തിയത്. കാരണം ICAC ൽ പ്രതിഫലം റിപ്ലെയ്സ് താഴ്ത്തുന്നതിന് കൊക്കെയ്ൻ അറിയപ്പെടുന്നു (42), കൊക്കെയ്ൻ ഡിസ്കൗണ്ടുകൾ അടച്ചുപൂട്ടുകയാണെന്ന സിദ്ധാന്തത്തിന്റെ അടിസ്ഥാനത്തിൽ വാഹനം താരതമ്യം ചെയ്തു. അതിനു വിപരീതമായി, കപ്പ് അഗോനിസ്റ്റുകൾ ഐസിഎസ്എസിൽ പ്രതിഫലം തിരിച്ചടികൾ ഉയർത്തിക്കാട്ടിയിരുന്നത് (23), സാങ്കൽപ്പിക സിദ്ധാന്തത്തിന്റെ അടിസ്ഥാനത്തിലാണ് വാഹനങ്ങൾ നിർമ്മിച്ചത് ഉക്സനുമ്ക്സ സമാനമായി റിവാർഡ് പരിധി ഉയർത്തും. ഹൈറോളജിക്കൽ ഇലക്ട്രോഡ് പ്ലെയ്സ്മെന്റുകൾ സ്ഥിരീകരിച്ചുചിത്രം. 2).
ഐ‌സി‌എസ്‌എസിനായി (അമ്പടയാളം) ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്ന ഇലക്ട്രോഡ് പ്ലെയ്‌സ്‌മെന്റ് പ്രതിനിധീകരിക്കുന്ന മൈക്രോഗ്രാഫ് ചിത്രീകരിക്കുന്നു. LHA = ലാറ്ററൽ ഹൈപ്പോഥലാമിക് ഏരിയ; fx = fornix. സ്കെയിൽ ബാർ = 250 m.
ഫലം
ΔFOSB അധികശക്തിയുള്ളതും കുറഞ്ഞ അളവിലുള്ളതുമായ നടപടികൾ
എല്ലാ എലികളും അതിവേഗം ഐസിഎസ്എസ് സ്വഭാവം നേടുകയും എം‌എഫ്‌ബി ഉത്തേജനത്തിനായി ഉയർന്ന നിരക്കിൽ പ്രതികരിക്കുകയും ചെയ്തു. മൗസ് overexpressing ΔFosB നും സ്ട്രൈക്കത്തിലും നാഷണൽ (ΔFosB-ON), ഡോക്സിനെ നിയന്ത്രിക്കുന്നവ (കൺട്രോൾ; t(22)= 0.26, പ്രധാനമല്ലാത്തത് [ns]) (ചിത്രം. 3) അടിസ്ഥാന സാഹചര്യങ്ങളിൽ ലാറ്ററൽ ഹൈപ്പോഥലാമിക് ഉത്തേജനത്തിന്റെ പ്രതിഫലദായകമായ പ്രത്യാഘാതത്തോടുള്ള സംവേദനക്ഷമതയെ ജനിതക കൃത്രിമത്വം ബാധിക്കില്ലെന്ന് ഇത് സൂചിപ്പിക്കുന്നു.
ഐ‌സി‌എസ്‌എസിനെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നതിന് ആവശ്യമായ മിനിമം കറന്റിൽ ഇൻഡ്യൂസിബിൾ os ഫോസ് അമിതപ്രയോഗം ഒരു ഫലവുമില്ല. വ്യക്തിഗത എലികളിലെ (പൂരിപ്പിച്ച സർക്കിളുകളിൽ) ശക്തമായ ഐസിഎസ്എസ് പെരുമാറ്റത്തെ (60 ± 6 പ്രതികരണങ്ങൾ / മിനിറ്റ്) പിന്തുണയ്ക്കുന്നതിന് ആവശ്യമായ മിനിമം കറന്റ് (ബാറുകൾ) സ്‌കാറ്റർ‌പ്ലോട്ട് കാണിക്കുന്നു. പങ്ക് € |
ΔFOSB അധികവും കൊക്കൈൻ എഫക്റ്റുകളും
എലികളുടെ എല്ലാ ഗ്രൂപ്പുകളിലും കൊക്കെയ്ൻ ശരാശരി ഐസിഎസ്എസ് പരിധി കുറഞ്ഞു, ഇത് ഐസിഎസ്എസ് നിരക്ക്-ഫ്രീക്വൻസി ഫംഗ്ഷനുകളിൽ ഇടത് ഷിഫ്റ്റുകൾക്ക് കാരണമാകുന്നു (ചിത്രം 4A, B.). ΔFosB-ON എലികൾ കൊക്കൈൻ പ്രതിഫലദായക ഫലങ്ങൾക്ക് കൂടുതൽ സെൻസിറ്റീവ് ആയിരുന്നു: ശരാശരി ഐസിഎസ്എസ് പരിധിയിലുള്ള എൺഒഎക്സ്എക്സ് ആവർത്തന-അളവുകൾ ANOVA കൊക്കെയ്ൻ ഡോസിന്റെ പ്രധാന ഫലങ്ങൾ വെളിപ്പെടുത്തി.F(5,65)= 11.20, P<0.01), DOX ചികിത്സ (F(1,13)= 6.23, P<0.05), പക്ഷേ ഡോസ് ഇല്ല × DOX ഇടപെടൽ (F(5,65)= 0.87, ns). ഓരോ ഗ്രൂപ്പിലെയും സലൈൻ വാഹന ചികിത്സയുമായി മുൻ‌കൂട്ടി ആസൂത്രണം ചെയ്ത വൈരുദ്ധ്യങ്ങൾ (ഡുന്നറ്റിന്റെ പരിശോധനകൾ) ΔFosB-ON എലികൾ (n= 8) ഡോസിനു ≥1.25 മില്ലിഗ്രാം / kg അളവിലുള്ള ഐസിഎസ്എസ് ത്രെഷോൾഡിൽ ഗണ്യമായ കുറവുണ്ടായി. കൺട്രോൾ (ON-DOX) എലികളിൽ കാര്യമായ പ്രഭാവം ഉണ്ടാക്കാൻ 10 മില്ലിഗ്രാം / കിലോ അളവിൽ ഒരു ഡോസ് ആവശ്യമായിരുന്നു.ചിത്രം 4C). പരമാവധി പ്രതികരണ നിരക്കിൽ എൺഒഎക്സ്എക്സ് ആവർത്തന രീതികൾ ANOVA ഒരു കൊക്കെയ്ൻ ഡോസിന്റെ പ്രധാന പ്രാധാന്യം വെളിപ്പെടുത്തിF(5,65)= 3.89, P<0.05). ഓരോ ഗ്രൂപ്പിലെയും സലൈൻ വാഹന ചികിത്സയുമായി മുൻ‌കൂട്ടി ആസൂത്രണം ചെയ്ത വൈരുദ്ധ്യങ്ങൾ, കൊക്കെയ്ൻ osFosB-ON എലികളിൽ kg5 mg / kg എന്ന അളവിൽ നിരക്ക് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതായി കണ്ടെത്തി, കൺട്രോൾ എലികളിൽ ഒരു ഡോസും ബാധിക്കില്ല (ചിത്രം. 4D). ഡോക്സ് ചികിൽസയുടെ പ്രധാന പ്രാധാന്യം ഉണ്ടായില്ല (F(1,13)= 1.56, ns), ഒരു ഡോസ് × DOX ഇടപെടൽ (F(5,65)= 0.43, ns). കൺസോർട്ടും ഓഫ്ഫ്-ഡിക്സ് ഗ്രൂപ്പുകളും പ്രതിഫലം ലഭിക്കാത്തതിൽ യാതൊരു വ്യത്യാസവുമില്ലാതെ ഡോക്സ് ചികിത്സ മാത്രം കൊക്കെയ്ൻ (10 mg / kg)ചിത്രം 4C, ഉൾപ്പെടുത്തുക; t(14)= 0.27, ns), അല്ലെങ്കിൽ പ്രതികരണത്തിന്റെ പരമാവധി നിരക്കുകൾ (ചിത്രം. 4D, ഉൾപ്പെടുത്തുക; t(14)= 0.34, ns).
