കമന്റുകൾ: സമ്മർദ്ദം, ദുരുപയോഗം ചെയ്യുന്ന മരുന്നുകൾ, ചില പ്രകൃതിദത്ത പ്രതിഫലങ്ങൾ എന്നിവ ഡെൽറ്റ ഫോസ്ബിയുടെ ശേഖരണത്തിന് കാരണമാകുമെങ്കിലും, സ്ട്രെസ് വ്യത്യസ്ത ഡ st ൺസ്ട്രീം സെല്ലുകളെയും പിന്നീട് വ്യത്യസ്ത റിസപ്റ്ററുകളെയും ജീനുകളെയും സജീവമാക്കുന്നു. മറ്റൊരു വിധത്തിൽ പറഞ്ഞാൽ, ആസക്തിയും സമ്മർദ്ദത്തോടുള്ള പ്രതിരോധവും അടിസ്ഥാനപരമായി വ്യത്യസ്തമായ സംവിധാനങ്ങളെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു
ജെ ന്യൂറോസി. 2010 Oct 27; 30 (43): 14585-92.
Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ.
ഉറവിടം
ഫിഷ്ബർഗ് ഡിപ്പാർട്ട്മെന്റ് ഓഫ് ന്യൂറോ സയൻസ്, മ Mount ണ്ട് സിനായി സ്കൂൾ ഓഫ് മെഡിസിൻ, ന്യൂയോർക്ക്, ന്യൂയോർക്ക് എക്സ്എൻഎംഎക്സ്, യുഎസ്എ.
വേര്പെട്ടുനില്ക്കുന്ന
സമ്മർദ്ദത്തിനും മയക്കുമരുന്ന് പ്രേരണയുള്ള ന്യൂറോണൽ അഡാപ്റ്റേഷനുകൾക്കും അടിസ്ഥാനമായ തന്മാത്രാ സംവിധാനങ്ങൾ അപൂർണ്ണമായി മനസ്സിലാക്കുന്നു. അത്തരം പൊരുത്തപ്പെടുത്തലുകളിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന ഒരു തന്മാത്രയാണ് വിട്ടുമാറാത്ത പിരിമുറുക്കത്തിനോ അല്ലെങ്കിൽ ആവർത്തിച്ചുള്ള ദുരുപയോഗ മരുന്നുകളുടെ എക്സ്പോഷറിനോ പ്രതികരണമായി ഒരു പ്രധാന മസ്തിഷ്ക പ്രതിഫല മേഖലയായ എലി ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിൽ (എൻ‌എസി) അടിഞ്ഞുകൂടുന്ന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം os ഫോസ്ബി. ടിപാരിസ്ഥിതിക ഉത്തേജനങ്ങളാൽ ഫോസ്ബി ഇൻഡക്ഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്ന അപ്സ്ട്രീം ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ സംവിധാനങ്ങൾ അവ്യക്തമാണ്. ഇവിടെ, ആക്റ്റിവിറ്റി-ഡിപൻഡന്റ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടർ, സെറം റെസ്പോൺസ് ഫാക്ടർ (SRF), സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ ഒരു നോവൽ അപ്സ്ട്രീം മധ്യസ്ഥനായി ഞങ്ങൾ തിരിച്ചറിയുന്നു. എന്നാൽ കൊക്കെയ്ൻ അല്ല-, ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് osFosB. വിഷാദരോഗികളായ മനുഷ്യരോഗികളുടെ എൻ‌എസിയിലും സാമൂഹ്യ തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിന് വിട്ടുമാറാത്ത എലികളിലും എസ്ആർഎഫ് നിയന്ത്രണവിധേയമാക്കിയിരിക്കുന്നു. എസ്ആർഎഫിന്റെ ഈ തരംതാഴ്ത്തൽ പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള മൃഗങ്ങളിൽ ഇല്ല. ഇൻഡ്യൂസിബിൾ മ്യൂട്ടജെനിസിസിന്റെ ഉപയോഗത്തിലൂടെ, res ർജ്ജസ്വലമായ എലികളിൽ പ്രധാനമായും സംഭവിക്കുന്ന ΔFosB യുടെ സ്ട്രെസ്-മെഡിറ്റേറ്റഡ് ഇൻഡക്ഷൻ ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിലെ SRF എക്സ്പ്രഷനെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു.. കൂടാതെ, എസ്ആർഎഫിന്റെ എൻ‌എസി-നിർദ്ദിഷ്ട ജനിതക ഇല്ലാതാക്കൽ വിവിധതരം പ്രോഡെപ്രസന്റ്, പ്രോൻ‌സിറ്റി പോലുള്ള ഫിനോടൈപ്പുകളെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയും വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ ദോഷകരമായ ഫലങ്ങളോട് മൃഗങ്ങളെ കൂടുതൽ സെൻ‌സിറ്റീവ് ആക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ഇതിനു വിപരീതമായി, വിട്ടുമാറാത്ത കൊക്കെയ്ൻ എക്സ്പോഷറിനോടുള്ള പ്രതികരണമായി എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബി ശേഖരിക്കുന്നതിൽ എസ്ആർഎഫ് ഒരു പങ്കു വഹിക്കുന്നില്ലെന്ന് ഞങ്ങൾ തെളിയിക്കുന്നു. കൂടാതെ, എസ്ആർഎഫിന്റെ എൻ‌എസി-നിർദ്ദിഷ്ട നോക്ക out ട്ട് കൊക്കെയ്ൻ-പ്രേരിപ്പിച്ച പെരുമാറ്റങ്ങളെ ബാധിക്കുന്നില്ല, ഇത് വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദവും ആവർത്തിച്ചുള്ള കൊക്കെയ്ൻ എക്‌സ്‌പോഷറും സ്വതന്ത്ര സംവിധാനങ്ങളിലൂടെ ഫോസ് ശേഖരിക്കലും പെരുമാറ്റ സംവേദനക്ഷമതയും നിയന്ത്രിക്കുന്നുവെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു.
അവതാരിക
പാരിസ്ഥിതിക ഉത്തേജനങ്ങൾക്ക് പ്രതികരണമായി പ്രചോദനാത്മകമായി പ്രസക്തമായ പെരുമാറ്റങ്ങളെ നയിക്കുന്ന സെൻസറി, കോഗ്നിറ്റീവ് ഇൻപുട്ടുകൾ സമന്വയിപ്പിക്കുന്നതിന് പ്രധാന മസ്തിഷ്ക റിവാർഡ് മേഖലയായ ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസ് (എൻ‌എസി) പ്രധാനമാണ് (നെസ്‌ലറും കാർലെസണും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; സെസാക്ക് ആൻഡ് ഗ്രേസ്, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്). മയക്കുമരുന്നിന് അടിമയും വിഷാദവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പെരുമാറ്റ വൈകല്യങ്ങളിലും എൻ‌എസി ഉൾപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. അതനുസരിച്ച്, ആഴത്തിലുള്ള മസ്തിഷ്ക ഉത്തേജനം ഉപയോഗിച്ച് എൻ‌എ‌സിയെ ടാർഗെറ്റുചെയ്യുന്നത് മനുഷ്യരിലും എലിയിലും വിഷാദം, ആസക്തി പോലുള്ള സ്വഭാവങ്ങൾ എന്നിവ ലഘൂകരിക്കുന്നതായി കാണിച്ചിരിക്കുന്നു (ഷ്ലേഫെർ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; വാസോലർ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്, ഹെൻ‌സെ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻഎംഎക്സ്, കുൻ മറ്റുള്ളവരും. al., 2008).
ദുരുപയോഗം അല്ലെങ്കിൽ സമ്മർദ്ദം എന്നിവയുടെ മയക്കുമരുന്ന് ആവർത്തിച്ച് എക്സ്പോഷർ ചെയ്യുന്നത് എൻഎസിയിലെ ജീൻ എക്സ്പ്രഷന്റെ മാറ്റം വരുത്തിയ പാറ്റേണുകളെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് ആസക്തിയുടെയും വിഷാദത്തിൻറെയും വിട്ടുമാറാത്ത അവസ്ഥയ്ക്ക് അടിവരയിടുന്നു (ബെർട്ടൺ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; കൃഷ്ണൻ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; മേസ് മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്, വിയലോ മറ്റുള്ളവരും. ., 2006). രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, ഫോസ്ബി ജീനിന്റെ ഒരു വിഭജന ഉൽ‌പന്നമായ ഫോസ്ബി, ആവർത്തിച്ചുള്ള മയക്കുമരുന്ന് അല്ലെങ്കിൽ സ്ട്രെസ് എക്സ്പോഷറിനോടുള്ള പ്രതികരണമായി എൻഎസിയിൽ അടിഞ്ഞു കൂടുന്നു (നെസ്ലർ, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; പെറോട്ടി മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; വിയാലോ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്). വിനോദം മയക്കുമരുന്ന് ഉപയോഗത്തിൽ നിന്ന് കാലാനുസൃതമായി അടിമകളായ അവസ്ഥയിലേക്കുള്ള പരിവർത്തനത്തെ നയിക്കാൻ സാധ്യതയുള്ള ഒരു തന്മാത്രാ സ്വിച്ച് ആയി ഫോസ്ബി നിർദ്ദേശിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട് (നെസ്ലർ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; മക്ക്ലംഗ് മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; റെന്താൽ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്) നിരവധി ദുരുപയോഗ മരുന്നുകളുടെ പ്രതിഫലദായകമായ പ്രതികരണങ്ങൾ. സമീപകാലത്ത്, വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തെത്തുടർന്ന് എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബി ഇൻഡക്ഷന്റെ പങ്ക് (നിക്കുലിന മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; വിയാലോ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്) വിശദീകരിച്ചു: stress ഫോസ്ബി സമ്മർദ്ദകരമായ ഉത്തേജനങ്ങളോട് സജീവമായി നേരിടാനുള്ള പ്രതികരണങ്ങളെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയും പ്രതിരോധം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. OsFosB ഇൻഡക്ഷൻ ഒരു ഉത്തേജക-ആശ്രിത രീതിയിലാണ് സംഭവിക്കുന്നതെങ്കിലും, മയക്കുമരുന്ന്- സമ്മർദ്ദം-പ്രേരിത NA NAc- യിൽ ഫോസ്ബി ശേഖരിക്കപ്പെടുന്നതിന് കാരണമായ സംവിധാനങ്ങൾ അജ്ഞാതമായി തുടരുന്നു.
സി-ഫോസ്, ഫോസ്ബ്, എഗ് 1, ആർക്ക് (ക്നോൾ, നോർഡ്‌ഹൈം, 2009) എന്നിവയുൾപ്പെടെ നിരവധി ആദ്യകാല ജീനുകളുടെ പ്രവർത്തനത്തെ ആശ്രയിച്ചുള്ള ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ആക്റ്റിവേഷന് ആവശ്യമായ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകമാണ് സെറം പ്രതികരണ ഘടകം (എസ്ആർഎഫ്). മുതിർന്നവരുടെ തലച്ചോറിലെ സിനാപ്റ്റിക് പ്രവർത്തനങ്ങളുടെ നിയന്ത്രണം, സർക്യൂട്ട് രൂപീകരണം എന്നിവയുൾപ്പെടെ ന്യൂറോണുകളുടെ മോർഫോളജിക്കൽ, സൈറ്റോ ആർക്കിടെക്ചറൽ ഗുണങ്ങളെ SRF സ്വാധീനിച്ചതായി സമീപകാല പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട് (Knöll and Nordheim, 2009). ദുരുപയോഗം അല്ലെങ്കിൽ സമ്മർദ്ദം എന്നിവയ്ക്കുള്ള മയക്കുമരുന്ന് എക്സ്പോഷർ വഴി SRF പ്രവർത്തനക്ഷമമായി നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നുണ്ടോയെന്നും ഈ സാഹചര്യങ്ങളിൽ ΔFosB ഇൻഡക്ഷനിൽ അത്തരം നിയന്ത്രണത്തിന്റെ സാധ്യതയെക്കുറിച്ചും അന്വേഷിക്കാൻ ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ ഞങ്ങളെ പ്രേരിപ്പിച്ചു.
എൻഎസിയിലെ എസ്ആർഎഫിനെ തരംതാഴ്ത്തുന്നത് പ്രോഡെപ്രസന്റ്, ആൻ‌സിയോജെനിക് ഫിനോടൈപ്പുകളെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന ഒരു പുതിയ സംവിധാനം ഞങ്ങൾ ഇവിടെ വിവരിക്കുന്നു, ഇത് ആത്യന്തികമായി വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ ദോഷകരമായ ഫലങ്ങളിലേക്ക് മൃഗങ്ങളുടെ അപകടസാധ്യത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു.. സമ്മർദ്ദം ചെലുത്തിയ മൃഗങ്ങളുടെ NAc ലെ osFosB ഇൻഡക്ഷൻ നഷ്ടപ്പെടുന്നതിലൂടെ ഈ ഫലങ്ങൾ മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്നു. പോസ്റ്റ്‌മോർട്ടത്തിൽ എൻ‌എ‌ആർ‌സി ടിഷ്യുവിലെ എസ്ആർഎഫ്, os ഫോസ്ബി എക്സ്പ്രഷൻ എന്നിവ കുറയുന്നത് വിഷാദരോഗികളായ രോഗികളിൽ നിന്ന് ലഭിച്ചതാണ്, മനുഷ്യന്റെ വിഷാദരോഗത്തിന് ഞങ്ങളുടെ കണ്ടെത്തലുകളുടെ പ്രസക്തിയെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു. OssFosB ശേഖരണം നിയന്ത്രിക്കുന്ന ഈ സംവിധാനം സമ്മർദ്ദ-നിർദ്ദിഷ്ടമാണെന്ന് തോന്നുന്നു: വിട്ടുമാറാത്ത കൊക്കെയ്ൻ എക്സ്പോഷർ SRF എക്സ്പ്രഷനെ ബാധിക്കുന്നില്ല, NAc- ൽ നിന്നുള്ള SRF ഇല്ലാതാക്കുന്നത് വിട്ടുമാറാത്ത കൊക്കെയ്ൻ എക്സ്പോഷറിനെത്തുടർന്ന് osFosB ശേഖരണത്തെ ബാധിക്കില്ല, അത്തരം SRF ഇല്ലാതാക്കൽ കൊക്കെയിനെ ബാധിക്കില്ല പ്രേരിപ്പിച്ച പെരുമാറ്റങ്ങൾ. സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ പശ്ചാത്തലത്തിൽ, SRF ഉം osFosB ഉം തമ്മിലുള്ള ഈ നോവൽ ഇന്റർപ്ലേ, ഒരു വ്യക്തിയുടെ വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തോടുള്ള സംവേദനക്ഷമതയെ നിയന്ത്രിക്കുന്ന ഒരു പ്രധാന ഹോമിയോസ്റ്റാറ്റിക് സംവിധാനത്തെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു.
വസ്തുക്കളും രീതികളും
മൃഗങ്ങൾ
എല്ലാ പെരുമാറ്റ, ബയോകെമിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളിലും എട്ട് ആഴ്ച പഴക്കമുള്ള C57BL / 6J പുരുഷ എലികൾ (ജാക്സൺ ലബോറട്ടറി) ഉപയോഗിച്ചു. എല്ലാ മൃഗങ്ങളെയും പരീക്ഷണാത്മക കൃത്രിമത്വത്തിന് മുമ്പായി കുറഞ്ഞത് 1 ആഴ്ചയെങ്കിലും മൃഗസംരക്ഷണ കേന്ദ്രത്തിൽ ഉൾപ്പെടുത്തിയിരുന്നു, കൂടാതെ 23-25 ° C ൽ ഒരു 12 h ലൈറ്റ് / ഡാർക്ക് സൈക്കിളിൽ (7: 00 AM മുതൽ 7: 00 PM വരെ ലൈറ്റുകൾ) പരസ്യ ലിബിറ്റവുമായി പരിപാലിച്ചു. ഭക്ഷണത്തിലേക്കും വെള്ളത്തിലേക്കും പ്രവേശനം. സൊസൈറ്റി ഫോർ ന്യൂറോ സയൻസിന്റെയും മ Mount ണ്ട് സിനായി സ്കൂൾ ഓഫ് മെഡിസിനിലെ സ്ഥാപന പരിപാലന-ഉപയോഗ സമിതിയുടെയും മാർഗ്ഗനിർദ്ദേശങ്ങൾ അനുസരിച്ചാണ് പരീക്ഷണങ്ങൾ നടത്തിയത്.
കൊക്കെയ്ൻ പരീക്ഷണങ്ങൾക്കായി [വെസ്റ്റേൺ ബ്ലോട്ടിംഗ്, ക്വാണ്ടിറ്റേറ്റീവ് ക്രോമാറ്റിൻ ഇമ്മ്യൂണോപ്രസിപ്പിറ്റേഷൻ (ChIP)], 8- മുതൽ 10- ആഴ്ച വരെ പ്രായമുള്ള ആൺ C57BL / 6J എലികൾ ഉപയോഗിച്ചു. മൃഗങ്ങൾക്ക് ദിവസേന ഏഴ് ഇൻട്രാപെരിറ്റോണിയൽ കുത്തിവയ്പ്പുകൾ സലൈൻ അല്ലെങ്കിൽ കൊക്കെയ്ൻ (20 mg / kg കൊക്കെയ്ൻ- HCl; സിഗ്മ) ലഭിച്ചു. അന്തിമ ചികിത്സയ്ക്ക് ശേഷം എലികളെ 24 h ഉപയോഗിച്ചു. ബിഹേവിയറൽ പരീക്ഷണങ്ങൾക്കായി, എലികളെ ഒറ്റയ്ക്ക്‌ പോസ്റ്റ്‌സർ‌ജറിയിൽ പാർപ്പിക്കുകയും 10 mg / kg (ലോക്കോമോട്ടർ സെൻസിറ്റൈസേഷൻ) അല്ലെങ്കിൽ 7.5 mg / kg (കണ്ടീഷൻ‌ഡ് പ്ലേസ് മുൻഗണന) കൊക്കെയ്ൻ-എച്ച്സിഎൽ ഇൻട്രാപെറിറ്റോണലായി ചികിത്സിക്കുകയും ചെയ്തു.
