- മുഴുവൻ പഠനവും
- സൂക്ഷ്മമായ വിശദീകരണം - സ്ട്രെസ് റെസിലൈൻസിന്, ഡെൽറ്റ ഫോസ്ബിക്ക് നന്ദി
നട്ട് ന്യൂറോസി. 2010 ജൂൺ; 13(6): 745-752. ഓൺ‌ലൈനായി പ്രസിദ്ധീകരിച്ചു 2010 മെയ് 16. ദോഇ: 10.1038 / nn.2551
വിൻസെന്റ് വിയാലോ,1 ആൽഫ്രഡ് ജെ. റോബിസൺ,1, * ക്വിൻസി സി. ലാപ്ലാന്റ്,1, * ഹെർബ് ഇ. കോവിംഗ്ടൺ, III,1 ഡേവിഡ് എം. ഡയറ്റ്സ്,1 യോഷിനോരി എൻ,1 Ezekiell Mouzon,1 അഗസ്റ്റസ് ജെ. റഷ്, III,2 എമിലി എൽ. വാട്ട്സ്,1 ഡിയാന എൽ. വാലസ്,2, § സെർജിയോ ഡി. ഇനിഗ്യൂസ്,3 യോക്കോ എച്ച്,1 മൈക്കൽ എ. സ്റ്റെയ്‌നർ,4 ബ്രാൻഡൻ വാറൻ,3 വൈഷ്ണവ് കൃഷ്ണൻ,2 റിച്ചൽ എൽ. നീവ്,5 സുബ്രോട്ടോ ഘോസ്,2 ഒലിവിയർ ബെർട്ടൺ,2, § കരോൾ എ. തമ്മിംഗ,2 ഒപ്പം എറിക് ജെ. നെസ്റ്റ്ലർ1
സ്രഷ്ടാവ് വിവരം ► പകർപ്പവകാശ, ലൈസൻസ് വിവരം ►
ഈ ലേഖനത്തിന്റെ അവസാന എഡിറ്റുചെയ്‌ത പതിപ്പ് ഇവിടെ ലഭ്യമാണ് നാറ്റ് ന്യൂറോ സിയ
PMC ലെ മറ്റു ലേഖനങ്ങൾ കാണുക ഉദ്ധരിക്കുക പ്രസിദ്ധീകരിച്ച ലേഖനം.
വേര്പെട്ടുനില്ക്കുന്ന
തലച്ചോറിലെ സ്ട്രെസ് ഇഫക്റ്റുകളെക്കുറിച്ചുള്ള വിശാലമായ സാഹിത്യത്തിന് വിപരീതമായി, പുന ili സ്ഥാപനത്തിന്റെ തന്മാത്രാ സംവിധാനങ്ങളെക്കുറിച്ച് വളരെക്കുറച്ചേ അറിയൂ, സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ ദോഷകരമായ ഫലങ്ങളിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടാനുള്ള ചില വ്യക്തികളുടെ കഴിവ്. എച്ച്ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം, osFosB, എലികളിലെ പ്രതിരോധത്തിന്റെ ഒരു പ്രധാന സംവിധാനത്തെ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നതിന് മുമ്പ്. വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തോടുള്ള പ്രതികരണമായി ഒരു പ്രധാന മസ്തിഷ്ക പ്രതിഫല മേഖലയായ ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിലെ osFosB യുടെ ഇൻഡക്ഷൻ ആവശ്യമാണ്. സാമൂഹ്യ തോൽവി മൂലമുണ്ടാകുന്ന ബിഹേവിയറൽ പാത്തോളജി റിവേഴ്സ് ചെയ്യാനുള്ള സ്റ്റാൻഡേർഡ് ആന്റീഡിപ്രസന്റ് ഫ്ലൂക്സൈറ്റിന്റെ കഴിവിനും ഫോസ്ബി ഇൻഡക്ഷൻ ആവശ്യമാണ്. ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് എ‌എം‌പി‌എ ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് റിസപ്റ്റർ സബ്‌യൂണിറ്റിന്റെ ഇൻഡക്ഷൻ വഴിയാണ് ഫോസ്ബി ഈ ഫലങ്ങൾ ഉൽപാദിപ്പിക്കുന്നത്, ഇത് ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസ് ന്യൂറോണുകളെ ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റിന്റെ പ്രതികരണശേഷി കുറയ്ക്കുന്നു, മറ്റ് സിനാപ്റ്റിക് പ്രോട്ടീനുകളിലൂടെയും. ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ ഒന്നിച്ച്, പുന ili സ്ഥാപനത്തിനും ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പ്രവർത്തനത്തിനും അടിവരയിടുന്ന ഒരു പുതിയ തന്മാത്രാ പാത സ്ഥാപിക്കുന്നു.
ആമുഖം
കഠിനമായ സമ്മർദ്ദത്തിന് വിധേയരായ ആളുകൾ പരസ്പരം വ്യത്യസ്തമായ പ്രതികരണങ്ങൾ പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു, ചിലർക്ക് പ്രതിസന്ധിയെ മറികടക്കാൻ കഴിയും, മറ്റുള്ളവർ വിഷാദം അല്ലെങ്കിൽ പോസ്റ്റ് ട്രോമാറ്റിക് സ്ട്രെസ് ഡിസോർഡർ (പിടിഎസ്ഡി) പോലുള്ള കടുത്ത മാനസികരോഗങ്ങൾ വികസിപ്പിക്കുന്നു. സമ്മർദ്ദകരമായ സാഹചര്യങ്ങളെ നേരിടാനുള്ള കഴിവ്, അതായത്, പുന ili സ്ഥാപനം, വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തിന് മതിയായ പെരുമാറ്റവും മന psych ശാസ്ത്രപരവുമായ പൊരുത്തപ്പെടുത്തലുകളുടെ വികാസത്തെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു1,2. പ്രതിബദ്ധത, ക്ഷമ, ശുഭാപ്തിവിശ്വാസം, ആത്മാഭിമാനം, അതുപോലെ വികാരങ്ങൾ മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുന്നതിനും അഡാപ്റ്റീവ് സോഷ്യൽ ബിഹേവിയർ വികസിപ്പിക്കുന്നതിനുമുള്ള കഴിവ് എന്നിവ പുന ili സ്ഥാപനത്തെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന മന ological ശാസ്ത്രപരമായ നിർമ്മിതികളിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. ഈ സ്വഭാവസവിശേഷതകൾ തലച്ചോറിന്റെ റിവാർഡ് സർക്യൂട്ടറിയെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് പാത്തോളജിക്കൽ വേഴ്സസ് റെസിലൈന്റ് ഫിനോടൈപ്പുകളുടെ ആവിർഭാവത്തിന് നിർണ്ണായക നിർണ്ണായകമായി കാണുന്നു.3,4. ന്യൂറോബയോളജിക്കൽ കോറലേറ്റുകളുടെ ദുർബലത അല്ലെങ്കിൽ സമ്മർദ്ദത്തോടുള്ള പ്രതിരോധം മനുഷ്യരിൽ എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ് തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ട്, പക്ഷേ അവ എത്രത്തോളം കാരണമോ അനന്തരഫലമോ ആണെന്ന് അറിയില്ല.5.
വിഷാദരോഗത്തിന്റെയും പി.ടി.എസ്.ഡിയുടെയും എലിശല്യം നിറഞ്ഞ മോഡലുകളിൽ, വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദം ഒരു ധാർമ്മികമായി സാധുവായ സമീപനമാണ്, ഇത് ദീർഘകാല ഫിസിയോളജിക്കൽ6-8 പെരുമാറ്റവും9-11 നിരവധി ന്യൂറൽ സർക്യൂട്ടുകളും ന്യൂറോകെമിക്കൽ സിസ്റ്റങ്ങളും സജീവമാക്കുന്നതിൽ ഉൾപ്പെടുന്ന സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കൽ, അൻ‌ഹെഡോണിയ, ഉത്കണ്ഠ പോലുള്ള ലക്ഷണങ്ങൾ എന്നിവയുൾപ്പെടെയുള്ള മാറ്റങ്ങൾ12-15. വിട്ടുമാറാത്ത, എന്നാൽ നിശിതമല്ലാത്ത, ആന്റീഡിപ്രസന്റ് ചികിത്സയിലൂടെ സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കൽ സാധാരണവൽക്കരിക്കുന്നത് മനുഷ്യരിൽ വിഷാദം, പി.ടി.എസ്.ഡി എന്നിവയുടെ വശങ്ങൾ പരിശോധിക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു നല്ല മാതൃകയാക്കുന്നു11,16. കാലാനുസൃതമായി പരാജയപ്പെട്ട എലികളുടെ ഒരു പ്രധാന അനുപാതം (~ 30%) തോൽവിയുടെ നെഗറ്റീവ് ബിഹേവിയറൽ സെക്യൂലയെ ഒഴിവാക്കുന്നു10, അതുവഴി പുന ili സ്ഥാപനത്തിന്റെ പരീക്ഷണാത്മക അന്വേഷണം നടത്താൻ അനുവദിക്കുന്നു. ഒരു പ്രധാന മസ്തിഷ്ക പ്രതിഫല മേഖലയായ ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിനുള്ളിൽ (എൻ‌എസി) നിരവധി പ്രോട്ടീനുകളുടെ ഇൻഡക്ഷൻ പരാജയത്തിന് ശേഷം വിഷാദരോഗം പോലുള്ള പെരുമാറ്റങ്ങൾ പ്രകടിപ്പിക്കുന്നതിന് പ്രധാനമാണെന്ന് തെളിഞ്ഞിട്ടുണ്ട്10,11,17,18, ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖല മധ്യസ്ഥമാക്കിയ പുന ili സ്ഥാപനത്തിന്റെ തന്മാത്രാ അടിത്തറയെക്കുറിച്ച് വളരെക്കുറച്ചേ അറിയൂ. ദുരുപയോഗം, പ്രകൃതിദത്ത പ്രതിഫലങ്ങൾ, നിരവധി തരത്തിലുള്ള സമ്മർദ്ദങ്ങൾ എന്നിവയാൽ എൻഎസിയിൽ പ്രചോദിപ്പിക്കപ്പെട്ട ഫോസ് ഫാമിലി ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകമായ os ഫോസ്ബിയിൽ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിച്ചാണ് ഞങ്ങൾ ഇവിടെ ഈ ചോദ്യം അഭിസംബോധന ചെയ്തത്.19-21.
ഫലം
N എൻഎസിയിലെ ഫോസ്ബി സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തെ ചെറുക്കുന്നതിന് പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു
C57BL / 6J പുരുഷ എലികളെ തുടർച്ചയായി പത്ത് ദിവസത്തെ സാമൂഹിക തോൽവിക്ക് വിധേയമാക്കി10,11, എന്നിട്ട് ഒരു പരിധിവരെ സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കലിനെ അടിസ്ഥാനമാക്കി ബാധിക്കാവുന്നതും പ്രതിരോധശേഷിയുള്ളതുമായ ജനസംഖ്യയായി വേർതിരിക്കുന്നു (ചിത്രം. 1), ഇത് വിഷാദരോഗം പോലുള്ള മറ്റ് പല പെരുമാറ്റങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു10. വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക പരാജയത്തിന് ശേഷം എൻഎസിയിൽ ഇമ്യൂണോഹിസ്റ്റോകെമിസ്ട്രി കണക്കാക്കിയ os ഫോസ്ബിയിൽ വർദ്ധനവ് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി (ചിത്രം 1b, സി), കോർ, ഷെൽ എൻ‌എസി ഉപപ്രദേശങ്ങളിൽ osFosB യുടെ ഏറ്റവും വലിയ ഇൻഡക്ഷൻ കാണിക്കുന്ന പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികൾക്കൊപ്പം (ചിത്രം 1b, സി). മാത്രമല്ല, osFosB ലെവലും സാമൂഹിക ഇടപെടലും (r = 0.01, NAc ഷെൽ; r = 0.80, NAc കോർ; r = 0.85, മുഴുവൻ NAc) തമ്മിലുള്ള ശക്തമായ (p <0.86) പരസ്പരബന്ധം ഞങ്ങൾ നിരീക്ഷിച്ചു, ഇത് osFosB ഇൻഡക്ഷന്റെ അളവ് ഒരു മൃഗം വരാൻ സാധ്യതയുള്ള വേഴ്സസ് റീസൈലന്റ് ഫിനോടൈപ്പ് കാണിക്കുന്നുണ്ടോ എന്നതിന്റെ നിർണ്ണായക നിർണ്ണയമാണ് NAc. കോർ, ഷെൽ ഉപമേഖലകൾ അടങ്ങിയ എൻ‌എസി ഡിസെക്ഷനുകളുടെ വെസ്റ്റേൺ ബ്ലോട്ട് വിശകലനം സ്ഥിരീകരിച്ചു res പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികളിൽ മാത്രം ഫോസ്ബി ഇൻഡക്ഷൻ (കാണുക അനുബന്ധ ചിത്രം 1).