ഇൻഡ്യൂസിബിൾ os ഫോസ്ബി അമിതപ്രയോഗം കൊക്കെയിന്റെ പ്രതിഫലദായകമായ ഫലങ്ങളോട് സംവേദനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. (A, B) ഓരോ ഗ്രൂപ്പിലെയും വ്യക്തിഗത പ്രതിനിധി എലികൾക്കായുള്ള റേറ്റ്-ഫ്രീക്വൻസി ഫംഗ്ഷനുകൾ groupsFosB-ON- ൽ വലുതായ രണ്ട് ഗ്രൂപ്പുകളിലും ഇടത് ഷിഫ്റ്റുകൾ കാണിക്കുന്നു പങ്ക് € |
Os ഫോസ്ബി അമിതപ്രയോഗവും ഉക്സനുമ്ക്സ ഇഫക്റ്റുകൾ
KOR അഗോണിസ്റ്റ് ഉക്സനുമ്ക്സ നിയന്ത്രണ ഗ്രൂപ്പിലെ ഐസിഎസ്എസ് പരിധി ഉയർത്തി, ഈ ഗ്രൂപ്പിന്റെ നിരക്ക്-ഫ്രീക്വൻസി ഫംഗ്ഷനിൽ വലതുവശത്തെ ഷിഫ്റ്റുകൾക്ക് കാരണമാകുന്നു, എന്നാൽ ΔFosB-ON എലികൾ മരുന്ന്ചിത്രം 5A, B.). ഒരു എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്-വഴി ആവർത്തിച്ചുള്ള അളവുകൾ ഐസിഎസ്എസ് പരിധിയിലെ ANOVA മയക്കുമരുന്ന് ഡോസിന്റെ പ്രധാന ഫലങ്ങൾ പ്രകടമാക്കി (F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX ചികിത്സ (F(1,10)= 18.73, P<0.01), ഒരു പ്രധാന ഡോസ് × DOX ഇടപെടൽ (F(6,60)= 2.95, P<0.05). പോസ്റ്റ് പന്ന് ടെസ്റ്റിംഗ് (ഡുന്നറ്റ് ടെസ്റ്റ്) നടത്തിയത് വെളുത്ത വാഹനം, ഉക്സനുമ്ക്സ (5.5 മി.ഗ്രാം / കി.ഗ്രാം) കൺട്രോൾ എലിയുടെ (ICSS) പരിധിയിലെ ഉയർന്ന അളവിലുള്ള ഉൽപാദനം ഉയർത്തി (n= 4) പക്ഷേ osFosB-ON എലികളിൽ ഒരു ഫലവും ഉണ്ടായില്ല (ചിത്രം 5C). ഇതുകൂടാതെ ഈ അളവിൽ ഗ്രൂപ്പുകൾ തമ്മിൽ കാര്യമായ വ്യത്യാസം ഉണ്ടായിരുന്നു. പരമാവധി പ്രതികരണ നിരക്കിൽ എൺഒഎക്സ്എക്സ്-ആവർത്തന-അളവുകൾ ANOVA അളവിലെ പ്രധാന പ്രഭാവം വെളിപ്പെടുത്തിയിട്ടില്ലF(6,60)= 1.95, ns) അല്ലെങ്കിൽ DOX ചികിത്സ (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), അല്ലെങ്കിൽ ഒരു ഡോസ് ഉണ്ടായിരുന്നില്ല DOX പരസ്പരബന്ധം (F(6,60)= 1.31, ns) (ചിത്രം. 5D). ഈ ഡാറ്റ അത് സൂചിപ്പിക്കുന്നു ഉക്സനുമ്ക്സ പരീക്ഷിച്ച സാഹചര്യങ്ങളിൽ പ്രതികരിക്കുന്നതിനെ കാര്യമായി ബാധിച്ചിട്ടില്ല.
ഇൻസുലുബിൾ ΔFOSB അമിതമായ ബാദ്ധ്യതകൾ അശേതീയ ഫലങ്ങൾ ഉണ്ടാക്കുന്നു ഉക്സനുമ്ക്സ. (A, B) ഓരോ ഗ്രൂപ്പിലെയും വ്യക്തിഗത പ്രതിനിധി എലികൾക്കായുള്ള നിരക്ക്-ആവൃത്തി പ്രവർത്തനങ്ങൾ വലതുവശത്ത് കാണിക്കുന്നു പങ്ക് € |
DISCUSSION
ഞങ്ങളും എൻഎസി ൽ Δഫൊസ്ബ് എന്ന ഇംദുചിബ്ലെ ഒവെര്പ്രെഷിഒന് കൂടെ എലികളെ മറ്റ് സ്ത്രിഅതല് പ്രദേശങ്ങളും കൊക്കെയ്ൻ പാരിതോഷികമാണ് ഇഫക്റ്റുകൾ കൂടുതൽ സെൻസിറ്റീവ് ആൻഡ് ഭാരവും അഗൊനിസ്ത് എന്ന പ്രൊദെപ്രെഷിവെ ഇഫക്റ്റുകൾ കുറവാണ് സെൻസിറ്റീവ് പ്രകടമാക്കുന്നത് ഉക്സനുമ്ക്സ സാധാരണ എലികളുമായി താരതമ്യം ചെയ്യുമ്പോൾ.
ഈ ഡാറ്റ മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിഫലത്തിലും സമ്മർദ്ദത്തിലും ΔFosB എന്ന പങ്കിനെക്കുറിച്ചുള്ള നിലവിലുള്ള സാഹിത്യത്തെ പൊരുത്തപ്പെടുത്തുന്നു, കൂടാതെ അത് പല പ്രധാന വിധങ്ങളിലും വിപുലീകരിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിഫലത്തിൽ osFosB അമിതപ്രയോഗത്തിന്റെ ഫലങ്ങളുമായുള്ള മുമ്പത്തെ പ്രവൃത്തി ഉപയോഗിച്ച സ്ഥലം കണ്ടീഷനിംഗ് അല്ലെങ്കിൽ മയക്കുമരുന്ന് സ്വയംഭരണ മാതൃകകൾ (10, 11). മസ്തിഷ്ക റിവാർഡ് സർക്യൂട്രിയുടെ സംവേദനക്ഷമതയിൽ മരുന്നുകളുടെ സ്വാധീനത്തിന്റെ ഒരു 'തത്സമയ' സൂചിക നൽകിക്കൊണ്ട് ഐസിഎസ്എസ് പരീക്ഷണങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള ഡാറ്റ ഈ ജോലിയെ പൂർത്തീകരിക്കുന്നു. കാട്ടുമൃഗങ്ങളിലുള്ള എലികളിലെ പഠനങ്ങൾ, ഫാർമകോളജിക്കൽ കൃത്രിമത്വം (ഉദാ: കൊക്കൈൻ) അല്ലെങ്കിൽ കുറയ്ക്കൽ (ഉദാഹരണത്തിന്, ഉക്സനുമ്ക്സ) MFB ഉത്തേജനത്തിന്റെ പ്രതിഫലദായകമായ സ്വാധീനം (24); മയക്കുമരുന്നിന്റെ സ്വാധീനത്തിൻ കീഴിലാണെങ്കിൽ ICC, ഹെഡോണിക് സംസ്ഥാനം അളക്കുന്നതിനുള്ള രീതിയാണ് നൽകുന്നത്. മനുഷ്യർക്ക് ഗുണം അല്ലെങ്കിൽ അവഗണിക്കാനാകുന്ന മരുന്നുകൾ ഉൽപാദിപ്പിക്കുന്ന (യഥാർഥത്തിൽ താഴ്ന്നതും ഉയർന്ന പ്രവേശനവുമുള്ളവ) വിപരീത ഉത്പാദനം കാരണം ICSS എലിസബത്ത് ഉൽപാദന ശേഷി വർദ്ധിപ്പിക്കും. മയക്കുമരുന്ന് സ്വയം നിയന്ത്രിക്കാനാകുന്നതിനേക്കാൾ ഈ സംസ്ഥാനങ്ങളെ കൂടുതൽ വിശ്വസനീയമായി വേർപെടുത്താൻ കഴിയും. ഒന്നുകിൽ സംതൃപ്തി അല്ലെങ്കിൽ പ്രതികൂല ഫലങ്ങളുടെ ആവിർഭാവം സൂചിപ്പിക്കുക (36). കൂടാതെ, മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിഫലം (അതായത്, പ്ലേസ് കണ്ടീഷനിംഗ്) പഠിക്കാൻ പലപ്പോഴും ഉപയോഗിക്കുന്ന ക്ലാസിക്കൽ കണ്ടീഷനിംഗ് മാതൃകകളിൽ പഠിച്ച പ്രതികരണങ്ങളുടെ വികാസത്തിലും പ്രകടനത്തിലും മയക്കുമരുന്ന് ചികിത്സകൾ ഉണ്ടാക്കിയേക്കാവുന്ന ആശയക്കുഴപ്പങ്ങൾ ഐസിഎസ്എസ് ഒഴിവാക്കുന്നു.