മുമ്പ് വിവരിച്ചതുപോലെ Srffl / fl എലികൾ സൃഷ്ടിക്കപ്പെട്ടു (രാമനൻ മറ്റുള്ളവരും, 2005). സ്റ്റീരിയോടാക്സിക് കുത്തിവയ്പ്പിലൂടെയും അഡെനോ-അസ്സോസിയേറ്റഡ് വൈറസ് (എഎവി) വെക്റ്ററുകൾ ഉപയോഗിച്ച് ഗ്രീൻ ഫ്ലൂറസെന്റ് പ്രോട്ടീനിലേക്ക് (ജിഎഫ്പി) സംയോജിപ്പിച്ച ക്രീ റീകോംബിനെയ്‌സിന്റെ (ക്രേ) വൈറൽ അമിതപ്രയോഗത്തിലൂടെയും എസ്ആർഎഫിന്റെ എൻ‌എസി നിർദ്ദിഷ്ട നോക്ക് out ട്ട് നേടാനായി. സ്വയം ഇല്ലാതാക്കുന്ന ക്രെ ഉപയോഗിച്ചു. ഒരു നിയന്ത്രണമായി Srffl / fl എലികളിലെ AAV-Cre-GFP യുടെ സ്ഥാനത്ത് AAV-GFP കുത്തിവച്ചു. ചുരുക്കത്തിൽ, കെറ്റാമൈൻ (10 mg / kg), സൈലാസൈൻ (10 mg / kg) എന്നിവയുടെ മിശ്രിതം ഉപയോഗിച്ചാണ് എലികളെ അനസ്തേഷ്യ ചെയ്തത്, വൈറൽ ഡെലിവറിക്ക് ഇനിപ്പറയുന്ന സ്റ്റീരിയോടാക്സിക് കോർഡിനേറ്റുകൾ ഉപയോഗിച്ചു: + 1.6 (ആന്റീരിയർ / പിൻ‌വശം), + 1.5 (ലാറ്ററൽ), - മിഡ്‌ലൈനിൽ നിന്ന് (ബ്രെഗ്മയുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ) 4.4 of ഒരു കോണിൽ 10 (ഡോർസൽ / വെൻട്രൽ). മൊത്തം 0.5 μl ശുദ്ധീകരിച്ച വൈറസ് ഒരു 5 മിനിറ്റ് കാലയളവിൽ (0.1 / l / min) ഉഭയകക്ഷി വഴി വിതരണം ചെയ്തു, തുടർന്ന് 5 മിനിറ്റ് വിശ്രമം. ശസ്ത്രക്രിയ കഴിഞ്ഞ് 2 ആഴ്ചകൾക്കുള്ളിൽ എലികളെ പരീക്ഷിച്ചു, വൈറൽ എക്സ്പ്രഷൻ പരമാവധി ആയിരുന്നപ്പോൾ, സ്റ്റാൻഡേർഡ് ഹിസ്റ്റോളജിക്കൽ രീതികൾ ഉപയോഗിച്ച് എല്ലാ മൃഗങ്ങൾക്കും വൈറൽ ഇഞ്ചക്ഷൻ സൈറ്റുകൾ സ്ഥിരീകരിച്ചു. വൈറൽ-മെഡിറ്റേറ്റഡ് ക്രീ എക്സ്പ്രഷന്റെ കാര്യക്ഷമത ഇമ്യൂണോഹിസ്റ്റോകെമിസ്ട്രിയും എസ്‌എ‌ആർ‌എഫിനായി റിവേഴ്സ്-ട്രാൻ‌സ്‌ക്രിപ്റ്റേസ് പി‌സി‌ആറും ഉപയോഗിച്ച് എൻഎസിയിലേക്ക് AAV-Cre-GFP, AAV-GFP എന്നിവ നൽകിയ മൃഗങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള മൈക്രോ ഡിസക്റ്റഡ് എൻ‌എസി പഞ്ചുകളിൽ നടത്തിയത്. AAV-GFP, AAV-Cre-GFP വൈറസുകൾ മുമ്പ് വിവരിച്ചതുപോലെ ജനറേറ്റുചെയ്‌തു (Maze et al., 2010).
ബിഹേവിയറൽ നടപടിക്രമങ്ങൾ
സോഷ്യൽ തോൽവി സമ്മർദം
C57BL / 6J എലികൾ മുമ്പ് വിവരിച്ചതുപോലെ തുടർച്ചയായ ദിവസങ്ങളിൽ തുടർച്ചയായ സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിന് വിധേയരായിരുന്നു (ബെർട്ടൺ മറ്റുള്ളവർ, 10; കൃഷ്ണൻ മറ്റുള്ളവർ, 2006; വിയാലോ മറ്റുള്ളവർ, 2007). ചുരുക്കത്തിൽ, ഓരോ മൗസും പ്രതിദിനം 2010 മിനുട്ടിൽ അപരിചിതമായതും ആക്രമണാത്മകവുമായ പുരുഷ സിഡിഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് റിട്ടയേർഡ് ബ്രീഡർ മ mouse സിലേക്ക് തുറന്നുകാട്ടി. സിഡിഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് ആക്രമണകാരിയുമായുള്ള നേരിട്ടുള്ള ആശയവിനിമയത്തെത്തുടർന്ന്, മൃഗങ്ങളെ അതേ കൂട്ടിൽ തൊട്ടടുത്തുള്ള ഒരു കമ്പാർട്ടുമെന്റിൽ അടുത്ത എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ് എച്ചിനായി സെൻസറി ഉപയോഗിച്ച് ശാരീരിക ബന്ധത്തിലാക്കി. നിയന്ത്രണ മൃഗങ്ങളെ തുല്യമായ കൂടുകളിൽ പാർപ്പിച്ചിട്ടുണ്ടെങ്കിലും ഒരേ സമ്മർദ്ദമുള്ള അംഗങ്ങളായിരുന്നു. പരാജയത്തിന്റെ അവസാന ദിവസത്തെത്തുടർന്ന് സോഷ്യൽ ഇന്ററാക്ഷൻ ടെസ്റ്റുകൾ 1 h നടത്തി.
അപരിചിതമായ സിഡി 1 പുരുഷ മൗസിനുള്ള സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കൽ പ്രസിദ്ധീകരിച്ച പ്രോട്ടോക്കോളുകൾ അനുസരിച്ച് വിലയിരുത്തി (ബെർട്ടൺ മറ്റുള്ളവർ, 2006; കൃഷ്ണൻ മറ്റുള്ളവരും, 2007; വിയാലോ മറ്റുള്ളവരും, 2010). പരീക്ഷണാത്മക മൗസ് ആദ്യമായി ഒരു തുറന്ന വയലിലേക്ക് 2.5 മിനിറ്റ് നേരത്തേക്ക് ഒരു ശൂന്യമായ വയർ മെഷ് കേജ് ഉൾക്കൊള്ളുന്നു. രണ്ടാമത്തെ സെഷനിൽ, വയർഡ് കൂട്ടിലേക്ക് അപരിചിതമായ സിഡി 1 പുരുഷ മൗസ് അവതരിപ്പിച്ചു. ഇന്ററാക്ഷൻ സോണിൽ ചെലവഴിച്ച സമയം (കൂടിനു ചുറ്റുമുള്ള 8 സെന്റിമീറ്റർ വീതിയുള്ള ഇടനാഴി) അളന്നു. പരാജയപ്പെട്ട എലികളെ വേർതിരിച്ചറിയുന്നതും പ്രതിരോധശേഷിയുള്ളതുമായ ഉപജനസംഖ്യകളായി വേർതിരിച്ചെടുക്കുന്നത് മുമ്പ് വിവരിച്ചതുപോലെയാണ് (കൃഷ്ണൻ മറ്റുള്ളവരും, 2007; വിയാലോ മറ്റുള്ളവരും, 2010). നിയന്ത്രണ എലികളിൽ ഭൂരിഭാഗവും ഒരു ശൂന്യമായ ടാർഗെറ്റ് എൻ‌ക്ലോസറിനേക്കാൾ കൂടുതൽ സമയം ഒരു സോഷ്യൽ ടാർഗെറ്റുമായി ഇടപഴകാൻ ചെലവഴിച്ചതിനാൽ, 100 എന്ന ഇന്ററാക്ഷൻ റേഷ്യോ (ഒരു സോഷ്യൽ ടാർഗറ്റിന്റെ അഭാവത്തിനും സാന്നിധ്യത്തിൽ ഇന്ററാക്ഷൻ സോണിൽ ചെലവഴിച്ച തുല്യ സമയം) ഒരു കട്ട്ഓഫായി സജ്ജമാക്കി. <100 സ്‌കോറുള്ള എലികളെ എളുപ്പത്തിൽ ബാധിക്കാവുന്നവയും scores100 സ്‌കോറുള്ളവരെ പ്രതിരോധശേഷിയുള്ളവരുമായി ലേബൽ ചെയ്തു. വിപുലമായ ബിഹേവിയറൽ, ബയോകെമിക്കൽ, ഇലക്ട്രോഫിസിയോളജിക്കൽ വിശകലനങ്ങൾ ഈ വ്യതിരിക്തവും പ്രതിരോധശേഷിയുള്ളതുമായ ഉപജനസംഖ്യകളുടെ സാധുതയെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു (കൃഷ്ണൻ മറ്റുള്ളവരും, 2007; വിൽക്കിൻസൺ മറ്റുള്ളവരും, 2009; വിയാലോ മറ്റുള്ളവരും, 2010).
സാമൂഹ്യ തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിലേക്കുള്ള Srffl / fl എലികളുടെ അപകടസാധ്യത പരിശോധിക്കുന്നതിന്, AAV-GFP അല്ലെങ്കിൽ AAV-Cre-GFP ഉപയോഗിച്ച് ഉഭയകക്ഷി കുത്തിവച്ച എലികളെ ഒരേ ദിവസം മൂന്ന് തുടർച്ചയായ തോൽവികൾക്ക് വിധേയമാക്കുകയും പിന്നീട് സാമൂഹിക ഇടപെടലിനായി 24 h പരീക്ഷിക്കുകയും ചെയ്തു. ജനിതക കൃത്രിമത്വങ്ങളെത്തുടർന്ന് പ്രോസസ്സെപ്റ്റിബിലിറ്റി ഫിനോടൈപ്പുകൾ വെളിപ്പെടുത്തുന്നതിന് ഈ സബ്മാക്സിമൽ തോൽവി നടപടിക്രമം മുമ്പ് സാധൂകരിച്ചു (കൃഷ്ണൻ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; വിയാലോ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്).
നിസ്സഹായത പഠിച്ചു.
AAV-GFP അല്ലെങ്കിൽ AAV-Cre-GFP എന്നിവ അമിതമായി എക്സ്പ്രസ് ചെയ്യുന്ന Srffl / fl എലികൾ മുമ്പ് വിവരിച്ചതുപോലെ പഠിച്ച നിസ്സഹായത നടപടിക്രമത്തിന് വിധേയമാക്കി (ബെർട്ടൺ മറ്റുള്ളവരും. 2007). ചുരുക്കത്തിൽ, 1 തുടർച്ചയായ ദിവസങ്ങളിൽ (2 mA, 0.45 ന്റെ ദൈർഘ്യം) 5 h- നായി ഇടയ്ക്കിടെയുള്ള, ഒഴിവാക്കാനാവാത്ത കാൽ ആഘാതങ്ങൾക്ക് എലികൾ വിധേയമായി. പരീക്ഷണ ദിവസം, 15 തുടർച്ചയായ രക്ഷപ്പെടൽ പരീക്ഷണങ്ങൾക്കായി എലികളെ ബോക്സിൽ വീണ്ടും അവതരിപ്പിച്ചു. ഓരോ ട്രയലിനിടയിലും, തുടർച്ചയായ ഷോക്ക് നൽകുകയും എലികൾക്ക് തൊട്ടടുത്തുള്ള, വൈദ്യുതീകരിക്കപ്പെടാത്ത കമ്പാർട്ടുമെന്റിൽ പ്രവേശിച്ച് രക്ഷപ്പെടാൻ അവസരം നൽകുകയും ചെയ്തു. വിജയകരമായ രക്ഷപ്പെടലിനെ തുടർന്ന്, വാതിൽ യാന്ത്രികമായി അടയ്ക്കുകയും രക്ഷപ്പെടൽ ലേറ്റൻസി രേഖപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്തു. 25- നുള്ളിൽ എലികൾ രക്ഷപ്പെടാത്തപ്പോൾ, ട്രയൽ അവസാനിപ്പിക്കുകയും പരാജയമാണെന്ന് രേഖപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്തു. സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ അഭാവത്തിൽ എൻ‌എസിയിലും മറ്റ് പ്രദേശങ്ങളിലും വൈറൽ എക്സ്പ്രഷൻ അടിസ്ഥാന രക്ഷപ്പെടൽ സ്വഭാവത്തെ ബാധിക്കില്ലെന്ന് മുൻ പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട് (ന്യൂട്ടൺ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; ബെർട്ടൺ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്).
ലോക്കോമോട്ടർ സെൻസിറ്റൈസേഷൻ.
AAV-GFP അല്ലെങ്കിൽ AAV-Cre-GFP യുടെ ഇൻട്രാ-എൻ‌എസി കുത്തിവയ്പ്പിനെത്തുടർന്ന് രണ്ടാഴ്‌ച, Srffl / fl എലികൾ ലോക്കോമോട്ടർ സെൻസിറ്റൈസേഷന് വിധേയമാക്കി. ലോക്കോമോട്ടർ അരീനയിൽ എലികളെ പ്രതിദിനം 30 മിനിറ്റ് 4 ഡി. ശീലത്തെ തുടർന്ന്, മൃഗങ്ങളെ 10 മില്ലിഗ്രാം / കിലോ കൊക്കെയ്ൻ-എച്ച്സിഎൽ ഉപയോഗിച്ച് കുത്തിവയ്ക്കുകയും ലോക്കോമോട്ടർ ബോക്സുകളിൽ സ്ഥാപിക്കുകയും ചെയ്തു. പ്രതിദിനം 30 മിനുട്ട് ആംബുലേറ്ററി ബീം ബ്രേക്കുകളായി ഫോട്ടോബീം സിസ്റ്റം (സാൻ ഡീഗോ ഇൻസ്ട്രുമെന്റ്സ്) ഉപയോഗിച്ച് മൃഗങ്ങളുടെ ലോക്കോമോട്ടർ പ്രവർത്തനങ്ങൾ റെക്കോർഡുചെയ്‌തു. ലോക്കോമോട്ടർ സെൻസിറ്റൈസേഷൻ 6 ഡി കാലയളവിൽ രേഖപ്പെടുത്തി.
ശീതീകരിച്ച സ്ഥലം മുൻഗണന.
മുമ്പ് വിവരിച്ചതുപോലെ പ്ലേസ് കണ്ടീഷനിംഗ് നടപടിക്രമം നടത്തി (Maze et al., 2010), ഇനിപ്പറയുന്ന പരിഷ്‌ക്കരണങ്ങളോടെ. ചുരുക്കത്തിൽ, Srffl / fl എലികളിലെ AAV-GFP അല്ലെങ്കിൽ AAV-Cre-GFP യുടെ ഇൻട്രാ-എൻ‌എസി കഷായങ്ങൾക്ക് ശേഷം, മൃഗങ്ങളെ കണ്ടീഷനിംഗ് അറകളിലേക്ക് പ്രതിഷ്ഠിച്ചു, അതിൽ മൂന്ന് സന്ദർഭോചിതമായി വ്യത്യസ്തമായ പരിതസ്ഥിതികളുണ്ട്. രണ്ട് കണ്ടീഷനിംഗ് അറകളിലൊന്നിലും കാര്യമായ മുൻഗണന നൽകുന്ന എലികളെ പഠനത്തിൽ നിന്ന് ഒഴിവാക്കി (<എല്ലാ മൃഗങ്ങളിലും <18%). ഇപ്പോഴും നിലനിൽക്കുന്ന ഏതെങ്കിലും ചേംബർ ബയസ് ക്രമീകരിക്കുന്നതിന് കണ്ടീഷനിംഗ് ഗ്രൂപ്പുകൾ കൂടുതൽ സന്തുലിതമാക്കി. തുടർന്നുള്ള ദിവസങ്ങളിൽ, മൃഗങ്ങളെ ഉപ്പുവെള്ളം കുത്തിവച്ച് ഉച്ചതിരിഞ്ഞ് ഒരു അറയിൽ 10 മിനുട്ട് ഒതുക്കി കൊക്കെയ്ൻ (30 മില്ലിഗ്രാം / കിലോ, ഐപി) കുത്തിവയ്ക്കുകയും അടുത്ത ദിവസം 7.5 മിനിറ്റ് മറ്റ് അറയിലേക്ക് ഒതുക്കുകയും ചെയ്തു, ആകെ മൊത്തം ഓരോ ചികിത്സയ്ക്കും രണ്ട് റ s ണ്ട് അസോസിയേഷൻ പരിശീലനം (രണ്ട് സലൈൻ, രണ്ട് കൊക്കെയ്ൻ ജോടിയാക്കൽ). പരിശോധന ദിവസം, എലികളെ 30 മിനുട്ട് ചികിത്സയില്ലാതെ ഉപകരണത്തിലേക്ക് തിരികെ വയ്ക്കുകയും വശത്തെ മുൻഗണന വിലയിരുത്തുന്നതിന് പരിശോധിക്കുകയും ചെയ്തു. മയക്കുമരുന്ന് ചികിത്സയുടെ ഫലപ്രാപ്തി ഉറപ്പാക്കുന്നതിന് കൊക്കെയ്ൻ ജോടിയാക്കിയ അറകളിലെ ബീം ബ്രേക്കുകൾ വഴി കൊക്കെയ്നിനുള്ള ലോക്കോമോട്ടർ പ്രതികരണങ്ങൾ വിലയിരുത്തി. എല്ലാ ഗ്രൂപ്പുകൾ‌ക്കും, വൈറൽ ചികിത്സയിലൂടെ ലോക്കോമോഷനെ ബാധിക്കില്ലെന്ന് ഉറപ്പുവരുത്തുന്നതിനായി ഉപ്പുവെള്ളത്തിന് മറുപടിയായി ബേസ്‌ലൈൻ ലോക്കോമോഷൻ വിലയിരുത്തി.
