ഓപ്പറേഷൻ പഠന സമയത്ത് കോർട്ടിക്കോസ്ട്രേറ്റൽ നെറ്റ്വർക്കുകളിൽ ന്യൂറോപ്ലാസ്റ്റിറ്റി എന്ന ക്ലിനിക്കൽ പ്രസക്തി (2013)

പോവുക:

വേര്പെട്ടുനില്ക്കുന്ന

ബിഹേവിയറൽ അഡാപ്റ്റേഷന്റെ ഏറ്റവും പ്രാഥമിക രൂപമാണ് ഓപ്പറേറ്റിംഗ് ലേണിംഗ് (റെസ്‌കോർല, 1994). അതിന്റെ പരിസ്ഥിതിയുമായുള്ള കൈമാറ്റത്തിലൂടെ, ഒരു മൃഗത്തിന് അതിന്റെ പ്രവർത്തനങ്ങളുടെ അനന്തരഫലങ്ങളെക്കുറിച്ച് അറിയാനും അതുവഴി നിലവിലെ അന്തരീക്ഷത്തെ പുതിയ സ്വഭാവങ്ങളിലൂടെ പരിഷ്ക്കരിക്കാനും കൂടുതൽ അനുകൂലമായ അവസ്ഥകൾ സൃഷ്ടിക്കാനും കഴിയും (സ്‌കിന്നർ, 1953). പെരുമാറ്റത്തിലെ ഫലമായുണ്ടായ മാറ്റം നാടകീയവും ദീർഘകാലം നിലനിൽക്കുന്നതുമാണ്. ഓപ്പറേറ്റ് പഠനമാണ് “അറിവിന്റെ” അടിസ്ഥാനമെന്ന് ചില പണ്ഡിതന്മാർ വാദിക്കുന്നു (ഷ്നൈറ്റർ, 1987), “സർഗ്ഗാത്മകത” ന് അടിവരയിടാം (പ്രയർ മറ്റുള്ളവരും., 1969), തീരുമാനമെടുക്കലിന്റെ അടിസ്ഥാനം, കൂടാതെ മയക്കുമരുന്നിന് അടിമപ്പെടുന്ന സ്വഭാവത്തിന് കാരണമാകുന്നു. പ്രതികരണ-ഫലത്തിന്റെ ആകസ്മികതയാൽ ഒരു ജീവിയുടെ സ്വഭാവത്തിൽ മാറ്റം വരുത്തുന്നതിനാൽ, ഫിസിയോളജിക്കൽ മെക്കാനിസങ്ങൾ സജീവമാക്കുകയും ഈ മാറ്റങ്ങൾ ഏതാണ്ട് ശാശ്വതമാവുകയും ചെയ്യുന്നു; തോൺ‌ഡൈക്ക് അനുമാനിച്ചതുപോലെ അവ “സ്റ്റാമ്പ് ചെയ്തിരിക്കുന്നു” (തോൺ‌ഡൈക്ക്, 1911). പ്രതികരണ-ഫലത്തിന്റെ ആകസ്മികത നമ്മെ മാറ്റുന്നുവെന്ന് സ്‌കിന്നർ പോലും അറിയിച്ചു: “പുരുഷന്മാർ ലോകത്തിന്മേൽ പ്രവർത്തിക്കുന്നു, അത് മാറ്റുന്നു, അങ്ങനെ തന്നെ മാറി അവരുടെ പ്രവൃത്തിയുടെ അനന്തരഫലങ്ങൾക്കനുസൃതമായി. ”(സ്‌കിന്നർ, 1957, പേ. 1).