ഞങ്ങളുടെ ഐസിഎസ്എസ് ത്രെഷോൾഡ് ഡാറ്റ വ്യക്തമായി സൂചിപ്പിക്കുന്നത് ΔFosB ന്റെ ഉത്പാദനം കൊക്കൈൻ പ്രതിഫലദായകമായ പ്രഭാവം വർദ്ധിപ്പിക്കുമെന്നതിനാൽ, മയക്കുമരുന്ന് ലിറ്റർമാറ്റിന്റെ നിയന്ത്രണത്തിൽ നിന്ന് മരുന്നുകൾ കുറഞ്ഞ അളവുകളിൽ ഐസിഎസ്എസ് പരിധികളിൽ ഗണ്യമായ കുറവു വരുത്തുന്നു. OcFosB-ON എലികളും ഉയർന്ന അളവിൽ കൊക്കെയ്ൻ പ്രതികരിക്കുന്നതിന്റെ വർദ്ധനവ് കാണിക്കുന്നു എന്ന വസ്തുത, ICSS പരിധിയിലെ osFosB അമിതപ്രയോഗത്തിന്റെ സ്വാധീനം ഉയർന്ന ലോക്കോമോട്ടർ പ്രവർത്തനത്തിന്റെയോ പ്രതികരണ ശേഷിയുടെയോ ഒരു കലാസൃഷ്ടിയാകാനുള്ള സാധ്യത ഉയർത്തുന്നു (43). പല കാരണങ്ങളാൽ ഇത് സാധ്യതയില്ല. ആദ്യം, തീറ്റ-എക്സ്എൻഎംഎക്സ് അളക്കുന്നതിനുള്ള ഞങ്ങളുടെ വിശകലന രീതി, ഉത്തേജനം പ്രതിഫലദായകമാകുന്ന ആവൃത്തി കണക്കാക്കാൻ ഏറ്റവും അനുയോജ്യമായ ഏറ്റവും കുറഞ്ഞ സ്ക്വയറുകൾ ഉപയോഗിക്കുന്നു. റിഗ്രഷൻ അൽ‌ഗോരിതം അങ്ങേയറ്റത്തെ മൂല്യങ്ങൾ ഒഴിവാക്കുന്നതിനാൽ, പ്രതികരണ ശേഷികളിലെ ചികിത്സ-പ്രേരിപ്പിച്ച മാറ്റങ്ങളോട് ഇത് വളരെ സെൻസിറ്റീവ് ആണ്; ഇതിനു വിപരീതമായി, പ്രതികരണ ശേഷികളിലെ മാറ്റങ്ങൾ മാത്രം M-0 ഉപയോഗിക്കുമ്പോൾ ഉമ്മരപ്പടികളിലെ കലാപരമായ മാറ്റങ്ങൾക്ക് കാരണമാകും, ഇത് ഫാർമക്കോളജിയിലെ ഒരു ED-50 ന് സമാനമാണ് (കാണുക 36, 41, 44, 45). രണ്ടാമതായി, അടിസ്ഥാന മൂല്യങ്ങൾക്ക് മുകളിലുള്ള പരമാവധി പ്രതികരണ നിരക്കിന്റെ വർദ്ധനവ് ഏറ്റവും ഉയർന്ന അളവിൽ കൊക്കെയ്ൻ മാത്രമേ പ്രകടമാകൂ, ഇത് ഫോസ്ബി-ഓൺ മൃഗങ്ങളുടെ ഐസിഎസ്എസ് പരിധി നിയന്ത്രണങ്ങളേക്കാൾ വളരെ കുറവാണ്. അവസാനമായി, ICSS ന്റെ പരിണാമത്തിൽ ΔFOSB യുടെ പ്രഭാവം മ്യൂട്ടേഷന്റെ അപ്രസക്തമായ ആക്റ്റിവേറ്റ് ഇഫക്ടുകൾ മൂലം ഉണ്ടാകുന്നതാണെങ്കിൽ, MFB ഉത്തേജകത്തിന്റെ ഫലങ്ങളിലേക്ക് എലിസബത്ത് കൂടുതൽ സെൻസിറ്റിവിറ്റി കാണിക്കുമെന്ന് പ്രതീക്ഷിക്കപ്പെടുന്നു. നിരക്കുകൾക്ക് കുറഞ്ഞ മിനിമം പരിധി 60 ± 6 പ്രതികരണങ്ങൾ / മിനിറ്റ്, അല്ലെങ്കിൽ വാഹനവുമായുള്ള ചികിത്സയെത്തുടർന്ന് അടിസ്ഥാന പരമാവധി പ്രതികരണ നിരക്കിന്റെ വർദ്ധനവ്. ഈ രണ്ട് ഫലങ്ങളുടെയും തെളിവുകളൊന്നും ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തിയില്ല. ഒന്നിച്ച്, ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് osFosB അമിതപ്രയോഗം കൊക്കെയ്നിന്റെ പ്രതിഫലദായകവും (കുറഞ്ഞ മുതൽ ഉയർന്ന അളവിൽ വരെ) ഉത്തേജകവും (ഉയർന്ന അളവിൽ മാത്രം) ഉയർന്ന സംവേദനക്ഷമതയുണ്ടാക്കുന്നു എന്നാണ്. മീഡിയ പോലുള്ള അടയാളങ്ങൾ ഉൽപാദിപ്പിക്കുന്ന ഒരു മ്യൂട്ടേഷനോടുകൂടിയ എലികളിൽ സമാനമായ ഒരു ഇഫക്റ്റ് മുമ്പ് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തിട്ടുണ്ട് (40).
രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, osFosB അമിതപ്രയോഗം ഉമ്മരപ്പടി ഉയർത്തൽ, വിഷാദത്തിന് അനുകൂലമായ ഫലങ്ങൾ ഇല്ലാതാക്കി ഉക്സനുമ്ക്സ. ഞാൻKOR അഗോണിസ്റ്റ് ചികിത്സയ്ക്ക് സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ ചില ഫലങ്ങൾ അനുകരിക്കാൻ കഴിയും (25-28), ഈ കണ്ടെത്തൽ പുന ili സ്ഥാപനത്തിന്റെ സൂചനയാണ്; വാസ്തവത്തിൽ, osFosB അമിതപ്രയോഗം സുക്രോസ് മുൻ‌ഗണനയിലും സാമൂഹിക ഇടപെടലിലുമുള്ള വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ വിഷാദരോഗം പോലെയുള്ള പ്രത്യാഘാതങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. (14, 46).
സമ്മർദ്ദം ഡൈനോർഫിന്റെ പ്രകടനത്തെ ഉയർത്തുന്നു (47, 48), KOR എതിരാളികൾ ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പോലുള്ളതും ആന്റി സ്ട്രെസ് പോലുള്ളതുമായ ഫലങ്ങൾ ഉണ്ടാക്കുന്നു (20, 32, 47, 49). മാത്രമല്ല, സമ്മർദ്ദത്തോടൊപ്പമുള്ള ഹൈപ്പോഥലാമിക്-പിറ്റ്യൂട്ടറി-അഡ്രീനൽ ആക്സിസ് ആക്റ്റിവേഷന്റെ പ്രതികൂല ഘടകം ഡൈനോർഫിൻ മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്നു, കാരണം നീന്തൽ സമ്മർദ്ദവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സൂചനകളോടുള്ള വ്യവസ്ഥാപരമായ അകൽച്ച അല്ലെങ്കിൽ കോർട്ടികോട്രോഫിൻ റിലീസിംഗ് ഫാക്ടർ കെ‌ആർ എതിരാളികൾ അല്ലെങ്കിൽ ഡൈനോർഫിൻ ജീൻ നോക്കൗട്ട് തടഞ്ഞു (30). ഈ പരീക്ഷണങ്ങളിൽ ഉപയോഗിക്കുന്ന എലികൾ സ്ട്രൈറ്റത്തിന്റെ ഡൈൻറിഫിൻ ന്യൂറോണുകളിൽ സെലക്ടീവ് ΔFOSB അമിത മർദം കാണിക്കുന്നു. ഇത് ഈ ന്യൂറോണുകളിലെ ഡൈനോർഫിൻ പ്രകടനത്തെ കുറയ്ക്കുന്നു (38), മസ്തിഷ്ക KOR സിസ്റ്റങ്ങളുടെ അടിസ്ഥാന പ്രവർത്തനം കുറയ്ക്കുന്നതിന് പ്രതീക്ഷിക്കാവുന്ന ഒരു ഇഫക്റ്റ്. കൂടാതെ, കെ‌ആർ സജീവമാക്കൽ ഡോപാമൈൻ (ഡി‌എ; 22, 50), ICSS- നെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നതിൽ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്ന അറിയപ്പെടുന്ന ട്രാൻസ്മിറ്റർ51-53), osFosB അമിതമായി എക്സ്പ്രസ്സിംഗ് എലികൾ കൊക്കെയ്ൻ റിവാർഡിനോടുള്ള സംവേദനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിന്റെ കാരണം ഈ ഫലവും വിശദീകരിക്കുന്നു. ഈ എലികൾ ഡൈനോർഫിൻ ടോണിനെ ആകർഷിക്കുകയും എക്സോജെനസ് കെ‌ആർ അഗോണിസ്റ്റുകളുടെ പ്രോഡെപ്രസീവ് പോലുള്ള ഫലങ്ങളോടുള്ള അബോധാവസ്ഥയുമാണ് എന്ന വസ്തുത മ്യൂട്ടേഷനിൽ തലച്ചോറിലെ 'ആന്റി-റിവാർഡ്' സിസ്റ്റങ്ങളെ ഓഫ്സെറ്റ് ചെയ്യാൻ കഴിയുന്ന ന്യൂറോഡാപ്റ്റാറ്റോണുകളുടെ വിശാലമായ സെറ്റ് ഉൽ‌പാദിപ്പിക്കാനുള്ള സാധ്യത ഉയർത്തുന്നു. (54).
ദുരുപയോഗ മരുന്നുകളോ സമ്മർദ്ദത്താലോ വിട്ടുമാറാത്ത എക്സ്പോഷർ മൂലമുണ്ടായതാണോ എന്നത് പരിഗണിക്കാതെ തന്നെ, osFosB, ഡൈനോർഫിൻ എന്നിവയുടെ ഇൻഡക്ഷൻ ന്യൂറോഡാപ്റ്റേഷനുകളെ എതിർക്കുന്നതായി കാണാം. ΔFOSB അനേകം ഫാർമകോളജിക്കൽ, പ്രകൃതി റിവാർഡുകൾക്ക് സെൻസിറ്റിവിറ്റി സ്വാധീനിക്കുന്നുണ്ട് (10, 11, 15). എന്നിരുന്നാലും, ഡൈനോർഫിൻ-കെ‌ഒ‌ആർ സമ്പ്രദായം മനുഷ്യരിലും ലബോറട്ടറി മൃഗങ്ങളിലും ആൻ‌ഹെഡോണിയ, ഡിസ്ഫോറിയ, വെറുപ്പ് എന്നിവയുടെ ഘടകങ്ങൾ ഉൾക്കൊള്ളുന്ന പ്രോഡെപ്രസീവ് പോലുള്ള സംസ്ഥാനങ്ങളെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നതായി തോന്നുന്നു. (19, 21, 35, 55).