മറ്റ് പെരുമാറ്റ പരിശോധനകൾ.
പ്രസിദ്ധീകരിച്ച പ്രോട്ടോക്കോളുകളെ അടിസ്ഥാനമാക്കി ഓപ്പൺ-ഫീൽഡ്, ലൈറ്റ് / ഡാർക്ക്, നിർബന്ധിത-നീന്തൽ പരിശോധനകളിൽ Srffl / fl എലികൾ പരീക്ഷിച്ചു (Vialou et al., 2010). റെഡ്-ലൈറ്റ് സാഹചര്യങ്ങളിൽ ഒരു വീഡിയോ ട്രാക്കിംഗ് സിസ്റ്റം (എതോവിഷൻ) ഉപയോഗിച്ച് ഓപ്പൺ ഫീൽഡിലെ എലികളുടെ പ്രവർത്തനം 5 മിനിറ്റിനായി റെക്കോർഡുചെയ്‌തു. ലൈറ്റ് / ഡാർക്ക് ടെസ്റ്റിനായി, ചെറിയ അടച്ച അരീനയിലേക്ക് കണക്റ്റുചെയ്‌തിരിക്കുന്ന ഒരു വലിയ പ്രകാശമുള്ള അരീന ഉൾക്കൊള്ളുന്ന രണ്ട് അറകളുള്ള ബോക്സ് സ്വതന്ത്രമായി പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യാൻ എലികളെ അനുവദിച്ചു. രണ്ട് എൻ‌ക്ലോസറുകളിലും ചെലവഴിച്ച സമയം വിലയിരുത്തുന്നതിന് എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ് മിനിറ്റിന് എലികളെ പരീക്ഷിച്ചു. ഓപ്പൺ-ഫീൽഡ്, ലൈറ്റ് / ഡാർക്ക് ടെസ്റ്റുകളിൽ, യഥാക്രമം മധ്യത്തിലും ലൈറ്റ് അരീനയിലും ചെലവഴിച്ച സമയം ഉത്കണ്ഠയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്രതികരണങ്ങളുടെ വിപരീത സൂചികയായി വിലയിരുത്തി. 5 മിനുട്ടിൽ ഒരു 1 d നിർബന്ധിത-നീന്തൽ പരിശോധന നടത്തി. നിർബന്ധിത-നീന്തൽ പരീക്ഷണത്തിനിടയിൽ അചഞ്ചലതയുടെ വർദ്ധിച്ച സമയം ഒരു പ്രോഡെപ്രസന്റ് പോലുള്ള പെരുമാറ്റമായി വ്യാഖ്യാനിക്കപ്പെട്ടു. 5 d നിർബന്ധിത-നീന്തൽ പരിശോധന എലികളിൽ വ്യാപകമായി ഉപയോഗിക്കുകയും പ്രവചനാ സാധുതയുടെ അളവുകോലായി ഇത് സാധൂകരിക്കപ്പെടുകയും ചെയ്തു, ആന്റീഡിപ്രസന്റ് ചികിത്സകളിൽ അചഞ്ചല സമയം കുറയ്ക്കുന്നു.
ഇമ്മ്യൂണോഹിസ്റ്റോഹമിസ്ട്രി
എസ്‌ആർ‌എൻ‌എം‌എക്സ്% പാരഫോർ‌മാൽ‌ഡിഹൈഡ് / പി‌ബി‌എസ് ഉപയോഗിച്ച് Srffl / fl എലികളെ അനസ്തേഷ്യ ചെയ്യുകയും ഇൻട്രാ കാർഡിയലായി പെർഫ്യൂസ് ചെയ്യുകയും ചെയ്തു. 4% സുക്രോസ് / പി‌ബി‌എസിൽ തലച്ചോറുകൾ നീക്കം ചെയ്യുകയും ക്രയോപ്രോട്ടോക്റ്റഡ് ചെയ്യുകയും ചെയ്തു. കൊറോണൽ വിഭാഗങ്ങൾ (30 μm) ഒരു ഫ്രീസുചെയ്യുന്ന മൈക്രോടോമിൽ മുറിച്ച് ഇമ്യൂണോഹിസ്റ്റോകെമിക്കൽ വിശകലനങ്ങൾക്കായി പ്രോസസ്സ് ചെയ്തു. SRF (30 / 1; സാന്താക്രൂസ് ബയോടെക്നോളജി) ക്കെതിരെ സംവിധാനം ചെയ്ത പോളിക്ലോണൽ ആന്റിബോഡി ഉപയോഗിച്ചാണ് Srffl / fl നോക്ക out ട്ട് സാധൂകരിക്കുന്നത്. വിഘടിച്ച തലച്ചോറുകളിലെ ജിഎഫ്പി (ചിക്കൻ പോളിക്ലോണൽ, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ് / എക്സ്എൻഎംഎക്സ്, എവ്സ് ലാബ്സ്) എക്സ്പ്രഷൻ വഴി ക്രീ എക്സ്പ്രഷൻ സ്ഥിരീകരിച്ചു, കാരണം ക്രീ ജി‌എഫ്‌പിയിലേക്ക് സംയോജിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു. Srffl / fl നോക്ക out ട്ട് എലികളിലെ സാമൂഹിക തോൽവിക്ക് ശേഷം osFosB ഇൻഡക്ഷന്റെ അളവെടുപ്പിനായി, പ്രോട്ടീന്റെ N- ടെർമിനൽ പ്രദേശത്തിനെതിരെ (2000 / 1; സാന്താക്രൂസ് ബയോടെക്നോളജി) ഉയർത്തിയ മുയൽ പോളിക്ലോണൽ ആന്റിബോഡി ഉപയോഗിച്ച് osFosB കണ്ടെത്തി. ഒരു കൺ‌ഫോക്കൽ മൈക്രോസ്‌കോപ്പ് (8000 × മാഗ്നിഫിക്കേഷൻ; സീസ്) ഉപയോഗിച്ചാണ് ചിത്രങ്ങൾ എടുത്തത്. GFosB ഇമ്മ്യൂണോആക്ടിവിറ്റിയെ നെഗറ്റീവ്, പോസിറ്റീവ് ആയി കണക്കാക്കിയ ജിഎഫ്പി-ഇമ്മ്യൂണോപോസിറ്റീവ് സെല്ലുകളുടെ എണ്ണം ഓരോ മൃഗത്തിനും ഒന്നിലധികം ചിത്രങ്ങളിൽ കണക്കാക്കി, ശരാശരി മൂല്യങ്ങൾ ഓരോ മൃഗത്തിനും പിന്നീട് കണക്കാക്കുന്നു. ഓരോ മൃഗത്തെയും സ്ഥിതിവിവര വിശകലനത്തിനായി ഒരു വ്യക്തിഗത നിരീക്ഷണമായി കണക്കാക്കി.
മനുഷ്യ പോസ്റ്റ്മോർട്ടം NAc ടിഷ്യു
മനുഷ്യന്റെ പോസ്റ്റ്മോർട്ടം ബ്രെയിൻ ടിഷ്യു ഡാളസ് ബ്രെയിൻ കളക്ഷനിൽ നിന്ന് ലഭിച്ചു, അവിടെ അടുത്ത ബന്ധുക്കളുടെ സമ്മതത്തെത്തുടർന്ന് ഡാളസ് മെഡിക്കൽ എക്സാമിനർ ഓഫീസ്, ടെക്സസ് യൂണിവേഴ്സിറ്റി (യുടി) സൗത്ത് വെസ്റ്റേൺ ടിഷ്യു ട്രാൻസ്പ്ലാൻറ് പ്രോഗ്രാം എന്നിവയിൽ നിന്ന് ടിഷ്യു ശേഖരിക്കുന്നു. പ്രായം, പോസ്റ്റ്മോർട്ടം ഇടവേള, ആർ‌എൻ‌എ ഇന്റഗ്രിറ്റി നമ്പർ (ആർ‌ഐ‌എൻ), പി‌എച്ച് എന്നിവയുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്ന പുരുഷന്മാരിൽ നിന്നും സ്ത്രീകളിൽ നിന്നും ടിഷ്യു വിശകലനം ചെയ്തു. കോമ, ഹൈപ്പോക്സിയ, പൈറെക്സിയ, ഭൂവുടമകൾ, നിർജ്ജലീകരണം, ഹൈപ്പോഗ്ലൈസീമിയ, ഒന്നിലധികം അവയവങ്ങളുടെ പരാജയം, മരണസമയത്ത് ന്യൂറോടോക്സിക് പദാർത്ഥങ്ങൾ കഴിക്കുന്നത് എന്നിവയുൾപ്പെടെയുള്ള നിർദ്ദിഷ്ട അഗോണൽ ഘടകങ്ങൾ പോസ്റ്റ്മോർട്ടം മസ്തിഷ്ക കോശങ്ങളിലെ ആർ‌എൻ‌എ സമഗ്രതയെ സ്വാധീനിക്കുന്നു (ടോമിറ്റ മറ്റുള്ളവർ, 2004). ഈ എട്ട് അവസ്ഥകളിലും ടിഷ്യു സാമ്പിളുകൾ ചിത്രീകരിക്കാൻ ഞങ്ങൾ ഒരു അഗോണൽ ഫാക്ടർ സ്കെയിൽ (AFS) ഉപയോഗിച്ചു. ഒരു അഗോണൽ ഘടകത്തിന്റെ അഭാവത്തിന് 0 എന്ന സ്കോർ നൽകുകയും അതിന്റെ സാന്നിധ്യം 1 ആയി സ്കോർ ചെയ്യുകയും 0 നും 8 നും ഇടയിൽ മൊത്തം എഎഫ്എസ് സ്കോർ നൽകുകയും ചെയ്തു. 0 അല്ലെങ്കിൽ 1 എന്ന അഗോണൽ സ്കോറുകളുള്ള ടിഷ്യു നല്ല നിലവാരമുള്ള സാമ്പിളുകളെ പ്രതിഫലിപ്പിക്കുന്നു; കേസ് ഡെമോഗ്രാഫിക്സ് പട്ടിക 1 ൽ നൽകിയിരിക്കുന്നു. ഉയർന്ന RIN മൂല്യങ്ങളാൽ മികച്ച ടിഷ്യു ഗുണനിലവാരം സ്ഥിരീകരിച്ചു. −40 ° C ഐസോപെന്റേനിൽ സ്നാപ്പ് ഫ്രീസുചെയ്യുന്നതിനും −80 at C ൽ സംഭരിക്കുന്നതിനും മുമ്പായി കേസുകൾ ഒരു സാധാരണ വിഭജനത്തിന് വിധേയമാക്കി; ശീതീകരിച്ച ടിഷ്യുവിൽ എൻ‌എസി കൂടുതൽ വിച്ഛേദിക്കപ്പെട്ടു. ഗവേഷണ ഉപയോഗത്തിനായി യുടി സൗത്ത് വെസ്റ്റേൺ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂഷണൽ റിവ്യൂ ബോർഡ് ഈ ടിഷ്യു ശേഖരിക്കുന്നത് അവലോകനം ചെയ്യുകയും അംഗീകരിക്കുകയും ചെയ്തു. ഓരോ വിഷാദരോഗത്തിനും പിന്നീടുള്ള തീയതിയിൽ ഒരു നേരിട്ടുള്ള ഇൻഫോർമന്റ് അഭിമുഖം നടത്തി, അവിടെ കേസിന്റെ അസുഖത്തെക്കുറിച്ചുള്ള വിവരങ്ങൾ രേഖപ്പെടുത്തി; രണ്ട് റിസർച്ച് സൈക്യാട്രിസ്റ്റുകൾ DSM-IV മാനദണ്ഡം ഉപയോഗിച്ച് പ്രധാന വിഷാദരോഗം കണ്ടെത്തി. ഈ പഠനത്തിൽ ഉൾപ്പെടുത്തിയിട്ടുള്ള കേസുകളിലൊന്നും ആന്റീഡിപ്രസന്റ്സ് ഒഴികെയുള്ള ദുരുപയോഗം, മദ്യം, അല്ലെങ്കിൽ കുറിപ്പടി മരുന്നുകൾ എന്നിവയ്ക്ക് പോസിറ്റീവ് ആയ ബ്ലഡ് ടോക്സിക്കോളജി സ്ക്രീനുകൾ ഇല്ല. ആന്റീഡിപ്രസന്റ് ചികിത്സ ഉണ്ടായിരുന്നിട്ടും, എല്ലാ വിഷയങ്ങളും മരണസമയത്ത് ക്ലിനിക്കലായി വിഷാദത്തിലായിരുന്നു. ടിഷ്യു സാമ്പിളുകൾ വിശകലനത്തിനായി അന്ധമായ രീതിയിൽ വിതരണം ചെയ്തു.
പട്ടിക 1.
മനുഷ്യ പോസ്റ്റ്മോർട്ടം പഠനത്തിനുള്ള ഡെമോഗ്രാഫിക് ഡാറ്റ
പാശ്ചാത്യപ്രയോഗം
ഹ്യൂമൻ, മൗസ് എൻ‌എസി മാതൃകകൾ മുമ്പ് വിവരിച്ചതുപോലെ പ്രോസസ്സ് ചെയ്തു (Maze et al., 2010). പ്രോട്ടീൻ (റോച്ചെ), ഫോസ്ഫേറ്റസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ (സിഗ്മ) എന്നിവയുൾപ്പെടെ എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്% എസ്ഡിഎസ് അടങ്ങിയ എക്സ്എൻഎംഎക്സ് എംഎം ഹെപ്സ് ലിസിസ് ബഫറിൽ ശീതീകരിച്ച ടിഷ്യു സോണിക്കേറ്റ് ചെയ്തു. പ്രോട്ടീൻ സാന്ദ്രത നിർണ്ണയിക്കുന്നത് ഡിസി പ്രോട്ടീൻ അസ്സേ (ബയോ-റാഡ്) ആണ്. തുല്യ അളവിൽ പ്രോട്ടീൻ സാമ്പിളുകൾ SDS-PAGE, വെസ്റ്റേൺ ബ്ലോട്ടിംഗ് എന്നിവയ്ക്ക് വിധേയമാക്കി. SRF (5 / 1; സാന്താക്രൂസ് ബയോടെക്നോളജി) അല്ലെങ്കിൽ GAPDH (1 / 2000; Abcam) എന്നിവയിലേക്കുള്ള ആന്റിബോഡി ഉപയോഗിച്ച് വെസ്റ്റേൺ ബ്ലോട്ടുകൾ പരിശോധിക്കുകയും പിന്നീട് ഒഡീസി ഇമേജിംഗ് സിസ്റ്റം (ലൈക്കോർ) ഉപയോഗിച്ച് സ്കാൻ ചെയ്യുകയും അളക്കുകയും ചെയ്തു.
ആർ‌എൻ‌എ ഇൻസുലേഷനും ക്വാണ്ടിറ്റേറ്റീവ് പി‌സി‌ആറും
ആർ‌എൻ‌എ ഇൻസുലേഷൻ, ക്വാണ്ടിറ്റേറ്റീവ് പി‌സി‌ആർ (qPCR), ഡാറ്റാ വിശകലനം എന്നിവ മുമ്പ് വിവരിച്ചതുപോലെ നടപ്പാക്കി (Maze et al., 2010; Vialou et al., 2010). ചുരുക്കത്തിൽ, ആർ‌എൻ‌എയെ ട്രൈസോൾ റീജൻറ് (ഇൻ‌വിട്രോജൻ) ഉപയോഗിച്ച് വേർതിരിച്ചു, കൂടാതെ ക്വിയാജനിൽ നിന്നുള്ള ആർ‌എൻ‌എസി മൈക്രോ കിറ്റുകൾ ഉപയോഗിച്ച് കൂടുതൽ ശുദ്ധീകരിച്ചു. എല്ലാ ആർ‌എൻ‌എ സാമ്പിളുകളിലും 260 / 280, 260 / 230 മൂല്യങ്ങൾ ≥1.8 ഉണ്ടെന്ന് നിർണ്ണയിക്കപ്പെട്ടു. ഐസ്ക്രിപ്റ്റ് (ബയോ-റാഡ്) ഉപയോഗിച്ചാണ് റിവേഴ്സ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ നടത്തിയത്. എസ്‌വൈ‌ബി‌ആർ ഗ്രീൻ (ക്വാണ്ട) ഉപയോഗിച്ചുള്ള qPCR ഇനിപ്പറയുന്ന സൈക്കിൾ പാരാമീറ്ററുകൾ ഉപയോഗിച്ച് ഒരു അപ്ലൈഡ് ബയോസിസ്റ്റംസ് 7900HT RT PCR സിസ്റ്റം ഉപയോഗിച്ച് നടപ്പാക്കി: 2 at C ൽ 95 മിനിറ്റ്; 40 s ന് 95 ° C, 15 s ന് 59 ° C, 30 s ന് 72 ° C; സിംഗിൾ പി‌സി‌ആർ ഉൽ‌പ്പന്നങ്ങളുടെ സ്ഥിരീകരണത്തിനായി ഡിസോസിയേഷൻ കർവുകൾ സൃഷ്ടിക്കുന്നതിനായി എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ് ° C ലേക്ക് ഗ്രേഡഡ് ചൂടാക്കൽ. (C (t) രീതി (സാങ്കോവ മറ്റുള്ളവരും, 33) യുമായി ചികിത്സാ അവസ്ഥയുടെ സി (ടി) മൂല്യങ്ങൾ (നിയന്ത്രണം vs വരാൻ സാധ്യതയുള്ള അല്ലെങ്കിൽ പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികൾ, അല്ലെങ്കിൽ വിഷാദരോഗികൾക്കെതിരായ മനുഷ്യ നിയന്ത്രണങ്ങൾ) താരതമ്യം ചെയ്താണ് ഡാറ്റ വിശകലനം ചെയ്തത്. OsFosB qPCR പ്രൈമറുകൾ: ഫോർവേഡ്, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT, റിവേഴ്സ്, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG.