തോൽവി NAc ലെ സാമൂഹിക തോൽവി വഴി ഫോസ് ഇൻഡക്ഷൻ പുന ili സ്ഥാപനത്തെ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നു
OsFosB ഇൻഡക്ഷന്റെ പ്രവർത്തനപരമായ അനന്തരഫലങ്ങൾ പരിശോധിക്കുന്നതിന്, മുതിർന്നവർക്കുള്ള NAc, ഡോർസൽ സ്ട്രിയാറ്റം എന്നിവയിൽ osFosB- നെ അമിതമായി എക്സ്പ്രസ് ചെയ്യുന്ന ബിട്രാൻസ്ജെനിക് എലികളാണ് ഞങ്ങൾ ഉപയോഗിച്ചത്.22. നാലോ പത്തോ ദിവസത്തെ സാമൂഹിക പരാജയത്തിന് ശേഷം സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കൽ വികസിപ്പിക്കാനുള്ള പ്രവണത ഈ എലികൾ കാണിച്ചു (ചിത്രം 1d), അതുവഴി socialFosB സാമൂഹിക സമ്മർദ്ദത്തിനെതിരെ ഒരു സംരക്ഷണ നടപടി പ്രയോഗിക്കുമെന്ന് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. നേരെമറിച്ച്, ΔCosun- നെ അമിതമായി എക്സ്പ്രസ് ചെയ്യുന്ന ബിട്രാൻസ്ജെനിക് എലികളാണ് ഞങ്ങൾ ഉപയോഗിച്ചത്, ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണലായി പ്രവർത്തനരഹിതമായ വെട്ടിച്ചുരുക്കിയ cJun മ്യൂട്ടന്റ് osFosB പ്രവർത്തനത്തെ എതിർക്കുന്നു23,24. എലികളുടെ അമിതപ്രയോഗം os ഫോസ്ബിക്ക് വിപരീതമായി, എലികൾ അമിതമായി എക്സ്പ്രസ്സിംഗ് ΔcJun നിയന്ത്രണ ലിറ്റർമേറ്റുകളേക്കാൾ വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവിക്ക് ഇരയാകുന്നു, ഒപ്പം 4 ദിവസത്തെ പരാജയത്തെത്തുടർന്ന് പരമാവധി ഒഴിവാക്കൽ പെരുമാറ്റം കാണിക്കുന്നു (ചിത്രം 1e). ഒരു ദിവസത്തെ നിർബന്ധിത നീന്തൽ പരിശോധനയിൽ ΔcJun എലികൾ വർദ്ധിച്ച അസ്ഥിരതയും അതുപോലെ തന്നെ സുക്രോസ് മുൻ‌ഗണനയും കുറച്ചിട്ടുണ്ട്, ഇവ രണ്ടും വിഷാദരോഗം പോലെയുള്ള പെരുമാറ്റം എന്ന് വ്യാഖ്യാനിക്കപ്പെടുന്നു (അനുബന്ധ ചിത്രം 2a, b). എന്നിരുന്നാലും, osFosB അല്ലെങ്കിൽ JcJun അമിതപ്രയോഗം ലോക്കോമോട്ടർ പ്രവർത്തനത്തിന്റെയോ ഉത്കണ്ഠ പോലുള്ള സ്വഭാവത്തിന്റെയോ നിരവധി അടിസ്ഥാന നടപടികളിൽ മാറ്റം വരുത്തിയില്ല (അനുബന്ധ ചിത്രം 2c - f). ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, എൻ‌എസി, ഡോർസൽ സ്ട്രിയാറ്റം എന്നിവയിലെ os ഫോസ്ബി പ്രവർത്തനം കുറച്ചാൽ പോസിറ്റീവ്, അഡാപ്റ്റീവ് പ്രതികരണങ്ങൾ കുറയുന്നു, ഇത് “കോപ്പിംഗ്”7”, വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തിലേക്ക്.
എൻഎസിയിലെ osFosB കുറയ്‌ക്കുന്നത് സ്ട്രെസ് സാധ്യതയെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു
വിട്ടുമാറാത്ത പിരിമുറുക്കത്തിനുശേഷം osFosB- ന്റെ പെരുമാറ്റ പ്രവർത്തനങ്ങളെക്കുറിച്ച് കൂടുതൽ ഉൾക്കാഴ്ച നേടുന്നതിന്, പ്രായപൂർത്തിയായപ്പോൾ ഞങ്ങൾ സാമൂഹ്യ ഒറ്റപ്പെടലിന്റെ ഒരു നീണ്ട കാലയളവ് ഉപയോഗിച്ചു, ഇത് എലികളിൽ വിഷാദം പോലുള്ള അസാധാരണതകളെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു25 ഇത് ക്ലിനിക്കൽ ഡിപ്രഷന് ഒരു പ്രധാന അപകട ഘടകമാണ്. സാമൂഹികമായി ഒറ്റപ്പെട്ട എലികളുടെ എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബി അളവ് കുറയുന്നത് ഞങ്ങൾ നിരീക്ഷിച്ചു (ചിത്രം 2a, ബി). ഒറ്റപ്പെടൽ എലികളെ നാടകീയമായി സാമൂഹിക തോൽവിക്ക് ഇരയാക്കുന്നുവെന്നും ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി, ഈ ഒറ്റപ്പെടൽ-പ്രേരിപ്പിച്ച ദുർബലത എൻഎസിയിൽ തിരഞ്ഞെടുത്ത ഫോസ്ബി വൈറലായി അമിതമായി അമർത്തിക്കൊണ്ട് പൂർണ്ണമായും വിപരീതമാക്കി (ചിത്രം 2c). നേരെമറിച്ച്, എൻഎസിയിലെ os ഫോസ്ബി ഫംഗ്ഷനെ ഉപരോധിക്കുന്നത്, un ജുൻ‌ഡിയുടെ വൈറൽ അമിതപ്രയോഗത്തിലൂടെ, ഗ്രൂപ്പ്-ഹ control സ് കൺ‌ട്രോൾ എലികളിൽ, സാമൂഹ്യ തോൽവിക്ക് വഴിയൊരുക്കുന്നു (ചിത്രം 2c). ΔCJun പോലെ JunD, ഒരു എൻ-ടെർമിനൽ വെട്ടിച്ചുരുക്കിയ മ്യൂട്ടന്റാണ്, ഇത് osFosB- യുടെ ആധിപത്യ-നെഗറ്റീവ് എതിരാളിയായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു (അനുബന്ധ ചിത്രം 3)23. ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ സ്ട്രെസ് ദുർബലതയിൽ എൻഎസിയിലെ osFosB യുടെ അടിസ്ഥാന നിലകളെ നേരിട്ട് സൂചിപ്പിക്കുന്നു.
OsFosB- യിലും സാമൂഹിക തോൽവിയിലേക്കുള്ള സാധ്യതയിലും സാമൂഹിക ഒറ്റപ്പെടലിന്റെ പ്രഭാവം
ഈ കണ്ടെത്തലുകളുടെ ക്ലിനിക്കൽ പ്രസക്തി പഠിക്കുന്നതിന്, വിഷാദരോഗികളായ രോഗികളിൽ നിന്ന് ലഭിച്ച പോസ്റ്റ്‌മോർട്ടം ഹ്യൂമൻ എൻ‌എസി സാമ്പിളുകളിലും os ഫോസ്ബി അളവ് അളന്നു. വിഷാദ രോഗികളിൽ osFosB ലെവലിൽ ~ 50% കുറവ് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി (ചിത്രം 2d), ഹ്യൂമൻ ഡിപ്രഷനിൽ osFosB- നായി ഒരു റോൾ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു. വിശകലനം ചെയ്ത വിഷാദരോഗികളായ മനുഷ്യർ അവരുടെ മരണസമയത്ത് ആന്റീഡിപ്രസന്റുകളിലോ അല്ലാതെയോ വ്യക്തികളെ ഉൾപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട് (അനുബന്ധ പട്ടിക 1), കൂടാതെ osFosB ലെവലും ആന്റീഡിപ്രസന്റ് എക്‌സ്‌പോഷറും തമ്മിൽ ഒരു ബന്ധവും ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തിയില്ല. ആന്റീഡിപ്രസന്റ് ചികിത്സ മ mouse സ് എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബി അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു എന്ന ഞങ്ങളുടെ നിരീക്ഷണത്തിന്റെ വെളിച്ചത്തിൽ (ചുവടെ കാണുക), ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബിയെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നതിൽ പരാജയപ്പെടുന്നത് മനുഷ്യരിൽ ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പ്രതികരണങ്ങളുടെ അഭാവത്തിന് ഒരു പ്രധാന നിർണ്ണായകമാകാം എന്നാണ്.
NAc ലെ ഫോസ്ബി ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പ്രവർത്തനത്തെ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നു
വിട്ടുമാറാത്ത ആന്റീഡിപ്രസന്റ് ചികിത്സ എലികളിൽ കാണപ്പെടുന്ന തോൽവി-പ്രേരിപ്പിച്ച സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കലിനെ മാറ്റിമറിക്കുന്നു11. അതിനാൽ എൻഎസിയിലെ os ഫോസ്ബി ഇൻഡക്ഷൻ പുന ili സ്ഥാപനത്തിന് മാത്രമല്ല, ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പ്രവർത്തനത്തിനും ഒരു സംവിധാനമായിരിക്കുമോ എന്ന് ഞങ്ങൾ പരിശോധിച്ചു. 20 ദിവസത്തേക്ക് ഫ്ലൂക്സൈറ്റിൻ ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിച്ച തോൽവിയില്ലാത്ത നിയന്ത്രണ എലികൾ സാമൂഹിക സ്വഭാവത്തിൽ മാറ്റങ്ങളൊന്നും വെളിപ്പെടുത്തിയിട്ടില്ല, പക്ഷേ NAc ഷെല്ലിൽ osFosB ശേഖരിക്കപ്പെടുന്നത് പ്രദർശിപ്പിച്ചു (ചിത്രം 3a, ബി) കൂടാതെ കോർ (അനുബന്ധ ചിത്രം 4). എലികളുടെ ഫ്ലൂക്സൈറ്റിൻ ചികിത്സ അവരുടെ സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കലിനെ മാറ്റിമറിച്ചു (ചിത്രം. 3), മുമ്പ് റിപ്പോർ‌ട്ടുചെയ്‌തതുപോലെ, കൂടാതെ NAc ലെ osFosB ലെവലുകൾ മെച്ചപ്പെടുത്തി (ചിത്രം 3B, അനുബന്ധ ചിത്രം 4).
C NAc ലെ ഫോസ്ബി ഇൻഡക്ഷൻ ഫ്ലൂക്സൈറ്റിന്റെ ആന്റിഡിപ്രസന്റ് പ്രഭാവത്തെ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നു
ഫ്ലൂക്സൈറ്റിന്റെ പെരുമാറ്റ ഫലങ്ങളിൽ അത്തരം os ഫോസ് ഇൻഡക്ഷന്റെ പങ്കാളിത്തം നേരിട്ട് പരിശോധിക്കുന്നതിന്, മുമ്പ് പരാജയപ്പെട്ട എലികളുടെ എൻഎസിയിൽ ഞങ്ങൾ ജുൻഡി അല്ലെങ്കിൽ ജി‌എഫ്‌പി മാത്രം (ഒരു നിയന്ത്രണമായി) അമിതമായി സമ്മർദ്ദം ചെലുത്തി. ഓരോ ഗ്രൂപ്പിലെയും പകുതി എലികളെ പിന്നീട് മൂന്ന് ആഴ്ച അധികമായി ഫ്ലൂക്സൈറ്റിൻ അല്ലെങ്കിൽ വാഹനം ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിച്ചു. പ്രതീക്ഷിച്ചതുപോലെ, എൻഎസിയിലെ എലികളെ അമിതമായി എക്സ്പ്രസ്സിംഗ് ചെയ്യുന്ന ഫ്ലൂക്സൈറ്റിൻ ചികിത്സ, വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി മൂലമുണ്ടായ സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കലിന്റെ വിപരീതഫലമാണ് കാണിക്കുന്നത്. ഇതിനു വിപരീതമായി, Δ ജുൻ‌ഡിയുടെ അമിതപ്രയോഗം ഫ്ലൂക്സൈറ്റിന്റെ ഈ ചികിത്സാ ഫലത്തെ തടഞ്ഞു (ചിത്രം 3c), ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പ്രവർത്തനത്തിന് NAc ലെ osFosB ഇൻഡക്ഷൻ ആവശ്യമാണ് എന്ന അനുമാനത്തെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു. കൂടാതെ, എൻഎസിയിലെ എലിയിലെ os ഫോസ്ബിന്റെ വൈറൽ-മെഡിറ്റേറ്റഡ് അമിതപ്രയോഗം നിർബന്ധിത നീന്തൽ പരിശോധനയുടെ 2 ദിവസം അചഞ്ചലതയുടെ സമയം കുറച്ചുകൊണ്ട് കണക്കാക്കിയ ആന്റിഡിപ്രസന്റ് പോലുള്ള ഒരു പ്രധാന ഫലം ഉളവാക്കി (അനുബന്ധ ചിത്രം 5a). ഈ പരിശോധനയ്ക്കിടെയുള്ള പെരുമാറ്റത്തെക്കുറിച്ചുള്ള കൂടുതൽ വിശകലനത്തിൽ നീന്തലിലും കയറ്റത്തിലും ഫോസ്ബി-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് വർദ്ധനവ് വെളിപ്പെടുത്തി (അനുബന്ധ ചിത്രം 5b - d), സെറോടോനെർജിക്, നോറാഡ്രെനെർജിക് മെക്കാനിസങ്ങളിലെ മാറ്റങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സവിശേഷതകൾ26. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, എൻഎസിയിലെ osFosB അമിതമായി എക്സ്പ്രസ് ചെയ്യുന്നത് പരിശോധനയുടെ ആദ്യ ദിവസത്തിലും അസ്ഥിരത കുറയുന്നതായി കാണിച്ചു, ഇത് ഒരു മോട്ടിവേഷണൽ അനുകൂല ഫലമായി വ്യാഖ്യാനിച്ചു (കാണുക ഓൺലൈൻ രീതികൾ ഒപ്പം അനുബന്ധ ചിത്രം 5e - h).