നോൺ-പാത്തോളജിക്കൽ സാഹചര്യങ്ങളിൽ, ഈ അഡാപ്റ്റേഷനുകൾ പരസ്പരം ഓഫ്സെറ്റ് ചെയ്തേക്കാം, തൽഫലമായി ഒരു ഹോമിയോസ്റ്റാറ്റിക് പോലുള്ള പ്രതികരണം ഹെഡോണിക് ടോണിലെ ബാഹ്യ സ്വാധീനത്തിന് പരിഹാരം നൽകുന്നു. എൻഎസി മീഡിയം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളുടെ ആവേശം മാനസികാവസ്ഥയുമായി വിപരീതമായി വ്യത്യാസപ്പെടുന്നു എന്നതിന്റെ തെളിവുകളുടെ വെളിച്ചത്തിൽ (14, 56, 57), GluR2 ന്റെ മെച്ചപ്പെടുത്തിയ പദപ്രയോഗം വഴി ഈ സെല്ലുകളുടെ ആവേശം കുറയ്ക്കുന്നതിലൂടെ ഡിസ്ഫോറിയ-പ്രേരിപ്പിക്കുന്ന സ്ട്രെസ്സറുകൾക്കെതിരെ ഫോസ്ബി സംരക്ഷിത ഫലങ്ങൾ ചെലുത്താം. (10), ഇത് GluR2 അടങ്ങിയ, കാൽസ്യം-അപൂർണ്ണമായ AMPA റിസപ്റ്ററുകളുടെ രൂപീകരണത്തെ അനുകൂലിക്കുന്നു (അവലോകനം ചെയ്തത് 58).
ഇതിനു വിപരീതമായി, ഡൈനോർഫിൻ അല്ലെങ്കിൽ കെ‌ഒ‌ആർ അഗോണിസ്റ്റുകൾ ദുരുപയോഗ മരുന്നുകളുമായി സമ്പർക്കം പുലർത്തുന്നതിനൊപ്പം ഉയർന്ന അളവിലുള്ള ഡി‌എയുടെ അളവ് മനസ്സിലാക്കാം. (59). മനുഷ്യരിൽ ആസക്തിയും വിഷാദവും ഇടയ്ക്കിടെ കോമോർബിഡ് ചെയ്യുകയും ജീവിത സമ്മർദ്ദം മൂലം ഉണ്ടാകുകയും ചെയ്യുന്നു (60-62). ഇതിനു വിപരീതമായി, osFosB അമിതമായി എക്സ്പ്രസ്സിംഗ് എലികളുടെ ഫിനോടൈപ്പ് വർദ്ധിച്ച മയക്കുമരുന്ന് തേടലുകളിൽ ഒന്നാണ്, പക്ഷേ സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ വിഷാദ ഫലങ്ങളെ പ്രതിരോധിക്കുന്നു. ഈ വിഘടനത്തിന് അടിസ്ഥാനമായ സംവിധാനങ്ങൾ അവ്യക്തമാണ്, പക്ഷേ ഇത് എലികൾ പ്രദർശിപ്പിക്കുന്ന osFosB അമിതപ്രയോഗത്തിന്റെ നിയന്ത്രിത രീതി മൂലമാകാം. എലവേറ്റഡ് സ്ട്രൈറ്റൽ os ഫോസ്ബിയും തുടർന്നുള്ള ഡൈനോർഫിനിലെ കുറവും മയക്കുമരുന്ന് എക്സ്പോഷറിനും സ്ട്രെസിനുമൊപ്പം ഉണ്ടാകുന്ന നിരവധി ന്യൂറോഡാപ്റ്റേഷനുകളിൽ രണ്ടെണ്ണം മാത്രമാണ് (63, 64). അതുപോലെ, ആസക്തിയുടെയും വിഷാദത്തിൻറെയും കോമോർബിഡ് ലക്ഷണങ്ങളിൽ കലാശിക്കുന്ന മാറ്റങ്ങളുടെ ഒരു കൂട്ടം അവ പൂർണ്ണമായും പുനർനിർമ്മിക്കാൻ സാധ്യതയില്ല. ഈ പഠനങ്ങൾ osFosB- ന്റെ പ്രത്യാഘാതങ്ങളെ മാത്രമേ അഭിസംബോധന ചെയ്യുന്നുള്ളൂ എന്നും സാധാരണ സാഹചര്യങ്ങളിൽ ദുരുപയോഗത്തിന്റെയും സമ്മർദ്ദത്തിന്റെയും മയക്കുമരുന്നിന് വിധേയമാകുന്നത് ഇവിടെ പഠിച്ചിട്ടില്ലാത്ത മറ്റ് ഫോസ് ഫാമിലി പ്രോട്ടീനുകളുടെ ആവിഷ്കാരത്തിൽ കൂടുതൽ ക്ഷണികമായ വർദ്ധനവിന് കാരണമാകുമെന്നും emphas ന്നിപ്പറയേണ്ടതാണ്.9).
ചുരുക്കത്തിൽ, ഈ ജനിതക കൃത്രിമത്വം കൊക്കെയ്നിന്റെ പ്രതിഫലദായകമായ ഫലങ്ങൾ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നുവെന്ന് കാണിക്കുന്നതിന് ഞങ്ങൾ ട്രാൻസ്ജെനിക് എലികളെ അമിതമായി എക്സ്പ്രസ്സിംഗ് ΔFosB- ൽ ഉപയോഗിച്ചു. ഇത് KOR ആക്റ്റിവേഷന്റെ പ്രോഡെപ്രസീവ് ഇഫക്റ്റുകൾക്ക് പ്രതിരോധം നൽകുന്നുവെന്നും ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി ഉക്സനുമ്ക്സ. സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ ഫലമായുണ്ടാകുന്ന പ്രത്യാഘാതങ്ങളുടെ ഒരു പ്രധാന മധ്യസ്ഥനാണ് ഡൈനോർഫിൻ-കെ‌ഒ‌ആർ സിസ്റ്റം എന്നതിനാൽ, ഈ ഡാറ്റ ΔFosB റിവാർഡ് സെൻസിറ്റിവിറ്റി വർദ്ധിപ്പിക്കുമ്പോഴും സ്ട്രെസ്സറുകളോടുള്ള പ്രതികരണശേഷി കുറയ്‌ക്കുമെന്ന അനുമാനവുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നു. അതുപോലെ ΔFosB എക്സ്പ്രഷനുകൾ വർദ്ധിപ്പിക്കും ചില സാഹചര്യങ്ങളിൽ,
എക്സലൻസ്
ഈ പഠനത്തിന് നാഷണൽ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ട് ഓൺ മയക്കുമരുന്ന് ദുരുപയോഗവും നാഷണൽ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ട് ഓഫ് മെന്റൽ ഹെൽത്തും (DA026250 മുതൽ JWM, MH51399, DA008227 മുതൽ EJN, MH063266 മുതൽ WAC വരെ) പിന്തുണ നൽകി.
അടിക്കുറിപ്പുകൾ
പ്രസാധകന്റെ നിരാകരണം: പ്രസിദ്ധീകരണത്തിനായി അംഗീകരിക്കപ്പെട്ട രേഖപ്പേരമില്ലാത്ത കൈയ്യെഴുത്തുപ്രതിയുടെ ഒരു PDF ഫയൽ ആണ് ഇത്. ഞങ്ങളുടെ കസ്റ്റമറുകൾക്കുള്ള ഒരു സേവനമെന്ന നിലയിൽ, കയ്യെഴുത്തുപ്രതിയുടെ ഈ ആദ്യകാല പതിപ്പാണ് ഞങ്ങൾ നൽകുന്നത്. ഇതിന്റെ ശരിയായ രൂപത്തിൽ പ്രസിദ്ധീകരിക്കപ്പെടുന്നതിനു മുൻപായി ഈ തെളിവുനൽകുന്നതിനുള്ള തെളിവ് കോപ്പിഡിറ്റിംഗ്, ടൈപ്പ്സെറ്റിങ്, അവലോകനത്തിനുണ്ടാകും. ഉൽപ്പാദന പ്രക്രിയയുടെ പിശകുകൾ കണ്ടേക്കാം, അത് ഉള്ളടക്കത്തെ ബാധിക്കും, ഒപ്പം ജേണലിസം ബാധകമാകുന്ന എല്ലാ നിയമപരമായ നിരാകരണങ്ങളും.