ചിപ്പ്
നിയന്ത്രണം, സ്വാധീനം, പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികൾ (നാല് 2010- ഗേജ് പഞ്ചുകൾ / മൗസ്) എന്നിവയിൽ നിന്നുള്ള പൂൾ ചെയ്ത ഉഭയകക്ഷി എൻ‌എസി പഞ്ചുകളിൽ (മസ് എറ്റ്., എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്) ChIP നടപ്പിലാക്കി. അവസാന തോൽവി അനുഭവത്തിന് ശേഷവും സലൂൺ, കൊക്കെയ്ൻ- ചികിത്സിച്ച മൃഗങ്ങൾ അന്തിമ ചികിത്സയ്ക്ക് ശേഷം 14 h. ടിഷ്യു 1% ഫോർമാൽഡിഹൈഡിൽ ക്രോസ്-ലിങ്ക്ഡ് ആയിരുന്നു. ഗ്ലൈസിൻ ആപ്ലിക്കേഷൻ വഴി ഫിക്സേഷൻ തടസ്സപ്പെട്ടു, ടിഷ്യു കഴുകി ഉപയോഗം വരെ −24 at C ൽ സൂക്ഷിച്ചു. ഷിയേർഡ് ക്രോമാറ്റിൻ ഒറ്റരാത്രികൊണ്ട് എസ്ആർഎഫ് ആന്റിബോഡി (സാന്താക്രൂസ് ബയോടെക്നോളജി) ഉപയോഗിച്ച് കാന്തിക മൃഗങ്ങളുമായി ബന്ധിപ്പിച്ചിരുന്നു (ഡൈനബെഡ്സ് എം-എക്സ്എൻഎംഎക്സ്; ഇൻ‌വിട്രോജൻ). റിവേഴ്സ് ക്രോസ്-ലിങ്കിംഗിനും ഡി‌എൻ‌എ ശുദ്ധീകരണത്തിനും ശേഷം, രണ്ട് സെറം റെസ്പോൺസ് എലമെൻറ് ബൈൻഡിംഗ് സൈറ്റുകൾ അടങ്ങിയിരിക്കുന്ന ഫോസ്ബ് പ്രൊമോട്ടറിന്റെ ഒരു പ്രദേശത്ത് വ്യാപിച്ചുകിടക്കുന്ന പ്രൈമറുകൾ ഉപയോഗിച്ച് qPCR ആണ് ഫോസ്ബ് പ്രൊമോട്ടറുമായി SRF ബന്ധിപ്പിക്കുന്നത് നിർണ്ണയിച്ചത്. ആന്റിബോഡി നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ SRF പുൾ‌ഡ own ണുകൾ ഗണ്യമായി സമ്പുഷ്ടമാക്കി. മ ouse സ് ഫോസ്ബ് ജീൻ പ്രമോട്ടർ പ്രൈമറുകൾ: ഫോർ‌വേർ‌ഡ്, CCCTCTGACGTAATTGCTAGG, റിവേഴ്സ്, ACCTCCCAAACTCTCCCTTC.
സ്റ്റാറ്റിസ്റ്റിക്കൽ വിശകലനങ്ങൾ
ബയോകെമിക്കൽ, ബിഹേവിയറൽ വിശകലനങ്ങളിലെ നിയന്ത്രണം, സ്വാധീനം, പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികൾ എന്നിവ തമ്മിലുള്ള മാർഗ്ഗങ്ങൾ താരതമ്യം ചെയ്യാൻ വൺ-വേ ANOVA- കൾ ഉപയോഗിച്ചു. Srf ലോക്കൽ നോക്ക out ട്ട് എലികളിലെ സാമൂഹിക തോൽവിയിലൂടെ osFosB ഇൻഡക്ഷനെ താരതമ്യം ചെയ്യുന്നതിനും പഠിച്ച നിസ്സഹായതയിലും ലോക്കോമോട്ടർ സെൻസിറ്റൈസേഷൻ പ്രോട്ടോക്കോളുകളിലും Srf നോക്കൗട്ടിന്റെ ഫലത്തെ താരതമ്യം ചെയ്യുന്നതിനും ടു-വേ ANOVA- കൾ ഉപയോഗിച്ചു. ΔFosB ഇൻഡക്ഷനിൽ Srf നോക്ക out ട്ടിന്റെ ഫലവും മനുഷ്യന്റെ പോസ്റ്റ്മോർട്ടം ടിഷ്യുവിലെ ഗ്രൂപ്പുകളും മൗസ് ChIP വിശകലനവും തമ്മിലുള്ള മാർഗ്ഗങ്ങൾ താരതമ്യം ചെയ്യാൻ വിദ്യാർത്ഥികളുടെ ടി ടെസ്റ്റുകൾ ഉപയോഗിച്ചു. P ≤ 0.05 ആയിരിക്കുമ്പോൾ പരീക്ഷണാത്മക വ്യവസ്ഥകൾ തമ്മിലുള്ള വ്യത്യാസങ്ങൾ സ്ഥിതിവിവരക്കണക്കനുസരിച്ച് പ്രാധാന്യമർഹിക്കുന്നു.
ഫലം
മനുഷ്യ വിഷാദത്തിലും സാമൂഹികമായി പരാജയപ്പെട്ട എലികളിലും SRF, osFosB എക്സ്പ്രഷൻ
വിഷാദരോഗം പോലുള്ള പെരുമാറ്റങ്ങളുടെ വികാസത്തിൽ SRF നുള്ള ഒരു പ്രധാന പങ്ക് പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നതിന്, പോസ്റ്റ്മോർട്ടം വിഷാദരോഗമുള്ള മനുഷ്യരോഗികളുടെ NAc- ൽ ഞങ്ങൾ ആദ്യം SRF പ്രോട്ടീൻ പ്രകടനത്തെ വിലയിരുത്തി. ഡിപ്രസ് ചെയ്ത വിഷയങ്ങൾ അവരുടെ പ്രായവുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്ന നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി (ടി (19) = 1.9; പി <0.05) (ചിത്രം 1 എ) താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ എൻഎസിയിലെ എസ്ആർഎഫ് അളവ് ഗണ്യമായി കുറച്ചിരിക്കുന്നു. ആക്റ്റിവിറ്റി-ആശ്രിത പെട്ടെന്നുള്ള ആദ്യകാല ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ (രമണൻ മറ്റുള്ളവർ, 2005) നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ SRF ന്റെ പങ്ക് കണക്കിലെടുക്കുമ്പോൾ, ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിലെ osFosB എക്സ്പ്രഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ SRF പങ്കാളിയാകാമെന്ന് ഞങ്ങൾ അനുമാനിച്ചു. ഈ സിദ്ധാന്തത്തെ പിന്തുണച്ചുകൊണ്ട്, വിഷാദരോഗികളായ മനുഷ്യരുടെ എൻ‌എസിയിലും osfosb mRNA ലെവലുകൾ ഗണ്യമായി കുറയുന്നതായി ഞങ്ങൾ നിരീക്ഷിച്ചു (t (16) = 1.8; p <0.05) (ചിത്രം 1B). ഈ സാഹചര്യങ്ങളിൽ osFosB പ്രോട്ടീന്റെ അളവ് കുറയുന്നതിന്റെ സമീപകാല കണ്ടെത്തലുകളുമായി ഇത് പൊരുത്തപ്പെടുന്നു (Vialou et al., 2010).
ചിത്രം 1.
എസ്ആർഎഫിന്റെ വിട്ടുമാറാത്ത സ്ട്രെസ്-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് അടിച്ചമർത്തൽ എൻഎസിയിലെ os ഫോസ്ബി ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ കുറയുന്നു. എ, ബി, പോസ്റ്റ്മോർട്ടം മനുഷ്യ വിഷാദ രോഗികൾ എൻഎസിയിൽ (എൻ = 10 / ഗ്രൂപ്പ്; ബി) എസ്ആർഎഫ് പ്രോട്ടീൻ (എൻ = 8 / ഗ്രൂപ്പ്; എ), ഫോസ്ബ് എം‌ആർ‌എൻ‌എ എക്സ്പ്രഷൻ എന്നിവയുടെ അളവ് കുറയ്ക്കുന്നു. സി, വിട്ടുമാറാത്ത (10 ഡി) സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിന് വിധേയരായ എലികളെ എളുപ്പത്തിൽ ബാധിക്കാവുന്നതും പുന ili സ്ഥാപിക്കുന്നതുമായ ഉപ പോപ്പുലേഷനുകളായി തിരിച്ചിരിക്കുന്നു. ഡി, വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദം, എലികളുടെ എൻഎസിയിലെ എസ്ആർഎഫ് പ്രോട്ടീൻ അളവ് കുറയ്ക്കുന്നു, പക്ഷേ പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികളല്ല, സി. ഇയിൽ കാണിച്ചിരിക്കുന്ന സാമൂഹിക ഇടപെടൽ പരിശോധനയ്ക്ക് ശേഷം 24 മണിക്കൂർ നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, എൻഎസിയിലെ os ഫോസ്ബി എം‌ആർ‌എൻ‌എ അളവ് മാറ്റാവുന്ന എലികളിൽ മാറ്റമില്ല, പക്ഷേ ഗണ്യമായി പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള മൃഗങ്ങളിൽ (n = 7–15 / ഗ്രൂപ്പ്) നിയന്ത്രിച്ചിരിക്കുന്നു. എഫ്, എസ്ആർഎഫ് പ്രോട്ടീൻ ഫോസ്ബ് ജീൻ പ്രൊമോട്ടറുമായി ക്രോണിക് സോഷ്യൽ തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിന് ശേഷം വർദ്ധിച്ച ബന്ധം കാണിക്കുന്നു, മാത്രമല്ല എലികളിൽ (n = 5 / ഗ്രൂപ്പ്). പ്രദർശിപ്പിച്ചിരിക്കുന്ന ഡാറ്റ ശരാശരി ± SEM (പിശക് ബാറുകളായി പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു) ആയി പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു. കോൺ., നിയന്ത്രണം; Dep., വിഷാദം; സുസ്., വരാൻ സാധ്യതയുള്ള; റെസ്., റീസൈലന്റ്. * p <0.05 വേഴ്സസ് കൺ‌ട്രോൾ; *** പി <0.001 വേഴ്സസ് കൺ‌ട്രോൾ; #p <0.05 വേഴ്സസ് വരാൻ സാധ്യതയുള്ളത്; ## p <0.01 വേഴ്സസ് വരാൻ സാധ്യതയുള്ളത്; ### p <0.001 വേഴ്സസ് വരാൻ സാധ്യതയുള്ളത്.
ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ വിപുലീകരിക്കുന്നതിന്, എലികളിലെ വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദ പ്രോട്ടോക്കോൾ ഞങ്ങൾ ഉപയോഗിച്ചു. പരാജയപ്പെട്ട എലികളുടെ രണ്ട് വേർതിരിക്കാവുന്ന ഗ്രൂപ്പുകൾ, പ്രത്യക്ഷവും പ്രതിരോധശേഷിയുമുള്ളവയാണ് (കൃഷ്ണൻ മറ്റുള്ളവരും, 2007) ഒരു പരിധിവരെ സാമൂഹിക ഒഴിവാക്കലിനെ അടിസ്ഥാനമാക്കി, ഇതിൽ നിയന്ത്രിതവും പ്രതിരോധശേഷിയുള്ളതുമായ മൃഗങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ (എഫ് (2,23, 157.2) = 0.001; പി <0.001; ടി ബോൺഫെറോണി തിരുത്തൽ, പരീക്ഷണത്തിനെതിരായ നിയന്ത്രണം, പി <0.05; റെസിലൈന്റ് vs കൺ‌ട്രോൾ, പി <0.01; റെസിലൈൻറ് vs സസ്പെസിബിൾ, പി <1) (ചിത്രം 2,32 സി). അവസാന തോൽവി എപ്പിസോഡിന് രണ്ട് ദിവസത്തിന് ശേഷം, എൻഎസിയിലെ എസ്ആർഎഫ് പ്രകടനത്തിനായി വരാൻ സാധ്യതയുള്ള, പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള, പരാജയപ്പെടാത്ത നിയന്ത്രണ എലികൾ വിശകലനം ചെയ്തു. മനുഷ്യന്റെ വിഷാദരോഗത്തിലെ കണ്ടെത്തലുകൾക്ക് സമാനമായി, നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, എലികളുടെ എൻഎസിയിൽ എസ്ആർഎഫ് പ്രോട്ടീൻ അളവ് ഗണ്യമായി കുറഞ്ഞു, അതേസമയം എസ്ആർഎഫ് അളവ് എൻഎസിയിൽ റെസിലൈന്റ് എലികളുടെ (എഫ് (4.7) = 0.05; പി <0.05; ബോൺഫെറോണി തിരുത്തൽ, എളുപ്പത്തിൽ നിയന്ത്രിക്കാവുന്ന നിയന്ത്രണം, പി <0.05; റെസിലൈന്റ് vs സസ്പെസിബിൾ, പി <1) (ചിത്രം XNUMX ഡി).
അടുത്തതായി, ഈ മൂന്ന് ഗ്രൂപ്പുകളുടെ എൻഎസിയിലെ os ഫോസ് എം‌ആർ‌എൻ‌എ എക്സ്പ്രഷൻ ഞങ്ങൾ പരിശോധിക്കുകയും ili ഫോസ്ബ് എക്സ്പ്രഷനിൽ ili ർജ്ജസ്വലമായ മൃഗങ്ങളിൽ മാത്രം വർദ്ധനവ് കാണുകയും ചെയ്തു, ഒരു പ്രവണതയോടുകൂടി, പക്ഷേ എലികളിൽ കാര്യമായ വർദ്ധനവ് കാണുന്നില്ല (ടി (14) = 2.1; പി <0.05 ) (ചിത്രം 1E). എസ്ആർഎഫ് ലെവലും ഫോസ്ബ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനും തമ്മിലുള്ള സാധ്യമായ ഇടപെടലുകളെക്കുറിച്ച് കൂടുതൽ അന്വേഷിക്കുന്നതിന്, ഫോസ്ബ് ജീൻ പ്രൊമോട്ടറുമായി എസ്ആർഎഫ് ബന്ധിപ്പിക്കുന്നത് വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിന് ശേഷം മാറ്റമുണ്ടോയെന്ന് പരിശോധിക്കാൻ ഞങ്ങൾ ചിപ്പ് ഉപയോഗിച്ചു. നിയന്ത്രണങ്ങൾ (ടി (8) = 2.1; പി <0.05), അതുപോലെ തന്നെ എലികളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ (ടി (8) = 2.0; പി <0.05) എൻഎസിയിലെ ഫോസ് പ്രൊമോട്ടറുമായി ഗണ്യമായി മെച്ചപ്പെടുത്തിയ എസ്ആർഎഫ് ബൈൻഡിംഗ് പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള മൃഗങ്ങൾ പ്രദർശിപ്പിക്കുന്നു. നിയന്ത്രണങ്ങളും എലികളും തമ്മിൽ വ്യത്യാസങ്ങളൊന്നും കണ്ടെത്തിയില്ല, ഇത് എലികളിലെ SRF ഇൻഡക്ഷന്റെ അഭാവത്തെ പ്രതിഫലിപ്പിക്കുന്നു (ചിത്രം 1 എഫ്).
വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തെത്തുടർന്ന് osFosB നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ SRF ന്റെ പങ്ക് സ്ഥിരീകരിക്കുന്നതിന്, ΔFosB യുടെ സ്ട്രെസ് ഇൻഡക്ഷനിൽ NAc ൽ നിന്ന് SRF തിരഞ്ഞെടുത്ത സെലക്ടീവ് ഡിലീറ്റ് ചെയ്തതിന്റെ ഫലം പരിശോധിക്കാൻ Srffl / fl എലികൾ ഉപയോഗിച്ചു. ജിഎഫ്പി അല്ലെങ്കിൽ ക്രേ-ജിഎഫ്പി പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന എഎവി വെക്റ്ററുകൾ ഉപയോഗിച്ച് Srffl / fl എലികൾ സ്റ്റീരിയോടാക്സിക്കലായി ഇൻട്രാ-എൻ‌എസി കുത്തിവച്ചു. AAV-Cre-GFP നിർമ്മിച്ച എസ്ആർഎഫിന്റെ എൻ‌എസി-നിർദ്ദിഷ്ട നോക്ക out ട്ട് ഇമ്മ്യൂണോഹിസ്റ്റോകെമിക്കലായി സ്ഥിരീകരിച്ചു (ചിത്രം 2 എ). നോക്ക് out ട്ടിന്റെ ഫലപ്രാപ്തി വ്യക്തമാക്കുന്ന SRF സ്റ്റെയിനിംഗും ക്രെ എക്സ്പ്രഷനും തമ്മിൽ ഓവർലാപ്പ് ഇല്ലായിരുന്നു. മൈക്രോ ഡിസെക്റ്റഡ് എൻ‌എസി പഞ്ചുകളിൽ, എസ്ആർഎഫ് പ്രോട്ടീൻ അളവിൽ 50% കുറവുണ്ടെന്ന് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി (ടി (11) = 4.3; പി <0.001). അത്തരം മൈക്രോ ഡിസെക്ഷനുകളിലെ ടിഷ്യുവിന്റെ ഒരു ഭാഗം വൈറസ് ബാധിച്ചിട്ടില്ലെന്ന വസ്തുത മാഗ്നിറ്റ്യൂഡ് പ്രതിഫലിപ്പിക്കുന്നു.