എൻഎസിയിലെ എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്റർ റെഗുലേഷൻ പുന ili സ്ഥാപനത്തെ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നു
എൻഎസിയിലെ നിരവധി ജീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫോസ്ബി നിയന്ത്രിക്കുന്നു24,27. സ്ഥാപിതമായ ഒരു ടാർഗെറ്റ് ജീൻ എ‌എം‌പി‌എ ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് റിസപ്റ്റർ സബ്യൂണിറ്റ് ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ്: എൻഎസിയിലെ എലികളെ അമിതമായി എക്സ്പ്രസ് ചെയ്യുന്നു NA ഫോസ്ബിക്ക് ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് ഉയർന്ന നിലവാരമുണ്ട്, മറ്റ് ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് റിസപ്റ്റർ ഉപ യൂണിറ്റുകളിൽ യാതൊരു ഫലവുമില്ല.22. എൻഎസിയിലെ ഗ്ലൂആർ‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്‌സിന്റെ ഈ തിരഞ്ഞെടുത്ത നിയന്ത്രണം മയക്കുമരുന്നിന്റെയും സ്വാഭാവിക പ്രതിഫലത്തിന്റെയും വർദ്ധനവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു22,28. GluR2 ന്റെ മോഡുലേഷൻ osFosB- ന്റെ അനുകൂലമായ പ്രവർത്തനത്തിനും സംഭാവന നൽകാനുള്ള സാധ്യത പരിഹരിക്കുന്നതിന്, വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക പരാജയത്തിന് ശേഷം NAc- ൽ GluR2 എക്സ്പ്രഷൻ പഠിച്ചു. നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിലെ ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് അളവിൽ ഗണ്യമായ കുറവുണ്ടായതായി എലികൾ കാണിക്കുന്നു, അതേസമയം പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികൾ ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് അളവ് വർദ്ധിപ്പിച്ചു (ചിത്രം. 4). എലികളിലെ ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് എക്സ്പ്രഷനെ അടിച്ചമർത്തുന്നതിനുള്ള സംവിധാനം അജ്ഞാതമായി തുടരുമ്പോൾ, പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികളിൽ കാണപ്പെടുന്ന ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് ഇൻഡക്ഷൻ ഗ്ലൂറക്സ്നൂം ജീനിൽ gene ഫോസ്ബിയുടെ നേരിട്ടുള്ള സ്വാധീനം പ്രതിഫലിപ്പിക്കുന്നതായി തോന്നുന്നു, കാരണം ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് പ്രൊമോട്ടറുമായി os ഫോസ്ബിയുടെ വർദ്ധിച്ച ബന്ധം ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി. ക്രോമാറ്റിൻ ഇമ്മ്യൂണോപ്രസിപ്പിറ്റേഷൻ (ChIP) (ചിത്രം 4B), ക്വാണ്ടിറ്റേറ്റീവ് പി‌സി‌ആർ (qPCR) എന്നിവ എൻഎസിയിലെ ili ർജ്ജസ്വലമായ എലികളുടെ ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് എംആർഎൻഎ അളവ് നിരന്തരമായ ഇൻഡക്ഷൻ വെളിപ്പെടുത്തി (ചിത്രം 4c), ഇത് osFosB- യുടെ സ്ഥിരമായ ഇൻഡക്ഷന് സമാന്തരമാണ്. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, സാമൂഹ്യ പരാജയത്തിന് ശേഷം ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് വിപരീതമായി നിയന്ത്രിക്കപ്പെട്ടു: എലികളിൽ വർദ്ധിച്ച ആവിഷ്കാരവും പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികളിലെ ആവിഷ്കാരവും ഞങ്ങൾ നിരീക്ഷിച്ചു (ചിത്രം. 4). എന്നിരുന്നാലും, GluR1 mRNA എക്‌സ്‌പ്രഷനിൽ അനുബന്ധമായ മാറ്റങ്ങളൊന്നും കണ്ടില്ല, ഇത് വിവർത്തനാനന്തര സംവിധാനങ്ങൾ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. കൂടാതെ, പരാജയപ്പെടാത്ത എലികളുടെ വിട്ടുമാറാത്ത ഫ്ലൂക്സൈറ്റിൻ ചികിത്സ NAc- ൽ GluR2 അളവ് വർദ്ധിപ്പിച്ചു (ചിത്രം 4d), വിഷാദരോഗികളായ രോഗികളിൽ നിന്നുള്ള മനുഷ്യ പോസ്റ്റ്‌മോർട്ടം എൻ‌എസി ടിഷ്യു എന്നിവയുടെ വിശകലനം നിയന്ത്രണങ്ങളെ അപേക്ഷിച്ച് ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് അളവ് കുറഞ്ഞുവെന്ന് കണ്ടെത്തി (ചിത്രം 4e). GluR1 ലെവലിൽ മാറ്റങ്ങളൊന്നും കണ്ടെത്തിയില്ല (ചിത്രം 4e).
NAc- ലെ GluR2- ന്റെ പ്രോ-റെസിലൈൻസ്, ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പോലുള്ള പ്രഭാവം
GluR2 ന്റെ സാന്നിദ്ധ്യം AMPA റിസപ്റ്ററുകളിൽ ആഴത്തിലുള്ള സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്നു: GluR2- ന്റെ അഭാവമുള്ള AMPA റിസപ്റ്ററുകൾ Ca ആണ്2+GluR2 അടങ്ങിയ റിസപ്റ്ററുകളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, മികച്ച റിസപ്റ്റർ പെരുമാറ്റവും ശക്തമായ ആന്തരിക തിരുത്തൽ പ്രവാഹങ്ങളും പ്രദർശിപ്പിക്കുക.29. ഞങ്ങളുടെ ബയോകെമിക്കൽ ഫലങ്ങൾ പൂർ‌ത്തിയാക്കുന്നതിനായി, പരാജയപ്പെടാത്ത എലികളുടെ എൻഎസിയിൽ ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളുടെ മുഴുവൻ സെൽ വോൾട്ടേജ്-ക്ലാമ്പ് റെക്കോർഡിംഗുകളും ഞങ്ങൾ പരാജയപ്പെടുത്തി. എ‌എം‌പി‌എ-മെഡിയേറ്റഡ് എവോക്ക്ഡ് എക്‌സിറ്റേറ്ററി പോസ്റ്റ്നാപ്റ്റിക് കറന്റുകളുടെ (ഇപി‌എസ്‌സി) നിലവിലെ-വോൾട്ടേജ് ബന്ധങ്ങൾ, എലികളിലെ ആന്തരിക തിരുത്തൽ ഗണ്യമായി വെളിപ്പെടുത്തി (ചിത്രം 5a - c) നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, GluR1 ന്റെ വർദ്ധിച്ച അനുപാതവുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നു: GluR2 ഈ സാഹചര്യങ്ങളിൽ കാണുന്നു. എലികളിൽ നിന്ന് രേഖപ്പെടുത്തിയ കോശങ്ങളിലെ തിരുത്തലിന്റെ അളവ് വേരിയബിൾ ആണെങ്കിലും, നിയന്ത്രണത്തെയും പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള ഗ്രൂപ്പുകളെയും അപേക്ഷിച്ച് തിരുത്തലിൽ വളരെ പ്രധാനപ്പെട്ട മാറ്റം ഞങ്ങൾ നിരീക്ഷിച്ചു. ഈ കണ്ടെത്തലിന്റെ സ്ഥിരത സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, എലികളിൽ നിന്നുള്ള എല്ലാ കോശങ്ങളെയും ശരിയാക്കുന്നതിന്റെ അളവ് നിയന്ത്രണ സെല്ലുകൾക്കായി കാണുന്ന ശരാശരി മൂല്യത്തേക്കാൾ കൂടുതലാണ്. കൂടാതെ, തിരുത്തലിന്റെ തോത് സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കലുമായി പരോക്ഷമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി (ചിത്രം 5d), GluR1: GluR2 അനുപാതത്തിലെ മാറ്റങ്ങൾ ഭാഗികമായി ഈ സ്വഭാവത്തെ നയിച്ചേക്കാം എന്ന് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. സാധ്യതയുള്ള എലികളിലെ ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് കുറവുള്ള റിസപ്റ്ററുകളുടെ വ്യാപനം സ്ഥിരീകരിക്കുന്നതിന്, ഗ്ലൂറക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് ഇല്ലാത്ത എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്ററുകളുടെ സെലക്ടീവ് ബ്ലോക്കറായ എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്-നാഫ്റ്റിലാസെറ്റൈൽ‌സ്പെരിമിൻ (എൻ‌എ‌എസ്‌പി‌എം) ഉപയോഗിച്ച് ഞങ്ങൾ നിയന്ത്രണത്തിൽ നിന്നും കഷണങ്ങളായ എലികളിൽ നിന്നും ഇൻകുബേറ്റ് ചെയ്തു. എലികളിൽ നിന്ന് രേഖപ്പെടുത്തിയ ന്യൂറോണുകളിലെ ഇപി‌എസ്‌സികൾചിത്രം 5e - f) എൻ‌എസ്‌പി‌എം ഗണ്യമായി കുറച്ചിട്ടുണ്ട്, ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് കുറവുള്ള എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്ററുകൾ നിയന്ത്രണങ്ങളേക്കാൾ എലികളിലെ ഗ്ലൂട്ടാമറ്റർ‌ജിക് ട്രാൻസ്മിഷന് വളരെയധികം സംഭാവന നൽകുന്നുവെന്ന് തെളിയിക്കുന്നു. ശ്രദ്ധിക്കുക, തിരുത്തലിൽ കാണപ്പെടുന്ന വലിയ മാറ്റം കണക്കിലെടുക്കുമ്പോൾ എലികളിൽ NASPM ന്റെ സ്വാധീനം പ്രവചിച്ചതിലും കുറവായിരുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, ഈ വ്യതിചലനം അഭൂതപൂർവമല്ല30 കൂടാതെ GluR2 ഉൾപ്പെടുന്ന വിവർത്തനാനന്തര പരിഷ്കാരങ്ങൾ അല്ലെങ്കിൽ പ്രോട്ടീൻ-പ്രോട്ടീൻ ഇടപെടലുകളുടെ ഫലമായിരിക്കാം (ചർച്ച കാണുക), അല്ലെങ്കിൽ NASPM എക്സ്പോഷറിന്റെ വ്യാപ്തി. എലികളിൽ കാണപ്പെടുന്ന ആന്തരിക തിരുത്തലിന്റെ സമ്മർദ്ദം വർദ്ധിക്കുന്ന പ്രതിരോധം എലികളിൽ ഇല്ലായിരുന്നു (ചിത്രം 5a - d), ഈ സാഹചര്യങ്ങളിൽ GluR1 ലെ കുറവും GluR2 ന്റെ വർദ്ധനവും അനുസരിച്ച്. എന്നിരുന്നാലും, നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികളിൽ ആന്തരിക തിരുത്തൽ കുറയുന്നത് ഞങ്ങൾ കണ്ടില്ല (ചർച്ച കാണുക).
എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്റർ കോമ്പോസിഷൻ എളുപ്പത്തിൽ നിയന്ത്രിക്കാവുന്നതും പ്രതിരോധശേഷിയുള്ളതുമായ എലികളിൽ നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നു
എൻഎസിയിലെ എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്റർ ഉപരോധത്തിന്റെ ആന്റിഡിപ്രസന്റ് പോലുള്ള ഫലങ്ങൾ
ഈ ഡാറ്റ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് എൻ‌എസിയുടെ വർദ്ധിച്ച എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്റർ ഫംഗ്ഷൻ (വർദ്ധിച്ച ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ്: ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് അനുപാതം) സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കലിനെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു, അതേസമയം എ‌എം‌പി‌എ പ്രവർത്തനം കുറയുന്നു (ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് കുറയുന്നു: ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് അനുപാതം) പുന ili സ്ഥാപനത്തിന് കാരണമാകുന്നു. ഈ സിദ്ധാന്തം പരീക്ഷിക്കുന്നതിനായി, സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കൽ പരിശോധനയ്‌ക്ക് തൊട്ടുമുമ്പായി ഞങ്ങൾ എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്റർ എതിരാളി എൻബിക്യുഎക്സ് പരാജയപ്പെട്ട എലികളുടെ എൻ‌എ‌സിയിലേക്ക് നേരിട്ട് ചേർ‌ത്തു. NBQX സാമൂഹിക ഇടപെടൽ സമയം വർദ്ധിപ്പിച്ചു (ചിത്രം 4f), എൻ‌എ‌സിയിലേക്ക് വേഗത്തിലുള്ള ആവേശകരമായ ഇൻ‌പുട്ട് തടയുന്നത് വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ ഈ ദോഷകരമായ ഫലത്തിൻറെ പ്രകടനത്തെ എതിർക്കുന്നുവെന്ന് തെളിയിക്കുന്നു. എൻബിക്യുഎക്സ് പൊതുവായ ലോക്കോമോട്ടർ പ്രവർത്തനത്തിൽ മാറ്റം വരുത്തിയില്ല (അനുബന്ധ ചിത്രം 6). ഇതിനുപുറമെ, എൻ‌ബി‌ക്യുഎക്‌സിന്റെ ഒരൊറ്റ ഇൻഫ്യൂഷന്റെ ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പോലുള്ള പ്രഭാവം ദീർഘകാലം നീണ്ടുനിൽക്കുന്നതിനാൽ എലികൾ ഒരാഴ്ചയ്ക്ക് ശേഷം വീണ്ടും പരീക്ഷിച്ചതിനാൽ സാമൂഹിക ഇടപെടൽ കൂടുതൽ മെച്ചപ്പെട്ടു.