താൽപ്പര്യത്തിന്റെ വെളിപ്പെടുത്തൽ / കോൺഫിഗുകൾ
കഴിഞ്ഞ 3 വർഷങ്ങളിൽ, ഡോ. കാർലെസോണിന് HUYA ബയോസയൻസസ്, Myneurolab.com എന്നിവയിൽ നിന്ന് നഷ്ടപരിഹാരം ലഭിച്ചു. ഈ റിപ്പോർട്ടിൽ വിവരിച്ചിരിക്കുന്ന ജോലിയുമായി ബന്ധമില്ലാത്ത നിരവധി പേറ്റന്റുകളും പേറ്റന്റ് അപേക്ഷകളും അദ്ദേഹത്തിന്റെ പക്കലുണ്ട്. താത്പര്യവ്യത്യാസമുണ്ടാക്കുന്നതായി കണക്കാക്കപ്പെടുന്ന വ്യക്തിപരമായ സാമ്പത്തിക ഉടമസ്ഥതയൊന്നുമില്ല. സൈക്കോജെനിക്സ്, മെർക്ക് റിസർച്ച് ലബോറട്ടറീസ് എന്നിവയുടെ കൺസൾട്ടന്റാണ് ഡോ. ഡോ. മുഷാംപ്, ഡോ. റോബിസൺ, മിസ്. നെമെത്ത് എന്നിവർ ബയോമെഡിക്കൽ ഫിനാൻഷ്യൽ ഇന്റർസ്റ്റോ താൽപ്പര്യങ്ങളുടെ വൈരുദ്ധ്യങ്ങളോ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നില്ല.
അവലംബം
1. ഹോപ്പ് ബി, കൊസോഫ്സ്കി ബി, ഹൈമാൻ സെ, നെസ്ലർ ഇജെ. വിട്ടുമാറാത്ത കൊക്കെയ്ൻ എലികളുടെ ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസിലെ പെട്ടെന്നുള്ള ആദ്യകാല ജീൻ എക്സ്പ്രഷന്റെയും AP-1 ബൈൻഡിംഗിന്റെയും നിയന്ത്രണം. പ്രോക്ക് എൻറ്റ് അകാഡ് സയൻസ് യുഎസ് എ. എൺ. എട്ട്: 29-83. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
2. മൊഗെൻസൺ ജിജെ, ജോൺസ് ഡി‌എൽ, യിം സി‌വൈ. പ്രേരണ മുതൽ പ്രവർത്തനം വരെ: ലിംബിക സിസ്റ്റവും മോട്ടോർ സിസ്റ്റവും തമ്മിലുള്ള ഫങ്ഷണൽ ഇൻറർഫേസ്. പ്രോഗ് ന്യൂറോബയോൾ. XXX- നം: 1980-14. [PubMed]
3. കാർലെസൺ ഡബ്ല്യു.എ, ജൂനിയർ, തോമസ് എംജെ. പ്രതിഫലത്തിന്റെയും വെറുപ്പിന്റെയും ബയോളജിക്കൽ സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റുകൾ: ഒരു ന്യൂക്ലിയസ് ആക്റ്റിവിറ്റി ഹൈപ്പോഥസിസ്. ന്യൂറോഫാർമക്കോളജി. 2009; XXX അനുബന്ധം 56: 1-122. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
4. പെന്നാർട്ട്സ് സി‌എം, ഗ്രോനെവെഗൻ എച്ച്ജെ, ലോപ്സ് ഡാ സിൽവ എഫ്എച്ച്. ന്യൂറോണസ് അക്യുമ്പൻസ് പ്രവർത്തനപരമായി വ്യത്യസ്തമായ ന്യൂറോണൽ സംഘങ്ങളുടെ ഒരു സമുച്ചയമായി: ബിഹേവിയറൽ, ഇലക്ട്രോഫിസിയോളജിക്കൽ, അനാട്ടമിക്കൽ ഡാറ്റ എന്നിവയുടെ സംയോജനം. ProgNeurobiol. XXX- നം: 1994-42. [PubMed]
5. പിയേഴ്സ് ആർ‌സി, വാൻ‌ഡെർ‌ചുറെൻ എൽ‌ജെ. ശീലം ഒഴിവാക്കുക: കൊക്കെയ്ൻ ആസക്തിയിലെ അന്തർലീനമായ പെരുമാറ്റങ്ങളുടെ ന്യൂറൽ അടിസ്ഥാനം. ന്യൂറോസി ബയോബെഹാവ് റവ. എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്; [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
6. ഹോട്ട് ബി.ടി, നൈ ഹെ, കെൽസ് എംബി, സെൽ ഡി.ഡബ്ല്യു, ഇഡരോല എം.ജെ, നകബെപ് വൈ, തുടങ്ങിയവരും. ദീർഘകാല കോക്കായുടെയും മറ്റു വിട്ടുമാറാത്ത ചികിത്സകളുടെയും തലച്ചോറിലെ മാറ്റം വരുത്തിയ ഫോസ് പോലുള്ള പ്രോട്ടീനുകൾ അടങ്ങിയ ഒരു ദീർഘകാല AP-1 സങ്കീർണ്ണതയെ ഊട്ടിയുറപ്പിക്കുക. ന്യൂറോൺ. XXX- നം: 1994-13. [PubMed]
7. ചെൻ ജെ, നൈ ഹെ, കെൽസ് എം ബി, ഹിരോയ് എൻ, നകബെപ് വൈ, ഹോപ്പ് ബിടി, തുടങ്ങിയവരും. ഇലക്ട്രോകൺ‌വാൾ‌സീവ് പിടിച്ചെടുക്കലും കൊക്കെയ്ൻ ചികിത്സകളും ഉപയോഗിച്ച് ഡെൽറ്റ ഫോസ്ബി, ഫോസ്ബി പോലുള്ള പ്രോട്ടീനുകളുടെ നിയന്ത്രണം. മോഡൽ ഫാർമകോൾ. XXX- നം: 1995-48. [PubMed]
8. മക്ക്ലംഗ് സി‌എ, യൂലറി പി‌ജി, പെറോട്ടി എൽ‌ഐ, സക്കറിയോ വി, ബെർ‌ട്ടൺ ഓ, നെസ്ലർ ഇജെ. Os ഫോസ്ബി: തലച്ചോറിലെ ദീർഘകാല അനുരൂപീകരണത്തിനുള്ള തന്മാത്രാ സ്വിച്ച്. മോളിക്യുലർ ബ്രെയിൻ റിസർച്ച്. XXX- നം: 2004-132. [PubMed]
9. നെസ്ലർ ഇ.ജെ. ആസക്തിയുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ സംവിധാനങ്ങൾ: osFosB യുടെ പങ്ക്. റോയൽ സൊസൈറ്റിയുടെ ഫിലോസഫിക്കൽ ട്രാൻസാക്ഷനുകൾ ബി: ബയോളജിക്കൽ സയൻസസ്. XXX- നം: 2008-363. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
10. കെൽസ് എംബി, ചെൻ ജെ, കാർ‌ലസൺ ഡബ്ല്യുഎ, ജൂനിയർ, വിസ്ലർ കെ, ഗിൽ‌ഡൻ എൽ, ബെക്ക്മാൻ എ‌എം, മറ്റുള്ളവർ. തലച്ചോറിലെ ഡെൽറ്റ ഫോസ്ബി എന്ന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകത്തിന്റെ എക്സ്പ്രഷൻ കൊക്കെയ്നുമായുള്ള സംവേദനക്ഷമതയെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. പ്രകൃതി. 1999; 401: 272 - 276. [PubMed]
11. കോൾബി സിആർ, വിസ്ലർ കെ, സ്റ്റെഫെൻ സി, നെസ്ലർ ഇജെ, സെൽ ഡി ഡബ്ല്യു. സ്ട്രെറ്റൽ സെൽ ടൈപ് അധിഷ്ഠിത ഡെവെറ്റോഫോസ് ബിയർ കൊക്കെയ്ൻ പ്രോത്സാഹനവും വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. ജെ ന്യൂറോസി. XXX- നം: 2003-23. [PubMed]
12. പെറോട്ടി എൽ‌ഐ, ഹഡീഷി വൈ, യൂലറി പി‌ജി, ബാരറ്റ് എം, മോണ്ടെഗിയ എൽ, ഡുമാൻ ആർ‌എസ്, മറ്റുള്ളവർ. വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തിനുശേഷം പ്രതിഫലവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട മസ്തിഷ്ക ഘടനയിൽ ഡെൽറ്റ ഫോസ്ബിയുടെ ഇൻഡക്ഷൻ. ജെ ന്യൂറോസി. 2004; 24: 10594 - 10602. [PubMed]
13. നികുലിന ഇ.എം., അർറിലാഗ-റോഷെ I, മിസിക് കെ.എ, ഹമ്മർ ആർ.പി, ജൂനിയർ എലികളിൽ ആവർത്തിച്ചുള്ള സാമൂഹ്യ പരാജയങ്ങളുടെ സമ്മർദ്ദം മൂലം ദീർഘകാലാടിസ്ഥാനത്തിലുള്ള മോക്സോകോടിക് കോമ്പിക് ഘടനയിൽ വലിയ മാറ്റമുണ്ടാകുന്നു: മ്യു ഒപിഐഐഡിഡ് റിസെപ്റ്റർ എംആർഎൻഎ, ഫോസ് ബി / ഡെൽറ്റോ ബോസ്സ് രോഗപ്രതിരോധ ശേഷി. Eur J Neurosci. XXX- നം: 2008-27. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