നമ്മുടെ മന psych ശാസ്ത്രപരമായ ജീവിതത്തിലെ ഓപ്പറേറ്റീവ് ബിഹേവിയറൽ ബന്ധങ്ങളുടെ സർവ്വവ്യാപിയുടെ വെളിച്ചത്തിൽ, ഓപ്പറേറ്റീവ് ലേണിംഗിന്റെ ന്യൂറോബയോളജി (അതായത്, ഒരു ഓപ്പറേഷൻ പ്രതികരണത്തിന്റെ പ്രാരംഭ ഏറ്റെടുക്കൽ) സ്പേഷ്യൽ ലേണിംഗ് പോലുള്ള മറ്റ് അടിസ്ഥാന പഠന പ്രക്രിയകളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ (ഉദാ. മോറിസ് വാട്ടർ മെയ്സ്) അല്ലെങ്കിൽ പാവ്‌ലോവിയൻ ഭയം കണ്ടീഷനിംഗ്. എന്നിരുന്നാലും, നമ്മുടെ ജീവിതത്തിലെ ഓരോ നിമിഷവും പല പ്രമുഖ ന്യൂറോ സൈക്കിയാട്രിക് അവസ്ഥകളിലും ഓപ്പറേഷൻ ബന്ധങ്ങൾ പ്രവർത്തിക്കുന്നുണ്ടെന്ന് കരുതപ്പെടുന്നു: മയക്കുമരുന്ന് ഉപയോഗം, ഓട്ടിസം, മറ്റ് ഗുരുതരമായ പ്രശ്ന സ്വഭാവങ്ങൾ. ഈ അവലോകനത്തിൽ, ആൻ കെല്ലിയുടെ ഗവേഷണ ജീവിതത്തിന്റെ അവസാന രണ്ട് ദശകങ്ങൾ, ഓപ്പറേറ്റ് ലേണിംഗിന്റെ ന്യൂറോബയോളജിയെക്കുറിച്ച് കൂടുതൽ മനസ്സിലാക്കിയപ്പോൾ, വിതരണ ശൃംഖലയിൽ തൽക്ഷണം പ്രവർത്തിപ്പിക്കുന്ന ഓപ്പറേറ്റിംഗ് പഠനത്തിന്റെ തന്മാത്ര, സെല്ലുലാർ, ജീനോമിക് ഘടകങ്ങൾ എന്നിവ പ്രതീക്ഷിക്കുന്നു. മികച്ച ചികിത്സാ ബദലുകൾ അറിയിക്കുക.

വിലയേറിയ പെരുമാറ്റ-ആരോഗ്യ പ്രശ്നങ്ങളും പ്രവർത്തന സ്വഭാവവും

മയക്കുമരുന്ന് ഉപയോഗം യുഎസിലെയും ലോകത്തെയും ഏറ്റവും ദോഷകരവും തിരിച്ചെടുക്കുന്നതും ചെലവേറിയതുമായ പെരുമാറ്റ-ആരോഗ്യ പ്രശ്നങ്ങളിൽ ഒന്നാണ്. ഈ രാജ്യത്ത് മാത്രം മയക്കുമരുന്ന് ദുരുപയോഗം ചെയ്യുന്നതിന് ആരോഗ്യവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്രശ്നങ്ങൾ, അപകടങ്ങൾ, ജോലി നഷ്ടപ്പെട്ടു, ഇൻഷുറൻസ് പ്രീമിയങ്ങൾ എന്നിവയ്ക്ക് പ്രതിവർഷം 484 ബില്ല്യൺ ചിലവ് കണക്കാക്കുന്നു (നയം, 2001). ഓരോ വർഷവും മയക്കുമരുന്നുമായി ബന്ധപ്പെട്ട അസുഖങ്ങളാൽ 540,000 ആളുകൾ മരിക്കുന്നുണ്ടെന്നും കണക്കാക്കപ്പെടുന്നു. ഈ കണക്കുകളിൽ മാതാപിതാക്കൾ നൽകുന്ന പണേതര അല്ലെങ്കിൽ പരോക്ഷ മന os ശാസ്ത്രപരമായ ചെലവുകൾ ഉൾപ്പെടുന്നില്ല¹, പങ്കാളികൾ, സഹോദരങ്ങൾ, സുഹൃത്തുക്കൾ, പൊതുവായി ഞങ്ങളുടെ കമ്മ്യൂണിറ്റി. ഈ രാജ്യത്തെ ഓരോ പൗരനും ഏതെങ്കിലും വിധത്തിൽ മയക്കുമരുന്ന് ഉപയോഗവും