അടുത്തതായി വൈറസ് അമിതമായി എക്സ്പ്രസ് ചെയ്ത ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് തിരഞ്ഞെടുക്കാവുന്ന എലികളുടെ എൻഎസിയിൽ തിരഞ്ഞെടുക്കുന്നു. വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി മൂലമുണ്ടായ സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കലിനെ GluR2 എക്സ്പ്രഷൻ പൂർണ്ണമായും മാറ്റിമറിച്ചു (ചിത്രം 4g), എൻഎസിയിലെ ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് പുന reg ക്രമീകരണം പുന ili സ്ഥാപിക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു പ്രധാന സംവിധാനമാണെന്ന കാഴ്ചപ്പാടിനെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, ശസ്ത്രക്രിയയ്ക്കുശേഷം കുറഞ്ഞത് 2 ദിവസമെങ്കിലും GluR2 അമിതപ്രയോഗത്തിന്റെ ഫലം തുടർന്നു (ചിത്രം 4g) വൈറൽ-മെഡിയേറ്റഡ് GluR2 എക്സ്പ്രഷൻ പൂർണ്ണമായും ഇല്ലാതാകുമ്പോൾ. വിപരീതമായി, പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികളിൽ, പ്രവർത്തനക്ഷമമായ പഠനങ്ങളിൽ GluR2- നോട് സാമ്യമുള്ള GluR2, GluR1Q ന്റെ എഡിറ്റ് ചെയ്യാത്ത പതിപ്പിന്റെ അമിതപ്രയോഗം, എലികളെ സാമൂഹിക തോൽവിക്ക് കൂടുതൽ ഇരയാക്കുന്നു (ചിത്രം 4g), എൻഎസിയിൽ എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്റർ പ്രവർത്തനം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നത് കാഴ്ച്ചപ്പാടിനെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു.
മറ്റൊരു osFosB ടാർഗെറ്റായ SC1, പുന ili സ്ഥാപനത്തിന്റെ മധ്യസ്ഥനാണ്
പുന ili സ്ഥാപനത്തിന് കാരണമാകുന്ന അധിക os ഫോസ് ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളെ തിരിച്ചറിയാൻ, ബിട്രാൻസ്ജെനിക് എലികളുടെ അമിതപ്രയോഗം ΔFosB- യിൽ നിന്നും C57Bl / 6J എലികളിൽ നിന്നും ലഭിച്ച ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ അറേ ഡാറ്റാസെറ്റുകളെ ഞങ്ങൾ താരതമ്യം ചെയ്തു.10,24. ചിത്രം. 6 എൻഎസിയിൽ പ്രേരിപ്പിച്ച ജീനുകൾ‌ക്കിടയിലുള്ള ഗണ്യമായ (> 75%) ഓവർലാപ്പ് osFosB ഉം ili ർജ്ജസ്വലതയും കാണിക്കുന്നു. ഈ ജീനുകളിൽ (പട്ടികപ്പെടുത്തിയിരിക്കുന്നു അനുബന്ധ പട്ടിക 2), കൂടുതൽ വിശകലനത്തിനായി ഞങ്ങൾ തിരഞ്ഞെടുത്തു, പുന ili സ്ഥാപനത്തിലും osFosB അമിതപ്രയോഗത്തിലും അതിന്റെ ഇൻഡക്ഷന്റെ വ്യാപ്തിയെ അടിസ്ഥാനമാക്കി SC1. എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ് അല്ലെങ്കിൽ ഹെവിൻ പോലെയുള്ള സ്പാർക്ക് (സ്രവിച്ച പ്രോട്ടീൻ, അസിഡിക്, സിസ്റ്റൈൻ സമ്പുഷ്ടമായത്) എന്നറിയപ്പെടുന്ന എസ്‌സി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് മുതിർന്നവരുടെ തലച്ചോറിൽ വളരെ പ്രകടമാകുന്ന ഒരു ആന്റി-പശ മാട്രിക്സ് തന്മാത്രയാണ്, ഇത് പോസ്റ്റ്നാപ്റ്റിക് സാന്ദ്രതയിൽ പ്രാദേശികവൽക്കരിക്കുകയും സിനാപ്റ്റിക് പ്ലാസ്റ്റിറ്റി31. പുന ili സ്ഥാപനത്തിൽ എസ്‌സി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്‌സിന്റെ സാധ്യതയുള്ള പങ്ക് നേരിട്ട് വിലയിരുത്തുന്നതിന്, എലികളുടെ എൻഎസിയിൽ ഞങ്ങൾ എസ്‌സി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് വൈറസ് അമിതമായി അമർത്തി. വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി മൂലമുണ്ടായ സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കലിനെ SC1 ഗണ്യമായി മാറ്റിമറിച്ചു (ചിത്രം 6B). എലി നിർബന്ധിത നീന്തൽ പരിശോധനയുടെ 1 ദിവസം SC2 അമിതപ്രയോഗം ഒരു ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പോലുള്ള പ്രഭാവം ചെലുത്തി.ചിത്രം 6c ഒപ്പം അനുബന്ധ ചിത്രം 7a - c), പക്ഷേ ബേസൽ ലോക്കോമോട്ടർ പ്രവർത്തനത്തെയും ഉത്കണ്ഠയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പെരുമാറ്റങ്ങളെയും ബാധിച്ചില്ല (അനുബന്ധ ചിത്രം 7d - g). കൂടാതെ, വിഷാദരോഗികളായ രോഗികളിൽ നിന്നുള്ള മനുഷ്യ പോസ്റ്റ്‌മോർട്ടം എൻ‌എസി ടിഷ്യുവിൽ എസ്‌സി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് അളവ് കുറയുന്നതിനുള്ള ശക്തമായ പ്രവണത ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി (ചിത്രം 6d).
NAc- ലെ SC1- ന്റെ പ്രോ-റെസിലൈൻസ്, ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പോലുള്ള ഇഫക്റ്റുകൾ
DISCUSSION
ഇന്നത്തെ പഠനത്തിന്റെ ഫലങ്ങൾ എൻഎസിയിലെ ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളിൽ സംഭവിക്കുന്ന തന്മാത്രാ അഡാപ്റ്റേഷനുകളുടെ ആദ്യ തെളിവുകൾ നൽകുന്നു, ഇത് വിട്ടുമാറാത്ത പിരിമുറുക്കത്തിന് പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള പ്രതികരണങ്ങൾക്ക് അടിവരയിടുകയും വിട്ടുമാറാത്ത ആന്റീഡിപ്രസന്റ് ചികിത്സയുടെ ചികിത്സാ ഫലങ്ങൾക്ക് കാരണമാവുകയും ചെയ്യുന്നു. NAc ലെ osFosB യുടെ അടിസ്ഥാന അളവ് സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിന് ഒരു വ്യക്തിയുടെ പ്രാരംഭ ദുർബലത നിർണ്ണയിക്കുന്നുവെന്നും വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തോടുള്ള പ്രതികരണമായി osFosB ഇൻഡക്ഷന്റെ അളവ് ആ സമ്മർദ്ദത്തോടുള്ള പ്രതികരണവും പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള പ്രതികരണങ്ങളും നിർണ്ണയിക്കുന്നുവെന്നും ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. വിട്ടുമാറാത്ത ഫ്ലൂക്സൈറ്റിൻ അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ വഴി മൃഗങ്ങളിൽ ഉണ്ടാകുന്ന പെരുമാറ്റ തകരാറുകൾ വിജയകരമായി മാറ്റുന്നതിന് ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിലെ മരുന്നിന്റെ osFosB ആവശ്യമാണ്. ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ തെളിയിക്കുന്നത് എൻഎസിയിലെ ഫോസ്ബി ഇൻഡക്ഷൻ പുന ili സ്ഥാപനത്തിനും ആന്റിഡിപ്രസന്റ് പ്രതികരണങ്ങൾക്കും ആവശ്യമായതും മതിയായതുമായ ഒരു സംവിധാനമാണ്. വിഷാദരോഗികളായ മനുഷ്യരുടെ എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബിയുടെ താഴ്ന്ന നില കണ്ടെത്തുന്നത് ക്ലിനിക്കൽ ഡിപ്രഷന് മ mouse സ് മോഡലുകളിൽ ഈ നിരീക്ഷണങ്ങളുടെ പ്രസക്തിയെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു. Target നിരവധി ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളെ പ്രേരിപ്പിക്കുകയോ അടിച്ചമർത്തുകയോ ചെയ്യുന്നതിലൂടെ ഫോസ്ബി എൻ‌എസി പ്രവർത്തനം നിയന്ത്രിക്കുന്നു24,27. അതിന്റെ രണ്ട് ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളെ ഞങ്ങൾ തിരിച്ചറിയുന്നു, എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്റർ സബ്യൂണിറ്റ് ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ്, എസ്‌സി‌എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്, ഒരു എക്സ്ട്രാ സെല്ലുലാർ മാട്രിക്സ് പ്രോട്ടീൻ, കൂടാതെ സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തെ പ്രതിരോധിക്കുന്നതിനുള്ള മധ്യസ്ഥതയിലേക്ക് അവയെ നേരിട്ട് ഉൾക്കൊള്ളുന്നു.
വിട്ടുമാറാത്ത പിരിമുറുക്കത്തിന്റെ പശ്ചാത്തലത്തിൽ osFosB- ന് അത്തരമൊരു അനുകൂലമായ പങ്ക് രസകരമാണ്, ദുരുപയോഗം ചെയ്യുന്ന മരുന്നുകളോടുള്ള പ്രതികരണങ്ങൾ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിലും ഭക്ഷണം, ലൈംഗികത, വ്യായാമം പോലുള്ള സ്വാഭാവിക പ്രതിഫലങ്ങൾ എന്നിവ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിലും ഫോസ്ബിന്റെ പങ്കാളിത്തത്തിന് ധാരാളം തെളിവുകൾ ഉണ്ട്.19. മയക്കുമരുന്ന്, സ്വാഭാവിക പ്രതിഫലങ്ങൾ എന്നിവയാൽ എൻ‌എസ്‌സിയിൽ ഫോസ്ബി പ്രചോദിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു, മാത്രമല്ല ഈ ഉത്തേജകങ്ങളോട് പ്രതിഫലദായകമായ പ്രതികരണങ്ങൾ വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. മയക്കുമരുന്നിന് അടിമപ്പെടുന്ന ചില വശങ്ങളുടെ മധ്യസ്ഥനായിട്ടാണ് ഇത് സൂചിപ്പിക്കുന്നത്. സ്ട്രെസ് മോഡലുകളിലെ ഇപ്പോഴത്തെ കണ്ടെത്തലുകൾ സങ്കീർണ്ണമായ വൈകാരിക സ്വഭാവത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ ഈ പ്രോട്ടീന്റെ പങ്കിനെക്കുറിച്ച് അടിസ്ഥാനപരമായി പുതിയ ഉൾക്കാഴ്ച നൽകുന്നു. സാധാരണ അവസ്ഥയിൽ, മറ്റ് എല്ലാ മസ്തിഷ്ക മേഖലകളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബി ഉയർന്ന തോതിൽ പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു19. ഒരു വ്യക്തിയുടെ പ്രചോദനത്തിന്റെ തോത് നിർണ്ണയിക്കുന്നതിലും പ്രമുഖ പ്രതിഫലദായകമായ ഉത്തേജകങ്ങളിലേക്ക് പ്രചോദിത സ്വഭാവങ്ങളെ നയിക്കുന്നതിലും NAc ലെ osFosB ലെവലുകൾ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ അനുമാനിക്കുന്നു. നീണ്ടുനിൽക്കുന്ന ഒറ്റപ്പെടലിനിടെ പാരിസ്ഥിതിക ഉത്തേജനം നീക്കംചെയ്യുന്നത് മൗസ് എൻഎസിയിലെ os ഫോസ്ബിയുടെ അളവ് കുറയ്ക്കുന്നു, ഇത് അവരുടെ പ്രചോദനത്തെ തടസ്സപ്പെടുത്തുകയും വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക സമ്മർദ്ദത്തിലേക്കുള്ള അപകടസാധ്യത വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു, ഞങ്ങൾ ഇവിടെ കാണിക്കുന്നത് പോലെ. വിഷാദരോഗികളായ രോഗികളുടെ പോസ്റ്റ്‌മോർട്ടം എൻഎസിയിലെ os ഫോസ്ബി അളവ് കുറയുന്നത് ഈ സിദ്ധാന്തത്തിന് അനുസൃതമാണ്, മാത്രമല്ല വിഷാദരോഗം ബാധിച്ച അനേകം ആളുകളിൽ കാണപ്പെടുന്ന ദുർബലമായ പ്രചോദനത്തിലും പ്രതിഫലത്തിലും os ഫോസ്ബിയുടെ പങ്ക് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. വിപരീതമായി, വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തോടുള്ള പ്രതികരണമായി എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബിയെ പ്രേരിപ്പിക്കാനുള്ള കഴിവ് ഒരു വ്യക്തിയെ നിരന്തരമായ സമ്മർദ്ദം അവഗണിച്ച് പ്രചോദനവും സ്വാഭാവിക പ്രതിഫലവും വർദ്ധിപ്പിക്കാൻ പ്രാപ്തമാക്കുന്നു, ഇത് മനുഷ്യരിൽ പുന ili സ്ഥാപനത്തെക്കുറിച്ചുള്ള നിലവിലെ കാഴ്ചപ്പാടുകളുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്ന ഒരു സിദ്ധാന്തമാണ്1,2. ദുരുപയോഗത്തിന്റെ മയക്കുമരുന്നിന് വിട്ടുമാറാത്ത എക്സ്പോഷർ വഴി എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബി ഇൻഡക്ഷൻ ചെയ്യുന്നത് ഞങ്ങൾ കൂടുതൽ othes ഹിക്കുന്നു, ഇത് സമ്മർദ്ദമോ സ്വാഭാവിക പ്രതിഫലമോ ഉള്ളതിനേക്കാൾ വളരെ വലുതാണ്19, ശക്തമായ മയക്കുമരുന്ന് ഉത്തേജനത്തിനായുള്ള റിവാർഡ് സർക്യൂട്ടിനെ ദുഷിപ്പിക്കുന്ന തരത്തിൽ മെച്ചപ്പെട്ട പ്രചോദനത്തിന്റെ പാത്തോളജിക്കൽ ബിരുദം നൽകുന്നുi.