14. വിയാലൂ വി, റോബിസൺ എജെ, ലാപ്ലാന്റ് ക്യുസി, കോവിംഗ്ടൺ എച്ച്ഇ, ഡയറ്റ്സ് ഡിഎം, ഓഹ്‌നിഷി വൈഎൻ, മറ്റുള്ളവർ. Brain ബ്രെയിൻ റിവാർഡ് സർക്യൂട്ടുകളിലെ ഫോസ്ബി സമ്മർദ്ദത്തിലേക്കും ആന്റിഡിപ്രസന്റ് പ്രതികരണങ്ങളിലേക്കും പ്രതിരോധം നൽകുന്നു. നേച്ചർ ന്യൂറോ സയൻസ്. 2010; 13: 745 - 752. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
15. വാലസ് ഡി‌എൽ, വിയാലൂ വി, റിയോസ് എൽ, കാൾ-ഫ്ലോറൻസ് ടി‌എൽ, ചക്രവർത്തി എസ്, കുമാർ എ, മറ്റുള്ളവർ. ന്യൂക്ലിയസിലെ ഫോസ്ബിയുടെ സ്വാധീനം സ്വാഭാവിക പ്രതിഫലവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പെരുമാറ്റത്തെ ബാധിക്കുന്നു. ന്യൂറോ സയൻസ് ജേണൽ. 2008; 28: 10272 - 10277. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
16. ഹെഡ്ജസ് വി.എൽ, ചക്രവർത്തി എസ്, നെസ്ലർ ഇജെ, മീസിൽ ആർ എൽ. ന്യൂക്ലിയസ് അംബുബനിലെ അമിതഭേദം ഡെൽറ്റ ഫോസ് ബിൻ സിറിയൻ ഹാംസ്റ്ററുകളിൽ ലൈംഗിക പ്രതിഫലം നൽകും. ജീൻസ് ബ്രെയിൻ ബിഹാവ. XXX- നം: 2009-8. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
17. പിച്ചേഴ്സ് കെ‌കെ, ഫ്രോഹ്മദർ കെ‌എസ്, വിയാലൂ വി, മ z സോൺ ഇ, നെസ്ലർ ഇജെ, ലേമാൻ എം‌എൻ, മറ്റുള്ളവർ. ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിലെ ഡെൽറ്റ ഫോസ്ബി ലൈംഗിക പ്രതിഫലത്തിന്റെ ഫലങ്ങൾ ശക്തിപ്പെടുത്തുന്നതിന് നിർണ്ണായകമാണ്. ജീനുകൾ ബ്രെയിൻ ബെഹവ്. 2010; 9: 831 - 840. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. സൈക്കോടോമൈസിസ് കപ്പ ഓപിയേറ്റ് റിസപ്റ്ററുകൾ മദ്ധ്യസ്ഥമാക്കി. ശാസ്ത്രം. 1986; 233: 774 - 776. [PubMed]
19. വാഡെൻബർഗ് ML. സ്പിരഡോലിൻറെ ഗുണങ്ങളെക്കുറിച്ചുള്ള അവലോകനം: ശക്തവും തിരഞ്ഞെടുത്തതുമായ കപ്പ-ഒപിയോയിഡ് റിസപ്റ്റർ അഗോണിസ്റ്റ്. സി‌എൻ‌എസ് ഡ്രഗ് റവ. 2003; 9: 187 - 198. [PubMed]
20. മാഗ് എസ്ഡി. എലികളിലെ നിർബന്ധിത നീന്തൽ പരിശോധനയിൽ കപ്പ -ഓപിയോയിഡ് റിസപ്റ്റർ എതിരാളികളുടെ ആന്റിഡിപ്രസന്റ് പോലുള്ള ഫലങ്ങൾ. ജേണൽ ഓഫ് ഫാർമക്കോളജി ആൻഡ് എക്സ്പിരിമെന്റൽ തെറാപ്പിറ്റിക്സ്. 2003; 305: 323 - 330. [PubMed]
21. ടോഡെൻ‌കോപ് എം‌എസ്, മാർക്കസ് ജെ‌എഫ്, പോർ‌ട്ടോഗീസ് പി‌എസ്, കാർ‌ലസോൺ ഡബ്ല്യുഎ., ജൂനിയർ എലികളിലെ ഇൻട്രാക്രീനിയൽ സ്വയം ഉത്തേജനത്തെക്കുറിച്ചുള്ള കപ്പ-ഒപിയോയിഡ് റിസപ്റ്റർ ലിഗാൻ‌ഡുകളുടെ ഇഫക്റ്റുകൾ. സൈക്കോഫാർമക്കോളജി (ബെർൾ) 2004; 172: 463 - 470. [PubMed]
22. കാർലെസൺ ഡബ്ല്യു.എ. എലികളിലെ പെരുമാറ്റത്തിലും ന്യൂറോകെമിസ്ട്രിയിലും കപ്പ-ഒപിയോയിഡ് റിസപ്റ്റർ അഗോണിസ്റ്റ് സാൽവിനോറിൻ എ യുടെ വിഷാദരോഗം പോലുള്ള ഫലങ്ങൾ. ജെ ഫാർമകോൾ എക്സ്പ്രസ് തെർ. 2006; 316: 440 - 447. [PubMed]
23. ടോമാസിവിച്ച്സ് എച്ച്, ടോഡെൻ‌കോപ് എം, ചാർട്ടോഫ് ഇ, കോഹൻ ബി, കാർ‌ലെസോൺ‌ജർ ഡബ്ല്യു. കപ്പ-ഒപിയോയിഡ് അഗോണിസ്റ്റ് യു‌ക്സ്നക്സ് ബ്ലോക്ക്സ് കൊക്കെയ്ൻ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് എൻ‌ഹാൻ‌സ്മെൻറ് ഓഫ് ബ്രെയിൻ സ്റ്റിമുലേഷൻ റിവാർഡ്. ബയോളജിക്കൽ സൈക്യാട്രി. 69,593; 2008: 64 - 982. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
24. ഡിനിയേരി ജെ‌എ, നെമെത്ത് സി‌എൽ, പാർ‌സീജിയൻ എ, കാൾ ടി, ഗുരേവിച്ച് വി‌വി, ഗുരേവിച്ച് ഇ, മറ്റുള്ളവർ. ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസിനുള്ളിലെ സി‌എ‌എം‌പി പ്രതികരണ മൂലക-ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ പ്രവർത്തനത്തെ തടസ്സപ്പെടുത്തുന്ന എലികളിലെ പ്രതിഫലദായകവും പ്രതികൂലവുമായ മരുന്നുകളിലേക്കുള്ള മാറ്റം വരുത്തിയ സംവേദനക്ഷമത. ജെ ന്യൂറോസി. 2009; 29: 1855 - 1859. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
25. മക്ലാൻ‌ലിൻ ജെ‌പി, മാർ‌ട്ടൻ-പോപോവിച്ചി എം, ചാവ്കിൻ സി. ജെ ന്യൂറോസി. 2003; 23: 5674 - 5683. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
26. മക്ലാൻ‌ലിൻ ജെ‌പി, ലാൻഡ് ബിബി, ലി എസ്, പിന്റാർ ജെ‌ഇ, ചാവ്കിൻ സി. കപ്പ ഓപിയോയിഡ് റിസപ്റ്ററുകൾ U50,488 സജീവമാക്കുന്നതിന് മുമ്പ് കൊക്കെയ്ൻ പ്ലേസ് പ്രിഫറൻസ് കണ്ടീഷനിംഗ് സാധ്യമാക്കുന്നതിന് ആവർത്തിച്ചുള്ള നിർബന്ധിത നീന്തൽ സമ്മർദ്ദത്തെ അനുകരിക്കുന്നു. ന്യൂറോ സൈക്കോഫാർമക്കോളജി. 2006; 31: 787 - 794. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
27. മക്ലോഗ്ലിൻ ജെ പി, ലി എസ്, വാൽദേസ് ജെ, ചാവിൻ ടി എ, ചാവികൻ സി. സോഷ്യൽ പരാജയങ്ങൾ സമ്മർദ്ദം സൃഷ്ടിക്കുന്ന പെരുമാറ്റപ്രതികരണങ്ങൾ എൻഡോഗൻസസ് കപ്പാ ഓപിഐഐഡ് സംവിധാനത്തിലൂടെയാണ് പ്രവർത്തിക്കുന്നത്. ന്യൂറോ സൈസോഫോർമാളോളജി. XXX- നം: 2006-31. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
28. കാരി എഎൻ, ലിയോൺസ് എ എം, ഷേ സി എഫ്, ഡന്റൺ ഓ, മക്ലാൻ‌ലിൻ ജെ പി. എൻ‌ഡോജെനസ് കപ്പ ഒപിയോയിഡ് ആക്റ്റിവേഷൻ പഠനത്തിലും മെമ്മറിയിലുമുള്ള സമ്മർദ്ദം മൂലമുള്ള കുറവുകളെ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നു. ജെ ന്യൂറോസി. 2009; 29: 4293 - 4300. [PubMed]
29. കപ്പ ഒപിയോയിഡ് റിസപ്റ്ററിന്റെ നിർദ്ദിഷ്ട എൻ‌ഡോജെനസ് ലിഗാണ്ടാണ് ചാവ്കിൻ സി, ജെയിംസ് ഐ‌എഫ്, ഗോൾഡ്സ്റ്റൈൻ എ. ഡൈനോർഫിൻ. ശാസ്ത്രം. 1982; 215: 413 - 415. [PubMed]