ചിത്രം 2.
വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്താൽ SRF osFosB ഇൻഡക്ഷനെ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നു. A, AAV-Cre-GFP യുടെ എൻഎസിയിലേക്ക് Srffl / fl എലികളിലേക്ക് കുത്തിവയ്ക്കുന്നത് ക്രേ-എക്സ്പ്രസ്സിംഗ് ന്യൂറോണുകളിലെ SRF പ്രോട്ടീനെ നോക്ക out ട്ട് ചെയ്യുന്നതിന് കാരണമാകുന്നു. AAV-GFP കുത്തിവയ്ക്കുന്നത് വ്യക്തമായ ഫലമില്ലാതെയായിരുന്നു. ബി, എൻഎസിയിൽ നിന്നുള്ള എസ്ആർഎഫിന്റെ അത്തരം സെലക്ടീവ് നോക്ക out ട്ട്, വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തെത്തുടർന്ന് (n = 4 / ഗ്രൂപ്പ്) എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബി ഉൾപ്പെടുത്തുന്നത് പൂർണ്ണമായും തടയുന്നു. പ്രദർശിപ്പിച്ചിരിക്കുന്ന ഡാറ്റ ശരാശരി ± SEM (പിശക് ബാറുകളായി പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു) ആയി പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു. * p <0.05 വേഴ്സസ് AAV-GFP നിയന്ത്രണം; ** p <0.01 വേഴ്സസ് AAV-GFP തോൽവി.
അടുത്തതായി AAc-Cre-GFP അല്ലെങ്കിൽ AAV-GFP ഉപയോഗിച്ച് ഇൻട്രാ-എൻ‌എസി കുത്തിവച്ച Srffl / fl എലികളുടെ എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബിക്കായി ഞങ്ങൾ ക്വാണ്ടിറ്റേറ്റീവ് ഇമ്മ്യൂണോഹിസ്റ്റോകെമിസ്ട്രി നടത്തി. വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തെത്തുടർന്ന്, AAV-GFP- കുത്തിവച്ച മൃഗങ്ങളുടെ NAc- ൽ (ഫോസ്ബി എക്സ്പ്രഷൻ) ഗണ്യമായി പ്രചോദിപ്പിക്കപ്പെട്ടു (വൈറസ് × ചികിത്സാ ഇടപെടൽ, എഫ് (1,12) = 6.4; ബോൺഫെറോണി തിരുത്തൽ, നിയന്ത്രണം vs തോൽവി, പി <0.05; AAV-Cre vs AAV-GFP, p <0.01). എന്നിരുന്നാലും, AAV-Cre-GFP (ചിത്രം 2B) സ്വീകരിക്കുന്ന Srffl / fl എലികളിൽ ഈ ഇൻഡക്ഷൻ നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ല, ഇത് വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്താൽ NAc- ൽ ഫോസ്ബി ഇൻഡക്ഷന് SRF ആവശ്യമാണെന്ന് തെളിയിക്കുന്നു.
എൻഎസിയിലെ എസ്ആർഎഫ് നോക്ക out ട്ട് പ്രോഡെപ്രഷൻ, പ്രോൻ‌സിറ്റി പോലുള്ള ഫിനോടൈപ്പുകളെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു
വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിലൂടെയുള്ള ഫോസ് ഇൻഡക്ഷൻ മുമ്പ് പുന ili സ്ഥാപനത്തിന് മധ്യസ്ഥത വഹിച്ചതായി കാണിച്ചതിനാൽ, ഞങ്ങൾ അനുമാനിച്ചു, SRF ന്റെ വിലനിയന്ത്രണവും അതിന്റെ ഫലമായുണ്ടാകുന്ന മൃഗങ്ങളിൽ osFosB ഇൻഡക്ഷന്റെ നഷ്ടവും, ആത്യന്തികമായി റെൻഡർ ചെയ്യുന്ന ഒരു നെഗറ്റീവ് അഡാപ്റ്റേഷനെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ ദോഷകരമായ ഫലങ്ങൾക്ക് കൂടുതൽ ഇരയാകുന്ന മൃഗങ്ങൾ. ഈ സിദ്ധാന്തം പരീക്ഷിക്കുന്നതിനായി, മുകളിൽ വിവരിച്ചതുപോലെ മുതിർന്ന Srffl / fl എലികളിൽ Srf ജീനിന്റെ ഒരു പ്രാദേശിക NAc നിർദ്ദിഷ്ട ഇല്ലാതാക്കൽ ഞങ്ങൾ പ്രേരിപ്പിച്ചു, തത്ഫലമായുണ്ടാകുന്ന എലികളും അവയുടെ നിയന്ത്രണങ്ങളും അടിസ്ഥാനപരമായ വിഷാദം, ഉത്കണ്ഠ എന്നിവ വിലയിരുത്തുന്നതിന് പെരുമാറ്റ മാതൃകകളുടെ ഒരു ബാറ്ററിയിൽ പരീക്ഷിച്ചു. പെരുമാറ്റം പോലെ. നിർബന്ധിത നീന്തൽ പരീക്ഷണം (ടി (2010) = 30; പി <2.5), ഓപ്പൺ ഫീൽഡിൽ (ടി (0.05) അളക്കുന്ന ഒരു ആൻജിയോജനിക് ഇഫക്റ്റ് എന്നിവ ഉപയോഗിച്ച് അളക്കുന്നതുപോലെ എസ്ആർഎഫിന്റെ പ്രാദേശിക എൻ‌എസി ഇല്ലാതാക്കൽ ഒരു പ്രോഡെപ്രഷൻ പോലുള്ള പ്രഭാവത്തെ പ്രോത്സാഹിപ്പിച്ചു. = 38; പി <1.9) ലൈറ്റ് / ഡാർക്ക് ടെസ്റ്റുകൾ (ടി (0.05) = 8; പി <1.9). അങ്ങനെ, എൻഎസിയിലേക്ക് AAV-Cre-GFP സ്വീകരിക്കുന്ന Srffl / fl എലികൾ നിർബന്ധിത-നീന്തൽ പരിശോധനയിൽ അചഞ്ചലതയിലേക്കുള്ള ലേറ്റൻസി കുറയുന്നു, ഒരു തുറന്ന ഫീൽഡിന്റെ മധ്യഭാഗത്ത് കുറഞ്ഞ സമയം, ഒരു ലൈറ്റ് / ഡാർക്ക് ബോക്സിന്റെ ലൈറ്റ് കമ്പാർട്ടുമെന്റിൽ കുറഞ്ഞ സമയം AAV-GFP- കുത്തിവച്ച മൃഗങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ (ചിത്രം 0.05A-C). എന്നിരുന്നാലും, എസ്ആർഎഫിന്റെ ഇൻട്രാ-എൻ‌എസി ഇല്ലാതാക്കുന്നത് ലോക്കോമോഷന്റെ അടിസ്ഥാന നിലവാരത്തിൽ മാറ്റം വരുത്തിയില്ല, ഇത് സൂചിപ്പിക്കുന്നത് എസ്ആർഎഫ് നോക്ക out ട്ട് മൃഗങ്ങളിൽ കാണപ്പെടുന്ന പെരുമാറ്റ ഫലങ്ങൾ പൊതുവായ ലോക്കോമോട്ടർ പ്രവർത്തനത്തിലെ അസാധാരണതകളല്ല (ചിത്രം 3 ഡി). NAc ലെ osFosB വിഷാദരോഗം പോലുള്ള പെരുമാറ്റങ്ങളെ നിയന്ത്രിക്കുന്നുണ്ടെങ്കിലും, ഉത്കണ്ഠയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്രതികരണങ്ങളിൽ ഇത് ഉൾപ്പെടുന്നില്ലെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്ന മുൻ റിപ്പോർട്ടുകളുടെ വെളിച്ചത്തിൽ ഈ ഡാറ്റ രസകരമാണ് (Vialou et al., 3). എസ്ആർഎഫിന്റെ നഷ്ടം ആൻജിയോജനിക് പ്രതികരണങ്ങളെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നുവെന്ന ഞങ്ങളുടെ നിലവിലെ കണ്ടെത്തലുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് osFosB ഒഴികെയുള്ള ടാർഗെറ്റുകളിലൂടെയാണ്.
ചിത്രം 3.
എൻഎസിയിൽ നിന്നുള്ള എസ്ആർഎഫ് നോക്ക out ട്ട് പ്രോഡെപ്രഷൻ, പ്രോൻ‌സിറ്റി പോലുള്ള ഫിനോടൈപ്പുകളെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. എ-സി, എൻഎസിയിൽ നിന്നുള്ള എസ്ആർഎഫിന്റെ സെലക്ടീവ് നോക്ക out ട്ട്, എഎവി-ക്രീ-ജിഎഫ്പി കുത്തിവയ്പ്പിലൂടെ എൻ‌എ‌എ‌സിയിലേക്ക് Srffl / fl എലികളുടെ നേട്ടം കൈവരിക്കുന്നു, നിർബന്ധിത-നീന്തൽ പരിശോധനയിൽ (n = 14–18 / ഗ്രൂപ്പ്; എ) കൂടാതെ മധ്യഭാഗത്ത് ചെലവഴിച്ച സമയവും ഓപ്പൺ ഫീൽഡ് (ബി), ലൈറ്റ് / ഡാർക്ക് (സി) ടെസ്റ്റുകളിൽ ലൈറ്റ് കമ്പാർട്ടുമെന്റിൽ ചെലവഴിക്കുന്ന സമയവും യഥാക്രമം (n = 5–15 / ഗ്രൂപ്പ്) കുറയ്ക്കുന്നു. D, AAV-GFP അല്ലെങ്കിൽ AAV-Cre-GFP യുടെ ഇൻട്രാ-എൻ‌എസി കുത്തിവയ്പ്പുകൾ ലഭിച്ച എലികളുടെ ഓപ്പൺ ഫീൽഡിൽ ബേസൽ ലോക്കോമോട്ടർ പ്രവർത്തനത്തിൽ വ്യത്യാസമില്ല. ഇ, എഫ്, പഠിച്ച നിസ്സഹായത (n = 7–8 / ഗ്രൂപ്പ്; ഇ), സാമൂഹ്യ തോൽവി സമ്മർദ്ദം (n = 5–6 / ഗ്രൂപ്പ്; എഫ്) എന്നിവ യഥാക്രമം അളക്കുന്നത് അനുസരിച്ച്, രക്ഷപ്പെടാനുള്ള ലേറ്റൻസിയും സാമൂഹിക ഇടപെടൽ സമയവും . പ്രദർശിപ്പിച്ചിരിക്കുന്ന ഡാറ്റ ശരാശരി ± SEM (പിശക് ബാറുകളായി പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു) ആയി പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു. * p <0.05 വേഴ്സസ് ജിഎഫ്പി അല്ലെങ്കിൽ വേഴ്സസ് ടാർഗെറ്റ് ഇല്ല; ** പി <0.01 വേഴ്സസ് ജിഎഫ്പി; *** പി <0.001 വേഴ്സസ് ജിഎഫ്പി.
എൻഎസിയിലെ എസ്ആർഎഫ് ഇല്ലാതാക്കുന്നത് ആവർത്തിച്ചുള്ള സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ ഹാനികരമായ ഫലങ്ങളിലേക്ക് മൃഗങ്ങളുടെ അപകടസാധ്യത വർദ്ധിപ്പിക്കുമോ എന്ന് ഞങ്ങൾ അടുത്തതായി പഠിച്ചു. AAc-Cre-GFP അല്ലെങ്കിൽ AAV-GFP ഉപയോഗിച്ച് എൻഎസിയിലേക്ക് കുത്തിവച്ച Srffl / fl എലികളെ രണ്ട് വിഷാദരോഗ മോഡലുകളിൽ പരിശോധിച്ചു, നിസ്സഹായതയും വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദവും പഠിച്ചു. പഠിച്ച നിസ്സഹായതയിൽ, AAV-Cre-GFP സ്വീകരിക്കുന്ന Srffl / fl മൃഗങ്ങൾക്ക് ഒഴിവാക്കാനാവാത്ത കാൽ ഷോക്ക് സമ്മർദ്ദം (ചികിത്സ × ട്രയൽ‌സ് ഇന്ററാക്ഷൻ, F (14,180) = 10.2; ബോൺഫെറോണി തിരുത്തലിനുള്ള പരിശോധനകൾ, p <0.001; AAV-Cre vs AAV-GFP, p <0.01), ഇത് സ്ട്രെസ്-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ബിഹേവിയറൽ കമ്മി കുറയാനുള്ള സാധ്യത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു (ചിത്രം 3E). അതുപോലെ, എൻഎസിയിൽ നിന്നുള്ള പ്രാദേശിക എസ്ആർഎഫ് ഇല്ലാതാക്കൽ, വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തെ (ചിത്രം 10 എഫ്) പിന്തുടരുന്ന എഎവി-ജിഎഫ്പി കുത്തിവച്ച നിയന്ത്രണ മൃഗങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ സാമൂഹിക വിരോധം (ടി (1.8) = 0.05; പി <3) വർദ്ധിച്ചു.
OcFosB ഇൻഡക്ഷനിലും കൊക്കെയ്നോടുള്ള പെരുമാറ്റ പ്രതികരണങ്ങളിലും SRF ന്റെ ഇടപെടലിന്റെ അഭാവം
കൊക്കെയ്ൻ പോലുള്ള ദുരുപയോഗ മരുന്നുകളോടുള്ള പ്രതികരണമായി എൻ‌എസിയിലും os ഫോസ്ബി പ്രചോദിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു എന്നതിനാൽ, കൊക്കെയ്ൻ പ്രവർത്തനത്തിൽ എസ്‌ആർ‌എഫിന് സാധ്യമായ പങ്ക് പരിശോധിക്കുന്നത് താൽപ്പര്യകരമായിരുന്നു. വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്തമായി, ആവർത്തിച്ചുള്ള കൊക്കെയ്ൻ എക്സ്പോഷർ NAc (t (14) = 0.8; p> 0.05) (ചിത്രം 4 എ) ലെ SRF പ്രോട്ടീൻ പ്രകടനത്തെ മാറ്റിമറിച്ചില്ല, മാത്രമല്ല ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിലെ ഫോസ്ബി ജീൻ പ്രൊമോട്ടറുമായി SRF ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിൽ യാതൊരു സ്വാധീനവുമില്ല. (t (4) = 0.7; p> 0.05) (ചിത്രം 4 ബി). സമ്മർദ്ദത്തിന് വിരുദ്ധമായി, വിട്ടുമാറാത്ത കൊക്കെയ്നിന് ശേഷം osFosB ന്റെ ഇൻഡക്ഷൻ SRF വഴി മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്നില്ലെന്ന് ഇത് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. AAV-Cre-GFP, AAV-GFP എന്നിവയ്‌ക്കെതിരെയും NAc- യിലേക്ക് സ്വീകരിക്കുന്ന Srffl / fl മൃഗങ്ങളിൽ വിട്ടുമാറാത്ത കൊക്കെയ്നിന് ശേഷമുള്ള ഫോസ്ബി ശേഖരണത്തിൽ മാറ്റം വരുത്തിയോ എന്ന് പരിശോധിച്ചുകൊണ്ട് ഞങ്ങൾ ഇത് നേരിട്ട് പരീക്ഷിച്ചു. ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിലെ കൊക്കെയ്ൻ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് os ഫോസ്ബി ശേഖരണത്തെ SRF ഇല്ലാതാക്കുന്നത് ബാധിക്കുന്നില്ലെന്ന് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി (ചിത്രം 4 സി).
ചിത്രം 4.
SRFosB അല്ലെങ്കിൽ കൊക്കെയ്ൻ നിയന്ത്രിത സ്വഭാവങ്ങളുടെ കൊക്കെയ്ൻ ഇൻഡക്ഷനെ SRF നഷ്‌ടപ്പെടുത്തിയില്ല. എ, ബി, ആവർത്തിച്ചുള്ള കൊക്കെയ്ൻ എക്സ്പോഷർ (എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ് ഡി, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ് എം‌ജി / കിലോ കൊക്കെയ്ൻ-എച്ച്സിഎൽ) എൻ‌എസി (എ) ലെ എസ്ആർഎഫ് പ്രോട്ടീൻ എക്സ്പ്രഷനെ ബാധിക്കുകയോ അല്ലെങ്കിൽ ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിലെ ഫോസ്ബി ജീൻ പ്രൊമോട്ടറുമായി എസ്ആർഎഫ് ബന്ധിപ്പിക്കുകയോ ചെയ്യുന്നില്ല (ബി) എക്സ്എൻഎംഎക്സ് എച്ച് മയക്കുമരുന്ന് എക്സ്പോഷർ (n = 7 / ഗ്രൂപ്പ്). സി, os ഫോസ്ബി ശേഖരണം, ഇമ്യൂണോ സൈറ്റോകെമിക്കലായി അളക്കുന്നത്, വിട്ടുമാറാത്ത കൊക്കെയ്ൻ എക്സ്പോഷറിനെ തുടർന്ന് എസ്ആർഎഫിന്റെ എൻ‌എസി നിർദ്ദിഷ്ട നോക്ക് out ട്ട് ബാധിക്കില്ല. ഡി, ഇ, കൊക്കെയ്ൻ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ലോക്കോമോട്ടർ ആക്റ്റിവിറ്റി, സെൻസിറ്റൈസേഷൻ (n = 20 / ഗ്രൂപ്പ്) (d 24-5; D) അല്ലെങ്കിൽ ഒരു സലൈൻ കുത്തിവയ്പ്പിനെത്തുടർന്ന് NAc- ൽ നിന്ന് SRF ലോക്കൽ ഇല്ലാതാക്കുന്നത് ലോക്കോമോട്ടർ പ്രവർത്തനത്തെ ബാധിച്ചില്ല. കൊക്കെയ്ൻ കണ്ടീഷൻ ചെയ്ത സ്ഥല മുൻഗണനയിൽ (n = 1 / group; E). പ്രദർശിപ്പിച്ചിരിക്കുന്ന ഡാറ്റ ശരാശരി ± SEM (പിശക് ബാറുകളായി പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു) ആയി പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു.