ഈ സിദ്ധാന്തത്തിന്റെ പ്രത്യേക സവിശേഷതകൾക്ക് കൂടുതൽ അന്വേഷണം ആവശ്യമാണ്. വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദം അല്ലെങ്കിൽ ഫ്ലൂക്സൈറ്റിൻ വഴി എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബി ഉൾപ്പെടുത്തുന്നത് മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിഫലം വർദ്ധിപ്പിക്കുമെന്ന് പ്രതീക്ഷിക്കാം. വാസ്തവത്തിൽ, വിഷാദത്തിന്റെയും ആസക്തിയുടെയും കോമോർബിഡിറ്റി മനുഷ്യരിൽ നന്നായി സ്ഥാപിക്കപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, ദുരുപയോഗവും സമ്മർദ്ദവും ഉള്ള മരുന്നുകൾ തമ്മിലുള്ള ക്രോസ്-സെൻസിറ്റൈസേഷൻ എലികളിൽ പ്രകടമാണ്32-34. മറുവശത്ത്, വിഷാദവും ആസക്തിയും വളരെ സങ്കീർണ്ണമാണ്, വൈവിധ്യമാർന്ന സിൻഡ്രോം, വിഷാദരോഗമുള്ള മിക്ക ആളുകൾക്കും ആസക്തി ഇല്ല, വിപരീതമായി. മാത്രമല്ല, മൃഗങ്ങളിൽ മയക്കുമരുന്ന് പ്രതികരണങ്ങളിൽ ഫ്ലൂക്സൈറ്റിൻ വ്യക്തമായ സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്നില്ല, കൂടാതെ വിഷാദരോഗത്തിന് അടിമകളായ ആസക്തിക്ക് ഫലപ്രദമായ ചികിത്സയുമില്ല. ഈ സങ്കീർ‌ണ്ണതയ്‌ക്ക് അനുസൃതമായി, സാമൂഹിക തോൽവി മാതൃകയിൽ, എലികൾ, പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികളല്ല, ദുരുപയോഗ മരുന്നുകളോടുള്ള മെച്ചപ്പെട്ട പ്രതികരണങ്ങൾ കാണിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി.10. ദുരുപയോഗത്തിന്റെ മയക്കുമരുന്നിന് ഇരയാകുന്ന എലികളുടെ വർദ്ധിച്ച ദുർബലത എൻ‌എസിയിലും മറ്റിടങ്ങളിലും പ്രചോദിപ്പിക്കപ്പെട്ട മറ്റ് പല അഡാപ്റ്റേഷനുകളിലൂടെയും മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്നുവെന്ന് ഇത് സൂചിപ്പിക്കും, ഒരു ഉദാഹരണം പോലെ, ബി‌ഡി‌എൻ‌എഫ്, എൻഎസിയിലെ എലികളെ ബാധിക്കാവുന്നതും പ്രതിരോധശേഷിയുള്ളതും അല്ലാത്തതും മയക്കുമരുന്ന് റിവാർഡ് മെക്കാനിസങ്ങൾ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതുമാണ്.കാണുക 10.
ആസക്തിയെ പ്രതിരോധിക്കുന്ന വിഷാദരോഗ മാതൃകകളിൽ എൻഎസിയിൽ നൽകിയിരിക്കുന്ന പ്രോട്ടീന്റെ പങ്ക് തമ്മിലുള്ള സങ്കീർണ്ണമായ ബന്ധങ്ങൾ കണക്കിലെടുക്കുമ്പോൾ, ഫോസ്ബി ആസക്തിയുടെ വശങ്ങളെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. ചില പ്രോട്ടീനുകൾ (ഉദാ. ബി‌ഡി‌എൻ‌എഫ്) ദുരുപയോഗ മരുന്നുകളോടും സമ്മർദ്ദത്തിലോ ഉള്ള പ്രതികരണങ്ങളെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു, മറ്റ് പല പ്രോട്ടീനുകളും ഈ രണ്ട് വ്യവസ്ഥകൾ‌ക്ക് വിപരീത ഫലങ്ങൾ നൽകുന്നു: ഉദാ. എൻഎസിയിലെ സി‌ആർ‌ബി ഒരു വിഷാദരോഗത്തിന് അനുകൂലമായ ഒരു പ്രതിഭാസത്തെ ഉൽ‌പാദിപ്പിക്കുന്നു, പക്ഷേ ദുരുപയോഗ മരുന്നുകളോടുള്ള പ്രതികരണങ്ങളെ മങ്ങിക്കുന്നു കാണുക 4,10.
സങ്കീർണ്ണമായ വൈകാരിക സ്വഭാവത്തിന്റെ തന്മാത്രാ അടിത്തറ നിർവചിക്കുന്നതിൽ കൂടുതൽ ഗവേഷണത്തിന്റെ ആവശ്യകതയെക്കുറിച്ചും അത്തരം അന്വേഷണങ്ങളിൽ സാധ്യമായ വിശാലമായ പെരുമാറ്റ പരിശോധനകൾ ഉപയോഗിക്കേണ്ടതിന്റെ പ്രാധാന്യത്തെക്കുറിച്ചും ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ emphas ന്നിപ്പറയുന്നു. പ്രതീക്ഷിച്ചതുപോലെ, വിഷാദത്തിന്റെയും ആസക്തിയുടെയും മുഴുവൻ പ്രതിഭാസങ്ങളും ഫോസ്ബിക്ക് മാത്രം വിശദീകരിക്കാൻ കഴിയില്ലെന്നും ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു, പകരം ഇത് എൻ‌എസി-ആശ്രിത റിവാർഡ് മെക്കാനിസങ്ങളുടെ ഒരു പ്രധാന റെഗുലേറ്ററാണ്, അതുവഴി രണ്ട് അവസ്ഥകളുടെയും ചില വശങ്ങൾക്ക് മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്നതിൽ പ്രധാനമാണ്..
എന്നിരുന്നാലും, ഈ ചർച്ചയുടെ ഒരു പ്രധാന മുന്നറിയിപ്പ് എൻഎസിയിലെ വ്യത്യസ്ത സെൽ തരങ്ങളാണ്, അതിൽ stressFosB സമ്മർദ്ദത്തിലും ആസക്തി മോഡലുകളിലും പ്രചോദിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു. ദുരുപയോഗ മരുന്നുകളും സ്വാഭാവിക പ്രതിഫലങ്ങളും ocFosB- നെ പ്രധാനമായും NAc ലെ മീഡിയം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളുടെ ഉപവിഭാഗത്തിൽ D പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു1 ഡോപ്പാമൻ റിസപ്റ്ററുകൾ19,22, സമ്മർദ്ദം osFosB യെ ഏകദേശം D- നുള്ളിൽ തുല്യമായി പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു1 കൂടാതെ ഡി2 റിസപ്റ്റർ അടങ്ങിയ മീഡിയം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകൾ20. ഈ ഡിഫറൻഷ്യൽ ഇൻഡക്ഷൻ നാടകീയമായ പ്രവർത്തനപരമായ പ്രത്യാഘാതങ്ങൾക്ക് കാരണമായേക്കാം, കാരണം റിവാർഡ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള osFosB- യുടെ കഴിവ് ഡിക്കായി കാണിച്ചിരിക്കുന്നു1 ക്ലാസ് ന്യൂറോണുകൾ മാത്രം19.
Oss ഫോസ്ബിയുടെ പ്രോ-റെസിലൈൻസ് ഇഫക്റ്റിന്റെ മധ്യസ്ഥതയിൽ ഉൾപ്പെടുന്ന ടാർഗെറ്റ് ജീൻ ആയി ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് തിരിച്ചറിയുന്നത് ഈ പരിഗണനകളിൽ കുറച്ച് വെളിച്ചം വീശുന്നു. എലികളിലെ സാദ്ധ്യതയും മനുഷ്യന്റെ വിഷാദവും ഗ്ലൂറക്സ്നൂം: ഗ്ലൂറക്‌സ്‌നൂംക്സ് അനുപാതത്തിലെ വർദ്ധനവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു, ഇത് ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റിന് പ്രതികരണമായി ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോൺ എക്‌സിബിറ്റബിളിറ്റി വർദ്ധിപ്പിക്കാൻ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു.
പല മസ്തിഷ്ക പ്രദേശങ്ങളിൽ നിന്നും പ്രത്യേകിച്ചും പ്രീഫ്രോണ്ടൽ കോർട്ടെക്സ്, അമിഗ്ഡാല, ഹിപ്പോകാമ്പസ് എന്നിവയിൽ നിന്ന് ഗ്ലൂറ്റമേറ്റർജിക് ഇൻപുട്ടുകൾ എൻ‌എസിക്ക് ലഭിക്കുന്നു.35. അത്തരം ഗ്ലൂട്ടാമീറ്റർജിക് ഇൻ‌പുട്ട് പ്രതിഫലദായകവും പ്രതികൂലവുമായ ഉത്തേജനങ്ങളുടെ മൂല്യവും ലവണതയും മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുകയും അതുവഴി പ്രചോദിത സ്വഭാവത്തെ നിയന്ത്രിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു36-38. മെച്ചപ്പെട്ട എൻ‌എസി എക്‌സിബിറ്റബിളിറ്റി സ്ട്രെസ് ദുർബലതയെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുമെന്ന ഞങ്ങളുടെ അനുമാനവുമായി സമീപകാല പഠനങ്ങൾ പൊരുത്തപ്പെടുന്നു. നിർബന്ധിത നീന്തൽ സമ്മർദ്ദം സിനാപ്റ്റിക് ശക്തിയും എൻഎസിയിലെ എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്റർ പ്രവർത്തനവും വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു39, NAc- ലേക്ക് ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് ഇൻഫ്യൂഷൻ നിർബന്ധിത നീന്തൽ പരിശോധനയിൽ നീന്തൽ സ്വഭാവം കുറയ്ക്കുന്നു, ഇത് വിഷാദത്തിന് അനുകൂലമായ ഒരു ഫലമാണ്40. കൂടുതൽ സാധാരണമായി, വർദ്ധിച്ച എൻ‌എസി ഫയറിംഗ് നിരവധി മൃഗ മോഡലുകളിൽ പ്രതികൂല അവസ്ഥകളെ എൻ‌കോഡുചെയ്യുന്നു41. വലിയ വിഷാദരോഗമുള്ള രോഗികളിൽ എൻ‌എസി പ്രവർത്തനത്തിലെ മാറ്റങ്ങൾ നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്42 പ്രത്യേക സേനയിൽ സൈനികർ മുൻ‌കൂട്ടി തിരഞ്ഞെടുത്തതും കഠിനമായ ആഘാതം നേരിടാൻ പ്രതിരോധിക്കാൻ പരിശീലനം നേടിയതുമാണ്43. അതുപോലെ, ഉത്തേജിത മസ്തിഷ്ക മേഖലയുടെ ആവേശം കുറയ്ക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു ഇടപെടലായ സബ്ജുവൽ സിങ്കുലേറ്റ് കോർട്ടെക്സിന്റെ അല്ലെങ്കിൽ എൻ‌എസി (സബ്ജനുവൽ സിങ്കുലേറ്റ് കോർട്ടെക്സിന്റെ പ്രധാന ലക്ഷ്യം) ന്റെ ആഴത്തിലുള്ള മസ്തിഷ്ക ഉത്തേജനം, ചികിത്സ-റിഫ്രാക്റ്ററി രോഗികളിൽ വിഷാദ ലക്ഷണങ്ങളെ ലഘൂകരിക്കുന്നു.3,44.