ആസക്തിയും പ്രതികൂലമായി ബാധിച്ചിരിക്കാം (ഉദാ. ക്രിമിനൽ പെരുമാറ്റത്തിന്റെ ഇരയെന്ന നിലയിൽ, ഒരു വാഹനാപകടത്തിൽ അല്ലെങ്കിൽ ഒരു കുടുംബാംഗത്തിന്റെ പ്രവർത്തനങ്ങളിലൂടെ). തീരുമാനത്തിലെയും ഇമോഷൻ-കോഡിംഗ് നെറ്റ്‌വർക്കുകളിലെയും (പാത്തോളജിക്കൽ മാറ്റങ്ങളുമായി) ആസക്തിയുടെ നിർബന്ധിത സ്വഭാവത്തെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് emphas ന്നൽ നൽകിക്കൊണ്ട്, മയക്കുമരുന്നിന്റെ ആസക്തി വിജ്ഞാനങ്ങളിലും പെരുമാറ്റങ്ങളിലുമുള്ള അടിസ്ഥാനപരമായ മാറ്റങ്ങളുടെ അടിസ്ഥാനത്തിൽ കൂടുതലായി കാണുന്നു.എവെത്റ്റ് et al., 2001). അതിനാൽ, പ്രവർത്തന പഠന സംവിധാനങ്ങളെക്കുറിച്ച് നന്നായി മനസ്സിലാക്കുന്നത് ആസക്തിയുടെ ന്യൂറൽ കാരണത്തെക്കുറിച്ചുള്ള നമ്മുടെ ഗ്രാഹ്യം വർദ്ധിപ്പിക്കും.

സെന്റർസ് ഫോർ ഡിസീസ് കൺട്രോൾ (സിഡിസി) അനുസരിച്ച്, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ് കുട്ടികളിലെ എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് ഓട്ടിസം ഉള്ളവരാണെന്ന് തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ട് (നിയന്ത്രണം, 2012). ഓട്ടിസം സ്പെക്ട്രം ഡിസോർഡേഴ്സ് (എഎസ്ഡി) എല്ലാ വംശീയ പശ്ചാത്തലങ്ങളിൽ നിന്നും സാമൂഹിക സാമ്പത്തിക തലങ്ങളിൽ നിന്നുമുള്ള വ്യക്തികളെ ബാധിക്കുന്നു. എ‌എസ്‌ഡികൾക്ക് അഗാധമായി ദുർബലപ്പെടുത്തുന്നതായി തെളിയിക്കാനാകും, ഒപ്പം സമൂഹത്തിന് വലിയ ചെലവിൽ ആജീവനാന്ത പരിചരണം ആവശ്യമായി വരാം (> ഒരാൾക്ക്, 3,000,000 XNUMX) (ഗാൻസ്, 2007). ചലനാത്മകവും വഴക്കമുള്ളതുമായ അക്കാദമിക്, സാമൂഹിക, ആശയവിനിമയ സ്വഭാവത്തിന് പ്രാധാന്യം നൽകുന്ന പ്രായോഗിക പെരുമാറ്റ വിശകലനവും (എബി‌എ) ചില ഡെറിവേറ്റീവുകളും (ഉദാ. ഡെൻ‌വർ സ്റ്റാർട്ട് മോഡൽ), ആദ്യകാല, തീവ്രമായ തെറാപ്പിയിലൂടെ അവിശ്വസനീയമായ നേട്ടങ്ങൾ സാധ്യമാണെന്ന് തെളിയിച്ചു.