30. ലാൻഡ് ബിബി, ബ്രൂച്ചസ് എംആർ, ലെമോസ് ജെസി, സൂ എം, മെലിഫ് ഇജെ, ചാവ്കിൻ സി. ഡൈനോർഫിൻ കപ്പ-ഒപിയോയിഡ് സിസ്റ്റം സജീവമാക്കുന്നതിലൂടെ സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ ഡിസ്ഫോറിക് ഘടകം എൻ‌കോഡുചെയ്യുന്നു. ജെ ന്യൂറോസി. 2008; 28: 407 - 414. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
31. ബ്രൂച്ചസ് എംആർ, ഷിൻഡ്ലർ എജി, ശങ്കർ എച്ച്, മെസിഞ്ചർ ഡിഐ, മിയാറ്റേക്ക് എം, ലാൻഡ് ബിബി, മറ്റുള്ളവർ. സെറോടോനെർജിക് ന്യൂറോണുകളിലെ സെലക്ടീവ് p38α MAPK ഇല്ലാതാക്കുന്നത് വിഷാദത്തിന്റെയും ആസക്തിയുടെയും മാതൃകകളിൽ സമ്മർദ്ദം-പ്രതിരോധം സൃഷ്ടിക്കുന്നു. ന്യൂറോൺ. (പ്രസ്സിൽ) [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
32. പ്ലിയാക്കാസ് എ‌എം, കാർ‌ൾ‌സൺ ആർ‌ആർ, നെവ് ആർ‌എൽ, കൊൻ‌റാഡി സി, നെസ്ലർ ഇജെ, കാർ‌ലസൻ ഡബ്ല്യുഎ., ജൂനിയർ കൊക്കെയ്‌നിനോടുള്ള പ്രതികരണശേഷി മാറ്റി ജെ ന്യൂറോസി. 2001; 21: 7397 - 7403. [PubMed]
33. ബിയേർഡ്‌സ്‌ലി പി.എം, ഹോവാർഡ് ജെ.എൽ, ഷെൽട്ടൺ കെ.എൽ, കരോൾ എഫ്.ഐ. കപ്പ ഒപിയോയിഡ് റിസപ്റ്റർ എതിരാളിയായ ജെഡിടിക് എന്ന നോവലിന്റെ ഡിഫറൻഷ്യൽ ഇഫക്റ്റുകൾ, കൊക്കെയ്ൻ തേടൽ പുന in സ്ഥാപിക്കുന്നതിനെക്കുറിച്ചും ഫുട്ഷോക്ക് സ്ട്രെസ്സറുകളെയും കൊക്കെയ്ൻ പ്രൈമുകളെയും എലികളിലെ ആന്റിഡിപ്രസന്റ് പോലുള്ള ഇഫക്റ്റുകളെയും പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു. സൈക്കോഫാർമക്കോളജി (ബെർൾ) 2005; 183: 118 - 126. [PubMed]
34. നോൾ എടി, മെലോണി ഇജി, തോമസ് ജെബി, കരോൾ എഫ്ഐ, കാർലെസൺ ഡബ്ല്യുഎ. എലികളിലെ പഠിക്കാത്തതും പഠിച്ചതുമായ ഭയത്തിന്റെ മോഡലുകളിലെ κ- ഒപിയോയിഡ് റിസപ്റ്റർ എതിരാളികളുടെ ആൻ‌സിയോലിറ്റിക്-ഇഫക്റ്റ്സ്. ജേണൽ ഓഫ് ഫാർമക്കോളജി ആൻഡ് എക്സ്പിരിമെന്റൽ തെറാപ്പിറ്റിക്സ്. 2007; 323: 838 - 845. [PubMed]
35. നോൾ എടി, കാർലെസൺ ഡബ്ല്യുഎ., ജൂനിയർ ഡൈനോർഫിൻ, സ്ട്രെസ്, ഡിപ്രഷൻ. ബ്രെയിൻ റെസ്. 2010; 1314: 56 - 73. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
36. കാർലെസൺ ഡബ്ല്യു.എ, ചാർട്ടോഫ് ഇ.എച്ച്. പ്രചോദനത്തിന്റെ ന്യൂറോബയോളജി പഠിക്കുന്നതിനായി എലിയിലെ ഇൻട്രാക്രാനിയൽ സെൽഫ്-സ്റ്റിമുലേഷൻ (ഐസിഎസ്എസ്). നേച്ചർ പ്രോട്ടോക്കോളുകൾ. 2007; 2: 2987 - 2995. [PubMed]
37. ചെൻ ജെ, കെൽസ് എംബി, സെങ് ജി, സകായ് എൻ, സ്റ്റെഫെൻ സി, ഷോക്കറ്റ് പി‌ഇ, മറ്റുള്ളവർ. തലച്ചോറിലെ ഇൻഡ്യൂസിബിൾ, ടാർഗെറ്റുചെയ്‌ത ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ ഉള്ള ട്രാൻസ്ജെനിക് മൃഗങ്ങൾ. മോഡൽ ഫാർമകോൾ. 1998; 54: 495 - 503. [PubMed]
38. സക്കറിയോ വി, ബോലനോസ് സി‌എ, സെല്ലി ഡിഇ, തിയോബാൾഡ് ഡി, കാസിഡി എം‌പി, കെൽസ് എംബി, മറ്റുള്ളവർ. മോർഫിൻ പ്രവർത്തനത്തിൽ ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസിലെ os ഫോസ്ബിക്ക് ഒരു പ്രധാന പങ്ക്. നേച്ചർ ന്യൂറോ സയൻസ്. 2006; 9: 205 - 211. [PubMed]
39. ഗില്ലിസ് ബിസിഎം, പൈപ്പർ ജെ, കാർലെസൺ ഡബ്ല്യു. കൊക്കെയ്ൻ, എസ്‌കെ‌എഫ്-എക്സ്എൻഎംഎക്സ് എന്നിവ സ്വിസ്-വെബ്‌സ്റ്റർ എലികളിൽ മസ്തിഷ്ക ഉത്തേജന പ്രതിഫലം നൽകുന്നു. സൈക്കോഫാർമക്കോളജി. 82958; 2002: 163 - 238. [PubMed]
40. റോയ്ബാൽ കെ, തിയോബോൾഡ് ഡി, എബ്രഹാം എ, ഡിനിയേരി ജെ‌എ, റുസ്സോ എസ്‌ജെ, കൃഷ്ണൻ വി, തുടങ്ങിയവർ. ക്ലോക്ക് തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നതിലൂടെ ഉളവാക്കുന്ന മീഡിയ പോലുള്ള പെരുമാറ്റം. പ്രോക് നാറ്റ് അക്കാഡ് സയൻസ് യുഎസ് എ. എക്സ്നൂംക്സ്; [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
41. മിലിയാരെസിസ് ഇ, റോം‌പ്രെ പി‌പി, ഡ്യൂറിവേജ് എ. ചലിക്കുന്ന ഇലക്ട്രോഡ് ഉപയോഗിച്ച് ബിഹേവിയറൽ സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റുകൾ മാപ്പുചെയ്യുന്നതിനുള്ള സൈക്കോഫിസിക്കൽ രീതി. ബ്രെയിൻ റെസ് ബുൾ. 1982; 8: 693 - 701. [PubMed]
42. വിവേകമുള്ള RA. ആസക്തി നിറഞ്ഞ മരുന്നുകളും മസ്തിഷ്ക ഉത്തേജന പ്രതിഫലവും. ആനു റവ ന്യൂറോസി. 1996; 19: 319 - 340. [PubMed]
43. ലിബ്മാൻ ജെ.എം. പ്രതിഫലവും പ്രകടനവും തമ്മിലുള്ള വിവേചനം: ഇൻട്രാക്രാനിയൽ സെൽഫ്-സ്റ്റിമുലേഷൻ മെത്തഡോളജിയുടെ വിമർശനാത്മക അവലോകനം. ന്യൂറോസി ബയോബെഹാവ് റവ. എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്; [PubMed]
44. മിലിയാരെസിസ് ഇ, റോം‌പ്രെ പി‌പി, ലാവിയോലെറ്റ് പി, ഫിലിപ്പ് എൽ, കൊലോംബെ ഡി. സ്വയം-ഉത്തേജനത്തിലെ കർവ്-ഷിഫ്റ്റ് മാതൃക. ഫിസിയോൾ ബെഹവ്. 1986; 37: 85 - 91. [PubMed]
45. റോം‌പ്രേ പി‌പി, വൈസ് ആർ‌എ. മസ്തിഷ്ക സ്വയം ഉത്തേജനത്തിൽ ഒപിയോയിഡ്-ന്യൂറോലെപ്റ്റിക് ഇടപെടൽ. ബ്രെയിൻ റെസ്. 1989; 477: 144 - 151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. സെറം പ്രതികരണ ഘടകം ഡെൽറ്റ ഫോസ്ബിയുടെ പ്രേരണയിലൂടെ വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക സമ്മർദ്ദങ്ങളോടുള്ള പ്രതിരോധം പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. ജെ ന്യൂറോസി. 2010; 30: 14585 - 14592. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
47. ഷിരയമ വൈ, ഇഷിദ എച്ച്, ഇവാറ്റ എം, ഹസാമ ജി‌ഐ, കവഹാര ആർ, ഡുമാൻ ആർ‌എസ്. സമ്മർദ്ദം ലിംബിക് മസ്തിഷ്ക മേഖലകളിൽ ഡൈനോർഫിൻ രോഗപ്രതിരോധ ശേഷി വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ഡൈനോർഫിൻ വൈരാഗ്യം ആന്റിഡിപ്രസന്റ് പോലുള്ള ഫലങ്ങൾ ഉണ്ടാക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ജെ ന്യൂറോകെം. 2004; 90: 1258 - 1268. [PubMed]