സ്ട്രെസ് മോഡലുകൾ പോലെ, എൻഎസിയിലെ വർദ്ധിച്ച ഗ്ലൂട്ടാമീറ്റർ പ്രതികരണശേഷിയും മയക്കുമരുന്നിന് അടിമകളാണ്30,45-47. ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിലെ GluR2- ന്റെ അഭാവമുള്ള AMPA റിസപ്റ്ററുകളുടെ വർദ്ധനവ് ഇതിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു30,47, സ്ട്രെസ് സാധ്യതയ്‌ക്കായി ഞങ്ങൾ ഇവിടെ റിപ്പോർട്ടുചെയ്യുന്നതിന് സമാനമാണ്. ഈ നിരീക്ഷണങ്ങൾ ഒന്നിച്ച്, എൻഎസിയിലെ വർദ്ധിച്ച ഗ്ലൂട്ടാമീറ്റർജിക് ട്രാൻസ്മിഷൻ ആസക്തിക്കും വിഷാദത്തിനും ഇരയാകാനുള്ള സാധ്യതയെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. വിപരീത മാറ്റം, അതായത്, കുറച്ച ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ്: ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് അനുപാതം, ഇവിടെ എൻ‌എസി ഓഫ് റെസിലൈന്റ് എലികളിൽ കാണിച്ചിരിക്കുന്നു, കുറച്ച ഗ്ലൂട്ടാമറ്റെർജിക് പ്രവർത്തനം വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ ദോഷകരമായ പ്രത്യാഘാതങ്ങളിൽ നിന്ന് സംരക്ഷകമാകുമെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. NAc- ൽ GluR1 പ്രവർത്തനം വർദ്ധിപ്പിച്ചതോ അല്ലെങ്കിൽ GluR2 പ്രവർത്തനം കുറച്ചതോ ആയ നിരീക്ഷണങ്ങളുമായി ഇത് പൊരുത്തപ്പെടുന്നു, പ്രതിഫലവും പ്രചോദനവും വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു28,37,48. NAc- ൽ ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് എക്സ്പ്രഷനെ സമാനമായി പ്രേരിപ്പിക്കാനുള്ള ഫ്ലൂക്സൈറ്റിന്റെ കഴിവ് ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിലെ ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് കണ്ടുപിടുത്തം കുറയ്ക്കുന്നതിനുള്ള സാധ്യതയും ആന്റിഡിപ്രസന്റ് പ്രതികരണങ്ങൾക്ക് കാരണമായേക്കാം. എൻ‌എ‌എസിയിലെ എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്റർ ഫംഗ്ഷന്റെ തടസ്സം ശക്തവും ദീർഘകാലവുമായ ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പോലുള്ള പ്രതികരണം ഉൽ‌പാദിപ്പിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ ഇവിടെ കാണിക്കുന്നു.
എൻഎസിയിലെ എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്റർ എക്‌സ്‌പ്രഷനിൽ ഞങ്ങൾ പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന മാറ്റങ്ങൾ ഞങ്ങളുടെ ഇലക്ട്രോഫിസിയോളജിക്കൽ നിരീക്ഷണങ്ങളുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നുണ്ടെങ്കിലും, പുന ili സ്ഥാപനത്തിൽ കാണുന്ന മാറ്റങ്ങൾ കൂടുതൽ സങ്കീർണ്ണമാണ്. നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, എൻഎസിയിലെ റെസിലൈന്റ് എലികളുടെ ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് കുറവുള്ള എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്ററുകൾ കുറയുന്നതിന് ഞങ്ങൾ ഇലക്ട്രോഫിസിയോളജിക്കൽ തെളിവുകൾ നേടിയില്ല. ഗ്ലൂറ്റാമെർജിക് ട്രാൻസ്മിഷനെ ബാധിക്കുന്ന എൻഎസിയിൽ സംഭവിക്കുന്ന അനേകം അഡാപ്റ്റേഷനുകളിൽ ഒന്നാണ് res ഫോസ്ബി-മെഡിയേറ്റഡ് ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ്, ഞങ്ങൾ അനുമാനിക്കുന്നു, മാത്രമല്ല, ഈ അനുരൂപീകരണം മതിയായ എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്റർ ഫംഗ്ഷനെ മറികടക്കാൻ പര്യാപ്തമാണെങ്കിലും, ഇത് നെറ്റ് മാറ്റങ്ങളെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നില്ല വിപരീത ദിശയിൽ. വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിന് ശേഷം എൻഎസിയിലെ ഗ്ലൂട്ടാമീറ്റർജിക് ട്രാൻസ്മിഷന്റെ സങ്കീർണ്ണമായ നിയന്ത്രണം ഞങ്ങളുടെ ഡാറ്റ വെളിപ്പെടുത്തുന്നു. ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിലെ ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് എക്സ്പ്രഷനിലെ വിപരീത മാറ്റങ്ങൾ എംആർഎൻഎ തലത്തിൽ കാണുന്നില്ല, കൂടാതെ എംആർഎൻഎ തലത്തിൽ കാണപ്പെടുന്ന ഗ്ലൂആർ‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്‌സിന്റെ അളവ് കുറയുന്നില്ല. മയക്കുമരുന്ന് ദുരുപയോഗ മോഡലുകളിൽ നിരീക്ഷിച്ചതുപോലെ, എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്റർ ട്രാഫിക്കിംഗിലെ മാറ്റങ്ങൾ ഉൾപ്പെടെ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്ന വിവർത്തനാനന്തര പരിഷ്‌ക്കരണങ്ങളുമായി ഇത് പൊരുത്തപ്പെടുന്നു.30,47.
വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദം മൂലം എൻഎസിയിലെ ഗ്ലൂട്ടാമറ്റർ‌ജിക് ട്രാൻസ്മിഷന്റെ സങ്കീർണ്ണമായ നിയന്ത്രണം Δ ഫോസ്ബിയുടെ മറ്റൊരു ടാർഗെറ്റ് ജീനായി എസ്‌സി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് കണ്ടെത്തിയതിലൂടെ എടുത്തുകാണിക്കുന്നു, ഇത് ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് ഇൻഡക്ഷൻ പോലെ, പുന ili സ്ഥാപനത്തിന് മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്നു. സിനാപ്റ്റിക് പ്ലാസ്റ്റിറ്റി നിയന്ത്രിക്കാൻ SC1 അറിയപ്പെടുന്നു31. ആന്റി-പശ ഗുണങ്ങളുടെ ഫലമായി, എൻഎസിയിലെ എസ്‌സി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് ഇൻഡക്ഷൻ, ഗ്ലൂറ്റമേറ്റർജിക് സിനാപ്‌സുകളിലെ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയോടൊപ്പമുള്ള ഘടനാപരമായ മാറ്റങ്ങൾക്ക് കൂടുതൽ അനുവദനീയമായ അന്തരീക്ഷത്തിലേക്ക് നയിച്ചേക്കാം. ഉദാഹരണത്തിന്, എക്സ്ട്രാ സെല്ലുലാർ മാട്രിക്സ് നീക്കംചെയ്യുന്നത് എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്ററുകളുടെ വ്യാപനത്തെ അനുവദിക്കുകയും അതുവഴി സിനാപ്റ്റിക് പ്ലാസ്റ്റിറ്റി പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നുവെന്ന് സമീപകാല തെളിവുകൾ കാണിക്കുന്നു.49.
ചുരുക്കത്തിൽ, ഞങ്ങളുടെ ഫലങ്ങൾ എൻഎസിയിലെ ഫോസ്ബി വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തെ അഭിമുഖീകരിക്കുന്നതിലൂടെ മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്ന ഒരു സ്കീമിനെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു, ഇത് എലികളിൽ സംഭവിക്കുന്ന ശക്തമായ നെഗറ്റീവ് അസ്സോക്കേറ്റീവ് പഠനത്തെ പ്രതിരോധിക്കുന്ന ഒരുതരം സിനാപ്റ്റിക് പ്ലാസ്റ്റിറ്റി ഉണ്ടാക്കുന്നു. ഉദാഹരണത്തിന്, NAc- ലെ ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് കുറവുള്ള എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്ററുകളുടെ വർദ്ധനവ്, എലികളിൽ നാം കാണുന്നത്, കൊക്കെയ്നുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സൂചനകളോടുള്ള പ്രതികരണങ്ങളെ വർദ്ധിപ്പിക്കുമെന്ന് കാണിച്ചിരിക്കുന്നു, അത് ആസക്തി മോഡലുകളിൽ ആസക്തിയും പുന pse സ്ഥാപനവും പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു30,47. ഇതിനു വിപരീതമായി, ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിലൂടെയും ഒരുപക്ഷേ എസ്‌സി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്‌സിന്റെ പ്രേരണയിലൂടെയും, പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികളിൽ ഗ്ലൂട്ടാമറ്റെർജിക് ടോൺ കുറയുന്നത്, സാമൂഹിക തോൽവി മാതൃകയിൽ ഒരു പുതിയ മൗസ് പോലുള്ള ഒരു ഉത്തേജക ഉത്തേജനം നൽകാം, എൻ‌എസി ന്യൂറോണുകളെ സജീവമാക്കാൻ കഴിവില്ല, അതുവഴി ലക്ഷ്യം പ്രാപ്തമാക്കുന്നു സമ്മർദ്ദമുണ്ടായിട്ടും തുടരുന്നതിനുള്ള സ്വഭാവം. ഞങ്ങളുടെ ജീൻ അറേകൾ ΔFosB- യുടെ അധിക ടാർഗെറ്റുകളുടെ പങ്കാളിത്തം നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദങ്ങളോട് ക്രിയാത്മകമായി പൊരുത്തപ്പെടാനുള്ള ഒരു വ്യക്തിയുടെ കഴിവിൽ os ഫോസ്ബി വഹിക്കുന്ന പ്രധാന പങ്കും നോവൽ ആന്റീഡിപ്രസന്റ് ചികിത്സകളുടെ വികസനത്തിന് അടിസ്ഥാനപരമായി പുതിയ വഴികൾ ഉയർത്തുന്നു.
രീതികൾ
പേപ്പറിന്റെ ഓൺലൈൻ പതിപ്പിൽ രീതികളും അനുബന്ധ റഫറൻസുകളും ലഭ്യമാണ് http://www.nature.com/natureneuroscience/.
സപ്ലിമെന്ററി മെറ്റീരിയൽ
സപ്ലൈ
കാണുന്നതിന് ഇവിടെ ക്ലിക്കുചെയ്യുക.(1024K, പ്രമാണം)
കാണുന്നതിന് ഇവിടെ ക്ലിക്കുചെയ്യുക.(136K, പിഡിഎഫ്)
അക്നോളജ്മെന്റ്
നാഷണൽ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ട് ഓഫ് മെന്റൽ ഹെൽത്തിൽ നിന്നുള്ള ഗ്രാന്റുകളും അസ്ട്രസെനെക്കയുമായുള്ള ഒരു ഗവേഷണ സഖ്യവും ഈ ജോലിയെ പിന്തുണച്ചിരുന്നു. ഡോ. എസ്‌സി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് സിഡി‌എൻ‌എയുടെ ഉദാരമായ സമ്മാനത്തിനായി പി. മക്കിന്നനും എച്ച്. റസ്സലും. I. Maze, Drs. കൈയെഴുത്തുപ്രതിയെക്കുറിച്ചുള്ള സഹായകരമായ ചർച്ചകൾക്കും അഭിപ്രായങ്ങൾക്കും ആർ. ഓസ്റ്റിംഗ്, എസ്. ഗ ut ട്രോൺ, ഡി.