സാലോസും ഗ്രാപ്നറും, 2005, ഡോസൺ മറ്റുള്ളവരും, 2010, വാറൻ മറ്റുള്ളവരും., 2011). ഈ മോഡലുകൾ‌ വളരെ വിജയകരമാണ്, എ‌എസ്‌ഡി രോഗനിർണയം നടത്തിയ പല കുട്ടികളെയും പിന്നീട് അവരുടെ സമപ്രായക്കാരിൽ നിന്ന് “വേർതിരിച്ചറിയാൻ കഴിയില്ല” എന്ന് വിളിക്കുന്നു. ഓട്ടിസം രോഗനിർണയം നടത്തിയ കുട്ടികളിൽ 40-50% പൂർണമായും പരിഹരിക്കാവുന്നതാണെന്ന് ചിലർ കണക്കാക്കുന്നു (മക്ഇച്ചിൻ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്). കൂടാതെ, ഓട്ടിസം ചികിത്സയിൽ എബി‌എ തെറാപ്പിയുടെ അമിതമായ വിജയം ഓട്ടിസം തെറാപ്പിയുടെ പര്യായമാണെന്ന പൊതുവായ ആശയത്തിലേക്ക് നയിച്ചു (ഡില്ലെൻ‌ബർ‌ഗറും കീനനും, 2009), പ്രാക്ടീഷണർമാരുടെ അപ്രീതി, കുറച്ച് പേരെ, ഓർഗനൈസേഷണൽ ബിഹേവിയർ മാനേജ്‌മെന്റ് (ഒബിഎം), ക്ലിനിക്കൽ ബിഹേവിയർ അനാലിസിസ്, അനിമൽ ട്രെയിനിംഗ്; പെരുമാറ്റ വിശകലനം ഉപയോഗിക്കുന്ന തൊഴിലുകൾ സാഹചര്യങ്ങളിൽ പ്രയോഗിക്കുന്നു അല്ല ഓട്ടിസം ഉൾപ്പെടുന്നു. മിക്ക എബി‌എ തത്വങ്ങളും സമകാലിക ഓപ്പറേറ്റീവ് സിദ്ധാന്തത്തെയും പെരുമാറ്റത്തിന്റെ പരീക്ഷണാത്മക വിശകലനത്തെയും അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ളതാണ് എന്നതാണ് ഇവിടെ താൽ‌പ്പര്യമുള്ളത്: സാധ്യമായ സ്ഥാപിത പ്രവർത്തനങ്ങൾ വിലയിരുത്തുക, അനുചിതമായ പെരുമാറ്റത്തിന്റെ അനന്തരഫലങ്ങൾ തിരിച്ചറിയുക, നല്ല പെരുമാറ്റം ശക്തിപ്പെടുത്തുക, അനാവശ്യ പെരുമാറ്റത്തെ ശിക്ഷിക്കുക, ഈ ബന്ധങ്ങളെ വിലയിരുത്തുക കൂടുതൽ സാമൂഹിക-സാമ്പത്തിക സന്ദർഭം (ഉദാ. പെരുമാറ്റ സാമ്പത്തികശാസ്ത്രം). എബി‌എയെക്കുറിച്ചുള്ള അവരുടെ സെമിനൽ പീസിൽ, ബെയർ, വുൾഫ്, റിസ്ലി (എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്) എന്നിവ ഓപ്പറേറ്റീവ് സിദ്ധാന്തവും എബി‌എയുടെ “കൺസെപ്ച്വൽ സിസ്റ്റംസ്” അളവും തമ്മിലുള്ള വ്യക്തമായ ബന്ധം വ്യക്തമാക്കുന്നു, എന്നിരുന്നാലും ആ പേപ്പറിന്റെ പൂർണ്ണ അവലോകനം ഈ നിലവിലെ അവലോകനത്തിന്റെ പരിധിക്ക് പുറത്താണ്. അതിനാൽ, എ‌എസ്‌ഡികളുടെ എറ്റിയോളജി പ്രധാനമായും ന്യൂറോ-ജനിതകമായിട്ടാണ് കാണപ്പെടുന്നത്, കൂടാതെ എ‌എസ്‌ഡികളിലെ പഠനത്തിലും ചികിത്സയിലും ഓപ്പറൻറ് പെരുമാറ്റം വഹിക്കുന്ന പ്രധാന പങ്കിന്റെ വെളിച്ചത്തിൽ, ഓപ്പറേറ്റീവ് സ്വഭാവത്തിന്റെ ന്യൂറോബയോളജിയെക്കുറിച്ച് കൂടുതൽ മനസ്സിലാക്കുന്നത് ഞങ്ങളുടെ പരിഗണനകളെ സഹായിക്കും. എ.എസ്.ഡി.