അതിശയിപ്പിക്കുന്ന ഈ കണ്ടെത്തലിനെ പിന്തുടരാൻ, എൻഎസിയിൽ നിന്നുള്ള തിരഞ്ഞെടുത്ത എസ്ആർഎഫ് നോക്ക out ട്ട് കൊക്കെയ്നുമായുള്ള പെരുമാറ്റ പ്രതികരണങ്ങളിൽ മാറ്റം വരുത്തുന്നുണ്ടോ എന്ന് ഞങ്ങൾ അന്വേഷിച്ചു. കൊക്കെയ്ൻ Δ ഫോസ് ഇൻഡക്ഷനെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിനുള്ള എസ്ആർഎഫിന്റെ അഭാവത്തിന് അനുസൃതമായി, ആവർത്തിച്ചുള്ള കൊക്കെയ്ൻ എക്‌സ്‌പോഷറുകൾക്ക് ശേഷം കണ്ട അക്യൂട്ട് കൊക്കെയ്ൻ അല്ലെങ്കിൽ ലോക്കോമോട്ടർ സെൻസിറ്റൈസേഷൻ (ലോക്കോമോട്ടർ സെൻസിറ്റൈസേഷൻ) പ്രേരിപ്പിച്ച ലോക്കോമോട്ടർ പ്രവർത്തനത്തെ എസ്ആർഎഫിന്റെ എൻ‌എസി നിർദ്ദിഷ്ട നോക്ക out ട്ട് ബാധിച്ചില്ല. = 4,80; പി> 0.3) (ചിത്രം 0.05 ഡി). അതുപോലെ, കൊക്കെയ്ൻ-കണ്ടീഷൻ ചെയ്ത സ്ഥല മുൻഗണനയെ (t (4) = 14; p> 0.1) (ചിത്രം 0.05E) എസ്ആർഎഫിന്റെ എൻ‌എസി നിർദ്ദിഷ്ട നോക്ക out ട്ട് സ്വാധീനിച്ചില്ല, ഇത് കൊക്കെയ്ൻ റിവാർഡിന്റെ പരോക്ഷമായ അളവ് നൽകുന്നു.
സംവാദം
വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിന് ശേഷം എൻഎസിയിലെ os ഫോസ്ബിയുടെ ഒരു നോവൽ അപ്സ്ട്രീം മധ്യസ്ഥനായി ഈ പഠനം തിരിച്ചറിഞ്ഞു, കൂടാതെ വിഷാദവും ഉത്കണ്ഠയും പോലുള്ള പെരുമാറ്റങ്ങളുടെ വികാസത്തിൽ SRF നെ ഉൾക്കൊള്ളുന്നു. വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദം എൻഎസിയിലെ എസ്ആർഎഫ് അളവ് കുറയുന്നു, പക്ഷേ പ്രതിരോധശേഷിയുള്ളവയല്ല, മൃഗങ്ങളെ ഈ നേരിട്ടുള്ള നിയന്ത്രണം ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിൽ os ഫോസ്ബി ഉൽ‌പാദിപ്പിക്കുന്നതിനെ തടയുന്നു എന്നതിന് ഞങ്ങൾ നേരിട്ടുള്ള തെളിവുകൾ നൽകുന്നു, ഇത് വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തെ ഫലപ്രദമായി നേരിടാൻ ആവശ്യമാണെന്ന് ഞങ്ങൾ കാണിച്ചു, അതായത്, പുന ili സ്ഥാപനം (Vialou et al., 2010). വിഷാദരോഗികളായ മനുഷ്യരുടെ എൻ‌എസിയിലും SRF എക്സ്പ്രഷനിൽ സമാനമായ കുറവ് കണ്ടെത്തി, ഇവിടെ osFosB mRNA, പ്രോട്ടീൻ എക്സ്പ്രഷൻ എന്നിവയും കുറഞ്ഞു. ഇതിനു വിപരീതമായി, എസ്ആർഎഫിനെ തരംതാഴ്ത്തിയിട്ടും, എലികളുടെ എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബി അളവ് കുറച്ചിട്ടില്ല, ഇത് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ സംവിധാനങ്ങളെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു, ഇതുവരെ അജ്ഞാതമായി, os ഫോസ്ബി എക്സ്പ്രഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ. ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിൽ നിന്ന് SRF ന്റെ ജനിതക ഇല്ലാതാക്കൽ ഉപയോഗിച്ച് വിട്ടുമാറാത്ത പിരിമുറുക്കത്തിന് ശേഷം NAc ലെ osFosB ഇൻഡക്ഷൻ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നതിൽ SRF ന് ഒരു പ്രധാന പങ്ക്. ഈ എൻ‌എസി-നിർദ്ദിഷ്ട എസ്ആർഎഫ് നോക്ക out ട്ട് ഉപയോഗിച്ചുള്ള എലികളുടെ ബിഹേവിയറൽ വിശകലനം, അടിസ്ഥാന, സമ്മർദ്ദം മൂലമുള്ള വിഷാദം, ഉത്കണ്ഠ പോലുള്ള പെരുമാറ്റങ്ങൾ എന്നിവ വികസിപ്പിക്കുന്നതിൽ പ്രധാന പങ്കുവഹിക്കുന്നതായി എസ്ആർഎഫിനെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. വിപരീതമായി, വിട്ടുമാറാത്ത കൊക്കെയ്ൻ അഡ്മിനിസ്ട്രേഷനോടുള്ള പ്രതികരണമായോ കൊക്കെയിന്റെ പെരുമാറ്റ ഫലങ്ങളെക്കുറിച്ചോ SRF ഇല്ലാതാക്കുന്നത് osFosB ഇൻഡക്ഷനെ ബാധിച്ചില്ല. ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ SRFosB ഇൻഡക്ഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിലും വ്യത്യസ്തമായ പാരിസ്ഥിതിക പ്രതിസന്ധികളോടുള്ള പെരുമാറ്റ പ്രതികരണങ്ങളിലും SRF നായി ഒരു പുതിയ ഉത്തേജക-നിർദ്ദിഷ്ട പങ്ക് പിന്തുണയ്ക്കുന്നു.
SRF- മെഡിറ്റേറ്റഡ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ മുമ്പ് സിനാപ്റ്റിക് പ്രവർത്തനങ്ങളോട് പ്രതികരിക്കുന്നതായി കാണിച്ചിട്ടുണ്ട്, ഇത് പ്രധാനമായും വർദ്ധിച്ച കാൽസ്യം വരവ്, അതുപോലെ തന്നെ ന്യൂറോട്രോഫിക് പ്രവർത്തനം എന്നിവ വർദ്ധിപ്പിക്കും, പ്രത്യേകിച്ചും മസ്തിഷ്ക-ഉത്ഭവ ന്യൂറോട്രോഫിക്ക് ഫാക്ടർ (BDNF) (ബാഡിംഗ് മറ്റുള്ളവ, 1993; സിയ മറ്റുള്ളവരും, 1996; ജോൺസൺ മറ്റുള്ളവരും, 1997; ചാങ് മറ്റുള്ളവരും, 2004; കലിറ്റയും മറ്റുള്ളവരും, 2006; നോലും നോർ‌ഹൈമും, 2009). വിട്ടുമാറാത്ത സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിന് ശേഷം എലികളെ എന്ആർ‌സിയിൽ എസ്ആർഎഫ് തരംതാഴ്ത്തുന്നത് എന്തുകൊണ്ടാണെന്നുള്ള രസകരമായ ചോദ്യം ഇത് ഉയർത്തുന്നു. ഈ ഡിഫറൻഷ്യൽ റെഗുലേഷൻ ഡോപാമൈൻ അല്ലെങ്കിൽ ബിഡിഎൻഎഫ് സിഗ്നലിംഗിലൂടെ മധ്യസ്ഥമായിരിക്കില്ല, കാരണം എലികളുടെ ഡിസ്പ്ലേ ബിഡിഎൻഎഫ് പ്രോട്ടീൻ അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും എൻഎസിയിൽ ഡ down ൺസ്ട്രീം ബിഡിഎൻഎഫ് സിഗ്നലിംഗും വർദ്ധിക്കുകയും വെൻട്രൽ ടെഗ്‌മെന്റൽ ഏരിയ (വിടിഎ) ഡോപാമൈൻ ന്യൂറോണുകളുടെ വർദ്ധിച്ച പൊട്ടിത്തെറിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു, അതേസമയം എൻ‌എസി കണ്ടുപിടിക്കുന്നു. പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള മൃഗങ്ങൾ സാധാരണ ബിഡിഎൻഎഫ് സിഗ്നലിംഗും വിടിഎ ഫയറിംഗ് നിരക്കും കാണിക്കുന്നു (കൃഷ്ണൻ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻഎംഎക്സ്). ഈ മസ്തിഷ്കമേഖലയിലെ മാറ്റം വരുത്തിയ ഗ്ലൂട്ടാമറ്റെർജിക് കണ്ടുപിടുത്തത്തോടുള്ള പ്രതികരണമായി എൻഎസിയിൽ എസ്ആർഎഫ് എക്സ്പ്രഷൻ അടിച്ചമർത്തപ്പെടുന്നു എന്നതാണ് മറ്റൊരു സാധ്യത, ഇത് ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നത് അവയ്‌ക്ക് വിപരീതമായി പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള എലികളിൽ (Vialou et al., 2007). ഇതും മറ്റ് സാധ്യമായ സംവിധാനങ്ങളും നേരിട്ട് പഠിക്കുന്നതിന് കൂടുതൽ പ്രവർത്തനങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്.
ന്യൂറോണുകളിലെ SRF ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളിൽ ∼5-10% ഉടനടി ആദ്യകാല ജീനുകളാണെന്ന് ജീനോം-വൈഡ്, മറ്റ് രീതികൾ ഉപയോഗിച്ചുള്ള സമീപകാല പഠനങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു (ഫിലിപ്പാർ മറ്റുള്ളവരും, 2004; രാമനനും മറ്റുള്ളവരും, 2005; എറ്റ്കിൻ മറ്റുള്ളവരും, 2006; നോൾ, നോർഡ്‌ഹൈം, 2009). വിട്ടുമാറാത്ത പിരിമുറുക്കം മൂലം ഫോസ്ബിന്റെ പെട്ടെന്നുള്ള ആദ്യകാല ജീനിന്റെ വെട്ടിച്ചുരുക്കിയ ഉൽ‌പന്നമായ ΔFosB ന്റെ ഇൻഡക്ഷനിൽ SRF ന് നിർണായക പങ്ക് കാണിക്കുന്ന ഞങ്ങളുടെ ഡാറ്റയുമായി ഇത് പൊരുത്തപ്പെടുന്നു. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, ഈ വിവിധ പഠനങ്ങളിൽ തിരിച്ചറിഞ്ഞ നിരവധി എസ്ആർഎഫ് ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളും എൻഎസിയിലെ Δ ഫോസ്ബിയുടെ അറിയപ്പെടുന്ന ടാർഗെറ്റുകളെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു (കുമാർ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; റെന്താൽ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്, മെയ്സ് മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്). സാധാരണയായി നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്ന ഈ ജീനുകളിൽ ന്യൂറോണൽ സൈറ്റോസ്‌ക്ലെട്ടൺ നിയന്ത്രിക്കാൻ അറിയപ്പെടുന്നവയുണ്ട് (ഉദാഹരണത്തിന്, Cdk2005, Arc, Actb). അതാകട്ടെ, നിരവധി ന്യൂറോണൽ സെൽ തരങ്ങളിൽ (ആൽബെർട്ടി മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; രാമനൻ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; നോൾ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്) ആക്റ്റിൻ ഡൈനാമിക്സിനെയും ന്യൂറോണൽ ചലനത്തെയും എസ്ആർഎഫ് സ്വാധീനിക്കുന്നുവെന്ന റിപ്പോർട്ടുകളുമായി ഇത് പൊരുത്തപ്പെടുന്നു, അതേസമയം os ഫോസ്ബി അറിയപ്പെടുന്നു NAc ന്യൂറോണുകളുടെ ഡെൻഡ്രിറ്റിക് നട്ടെല്ല് വളർച്ചയെ ബാധിക്കുന്നു (Maze et al., 2008). അത്തരം പൊതുവായ ഫംഗ്ഷണൽ എൻ‌ഡ് പോയിൻറുകൾ SRF ന്റെ സംയോജിത ഫലങ്ങളെ പ്രതിഫലിപ്പിച്ചേക്കാം, അതിന്റെ ഫോസ്ബിയുടെ ഇൻഡക്ഷനുമായി ചേർന്ന്, ന്യൂറോണൽ മോർഫോളജിയിലും ആത്യന്തികമായി സങ്കീർണ്ണമായ സ്വഭാവത്തിലും സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്നതിനായി പൊതുവായ ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ ഒരു ശ്രേണിയിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്നു.
സിനാപ്റ്റിക് പ്ലാസ്റ്റിറ്റി, ന്യൂറോണൽ ആക്റ്റിവിറ്റി-ആശ്രിത ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ, സ്വഭാവം എന്നിവ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ നിർണായക പങ്ക് വഹിക്കുന്നതായി SRF തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. ഉദാഹരണത്തിന്, ഒരു പുതിയ പരിസ്ഥിതിയെ സ്വമേധയാ പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നതിനോ അല്ലെങ്കിൽ ഇലക്ട്രോകൺ‌വാൾ‌സീവ് പിടിച്ചെടുക്കൽ വഴി ന്യൂറോണൽ സജീവമാക്കുന്നതിനോ ഉള്ള പ്രതികരണമായി പെട്ടെന്നുള്ള ആദ്യകാല ജീനുകളുടെ SRF- ആശ്രിത ഇൻഡക്ഷൻ നഷ്ടപ്പെടുന്നത് Srf മ്യൂട്ടന്റുകളുടെ ഹിപ്പോകാമ്പസിലെ ദുർബലമായ ദീർഘകാല സിനാപ്റ്റിക് പൊട്ടൻഷ്യേഷനുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു (രാമനൻ മറ്റുള്ളവരും. , 2005; Etkin et al., 2006). കൂടാതെ, ഹിപ്പോകാമ്പസിലെ എസ്ആർഎഫ് കുറയുന്നത് ദീർഘകാല സിനാപ്റ്റിക് വിഷാദം, ഒരു പുതിയ സന്ദർഭം സൃഷ്ടിച്ച ഉടനടി ആദ്യകാല ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ, ഒരു നോവൽ പരിതസ്ഥിതിയുടെ പര്യവേക്ഷണസമയത്തെ അപര്യാപ്തത എന്നിവയ്ക്ക് കാരണമാകുമെന്ന് തെളിഞ്ഞിട്ടുണ്ട് (Etkin et al., 2006). പാരിസ്ഥിതിക പ്രശ്‌നങ്ങളുമായി ഉചിതമായി പൊരുത്തപ്പെടാനുള്ള ഒരു മൃഗത്തിന്റെ കഴിവിൽ SRF ന്റെ പ്രാധാന്യം ഈ ഡാറ്റ സ്ഥാപിക്കുന്നു, മുകളിൽ പറഞ്ഞതുപോലെ ഒരു പുതിയ പരിതസ്ഥിതിക്ക് അനുയോജ്യമായ രീതിയിൽ പഠിക്കുക, അല്ലെങ്കിൽ, സമ്മർദ്ദം വർദ്ധിക്കുന്നത് തടയുന്നതിന്, നെഗറ്റീവ് സ്ട്രെസ്ഫുൾ ഉത്തേജകങ്ങളുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്ന സാഹചര്യത്തിൽ നമ്മുടെ ഇന്നത്തെ പഠനത്തിലെന്നപോലെ, പെരുമാറ്റത്തിലെ അപര്യാപ്തത. അതിനാൽ, എസ്ആർഎഫ് പ്രകടനത്തിലെ അപര്യാപ്തതകൾ പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന മൃഗങ്ങൾ, ബാധിക്കാവുന്ന വ്യക്തികളിലെ സാമൂഹിക തോൽവിക്ക് പ്രതികരണമായി അല്ലെങ്കിൽ എസ്ആർഎഫിനെ നേരിട്ട് തട്ടിമാറ്റുന്നതിലൂടെ, വർദ്ധിച്ച വിഷാദവും ഉത്കണ്ഠയും പോലുള്ള പെരുമാറ്റങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. എൻഎസിയിലെ എസ്ആർഎഫ് അളവ് കുറയുന്നതിനൊപ്പം വിഷാദമുള്ള മനുഷ്യവിഷയങ്ങളും ഉള്ളതിനാൽ, നെഗറ്റീവ് പാരിസ്ഥിതിക ഉത്തേജനങ്ങളോട് ക്രിയാത്മകമായി പൊരുത്തപ്പെടാനുള്ള ഒരു വ്യക്തിയുടെ കഴിവ് നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ എസ്ആർഎഫ് ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നുവെന്ന് സങ്കൽപ്പിക്കാവുന്നതാണ്, ഭാഗികമായി എൻഎസിയിലെ os ഫോസ് എക്സ്പ്രഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിലൂടെ.