അടിക്കുറിപ്പുകൾ
രചയിതാവിന്റെ സംഭാവന മൊത്തത്തിലുള്ള പഠന രൂപകൽപ്പനയ്ക്ക് വി.വിയും ഇ.ജെ.എനും ഉത്തരവാദികളായിരുന്നു. QL, VV എന്നിവ ആർ‌എൻ‌എ, ചിപ്പ് പരീക്ഷണങ്ങൾ രൂപകൽപ്പന ചെയ്യുകയും നടത്തുകയും വിശകലനം ചെയ്യുകയും ചെയ്തു. എജെ റോബിസൺ ഇലക്ട്രോഫിസിയോളജിക്കൽ പഠനങ്ങൾ രൂപകൽപ്പന ചെയ്യുകയും നടത്തുകയും വിശകലനം ചെയ്യുകയും ചെയ്തു. എച്ച്ഇസി, വിവി എന്നിവ എൻബിക്യുഎക്സ് ഫാർമക്കോളജിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങൾ രൂപകൽപ്പന ചെയ്യുകയും നടത്തുകയും ചെയ്തു. ക്യുഎൽ, ഡിഎംഡി, ഇഎൽഡബ്ല്യു, വിവി എന്നിവ സ്റ്റീരിയോടാക്സിക് ശസ്ത്രക്രിയകൾ നടത്തി. എച്ച്എസ്‌വി വെക്റ്ററിലേക്ക് എസ്‌സി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് സിഡി‌എൻ‌എ YNO ക്ലോൺ ചെയ്തു. YHO AP1 ലൂസിഫറസ് പരിശോധന നടത്തി. ക്യുഎൽ, ഡിഎംഡി, ഡിഡബ്ല്യു, വിവി എന്നിവ സോഷ്യൽ ഇൻസുലേഷൻ പരീക്ഷണങ്ങൾ രൂപകൽപ്പന ചെയ്യുകയും നടത്തുകയും ചെയ്തു. വി വി, ഇ എൽ ഡബ്ല്യു, എ ജെ റഷ് എന്നിവർ സാമൂഹിക തോൽവി പരിശോധനകളും ഇമ്മ്യൂണോഹിസ്റ്റോകെമിക്കൽ ക്വാണ്ടിഫിക്കേഷനും നടത്തി. എസ്‌ഐ, ക്യുഎൽ, ബിഡബ്ല്യു, വിവി എന്നിവ എലി ശസ്ത്രക്രിയയും നിർബന്ധിത നീന്തൽ പരിശോധനയും നടത്തി വിശകലനം ചെയ്തു. വൈറൽ-ട്രാൻസ്ജെനിസിസിനായി EM, RN എന്നിവ വൈറൽ വെക്ടറുകൾ നൽകി. മാസ്, വി കെ, ഒ ബി എന്നിവ സാമൂഹ്യ തോൽവിയിലും ബയോകെമിക്കൽ അനാലിസിസിലും വിവിക്ക് പരിശീലനം നൽകുകയും സാമൂഹിക തോൽവി ഡാറ്റയിൽ ഗുണനിലവാര നിയന്ത്രണം നൽകുകയും ചെയ്തു. എസ്‌ജിയും ക്യാറ്റും മനുഷ്യന്റെ പോസ്റ്റ്‌മോർട്ടം ബ്രെയിൻ ടിഷ്യു നൽകി. വി.വിയും ഇ.ജെ.എനും മറ്റ് എഴുത്തുകാരുടെ സഹായത്തോടെ പ്രബന്ധം എഴുതി.
രചയിതാവ് വിവരം പുന rin പ്രസിദ്ധീകരണങ്ങളും അനുമതി വിവരങ്ങളും ഇവിടെ ലഭ്യമാണ് www.nature.com/reprints.
അധികമായ അനുബന്ധ വിവരങ്ങൾ എന്നതിലെ പേപ്പറിന്റെ ഓൺലൈൻ പതിപ്പിലേക്ക് ലിങ്കുചെയ്‌തു www.nature.com/natureneuroscience/.
അവലംബം
1. മക്വെൻ ബി.എസ്. ഫിസിയോളജിയും ന്യൂറോബയോളജിയും സ്ട്രെസ് ആന്റ് അഡാപ്റ്റേഷൻ: തലച്ചോറിന്റെ കേന്ദ്ര പങ്ക്. ഫിസിയോൾ റവ. 2007; 87: 873 - 904. [PubMed]
2. ഫെഡറർ എ, നെസ്‌ലർ ഇജെ, ചാർനി ഡി.എസ്. സൈക്കോബയോളജി, മോളിക്യുലർ ജനിതകശാസ്ത്രം. നാറ്റ് റവ ന്യൂറോസി. 2009; 10: 446 - 457. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
3. റെസ്‌ലർ കെ.ജെ, മേബെർഗ് എച്ച്.എസ്. മാനസികാവസ്ഥയിലും ഉത്കണ്ഠയിലുമുള്ള അസാധാരണ ന്യൂറൽ സർക്യൂട്ടുകളെ ടാർഗെറ്റുചെയ്യുന്നു: ലബോറട്ടറി മുതൽ ക്ലിനിക്ക് വരെ. നാറ്റ് ന്യൂറോസി. 2007; 10: 1116 - 1124. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
4. കൃഷ്ണൻ വി, നെസ്‌ലർ ഇ.ജെ. വിഷാദത്തിന്റെ തന്മാത്ര ന്യൂറോബയോളജി. പ്രകൃതി. 2008; 455: 894 - 902. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
5. യേശുദാ ആർ, ഫ്ലോറി ജെഡി, സൗത്ത്‌വിക് എസ്, ചാർനി ഡി‌എസ്. ട്രോമാ എക്‌സ്‌പോഷറിനെത്തുടർന്ന്‌ പുന ili സ്ഥാപനത്തെയും ദുർബലതയെയും കുറിച്ചുള്ള വിവർത്തന പഠനത്തിനായി ഒരു അജണ്ട വികസിപ്പിക്കുക. ആൻ NY അക്കാഡ് സയൻസ്. 2006; 1071: 379 - 396. [PubMed]
6. ടൊർണാറ്റ്സ്കി ഡബ്ല്യു, മിക്സെക് കെ‌എ. ഹ്രസ്വമായ ഇടയ്ക്കിടെയുള്ള സാമൂഹിക സമ്മർദ്ദത്തിന് ശേഷം സ്വയംഭരണ സിർകാഡിയൻ താളങ്ങളുടെ ദീർഘകാല തകരാറ്. ഫിസിയോൾ ബെഹവ്. 1993; 53: 983 - 993. [PubMed]
7. കൂൾ‌ഹാസ് ജെഎം, മെർ‌ലോ പി, ഡി ബോയർ എസ്‌എഫ്, സ്ട്രബ്ബെ ജെ‌എച്ച്, ബോഹസ് ബി. സമ്മർദ്ദ പ്രതികരണത്തിന്റെ താൽ‌ക്കാലിക ചലനാത്മകം. ന്യൂറോസി ബയോബെഹാവ് റവ. എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്; എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്: എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ് - എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്. [PubMed]
8. ഡി ക്ലോട്ട് ER. ഹോർമോണുകളും സമ്മർദ്ദമുള്ള തലച്ചോറും. ആൻ NY അക്കാഡ് സയൻസ്. 2004; 1018: 1 - 15. [PubMed]
9. റൈഗുല ആർ, മറ്റുള്ളവർ. അൻ‌ഹെഡോണിയയും എലികളിലെ മോട്ടിവേഷണൽ കമ്മി: വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ സ്വാധീനം. ബെഹവ് ബ്രെയിൻ റെസ്. 2005; 162: 127 - 134. [PubMed]
10. കൃഷ്ണൻ വി, തുടങ്ങിയവർ. മസ്തിഷ്ക റിവാർഡ് പ്രദേശങ്ങളിലെ സാമൂഹിക പരാജയത്തിനെതിരായുള്ള പ്രതിരോധത്തിനും പ്രതിരോധത്തിനും അടിസ്ഥാനമായ തന്മാത്രാ അഡാപ്റ്റേഷനുകൾ. സെൽ. 2007; 131: 391 - 404. [PubMed]
11. ബെർട്ടൺ ഓ, മറ്റുള്ളവർ. സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിൽ മെസോലിംബിക് ഡോപാമൈൻ പാതയിൽ ബിഡിഎൻ‌എഫിന്റെ പ്രധാന പങ്ക്. ശാസ്ത്രം. 2006; 311: 864 - 868. [PubMed]
12. ടിഡെ ജെഡബ്ല്യു, മിക്സെക് കെ‌എ. സാമൂഹിക സമ്മർദ്ദത്തിനുശേഷം കൊക്കെയ്ൻ സ്വയംഭരണം ഏറ്റെടുക്കൽ: അക്യുമ്പൻസ് ഡോപാമൈന്റെ പങ്ക്. സൈക്കോഫാർമക്കോളജി (ബെർൾ) 1997; 130: 203 - 212. [PubMed]
13. മാർട്ടിനെസ് എം, കാൽവോ-ടോറന്റ് എ, ഹെർബർട്ട് ജെ. സി-ഫോസ് എക്സ്പ്രഷനോടുകൂടിയ എലിയിലെ സാമൂഹിക സമ്മർദ്ദത്തോടുള്ള മസ്തിഷ്ക പ്രതികരണം മാപ്പിംഗ്: ഒരു അവലോകനം. സമ്മർദ്ദം. 2002; 5: 3 - 13. [PubMed]
14. കൊല്ലാക്-വാക്കർ എസ്, ഡോൺ സി, വാട്സൺ എസ്‌ജെ, അകിൽ എച്ച്. നിശിതമോ വിട്ടുമാറാത്തതോ ആയ തോൽവിക്ക് വിധേയരായ പുരുഷ ഹാംസ്റ്ററുകളുടെ ന്യൂറോ സർക്യൂട്ടുകൾക്കുള്ളിൽ സി-ഫോസ് എം‌ആർ‌എൻ‌എയുടെ വ്യത്യസ്ത പ്രകടനം. ജെ ന്യൂറോഎൻ‌ഡോക്രിനോൾ. 1999; 11: 547 - 559. [PubMed]
15. ബെക്കർ സി, മറ്റുള്ളവർ. എലിയിലെ സാമൂഹിക തോൽവി പ്രതീക്ഷിക്കുന്ന ഒരു മാതൃകയിൽ കോളിസിസ്റ്റോകിനിൻ പോലുള്ള വസ്തുക്കളുടെ കോർട്ടിക്കൽ എക്സ്ട്രാ സെല്ലുലാർ അളവ് മെച്ചപ്പെടുത്തി. ജെ ന്യൂറോസി. 2001; 21: 262 - 269. [PubMed]
16. റൈഗുല ആർ, അബുമാരിയ എൻ, ഡൊമെനിസി ഇ, ഹിംകെ സി, ഫ്യൂച്ചസ് ഇ. എലികളിലെ വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക സമ്മർദ്ദം മൂലം ഉണ്ടാകുന്ന പെരുമാറ്റ കമ്മിയിലെ ഫ്ലൂക്സൈറ്റിന്റെ ഫലങ്ങൾ. ബെഹവ് ബ്രെയിൻ റെസ്. 2006; 174: 188 - 192. [PubMed]
17. വിൽക്കിൻസൺ എം.ബി, മറ്റുള്ളവർ. ഇമിപ്രാമൈൻ ചികിത്സയും പുന ili സ്ഥാപനവും വിഷാദരോഗ മോഡലുകളിൽ മ mouse സ് ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസുകളിൽ സമാനമായ ക്രോമാറ്റിൻ നിയന്ത്രണം കാണിക്കുന്നു. ജെ ന്യൂറോസി. 2009; 29: 7820 - 7832. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
18. കോവിംഗ്ടൺ HE, 3rd, മറ്റുള്ളവ. ഹിസ്റ്റോൺ ഡീസെറ്റിലേസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ ആന്റിഡിപ്രസന്റ് പ്രവർത്തനങ്ങൾ. ജെ ന്യൂറോസി. 2009; 22: 11451 - 11460. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
19. നെസ്‌ലർ ഇ.ജെ. അവലോകനം. ആസക്തിയുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ സംവിധാനങ്ങൾ: ഡെൽറ്റഫോസ്ബിയുടെ പങ്ക്. ഫിലോസ് ട്രാൻസ് ആർ സോക് ലോണ്ട് ബി ബയോൾ സയൻസ്. 2008; 363: 3245 - 3255. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
20. പെറോട്ടി LI, മറ്റുള്ളവർ. വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തിനുശേഷം പ്രതിഫലവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട മസ്തിഷ്ക ഘടനയിൽ ഡെൽറ്റ ഫോസ്ബിയുടെ ഇൻഡക്ഷൻ. ജെ ന്യൂറോസി. 2004; 24: 10594 - 10602. [PubMed]
21. നികുലിന ഇ.എം., അർറിലാഗ-റോഷെ I, മിസിക് കെ.എ, ഹമ്മർ ആർ.പി, ജൂനിയർ എലികളിൽ ആവർത്തിച്ചുള്ള സാമൂഹ്യ പരാജയങ്ങളുടെ സമ്മർദ്ദം മൂലം ദീർഘകാലാടിസ്ഥാനത്തിലുള്ള മോക്സോകോടിക് കോമ്പിക് ഘടനയിൽ വലിയ മാറ്റമുണ്ടാകുന്നു: മ്യു ഒപിഐഐഡിഡ് റിസെപ്റ്റർ എംആർഎൻഎ, ഫോസ് ബി / ഡെൽറ്റോ ബോസ്സ് രോഗപ്രതിരോധ ശേഷി. Eur J Neurosci. XXX- നം: 2008-27. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
22. കെൽസ് എം.ബി, മറ്റുള്ളവർ. തലച്ചോറിലെ ഡെൽറ്റ ഫോസ്ബി എന്ന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകത്തിന്റെ എക്സ്പ്രഷൻ കൊക്കെയ്നുമായുള്ള സംവേദനക്ഷമതയെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. പ്രകൃതി. 1999; 401: 272 - 276. [PubMed]
23. പീക്ക്മാൻ എം.സി, മറ്റുള്ളവർ. ട്രാൻസ്ജെനിക് എലികളിലെ സി-ജുണിന്റെ പ്രബലമായ നെഗറ്റീവ് മ്യൂട്ടന്റിന്റെ അദൃശ്യമായ, മസ്തിഷ്ക മേഖല-നിർദ്ദിഷ്ട പ്രകടനം കൊക്കെയ്നുമായുള്ള സംവേദനക്ഷമത കുറയ്ക്കുന്നു. ബ്രെയിൻ റെസ്. 2003; 970: 73 - 86. [PubMed]