“കഠിനമായ പ്രശ്‌ന സ്വഭാവം” എന്ന പദം സ്‌കൂൾ ഭീഷണിപ്പെടുത്തൽ മുതൽ അങ്ങേയറ്റത്തെ സ്വയം മുറിവേൽപ്പിക്കൽ വരെയുള്ള നിരവധി പ്രശ്‌നങ്ങൾ ഉൾക്കൊള്ളുന്നു. സാധാരണഗതിയിൽ വികസിച്ചുകൊണ്ടിരിക്കുന്ന കുട്ടികൾക്ക് കടുത്ത പ്രശ്ന സ്വഭാവങ്ങൾ പ്രദർശിപ്പിക്കാൻ കഴിയും, പക്ഷേ വികസന, കൂടാതെ / അല്ലെങ്കിൽ ബ ual ദ്ധിക വൈകല്യമുള്ള കുട്ടികളിലാണ് ഇത് കൂടുതലായി കാണപ്പെടുന്നത്. ഗുരുതരമായ പ്രശ്‌ന സ്വഭാവങ്ങൾ വ്യക്തികളുടെ തീവ്രതയും പ്രവചനാതീതതയും കാരണം അവർക്ക് സാമൂഹികവും വിദ്യാഭ്യാസപരവുമായ തടസ്സങ്ങൾ സൃഷ്ടിക്കുന്നു. ചികിത്സയിൽ നിന്ന് സ്കൂളിൽ നിന്നുള്ള സസ്പെൻഷനുകൾ, പ്രത്യേക പരിതസ്ഥിതികളിൽ നിയമനം, ക്രിമിനൽ നീതിന്യായ വ്യവസ്ഥയിൽ ഏർപ്പെടുക, തടവിലാക്കൽ അല്ലെങ്കിൽ സ്ഥാപനവൽക്കരണം എന്നിവ ഉൾപ്പെടാം. ഈ പാറ്റേണുകളെ “തെറ്റായ” അല്ലെങ്കിൽ “അനുചിതമായ” ആയി കണക്കാക്കുന്നതിനുപകരം, മന psych ശാസ്ത്രജ്ഞരും അധ്യാപകരും ഇപ്പോൾ ഈ പ്രശ്‌ന സ്വഭാവങ്ങളിൽ പലതും പ്രവർത്തനപരമായി കാണുന്നു. മറ്റൊരു വിധത്തിൽ പറഞ്ഞാൽ, ഓപ്പറന്റ് സ്വഭാവമായി കണക്കാക്കുമ്പോൾ, ഈ കഠിനമായ പെരുമാറ്റ പ്രശ്നങ്ങൾ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന ശക്തിപ്പെടുത്തുന്ന ആകസ്മികത നിർണ്ണയിക്കാനും വിലയിരുത്താനും മാറ്റാനും കഴിയും. എന്നിരുന്നാലും, ഈ പ്രശ്നങ്ങളുടെ അപകടകരമായ സ്വഭാവവും ന്യൂറോ ഫിസിയോളജിക്കൽ പ്രശ്നങ്ങളുടെ കടന്നുകയറ്റവും കാരണം, പല വ്യക്തികളും ചികിത്സയുടെ അഭാവം മൂലം ബുദ്ധിമുട്ടുള്ളതോ അപ്രാപ്യമായതോ ആയ ജീവിത സാഹചര്യങ്ങളിലേക്കോ സാഹചര്യങ്ങളിലേക്കോ സർപ്പിളാകുന്നു. ജനിതക-പരിസ്ഥിതി ഇടപെടലുകളുടെ സംയോജനത്തിലൂടെ ഈ ഗുരുതരമായ പ്രശ്നങ്ങൾ ഉയർന്നുവരാനുള്ള സാധ്യത ഇപ്പോൾ ഗ seriously രവമായി പരിഗണിക്കപ്പെടുന്നു. ഓപ്പറന്റ് സ്വഭാവത്തിന്റെ ന്യൂറോബയോളജിയെക്കുറിച്ച് നന്നായി മനസ്സിലാക്കുന്നത് ചികിത്സാ ബദലുകൾ മെച്ചപ്പെടുത്തും.