വ്യത്യസ്ത മെക്കാനിസങ്ങൾ: അഡിക്ഷൻ വി സ്ട്രെസ് റെസിസ്റ്റൻസ്
ഇപ്പോഴത്തെ പഠനത്തിന്റെ അതിശയകരമായ ഒരു കണ്ടെത്തൽ, വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തോടുള്ള പ്രതികരണമായി എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബി ശേഖരിക്കുന്നതിന് എസ്ആർഎഫ് ആവശ്യമാണെങ്കിലും, വിട്ടുമാറാത്ത കൊക്കെയ്നിനോടുള്ള പ്രതികരണമായി അതേ മസ്തിഷ്ക മേഖലയ്ക്കുള്ളിൽ os ഫോസ്ബി ഇൻഡക്ഷൻ ആവശ്യമില്ല. അതുപോലെ, മരുന്നിനോടുള്ള സാധാരണ പെരുമാറ്റ പ്രതികരണങ്ങൾക്ക് SRF ആവശ്യമില്ല. പല തരത്തിലുള്ള ഉത്തേജകങ്ങളോട് (നെസ്ലർ മറ്റുള്ളവർ, എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്; നെസ്ലർ, എക്സ്എൻഎംഎക്സ്) പ്രതികരണമായി എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബി പ്രചോദിപ്പിച്ചിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, os ഫോസ്ബി ഇൻഡക്ഷനിലേയ്ക്ക് നയിക്കുന്ന വ്യത്യസ്തമായ തന്മാത്രാ മാർഗങ്ങളുണ്ടെന്ന് ഈ ഡാറ്റ കാണിക്കുന്നു. ഈ കണ്ടെത്തലുകൾക്ക് സാധ്യമായ ഒരു വിശദീകരണം ഭാഗികമായി വ്യത്യസ്തമായ സെൽ തരങ്ങളാണ്, ഇത് സമ്മർദ്ദത്തിനും കൊക്കെയ്നും എതിരായി responseFosB ശേഖരണം കാണിക്കുന്നു. വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദം എൻ‌എസി മീഡിയം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളുടെ രണ്ട് പ്രധാന ഉപ പോപ്പുലേഷനുകളിൽ ഏകദേശം തുല്യമായി പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു, പ്രധാനമായും ഡിഎക്സ്എൻഎംഎക്സ്, ഡിഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് ഡോപാമൈൻ റിസപ്റ്ററുകൾ എന്നിവ പ്രകടിപ്പിക്കുന്നവ, എന്നാൽ വിട്ടുമാറാത്ത കൊക്കെയ്ൻ പ്രധാനമായും ഫോക്സ്ബിയെ ഡിഎക്സ്എൻഎംഎക്സ് + ന്യൂറോണുകളിൽ (കെൽസ് മറ്റുള്ളവ, എക്സ്എൻഎംഎക്സ്, പെറോട്ടി മറ്റുള്ളവ) പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു. . അതിനാൽ, D1 + ന്യൂറോണുകളിലെ osFosB ഇൻഡക്ഷന് SRF- ആശ്രിത പാതകൾ പ്രധാനമായിരിക്കാം.. എന്നിരുന്നാലും, വിട്ടുമാറാത്ത പിരിമുറുക്കത്തിനുശേഷം SRF നോക്ക out ട്ട് എലികളിലെ osFosB ഇൻഡക്ഷന്റെ പൂർണ്ണമായ നഷ്ടം ഇത് വിശദീകരിക്കില്ല, കാരണം രണ്ട് ന്യൂറോണൽ ഉപവിഭാഗങ്ങളിലും ഇൻഡക്ഷൻ സംഭവിക്കുന്നു. എൻ‌എസി ന്യൂറോണുകളുടെ വ്യത്യസ്തമായ പ്രവർത്തനരീതികളാൽ, വിട്ടുമാറാത്ത പിരിമുറുക്കവും വിട്ടുമാറാത്ത കൊക്കെയ്നും വ്യത്യസ്തമായ ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ സിഗ്നലിംഗ് കാസ്കേഡുകളെ സ്വാധീനിക്കുന്നുവെന്നതാണ് മറ്റൊരു വിശദീകരണം, നേരത്തെ സൂചിപ്പിച്ചതുപോലെ മാറ്റം വരുത്തിയ ഗ്ലൂട്ടാമറ്റെർജിക് ട്രാൻസ്മിഷനിലൂടെ വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദം ഉണ്ടാകാം, കൂടാതെ വിട്ടുമാറാത്ത കൊക്കെയ്ൻ പ്രാഥമികമായി D1 വഴി പ്രവർത്തിക്കുന്നു റിസപ്റ്റർ സിഗ്നലിംഗ് (നെസ്ലർ, 2008). മറ്റൊരു സാധ്യത, വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദം, വിട്ടുമാറാത്ത കൊക്കെയ്ൻ എന്നിവയാൽ ഫോസ്ബി ഇൻഡക്ഷൻ വ്യത്യസ്ത ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ സംവിധാനങ്ങളെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു, അവ വിവിധ ന്യൂറൽ ഇൻപുട്ടുകൾ വഴി നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നു, വിവിധ ഗ്ലൂട്ടാമറ്റെർജിക് പ്രൊജക്ഷൻ പ്രദേശങ്ങളിൽ നിന്ന് എൻ‌എസി കണ്ടുപിടിക്കുന്നു, ഉദാഹരണത്തിന്, പ്രീഫ്രോണ്ടൽ കോർട്ടെക്സ്, ഹിപ്പോകാമ്പസ്, അമിഗ്ഡാല എന്നിവയുടെ നിരവധി പ്രദേശങ്ങൾ. ഇവയും ബദൽ സാധ്യതകളും പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നതിന് ഇനിയും വളരെയധികം പ്രവർത്തനങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്.
ഒന്നിച്ച്, ഞങ്ങളുടെ കണ്ടെത്തലുകൾ ഒരു പുതിയ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ സംവിധാനം തിരിച്ചറിയുന്നു, അതിലൂടെ സമ്മർദ്ദകരമായ ഉത്തേജകങ്ങളോട് പ്രതികരിക്കാനുള്ള പ്രതികരണങ്ങൾക്ക് മധ്യസ്ഥത വഹിക്കാൻ എൻഎസിയിൽ os ഫോസ്ബി പ്രേരിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു. വിഷാദം, ഉത്കണ്ഠ പോലുള്ള പെരുമാറ്റങ്ങൾ എന്നിവ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ എൻ‌എ‌സിയുടെ തലത്തിൽ എസ്ആർഎഫ് വഹിക്കുന്ന പങ്കിനെക്കുറിച്ചുള്ള സുപ്രധാന പുതിയ ഉൾക്കാഴ്ചയും ഈ പഠനം നൽകുന്നു.. അത്തരം പെരുമാറ്റങ്ങളെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ എസ്ആർഎഫിന്റെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ പങ്കിനെക്കുറിച്ച് നന്നായി മനസ്സിലാക്കുന്നത് സമ്മർദ്ദവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട തകരാറുകൾ പരിഹരിക്കുന്നതിനുള്ള പുതിയ ജീൻ ടാർഗെറ്റുകൾ തിരിച്ചറിയാൻ സഹായിക്കും, മാത്രമല്ല കൂടുതൽ ഫലപ്രദമായ ആന്റീഡിപ്രസന്റ് ചികിത്സകളുടെ ഭാവി വികസനത്തിന് ഇത് സഹായിക്കുകയും ചെയ്യും.
നാഷണൽ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ട് ഓഫ് മെന്റൽ ഹെൽത്ത്, നാഷണൽ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ട് ഓഫ് മയക്കുമരുന്ന് ദുരുപയോഗം എന്നിവയും അസ്ട്രാസെനെക്കയുമായുള്ള ഗവേഷണ സഖ്യവും ഈ ജോലിയെ പിന്തുണച്ചിട്ടുണ്ട്. Srffl / fl എലികൾ നൽകിയതിന് ഡേവിഡ് ഡി. ജിന്റിക്ക് നന്ദി.
കറസ്പോണ്ടൻസ് എറിക് ജെ. നെസ്ലർ, ഫിഷ്ബെർഗ് ഡിപ്പാർട്ട്മെന്റ് ഓഫ് ന്യൂറോ സയൻസ്, മ Mount ണ്ട് സിനായി സ്കൂൾ ഓഫ് മെഡിസിൻ, വൺ ഗുസ്റ്റേവ് എൽ. ലെവി പ്ലേസ്, ബോക്സ് എക്സ്എൻഎംഎക്സ്, ന്യൂയോർക്ക്, എൻ‌വൈ എക്സ്എൻഎംഎക്സ്-എക്സ്എൻഎംഎക്സ്. [ഇമെയിൽ പരിരക്ഷിച്ചിരിക്കുന്നു]
പകർപ്പവകാശം © പകർപ്പവകാശം XXIX-2010 / 0270- 6474 $ 10 / 3014585
അവലംബം
1. ↵
1. ആൽബർട്ടി എസ്,
2. ക്രൗസ് എസ്.എം,
3. ക്രെറ്റ്സ് ഓ,
4. ഫിലിപ്പർ യു,
5. ലെമ്പർ ടി,
6. കാസനോവ ഇ,
7. വീബൽ എഫ്എഫ്,
8. ഷ്വാർസ് എച്ച്,
9. ഫ്രോട്‌ഷർ എം,
10. ഷോട്ട്‌സ് ജി,
11. നോർഹൈം എ
(2005) മുരിൻ റോസ്ട്രൽ മൈഗ്രേറ്ററി സ്ട്രീമിലെ ന്യൂറോണൽ മൈഗ്രേഷന് സെറം പ്രതികരണ ഘടകം ആവശ്യമാണ്. പ്രോക് നാറ്റ് അക്കാഡ് സയൻസ് യുഎസ്എ എക്സ്എൻഎംഎക്സ്: എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ് - എക്സ്എൻഎംഎക്സ്.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
2. ↵
1. ബാഡിംഗ് എച്ച്,
2. ജിണ്ടി ഡിഡി,
3. ഗ്രീൻബെർഗ് ME
(1993) വ്യത്യസ്തമായ കാൽസ്യം സിഗ്നലിംഗ് പാതകളിലൂടെ ഹിപ്പോകാമ്പൽ ന്യൂറോണുകളിലെ ജീൻ എക്സ്പ്രഷന്റെ നിയന്ത്രണം. സയൻസ് 260: 181 - 186.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
3. ↵
1. ബെർട്ടൺ ഓ,
2. മക്ക്ലംഗ് സിഎ,
3. ഡിലിയോൺ ആർ‌ജെ,
4. കൃഷ്ണൻ വി,
5. റെന്റാൽ ഡബ്ല്യു,
6. റുസ്സോ എസ്.ജെ,
7. എബ്രഹാം ഡി,
8. സാങ്കോവ എൻ‌എം,
9. ബോലനോസ് സിഎ,
10. റിയോസ് എം,
11. മോണ്ടെഗിയ എൽ‌എം,
12. സ്വയം DW,
13. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
(2006b) സാമൂഹിക തോൽവി സമ്മർദ്ദത്തിൽ മെസോലിംബിക് ഡോപാമൈൻ പാതയിൽ ബിഡിഎൻ‌എഫിന്റെ പ്രധാന പങ്ക്. സയൻസ് 311: 864 - 868.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
4. ↵
1. ബെർട്ടൺ ഓ,
2. കോവിംഗ്ടൺ HE 3rd.,
3. എബ്നർ കെ,
4. സാങ്കോവ എൻ‌എം,
5. കാൾ ടി‌എൽ,
6. അലെറി പി,
7. ഭോൺസ്ലെ എ,
8. ബാരറ്റ് എം,
9. കൃഷ്ണൻ വി,
10. സിംഗ്‌വാൾഡ് ജി‌എം,
11. സിംഗേവാൾഡ് എൻ,
12. ബിർ‌ബാം എസ്,
13. നെവ് ആർ‌എൽ,
14. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
(2007) സമ്മർദ്ദത്താൽ പെരിയക്വെഡക്ടൽ ഗ്രേയിൽ osFosB ന്റെ ഇൻഡക്ഷൻ സജീവമായ കോപ്പിംഗ് പ്രതികരണങ്ങളെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. ന്യൂറോൺ 55: 289 - 300.
CrossRefMedline
5. ↵
1. ചാങ് എസ്എച്ച്,
2. പോസർ എസ്,
3. സിയ ഇസഡ്
(2004) ന്യൂറോണൽ അതിജീവനത്തിൽ സെറം പ്രതികരണ ഘടകത്തിനുള്ള ഒരു പുതിയ റോൾ. ജെ ന്യൂറോസി 24: 2277 - 2285.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
6. ↵
1. എറ്റ്കിൻ എ,
2. അലാർ‌കോൺ ജെ‌എം,
3. വെയ്സ്ബർഗ് എസ്പി,
4. തുസാനി കെ,
5. ഹുവാങ് വൈ,
6. നോർഡ്‌ഹൈം എ,
7. കാൻഡെൽ ഇ.ആർ.
. ന്യൂറോൺ 2006: 50 - 127.
CrossRefMedline
7. ↵
1. ഹെൻ‌സെ എച്ച്ജെ,
2. ഹെൽഡ്മാൻ എം,
3. വോഗ്സ് ജെ,
4. ഹിൻ‌റിച്സ് എച്ച്,
5. മാർക്കോ-പല്ലാരസ് ജെ,
6. ഹോപ് ജെ.എം,
7. മുള്ളർ യുജെ,
8. ഗാലസ്കി I,
9. സ്റ്റർം വി,
10. ബോഗേർട്ട്സ് ബി,
11. മോണ്ടെ ടി.എഫ്
(2009) ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസിന്റെ ആഴത്തിലുള്ള മസ്തിഷ്ക ഉത്തേജനം ഉപയോഗിച്ച് കഠിനമായ മദ്യത്തെ ആശ്രയിക്കുന്നതിൽ പ്രോത്സാഹന സംവേദനക്ഷമതയെ പ്രതിരോധിക്കുന്നു: ക്ലിനിക്കൽ, അടിസ്ഥാന ശാസ്ത്ര വശങ്ങൾ. ഫ്രണ്ട് ഹം ന്യൂറോസി 3: 22.
മെഡ്ലൈൻ
8. ↵
1. ജോൺസൺ സി.എം,
2. ഹിൽ സി.എസ്.,
3. ച w ള എസ്,
4. ട്രീസ്മാൻ ആർ,
5. ബാഡിംഗ് എച്ച്
(1997) റാസ് / മൈറ്റോജെൻ-ആക്റ്റിവേറ്റഡ് പ്രോട്ടീൻ കൈനാസുകളിൽ (ERKs) സിഗ്നലിംഗ് കാസ്കേഡിൽ നിന്ന് സ്വതന്ത്രമായി പ്രവർത്തിക്കാൻ കഴിയുന്ന മൂന്ന് വ്യത്യസ്ത വഴികളിലൂടെ കാൽസ്യം ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. ജെ ന്യൂറോസി 17: 6189 - 6202.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
9. ↵
1. കലിത കെ,
2. ഖരേബവ ജി,
3. ഷെങ് ജെജെ,
4. ഹെറ്റ്മാൻ എം
(2006) ERK1 / 1- ലെ മെഗാകാരിയോബ്ലാസ്റ്റിക് അക്യൂട്ട് രക്താർബുദം- 2- ന്റെ പങ്ക് ബിഡിഎൻഎഫ് അല്ലെങ്കിൽ വർദ്ധിച്ച സിനാപ്റ്റിക് പ്രവർത്തനം ഉപയോഗിച്ച് സീറം പ്രതികരണ ഘടകം നയിക്കുന്ന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷന്റെ ആശ്രിത ഉത്തേജനം. ജെ ന്യൂറോസി 26: 10020 - 10032.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
10. ↵
1. കെൽസ് എം.ബി,
2. ചെൻ ജെ,
3. കാർലെസൺ ഡബ്ല്യു.എ. ജൂനിയർ,
4. വിസ്‌ലർ കെ,
5. ഗിൽഡൻ എൽ,
6. ബെക്ക്മാൻ എ.എം,
7. സ്റ്റെഫെൻ സി,
8. ഴാങ്‌ വൈ ജെ,
9. മരോട്ടി എൽ,
10. സ്വയം DW,
11. ടകാച്ച് ടി,
12. ബാരന aus സ്കസ് ജി,
13. സർമിയർ ഡിജെ,
14. നെവ് ആർ‌എൽ,
15. ഡുമാൻ ആർ‌എസ്,
16. പിക്കിയോട്ടോ എംആർ,
17. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
(1999) തലച്ചോറിലെ osFosB എന്ന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകത്തിന്റെ എക്സ്പ്രഷൻ കൊക്കെയ്നുമായുള്ള സംവേദനക്ഷമതയെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. പ്രകൃതി 401: 272 - 276.
CrossRefMedline
11. ↵
1. നോൾ ബി,
2. നോർഹൈം എ
(2009) നാഡീവ്യവസ്ഥയിലെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളുടെ പ്രവർത്തനപരമായ വൈവിധ്യം: SRF മാതൃക. ട്രെൻഡുകൾ ന്യൂറോസി 32: 432 - 442.
CrossRefMedline
12. ↵
1. നോൾ ബി,
2. ക്രെറ്റ്സ് ഓ,
3. ഫീഡ്‌ലർ സി,
4. ആൽബർട്ടി എസ്,
5. ഷോട്ട്‌സ് ജി,
6. ഫ്രോട്‌ഷർ എം,
7. നോർഹൈം എ
(2006) ഹിപ്പോകാമ്പസിലെ ന്യൂറോണൽ സർക്യൂട്ട് അസംബ്ലിയെ സെറം പ്രതികരണ ഘടകം നിയന്ത്രിക്കുന്നു. നാറ്റ് ന്യൂറോസി 9: 195 - 204.
CrossRefMedline
13. ↵
1. കൃഷ്ണൻ വി,
2. ഹാൻ എം.എച്ച്.,
3. എബ്രഹാം ഡി‌എൽ,
4. ബെർട്ടൺ ഓ,
5. റെന്റാൽ ഡബ്ല്യു,
6. റുസ്സോ എസ്.ജെ,
7. ലാപ്ലാന്റ് ക്യു,
8. എബ്രഹാം എ,
9. ലട്ടർ എം,
10. ലഗേസ് ഡിസി,
11. ഘോസ് എസ്,
12. റിസ്റ്റർ ആർ,
13. ടാന്നസ് പി,
14. ഗ്രീൻ ടി‌എ,
15. നെവ് ആർ‌എൽ,
16. ചക്രവർത്തി എസ്,
17. കുമാർ എ,
18. ഐഷ് എജെ,
19. സ്വയം DW,
20. ലീ എഫ്എസ്,
21. മറ്റുള്ളവരും.