24. മക്ക്ലംഗ് സി‌എ, നെസ്‌ലർ ഇജെ. CREB, DeltaFosB എന്നിവയുടെ ജീൻ എക്സ്പ്രഷന്റെയും കൊക്കെയ്ൻ റിവാർഡിന്റെയും നിയന്ത്രണം. നാറ്റ് ന്യൂറോസി. 2003; 6: 1208 - 1215. [PubMed]
25. വാലസ് ഡി‌എൽ, മറ്റുള്ളവർ. ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസ് എക്‌സിബിറ്റബിളിറ്റിയുടെ CREB നിയന്ത്രണം സാമൂഹിക ഒറ്റപ്പെടൽ-പ്രേരിപ്പിച്ച പെരുമാറ്റ കമ്മികളെ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നു. നാറ്റ് ന്യൂറോസി. 2009; 12: 200 - 209. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
26. ഡെറ്റ്കെ എം‌ജെ, റിക്കൽ‌സ് എം, ലക്കി I. സെറോടോനെർജിക്, നോർ‌ഡ്രെനെർ‌ജിക് ആന്റീഡിപ്രസന്റുകൾ ഉൽ‌പാദിപ്പിക്കുന്ന എലി നിർബന്ധിത നീന്തൽ പരിശോധനയിലെ സജീവമായ പെരുമാറ്റം. സൈക്കോഫാർമക്കോളജി (ബെർൾ) 1995; 121: 66 - 72. [PubMed]
27. റെന്റാൽ ഡബ്ല്യു, മറ്റുള്ളവർ. കൊക്കെയ്ൻ നടത്തിയ ക്രോമാറ്റിൻ നിയന്ത്രണത്തിന്റെ ജീനോം-വൈഡ് വിശകലനം സിർട്ടുവിനുകളുടെ പങ്ക് വെളിപ്പെടുത്തുന്നു. ന്യൂറോൺ. 2009; 62: 335 - 348. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
28. ടോഡെൻ‌കോപ് എം‌എസ്, മറ്റുള്ളവർ. ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസ് ഷെല്ലിലെ AMPA റിസപ്റ്റർ ഉപ യൂണിറ്റുകൾ നിയന്ത്രിക്കുന്ന ബ്രെയിൻ റിവാർഡ്. ജെ ന്യൂറോസി. 2006; 26: 11665 - 11669. [PubMed]
29. ബ്രെഡ് DS, നിക്കോൾ RA. ആവേശകരമായ സിനാപ്‌സുകളിൽ AMPA റിസപ്റ്റർ കടത്ത്. ന്യൂറോൺ. 2003; 40: 361 - 379. [PubMed]
30. കോൺറാഡ് കെ‌എൽ, മറ്റുള്ളവർ. അക്യുമ്പെൻസിന്റെ രൂപീകരണം ഗ്ലൂആർഎക്സ്എൻഎംഎക്സ്-ഇല്ലാത്ത എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്ററുകൾ കൊക്കെയ്ൻ ആസക്തിയുടെ ഇൻകുബേഷനെ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നു. പ്രകൃതി. 2; 2008: 454 - 118. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
31. ലൈവ്‌ലി എസ്, ബ്രൗൺ ഐആർ. എലി ലിഥിയം-പൈലോകാർപൈൻ പിടിച്ചെടുക്കൽ മാതൃകയിലെ സ്റ്റാറ്റസ് എപ്പിലെപ്റ്റിക്കസിനെ പിന്തുടർന്ന് എക്സ്ട്രാ സെല്ലുലാർ മാട്രിക്സ് പ്രോട്ടീൻ എസ്‌സി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് / ഹെവിൻ പ്രാദേശികവൽക്കരിക്കുന്നു. ജെ ന്യൂറോസി റെസ്. 1; 2008: 86 - 2895. [PubMed]
32. നികുലിന ഇ.എം, കോവിംഗ്ടൺ എച്ച്.ഇ, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്, ഗാൻ‌ഷോ എൽ, ഹാമർ ആർ‌പി, ജൂനിയർ, മിക്സെക് കെ‌എ. ആവർത്തിച്ചുള്ള ഹ്രസ്വ സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദം മൂലം ആം‌ഫെറ്റാമൈൻ മുതൽ ദീർഘകാല ബിഹേവിയറൽ, ന്യൂറോണൽ ക്രോസ്-സെൻസിറ്റൈസേഷൻ: വെൻട്രൽ ടെഗ്‌മെന്റൽ ഏരിയയിലും അമിഗ്‌ഡാലയിലും ഫോസ്. ന്യൂറോ സയൻസ്. 3; 2004: 123 - 857. [PubMed]
33. കൂബ് ജി.എഫ്. ആസക്തിയിൽ മസ്തിഷ്ക സമ്മർദ്ദ സംവിധാനങ്ങൾക്കുള്ള പങ്ക്. ന്യൂറോൺ. 2008; 59: 11 - 34. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
34. ഹാനി എം, മക്കാരി എസ്, ലെ മോൾ എം, സൈമൺ എച്ച്, പിയാസ പിവി. സാമൂഹിക സമ്മർദ്ദം ആണും പെണ്ണുമായി എലികളിൽ കൊക്കെയ്ൻ സ്വയംഭരണം നേടുന്നത് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. ബ്രെയിൻ റെസ്. 1995; 698: 46 - 52. [PubMed]
35. സെസാക്ക് എസ്ആർ, ഗ്രേസ് എ.എ. കോർട്ടികോ-ബാസൽ ഗാംഗ്ലിയ റിവാർഡ് നെറ്റ്‌വർക്ക്: മൈക്രോ സർക്കിട്രി. ന്യൂറോ സൈക്കോഫാർമക്കോളജി. 2010; 35: 27 - 47. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
36. കലിവാസ് പിഡബ്ല്യു, വോൾക്കോ എൻ, സീമാൻസ് ജെ. ആസക്തിയിൽ നിയന്ത്രിക്കാനാകാത്ത പ്രചോദനം: പ്രീഫ്രോണ്ടൽ-അക്കുമ്പെൻസ് ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് ട്രാൻസ്മിഷനിൽ ഒരു പാത്തോളജി. ന്യൂറോൺ. 2005; 45: 647 - 650. [PubMed]
37. റെയ്നോൾഡ്സ് എസ്.എം, ബെറിഡ്ജ് കെ.സി. ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിലെ ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് മോട്ടിവേഷണൽ മേളങ്ങൾ: ഹൃദയത്തിന്റെയും തീറ്റയുടെയും റോസ്ട്രോകാഡൽ ഷെൽ ഗ്രേഡിയന്റുകൾ. യൂർ ജെ ന്യൂറോസി. 2003; 17: 2187 - 2200. [PubMed]
38. ഗ്രേസ് എ‌എ, ഫ്ലോറസ്കോ എസ്‌ബി, ഗോട്ടോ വൈ, ലോഡ്ജ് ഡിജെ. ഡോപാമിനേർജിക് ന്യൂറോണുകളുടെ വെടിവയ്പ്പ് നിയന്ത്രിക്കൽ, ലക്ഷ്യത്തിലേക്കുള്ള പെരുമാറ്റങ്ങളുടെ നിയന്ത്രണം. ട്രെൻഡുകൾ ന്യൂറോസി. 2007; 30: 220 - 227. [PubMed]
39. കാമ്പിയോണി എം, സൂ എം, മക്ഗീ ഡി.എസ്. ന്യൂക്ലിയസിലെ സമ്മർദ്ദം-പ്രേരിപ്പിച്ച മാറ്റങ്ങൾ ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് സിനാപ്റ്റിക് പ്ലാസ്റ്റിറ്റി. ജെ ന്യൂറോഫിസിയോൾ. 2009 [PubMed]
40. റാഡ പി, മറ്റുള്ളവർ. PORSOLT നീന്തൽ പരിശോധനയ്ക്കിടെ ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിലെ ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് റിലീസ് ബിഹേവിയറൽ ഡിപ്രഷനിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. ന്യൂറോ സയൻസ്. 2003; 119: 557 - 565. [PubMed]
41. റോയിറ്റ്മാൻ എം‌എഫ്, വീലർ ആർ‌എ, കരെല്ലി ആർ‌എം. ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസ് ന്യൂറോണുകൾ പ്രതിഫലദായകവും പ്രതികൂലവുമായ രുചി ഉത്തേജകങ്ങൾക്കായി സ്വതവേ ട്യൂൺ ചെയ്യുന്നു, അവയുടെ പ്രവചകരെ എൻകോഡ് ചെയ്യുന്നു, ഒപ്പം മോട്ടോർ .ട്ട്‌പുട്ടുമായി ബന്ധിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു. ന്യൂറോൺ. 2005; 45: 587 - 597. [PubMed]
42. ട്രെംബ്ലേ എൽ‌കെ, മറ്റുള്ളവർ. ഒരു ഡോപാമിനേർജിക് അന്വേഷണം വഴി വെളിപ്പെടുത്തിയ പ്രധാന ഡിപ്രസീവ് ഡിസോർഡറിലെ മാറ്റം വരുത്തിയ റിവാർഡ് പ്രോസസ്സിംഗിന്റെ ഫങ്ഷണൽ ന്യൂറോ അനാട്ടമിക്കൽ സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റുകൾ. ആർച്ച് ജനറൽ സൈക്യാട്രി. 2005; 62: 1228 - 1236. [PubMed]
43. വൈത്തിലിംഗം എം, തുടങ്ങിയവർ. കഠിനമായ ആഘാതത്തെ ചെറുക്കുന്ന റിവാർഡ് സർക്യൂട്ട്: പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള പ്രത്യേക സേനാംഗങ്ങളുടെ എഫ്എംആർഐ അന്വേഷണം. സൈക്കിയാട്രി റെസ്. 2009; 172: 75 - 77. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
44. ഷ്ലേപ്പർ ടിഇ, മറ്റുള്ളവർ. റിവാർഡ് സർക്യൂട്ടറിക്ക് വേണ്ടിയുള്ള മസ്തിഷ്ക ഉത്തേജനം റിഫ്രാക്റ്ററി മേജർ ഡിപ്രഷനിൽ അൻ‌ഹെഡോണിയയെ ലഘൂകരിക്കുന്നു. ന്യൂറോ സൈക്കോഫാർമക്കോളജി. 2008; 33: 368 - 377. [PubMed]
45. ചർച്ചിൽ എൽ, സ്വാൻസൺ സിജെ, ഉർബീന എം, കലിവാസ് പിഡബ്ല്യു. ആവർത്തിച്ചുള്ള കൊക്കെയ്ൻ ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിലെ ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് റിസപ്റ്റർ സബ്യൂണിറ്റ് നിലയെയും പെരുമാറ്റ സംവേദനക്ഷമത വികസിപ്പിക്കുന്ന എലികളുടെ വെൻട്രൽ ടെഗ്‌മെന്റൽ ഏരിയയെയും മാറ്റുന്നു. ജെ ന്യൂറോകെം. 1999; 72: 2397 - 2403. [PubMed]
46. ബ oud ഡ്രോ എസി, റീമേഴ്‌സ് ജെഎം, മിലോവനോവിക് എം, വുൾഫ് എംഇ. സെൽ ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസിലെ സെൽ ഉപരിതല എ‌എം‌പി‌എ റിസപ്റ്ററുകൾ കൊക്കെയ്ൻ പിൻവലിക്കൽ സമയത്ത് വർദ്ധിക്കുന്നു, പക്ഷേ കൊക്കെയ്ൻ ചലഞ്ചിനുശേഷം ആന്തരികവൽക്കരിക്കപ്പെടുന്നു. ജെ ന്യൂറോസി. 2007; 27: 10621 - 10635. [PMC സ്വതന്ത്ര ലേഖനം] [PubMed]
47. ആൻഡേഴ്സൺ എസ്.എം, മറ്റുള്ളവർ. CaMKII: കൊക്കെയ്ൻ തേടുന്ന അക്യുമ്പൻസ് ഡോപാമൈൻ, ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് സിസ്റ്റങ്ങളെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന ഒരു ബയോകെമിക്കൽ ബ്രിഡ്ജ്. നാറ്റ് ന്യൂറോസി. 2008; 11: 344 - 353. [PubMed]
48. തഹ എസ്എ, ഫീൽഡ്സ് എച്ച്എൽ. ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസ് ന്യൂറോണുകളുടെ തടസ്സങ്ങൾ റിവാർഡ്-ഡയറക്ട് സ്വഭാവത്തിനായി ഒരു ഗേറ്റിംഗ് സിഗ്നൽ എൻകോഡ് ചെയ്യുന്നു. ജെ ന്യൂറോസി. 2006; 26: 217 - 222. [PubMed]
49. ഫ്രിഷ്നെക്റ്റ് ആർ, മറ്റുള്ളവരും. ബ്രെയിൻ എക്സ്ട്രാ സെല്ലുലാർ മാട്രിക്സ് AMPA റിസപ്റ്റർ ലാറ്ററൽ മൊബിലിറ്റിയെയും ഹ്രസ്വകാല സിനാപ്റ്റിക് പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയെയും ബാധിക്കുന്നു. നാറ്റ് ന്യൂറോസി. 2009; 12: 897 - 904. [PubMed]
50. ചെൻ ജെ, മറ്റുള്ളവർ. തലച്ചോറിലെ ഇൻഡ്യൂസിബിൾ, ടാർഗെറ്റുചെയ്‌ത ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ ഉള്ള ട്രാൻസ്ജെനിക് മൃഗങ്ങൾ. മോഡൽ ഫാർമകോൾ. 1998; 54: 495 - 503. [PubMed]
;