ദീർഘകാല സ്വഭാവ വ്യതിയാനത്തിൽ ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുടെ സംവിധാനങ്ങൾ

തലച്ചോറിലെ കാര്യമായ മാറ്റങ്ങളുടെ ഫലമാണ് ഓപ്പറേറ്റീവ് ആകസ്മികതകളിലൂടെയുള്ള ദീർഘകാല പെരുമാറ്റ പരിഷ്കാരങ്ങൾ എന്ന് ഇപ്പോൾ അംഗീകരിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്: സിനാപ്റ്റിക് കണക്ഷനുകളുടെ ശക്തിപ്പെടുത്തൽ, ന്യൂറൽ മേളങ്ങളുടെ പുന -ക്രമീകരണം, പുതിയ പ്രോട്ടീനുകളുടെ സമന്വയം, ജീൻ എക്സ്പ്രഷന്റെ നിയന്ത്രണം, എപ്പിജനെറ്റിക് പരിഷ്കാരങ്ങൾ . ഏറ്റവും കൂടുതൽ ചോദ്യം ചെയ്യപ്പെടുന്ന പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സിസ്റ്റങ്ങളിലൊന്നാണ് ലോംഗ്-ടേം പൊട്ടൻഷ്യേഷൻ (എൽ‌ടി‌പി), കൂടാതെ ഡാറ്റ എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ ആക്റ്റിവേഷനെ ഒരു പ്രധാന പ്രാരംഭ ഇവന്റായി ശക്തമായി സൂചിപ്പിക്കുന്നു. അതായത്, സിനാപ്റ്റിക് ഉത്തേജനത്തിന്റെ ഉയർന്ന ആവൃത്തി പാറ്റേണുകൾ എൻ‌എം‌ഡി‌എറിനെ സജീവമാക്കുന്നു, അതിന്റെ ഫലമായി Ca ന്റെ വരവ് ഉണ്ടാകുന്നു²⁺ഒന്നിലധികം സിഗ്നലിംഗ് സംവിധാനങ്ങൾ സജീവമാക്കുന്നു, അവയിൽ പലതും ERK (എക്സ്ട്രാ സെല്ലുലാർ റിസപ്റ്റർ സിഗ്നലിംഗ് കൈനാസ്) ൽ സംയോജിക്കുന്നു. ദീർഘകാല ഓർമ്മകളുടെ രൂപീകരണവും സ്ഥിരതയും ഏകോപിപ്പിക്കുന്ന വിവിധതരം ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളെ ERK നിയന്ത്രിക്കുമെന്ന് കരുതപ്പെടുന്നു (ലെവൻസൺ മറ്റുള്ളവരും., 2004). എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ‌-സി‌എയുടെ പങ്ക് സ്ഥിരീകരിക്കുന്ന കാര്യമായ ഡാറ്റ നിലവിലുണ്ട്²⁺-ഇർ‌ക്ക് കാസ്കേഡ് ദീർഘനേരം നീണ്ടുനിൽക്കുന്ന പെരുമാറ്റ വ്യതിയാനത്തിലും ഭയം കണ്ടീഷനിംഗിലും മെമ്മറി രൂപീകരണത്തിലും മോറിസ് വാട്ടർ മെയ്സ് ലേണിംഗിലും (അറ്റ്കിൻസ് മറ്റുപേരും., 1998, ബ്ലൂം et al., 1999, Schafe et al., 2000); ഏറ്റവും പുതിയ ഒരു റിപ്പോർട്ട് ഈ കാസ്കേഡിനെ ഭക്ഷ്യ-പ്രതിഫലമുള്ള കണ്ടീഷനിംഗിലും സൂചിപ്പിക്കുന്നു, ഒരു അകശേരു മാതൃകയിൽ ആണെങ്കിലും (റിബീറോ മറ്റുള്ളവരും, 2005). എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റി, ഇആർ‌കെ പാത്ത്വേയിലൂടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ റെഗുലേഷനുകളിലൂടെ, അതിനാൽ, ഓപ്പറേഷൻ കണ്ടീഷനിംഗിന്റെ ന്യൂറൽ പ്രാതിനിധ്യവും ദീർഘകാലം നിലനിൽക്കുന്ന പെരുമാറ്റ മാറ്റം പഠിക്കുന്നതിനുള്ള ഗംഭീരമായ മാതൃകയും നൽകുന്നു.