(2007) മസ്തിഷ്ക റിവാർഡ് പ്രദേശങ്ങളിലെ സാമൂഹിക പരാജയത്തിനെതിരായുള്ള സാധ്യതയ്ക്കും പ്രതിരോധത്തിനും അടിസ്ഥാനമായ തന്മാത്രാ അഡാപ്റ്റേഷനുകൾ. സെൽ 131: 391 - 404.
CrossRefMedline
14. ↵
1. കുൻ ജെ,
2. ബാവർ ആർ,
3. പോൾ എസ്,
4. ലെനാർട്സ് ഡി,
5. ഹഫ് ഡബ്ല്യു,
6. കിം ഇ.എച്ച്.
7. ക്ലോസ്റ്റർകോയിറ്റർ ജെ,
8. സ്റ്റർം വി
(2009) ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസിന്റെ മസ്തിഷ്ക ഉത്തേജനത്തിനുശേഷം അൺഎയ്ഡഡ് പുകവലി അവസാനിപ്പിക്കൽ സംബന്ധിച്ച നിരീക്ഷണങ്ങൾ. Eur Addict Res 15: 196 - 201.
CrossRefMedline
15. ↵
1. കുമാർ എ,
2. ചോയി കെ.എച്ച്.
3. റെന്റാൽ ഡബ്ല്യു,
4. സാങ്കോവ എൻ‌എം,
5. തിയോബാൾഡ് ഡി,
6. ട്രൂംഗ് എച്ച്ടി,
7. റുസ്സോ എസ്.ജെ,
8. ലാപ്ലാന്റ് ക്യു,
9. സസാക്കി ടി.എസ്.
10. വിസ്‌ലർ കെഎൻ,
11. നെവ് ആർ‌എൽ,
12. സ്വയം DW,
13. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
(2005) സ്ട്രൈറ്റത്തിലെ കൊക്കെയ്ൻ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് പ്ലാസ്റ്റിറ്റിക്ക് അടിസ്ഥാനമായ ഒരു പ്രധാന സംവിധാനമാണ് ക്രോമാറ്റിൻ പുനർനിർമ്മാണം. ന്യൂറോൺ 48: 303 - 314.
CrossRefMedline
16. ↵
1. മേസ് I,
2. കോവിംഗ്ടൺ HE 3rd.,
3. ഡയറ്റ്സ് ഡിഎം,
4. ലാപ്ലാന്റ് ക്യു,
5. റെന്റാൽ ഡബ്ല്യു,
6. റുസ്സോ എസ്.ജെ,
7. മെക്കാനിക് എം,
8. മൂസോൺ ഇ,
9. നെവ് ആർ‌എൽ,
10. ഹഗ്ഗാർട്ടി എസ്‌ജെ,
11. റെൻ വൈ,
12. സമ്പത്ത് എസ്‌സി,
13. ഹർഡ് വൈ എൽ,
14. ഗ്രീൻ‌ഗാർഡ് പി,
15. താരഖോവ്സ്കി എ,
16. സ്കഫർ എ,
17. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
. സയൻസ് 2010: 9 - 327.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
17. ↵
1. മക്ക്ലംഗ് സിഎ,
2. യൂലറി പി.ജി,
3. പെറോട്ടി LI,
4. സക്കറിയോ വി,
5. ബെർട്ടൺ ഓ,
6. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
(2004) ഡെൽറ്റ ഫോസ്ബി: തലച്ചോറിലെ ദീർഘകാല അനുരൂപീകരണത്തിനുള്ള തന്മാത്രാ സ്വിച്ച്. ബ്രെയിൻ റെസ് മോഡൽ ബ്രെയിൻ റെസ് 132: 146 - 154.
മെഡ്ലൈൻ
18. ↵
1. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
(2008) ആസക്തിയുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ സംവിധാനങ്ങൾ: ഡെൽറ്റ ഫോസ്ബിയുടെ പങ്ക്. ഫിലോസ് ട്രാൻസ് ആർ സോക്ക് ല Lond ണ്ട് ബി ബയോൾ സയൻസ് എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ്: എക്സ്എൻയുഎംഎക്സ് - എക്സ്എൻഎംഎക്സ്.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
19. ↵
1. നെസ്ലർ ഇ.ജെ,
2. കാർലെസൺ ഡബ്ല്യു.എ. ജൂനിയർ.
(2006) വിഷാദരോഗത്തിലെ മെസോലിംബിക് ഡോപാമൈൻ റിവാർഡ് സർക്യൂട്ട്. ബയോളജിക്കൽ സൈക്യാട്രി 59: 1151 - 1159.
CrossRefMedline
20. ↵
1. നെസ്ലർ ഇ.ജെ,
2. കെൽസ് എം.ബി,
3. ചെൻ ജെ
(1999) os ഫോസ്ബി: ദീർഘകാല ന്യൂറൽ, ബിഹേവിയറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുടെ തന്മാത്രാ മധ്യസ്ഥൻ. ബ്രെയിൻ റെസ് 835: 10 - 17.
CrossRefMedline
21. ↵
1. ന്യൂട്ടൺ എസ്എസ്,
2. തോം ജെ,
3. വാലസ് ടി‌എൽ,
4. ശിരയമ വൈ,
5. ഷ്ലിഞ്ചർ എൽ,
6. സകായ് എൻ,
7. ചെൻ ജെ,
8. നെവ് ആർ,
9. നെസ്ലർ ഇ.ജെ,
10. ഡുമാൻ ആർ‌എസ്
(2002) ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസിലെ സി‌എ‌എം‌പി പ്രതികരണ മൂലക-ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ അല്ലെങ്കിൽ ഡൈനോർഫിൻ തടയുന്നത് ഒരു ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പോലുള്ള പ്രഭാവം ഉണ്ടാക്കുന്നു. ജെ ന്യൂറോസി 22: 10883 - 10890.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
22. ↵
1. നികുലിന ഇ.എം,
2. അർറില്ലാഗ-റോമാനി I,
3. മിക്സെക് കെ‌എ,
4. ചുറ്റിക ആർ‌പി ജൂനിയർ
. Eur J Neurosci 2008: 27 - 2272.
CrossRefMedline
23. ↵
1. പെറോട്ടി LI,
2. ഹഡെഷി വൈ,
3. യൂലറി പി.ജി,
4. ബാരറ്റ് എം,
5. മോണ്ടെഗിയ എൽ,
6. ഡുമാൻ ആർ‌എസ്,
7. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
(2004) വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദത്തിന് ശേഷം പ്രതിഫലവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട മസ്തിഷ്ക ഘടനകളിൽ osFosB യുടെ ഇൻഡക്ഷൻ. ജെ ന്യൂറോസി 24: 10594 - 10602.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
24. ↵
1. പെറോട്ടി LI,
2. വീവർ ആർആർ,
3. റോബിസൺ ബി,
4. റെന്റാൽ ഡബ്ല്യു,
5. മേസ് I,
6. യാസ്ദാനി എസ്,
7. എൽമോർ ആർ‌ജി,
8. നാപ്പ് ഡിജെ,
9. സെല്ലി ഡിഇ,
10. മാർട്ടിൻ ബിആർ,
11. സിം-സെല്ലി എൽ,
12. ബാച്ചെൽ ആർ‌കെ,
13. സ്വയം DW,
14. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
(2008) ദുരുപയോഗ മരുന്നുകളാൽ തലച്ചോറിലെ ഡെൽറ്റഫോസ്ബി ഇൻഡക്ഷന്റെ പ്രത്യേക പാറ്റേണുകൾ. സിനാപ്‌സ് 62: 358 - 369.
CrossRefMedline
25. ↵
1. ഫിലിപ്പർ യു,
2. ഷ്രാട്ട് ജി,
3. ഡയറ്റെറിക് സി,
4. മുള്ളർ ജെ.എം,
5. ഗാൽഗാസി പി,
6. ഏംഗൽ എഫ്ബി,
7. കീറ്റിംഗ് എം.ടി,
8. ജെർട്ട്ലർ എഫ്,
9. ഷോൾ ആർ,
10. വിൻഗ്രോൺ എം,
11. നോർഹൈം എ
(2004) SRF ടാർഗെറ്റ് ജീൻ Fhl2, SRH- ന്റെ RhoA / MAL- ആശ്രിത ആക്റ്റിവേഷനെ എതിർക്കുന്നു. മോഡൽ സെൽ 16: 867 - 880.
CrossRefMedline
26. ↵
1. രാമനൻ എൻ,
2. ഷെൻ വൈ,
3. സാർസ്‌ഫീൽഡ് എസ്,
4. ലെമ്പർ ടി,
5. ഷോട്ട്‌സ് ജി,
6. ലിൻഡൻ ഡിജെ,
7. ജിണ്ടി ഡിഡി
(2005) SRF ആക്റ്റിവിറ്റി-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ജീൻ എക്സ്പ്രഷനും സിനാപ്റ്റിക് പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയും മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നു, പക്ഷേ ന്യൂറോണൽ എബിലിറ്റി അല്ല. നാറ്റ് ന്യൂറോസി 8: 759 - 767.
CrossRefMedline
27. ↵
1. റെന്റാൽ ഡബ്ല്യു,
2. കാൾ ടി‌എൽ,
3. മേസ് I,
4. കോവിംഗ്ടൺ HE 3rd.,
5. ട്രൂംഗ് എച്ച്ടി,
6. അലിഭായ് I,
7. കുമാർ എ,
8. മോണ്ട്ഗോമറി ആർ‌എൽ,
9. ഓൾസൺ EN,
10. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
(2008) വിട്ടുമാറാത്ത ആംഫെറ്റാമൈൻ എക്‌സ്‌പോഷറിന് ശേഷം സി-ഫോസ് ജീനിന്റെ എപിജനെറ്റിക് ഡിസെൻസിറ്റൈസേഷനെ ഡെൽറ്റ ഫോസ്ബി മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നു. ജെ ന്യൂറോസി 28: 7344 - 7349.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
28. ↵
1. റെന്റാൽ ഡബ്ല്യു,
2. കുമാർ എ,
3. സിയാവോ ജി,
4. വിൽക്കിൻസൺ എം,
5. കോവിംഗ്ടൺ HE 3rd.,
6. മേസ് I,
7. സിക്കർ ഡി,
8. റോബിസൺ എ.ജെ,
9. ലാപ്ലാന്റ് ക്യു,
10. ഡയറ്റ്സ് ഡിഎം,
11. റുസ്സോ എസ്.ജെ,
12. വിയാലൂ വി,
13. ചക്രവർത്തി എസ്,
14. കോഡാഡെക് ടിജെ,
15. സ്റ്റാക്ക് എ,
16. കബ്ബാജ് എം,
17. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
(2009) കൊക്കെയ്ൻ നടത്തിയ ക്രോമാറ്റിൻ നിയന്ത്രണത്തിന്റെ ജീനോം-വൈഡ് വിശകലനം സിർ‌ട്ടുവിനുകളുടെ പങ്ക് വെളിപ്പെടുത്തുന്നു. ന്യൂറോൺ 62: 335 - 348.
CrossRefMedline
29. ↵
1. ഷ്ലേപ്പർ ടിഇ,
2. കോഹൻ MX,
3. ഫ്രിക് സി,
4. കോസെൽ എം,
5. ബ്രോഡെസർ ഡി,
6. അക്സ്മാക്കർ എൻ,
7. ജോ എ.വൈ,
8. ക്രെഫ്റ്റ് എം,
9. ലെനാർട്സ് ഡി,
10. സ്റ്റർം വി
(2008) സർക്യൂട്ടറിക്ക് പ്രതിഫലം നൽകുന്നതിനുള്ള ആഴത്തിലുള്ള മസ്തിഷ്ക ഉത്തേജനം റിഫ്രാക്റ്ററി മേജർ ഡിപ്രഷനിൽ അൻ‌ഹെഡോണിയയെ ലഘൂകരിക്കുന്നു. ന്യൂറോ സൈക്കോഫാർമക്കോളജി 33: 368 - 377.
CrossRefMedline
30. ↵
1. സെസാക്ക് SR,
2. ഗ്രേസ് എ.ആർ.
(2010) കോർട്ടികോ-ബാസൽ ഗാംഗ്ലിയ റിവാർഡ് നെറ്റ്‌വർക്ക്: മൈക്രോ സർക്കിട്രി. ന്യൂറോ സൈക്കോഫാർമക്കോളജി 35: 27 - 47.
CrossRefMedline
31. ↵
1. ടോമിറ്റ എച്ച്,
2. വാവർ എംപി,
3. വാൽഷ് ഡി.എം,
4. ഇവാൻസ് എസ്.ജെ,
5. ചൗധരി പിവി,
6. ലി ജെ,
7. ഓവർമാൻ കെ.എം,
8. Atz ME,
9. മിയേഴ്സ് ആർ‌എം,
10. ജോൺസ് ഇ.ജി,
11. വാട്സൺ എസ്.ജെ,
12. അകിൽ എച്ച്,
13. ബണ്ണി WE ജൂനിയർ
(2004) ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ പ്രൊഫൈലിൽ അഗോണൽ, പോസ്റ്റ്മോർട്ടം ഘടകങ്ങളുടെ പ്രഭാവം: മൈക്രോഅറേ വിശകലനങ്ങളിലെ ഗുണനിലവാര നിയന്ത്രണം അല്ലെങ്കിൽ പോസ്റ്റ്മോർട്ടം മനുഷ്യ മസ്തിഷ്കം. ബയോൾ സൈക്യാട്രി 55: 346 - 352.
CrossRefMedline
32. ↵
1. സാങ്കോവ എൻ‌എം,
2. ബെർട്ടൺ ഓ,
3. റെന്റാൽ ഡബ്ല്യു,
4. കുമാർ എ,
5. നെവ് ആർ‌എൽ,
6. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
(2006) വിഷാദം, ആന്റീഡിപ്രസന്റ് പ്രവർത്തനം എന്നിവയുടെ മൗസ് മാതൃകയിൽ സുസ്ഥിര ഹിപ്പോകാമ്പൽ ക്രോമാറ്റിൻ നിയന്ത്രണം. നാറ്റ് ന്യൂറോസി 9: 519 - 525.
CrossRefMedline
33. ↵
1. വാസോളർ എഫ്എം,
2. ഷ്മിത്ത് എച്ച്ഡി,
3. ജെറാർഡ് ME,
4. പ്രശസ്ത കെ.ആർ,
5. സിറൗലോ ഡി‌എ,
6. കോർനെറ്റ്സ്കി സി,
7. നാപ്പ് മുഖ്യമന്ത്രി,
8. പിയേഴ്സ് ആർ‌സി
(2008) ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസ് ഷെല്ലിന്റെ ആഴത്തിലുള്ള മസ്തിഷ്ക ഉത്തേജനം കൊക്കെയ്ൻ പ്രൈമിംഗ്-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് എലികളിൽ അന്വേഷിക്കുന്ന മയക്കുമരുന്ന് പുന in സ്ഥാപിക്കൽ. ജെ ന്യൂറോസി 28: 8735 - 8739.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
34. ↵
1. വിയാലൂ വി,
2. റോബിസൺ എ.ജെ,
3. ലാപ്ലാന്റ് ക്യുസി,
4. കോവിംഗ്ടൺ HE 3rd.,
5. ഡയറ്റ്സ് ഡിഎം,
6. ഓഹ്‌നിഷി വൈഎൻ,
7. മൂസോൺ ഇ,
8. റഷ് AJ 3rd.,
9. വാട്ട്സ് EL,
10. വാലസ് ഡി‌എൽ,
11. ഇസിഗ്യൂസ് എസ്ഡി,
12. ഓഹ്‌നിഷി YH,
13. സ്റ്റെയ്‌നർ എം‌എ,
14. വാറൻ BL,
15. കൃഷ്ണൻ വി,
16. ബോലാനോസ് സിഎ,
17. നെവ് ആർ‌എൽ,
18. ഘോസ് എസ്,
19. ബെർട്ടൺ ഓ,
20. തമ്മിംഗ സിഎ,
21. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
(2010) brain മസ്തിഷ്ക റിവാർഡ് സർക്യൂട്ടുകളിലെ ഫോസ്ബി സമ്മർദ്ദത്തിലേക്കും ആന്റിഡിപ്രസന്റ് പ്രതികരണങ്ങളിലേക്കും പ്രതിരോധം നൽകുന്നു. നാറ്റ് ന്യൂറോസി 13: 745 - 752.
CrossRefMedline
35. ↵
1. വിൽക്കിൻസൺ എം.ബി,
2. സിയാവോ ജി,
3. കുമാർ എ,
4. ലാപ്ലാന്റ് ക്യു,
5. റെന്റാൽ ഡബ്ല്യു,
6. സിക്കർ ഡി,
7. കോഡാഡെക് ടിജെ,
8. നെസ്ലർ ഇ.ജെ.
(2009) ഒരു പ്രധാന മസ്തിഷ്ക റിവാർഡ് മേഖലയിൽ സമാനമായ ക്രോമാറ്റിൻ നിയന്ത്രണം ഇമിപ്രാമൈൻ ചികിത്സയും പുന ili സ്ഥാപനവും കാണിക്കുന്നു. ജെ ന്യൂറോസി 29: 7820 - 7832.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
36. ↵
1. സിയ ഇസഡ്,
2. ഡുഡെക് എച്ച്,
3. മിറാന്തി സി.കെ.,
4. ഗ്രീൻബെർഗ് ME
. ജെ ന്യൂറോസി 1996: 16 - 5425.
അബ്സ്ട്രാക്റ്റ് / സൗജന്യമായ മുഴുവൻ വാചകവും
;