48. ചാർട്ടോഫ് ഇ‌എച്ച്, പപാഡോപ ou ല M എം, മക്ഡൊണാൾഡ് എം‌എൽ, പാർ‌സീജിയൻ എ, പോട്ടർ ഡി, കൊൻ‌റാഡി സി, കൂടാതെ മറ്റുള്ളവരും. ഡെസിപ്രാമൈൻ സ്ട്രെസ്-ആക്റ്റിവേറ്റഡ് ഡൈനോർഫിൻ എക്സ്പ്രഷനും NAc ടിഷ്യുവിലെ CREB ഫോസ്ഫോറിലേഷനും കുറയ്ക്കുന്നു. മോഡൽ ഫാർമകോൾ. 2009; 75: 704 - 712. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
49. ന്യൂട്ടൺ എസ്എസ്, തോം ജെ, വാലസ് ടി‌എൽ, ഷിരയമ വൈ, ഷ്ലിഞ്ചർ എൽ, സകായ് എൻ, മറ്റുള്ളവർ. ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിലെ സി‌എ‌എം‌പി പ്രതികരണ മൂലക-ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ അല്ലെങ്കിൽ ഡൈനോർഫിൻ തടയുന്നത് ഒരു ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പോലുള്ള പ്രഭാവം ഉണ്ടാക്കുന്നു. ജെ ന്യൂറോസി. 2002; 22: 10883 - 10890. [PubMed]
50. സ്‌പാനഗൽ ആർ, ഹെർസ് എ, ഷിപ്പൻബെർഗ് ടി.എസ്. ടോണിക്കലി ആക്റ്റീവ് എൻ‌ഡോജെനസ് ഒപിയോയിഡ് സിസ്റ്റങ്ങളെ എതിർക്കുന്നത് മെസോലിംബിക് ഡോപാമെർ‌ജിക് പാതയെ മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുന്നു. പ്രോക് നാറ്റ് അക്കാഡ് സയൻസ് യുഎസ് എ. എക്സ്നൂംക്സ്; [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
51. ഹെർണാണ്ടസ് ജി, ഷിസ്ഗൽ പി. എലികളിലെ വെൻട്രൽ ടെഗ്‌മെന്റൽ ഏരിയയുടെ സ്വയം ഉത്തേജന സമയത്ത് ഡോപാമൈൻ ടോണിലെ ചലനാത്മക മാറ്റങ്ങൾ. ബിഹേവിയറൽ ബ്രെയിൻ റിസർച്ച്. 2009; 198: 91 - 97. [PubMed]
52. നിങ്ങൾ ZB, ചെൻ YQ, വൈസ് RA. ലാറ്ററൽ ഹൈപ്പോഥലാമിക് സ്വയം ഉത്തേജനത്തെത്തുടർന്ന് ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിലും എലിയുടെ വെൻട്രൽ ടെഗ്‌മെന്റൽ ഏരിയയിലും ഡോപാമൈൻ, ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് റിലീസ്. ന്യൂറോ സയൻസ്. 2001; 107: 629 - 639. [PubMed]
53. ഹെർണാണ്ടസ് ജി, ഹെയ്ൻസ് ഇ, രാജാബി എച്ച്, സ്റ്റിവാർട്ട് ജെ, അർവാനിറ്റോജിയാനിസ് എ, ഷിസ്ഗൽ പി. പ്രവചനാതീതവും പ്രവചനാതീതവുമായ പ്രതിഫലങ്ങൾ ഡോപാമൈൻ ടോണിൽ സമാനമായ മാറ്റങ്ങൾ സൃഷ്ടിക്കുന്നു. ബിഹേവിയറൽ ന്യൂറോ സയൻസ്. 2007; 121: 887 - 895. [PubMed]
54. കൂബ് ജി‌എഫ്, ലെ മോൾ എം. ആസക്തി, ബ്രെയിൻ ആന്റിറിവാർഡ് സിസ്റ്റം. ആനു റവ സൈക്കോൽ. 2008; 59: 29 - 53. [PubMed]
55. വാൽഷ് എസ്‌എൽ‌എൽ, സ്‌ട്രെയിൻ ഇസി, അബ്രു എം‌ഇ, ബിഗ്ലോ ജി‌ഇ. എനാഡോലിൻ, ഒരു സെലക്ടീവ് കപ്പ ഒപിയോയിഡ് അഗോണിസ്റ്റ്: മനുഷ്യരിൽ ബ്യൂട്ടോർഫനോൾ, ഹൈഡ്രോമോർഫോൺ എന്നിവയുമായി താരതമ്യം. സൈക്കോഫാർമക്കോളജി (ബെർൾ) 2001; 157: 151 - 162. [PubMed]
56. ഡോംഗ് വൈ, ഗ്രീൻ ടി, സാൽ ഡി, മാരി എച്ച്, നെവ് ആർ, നെസ്ലർ ഇജെ, മറ്റുള്ളവർ. ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസ് ന്യൂറോണുകളുടെ എക്‌സിബിറ്റബിളിറ്റി CREB മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുന്നു. നാറ്റ് ന്യൂറോസി. 2006; 9: 475 - 477. [PubMed]
57. റോയിറ്റ്മാൻ എം‌എഫ്, വീലർ ആർ‌എ, ടൈസിംഗ പി‌എച്ച്, റോയിറ്റ്മാൻ ജെ‌ഡി, കരെല്ലി ആർ‌എം. സ്വാഭാവിക പ്രതിഫലത്തിനായുള്ള ന്യൂറൽ പ്രതികരണങ്ങളെ ഹെഡോണിക്, ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസ് നിയന്ത്രിക്കുന്നത് പ്രതികൂലമായ കണ്ടീഷനിംഗ് വഴിയാണ്. മെമ്മറി പഠിക്കുക. 2010; 17: 539 - 546. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. സിനാപ്റ്റിക് പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയിലെ AMPA റിസപ്റ്ററുകളുടെ റെഗുലേറ്ററി മെക്കാനിസങ്ങൾ. നാറ്റ് റവ ന്യൂറോസി. 2007; 8: 101 - 113. [PubMed]
59. ഷിപ്പൻബെർഗ് ടി‌എസ്, സപാറ്റ എ, ഷെഫർ ആറാമൻ. ഡൈനോർഫിനും മയക്കുമരുന്ന് ആസക്തിയുടെ പാത്തോഫിസിയോളജിയും. ഫാർമകോൺ തെർ. 2007; 116: 306 - 321. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
60. ജേക്കബ്സൺ എൽ‌കെ, സ South ത്ത്‌വിക്ക് എസ്‌എം, കോസ്റ്റൺ ടി‌ആർ. പോസ്റ്റ് ട്രൗമാറ്റിക് സ്ട്രെസ് ഡിസോർഡർ രോഗികളിൽ ലഹരിവസ്തുക്കളുടെ ഉപയോഗ തകരാറുകൾ: സാഹിത്യത്തിന്റെ അവലോകനം. ആം ജെ സൈക്യാട്രി. 2001; 158: 1184 - 1190. [PubMed]
61. സ്വെൻ‌സെൻ ജെ, കോൺ‌വേ കെ‌പി, ഡെഗെൻ‌ഹാർട്ട് എൽ, ഗ്ലാന്റ്സ് എം, ജിൻ ആർ, മെറികാംഗാസ് കെ‌ആർ, മറ്റുള്ളവർ. ലഹരിവസ്തുക്കളുടെ ഉപയോഗം, ദുരുപയോഗം, ആശ്രിതത്വം എന്നിവയ്ക്കുള്ള അപകട ഘടകങ്ങളായി മാനസിക വൈകല്യങ്ങൾ: നാഷണൽ കോമോർബിഡിറ്റി സർവേയുടെ 10 വർഷത്തെ ഫോളോ-അപ്പിന്റെ ഫലങ്ങൾ. ആസക്തി. 2010; 105: 1117 - 1128. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
62. ലിയു ആർ‌ടി, അലോയ് എൽ‌ബി. വിഷാദരോഗത്തിൽ സമ്മർദ്ദം സൃഷ്ടിക്കൽ: അനുഭവസാഹിത്യത്തിന്റെ വ്യവസ്ഥാപിത അവലോകനവും ഭാവി പഠനത്തിനുള്ള ശുപാർശകളും. ക്ലിൻ സൈക്കോൽ റവ. 2010; 30: 582 - 593. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
63. ഹൈമാൻ എസ്.ഇ, മലെങ്ക ആർ‌സി, നെസ്ലർ ഇ.ജെ. ആസക്തിയുടെ ന്യൂറൽ മെക്കാനിസങ്ങൾ: പ്രതിഫലവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പഠനത്തിന്റെയും മെമ്മറിയുടെയും പങ്ക്. ആനു റവ ന്യൂറോസി. 2006; 29: 565 - 598. [PubMed]
64. മക്വെൻ ബി.എസ്, ഗിയനാരോസ് പി.ജെ. സ്ട്രസ്സ്- അലസ്റ്റാസസിസ്-ഇൻഡുഡ്ഡ് ബ്രെയിൻ പ്ലാസിറ്റി. ആനു റവ. XXX- നം: 2011-62. [PubMed]
;