ഈ മോഡലിന്റെ നേരിട്ടുള്ള വിപുലീകരണത്തിൽ, കെല്ലിയും സഹപ്രവർത്തകരും (കെൽലേ et al., 1997) ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിനുള്ളിലെ പ്രവർത്തന പഠനത്തിൽ എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ ആക്റ്റിവേഷന്റെ പങ്ക് ആദ്യം പര്യവേക്ഷണം ചെയ്തു, സെൻസറി, റിവാർഡ്, മോട്ടോർ വിവരങ്ങൾ എന്നിവയുടെ സങ്കീർണ്ണമായ സംയോജനത്തിൽ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുമെന്ന് കരുതപ്പെടുന്ന ഒരു സൈറ്റ്. സ്റ്റാൻ‌ഡേർഡ് ഓപ്പറൻറ് കണ്ടീഷനിംഗ് ചേമ്പറുകളിലേക്കും മാഗസിൻ പരിശീലനത്തിലേക്കും ശീലമാക്കിയതിനെത്തുടർന്ന്, എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ എതിരാളി (+/-) - എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്-അമിനോ-എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്-ഫോസ്ഫോനോപെന്റനോയിക് ആസിഡ് (എപി-എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്) കുത്തിവയ്പ്പുകൾ നേരിട്ട് ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസ് കോർ (എൻ‌എസി) യിലേക്ക് ഭക്ഷ്യ നിയന്ത്രിതമാക്കി ആദ്യ നാല്, 2 മിനിറ്റ് ദൈർഘ്യമുള്ള, ഓപ്പറേറ്റിംഗ് കണ്ടീഷനിംഗ് സെഷനുകൾക്ക് തൊട്ടുമുമ്പുള്ള എലികൾ. അറയിലേക്ക് ഇപ്പോൾ ഒരു ലിവർ ചേർത്തതിനാൽ സുക്രോസ് ഉരുളകൾ ഉപയോഗിച്ച് പ്രസ്സുകൾ ശക്തിപ്പെടുത്തി². ആദ്യത്തെ 4 പരിശീലന സെഷനുകളിലുടനീളം, AP-5 ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിച്ച എലികൾ വാഹനം ചികിത്സിക്കുന്ന എലികൾക്ക് വിപരീതമായി വളരെ കുറച്ച് ലിവർ പ്രസ്സുകൾ ഉണ്ടാക്കി. എല്ലാ എലികളെയും അടുത്ത 5 സെഷനുകൾക്കായി ചികിത്സിച്ചില്ല, രണ്ട് ഗ്രൂപ്പുകളും വേഗത്തിൽ ലിവർ അമർത്തുന്നതിന്റെ ലക്ഷണങ്ങളിലേക്ക് എത്തി. പ്രധാനമായും, ഒരു 5- ന് മുമ്പ് NAc- ലേക്ക് AP-10 ന്റെ മൈക്രോ ഇൻജക്ഷൻ^th സെഷന് വ്യക്തമായ ഫലങ്ങളൊന്നുമില്ല. പ്രത്യേകമായി ചികിത്സിച്ച (ഉദാ. ശസ്ത്രക്രിയ, അഭാവം മുതലായവ) എലികളിൽ സ്വമേധയാ, നിരുപാധികമായ ഭക്ഷണം, മോട്ടോർ പെരുമാറ്റം എന്നിവയിൽ AP-5 ന്റെ സ്വാധീനം പ്രത്യേക പരീക്ഷണങ്ങളിൽ കണ്ടെത്തിയില്ല. അതിനാൽ, സലൈൻ-ഇൻഫ്യൂഷനുകളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, എൻ‌എസിയിലെ എപി-എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് ഇൻഫ്യൂഷനുകൾ / എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ ഉപരോധം പ്രാരംഭ പ്രവർത്തന പഠനത്തെ ദുർബലമാക്കി, പക്ഷേ തുടർന്നുള്ള പ്രകടനത്തെ ഇത് ബാധിച്ചില്ല, എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ ഉപരോധം സുക്രോസ് അല്ലെങ്കിൽ സ്വയമേവയുള്ള മോട്ടോർ സ്വഭാവത്തിന് പ്രചോദനത്തെ ബാധിച്ചില്ല. അതിനാൽ, ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയിൽ അതിന്റെ പങ്ക് പഠിക്കാൻ എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ സജീവമാക്കൽ നിർണായകമാണെന്ന പൊതുവായ അഭിപ്രായത്തിന് അനുസൃതമായി ഈ ഡാറ്റ കാണപ്പെടുന്നു.

ആൻ കെല്ലിയുടെ ലബോറട്ടറിയിൽ നടത്തിയ ഈ പഠനങ്ങൾ, കോർട്ടിക്കോ-ലിംബിക്-സ്ട്രിയറ്റൽ നെറ്റ്‌വർക്കിന്റെ ഒരു പ്രധാന നോഡിനുള്ളിൽ ഓപ്പറേറ്റിങ് ലേണിംഗിൽ എൻ‌എം‌ഡി‌എ റിസപ്റ്ററുകൾക്ക് ഒരു പങ്ക് തെളിയിക്കുന്നു. ഹെർണാണ്ടസ് മറ്റുള്ളവരും (ഹെർണാണ്ടസ് മറ്റുള്ളവരും., അൽ) ഈ പ്രഭാവം നേരിട്ട് പകർത്തി, പ്രത്യേകിച്ചും, സെഷനുശേഷമുള്ള AP-5 കഷായങ്ങൾ പഠനത്തെ ബാധിച്ചിട്ടില്ലെന്ന് ഓപ്പറേറ്റീവ് ലേണിംഗിൽ എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ സജീവമാക്കുന്നതിനുള്ള സമയ-പരിമിത സന്ദർഭോചിതമായ പങ്ക് പ്രകടമാക്കി. മറ്റൊരു വിധത്തിൽ പറഞ്ഞാൽ, ചേംബറിലേക്ക് എക്സ്പോഷർ ചെയ്യുമ്പോൾ എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ ആക്റ്റിവേഷനും ഓപ്പറേഷൻ ആകസ്മികതകളും പഠിക്കാൻ ആവശ്യമാണ്, പക്ഷേ സെഷനുശേഷം അത് ആവശ്യമില്ല. ഈ കണ്ടെത്തൽ ഭയം കണ്ടീഷനിംഗ് പോലുള്ള മറ്റ് പെരുമാറ്റ തയ്യാറെടുപ്പുകളിൽ പോസ്റ്റ്-സെഷൻ മയക്കുമരുന്ന് ഫലങ്ങളുമായി വിരുദ്ധമാണ് (കാസ്റ്റെല്ലാനോ മറ്റുള്ളവരും, 1993). കെല്ലി തുടങ്ങിയവർ. (കെൽലേ et al., 1997) ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസ് ഷെല്ലിലേക്ക് (എൻ‌എ‌എസ്) എപി-എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എസിന്റെ സന്നിവേശം ഓപ്പറേറ്റിങ് പഠനത്തെ വളരെ കുറച്ച് മാത്രമേ സ്വാധീനിക്കുന്നുള്ളൂ എന്നും കാണിക്കുന്നു, എൻ‌എം‌ഡി‌എ‌എറുകളുടെ സർവ്വവ്യാപിയായ ന്യൂറൽ പ്രവർത്തനത്തേക്കാൾ ഓപ്പറേറ്റ് കണ്ടീഷനിംഗ് ഒരു പ്രത്യേക നെറ്റ്‌വർക്കിൽ പ്ലാസ്റ്റിക് മാറ്റങ്ങൾ വരുത്തുന്നുവെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ഈ ശൃംഖലയുടെ കൂടുതൽ കൃത്യമായ സ്വഭാവം പഠനത്തിലോ പ്ലാസ്റ്റിറ്റി സംബന്ധമായ കുറവുകളിലോ ഉൾപ്പെടുന്ന എണ്ണമറ്റ ന്യൂറോ സൈക്കിയാട്രിക് അവസ്ഥകൾക്ക് ഗുണം ചെയ്യും, ന്യൂറോബയോളജിസ്റ്റുകളെ സ്വഭാവം നിർവ്വഹിക്കുന്നതിന് നിർണായകമായ ന്യൂക്ലിയസുകളെ തിരിച്ചറിയാൻ സഹായിക്കുകയും ഒരേ സമയം ഈ സ്വഭാവത്തിന്റെ പ്രത്യേക റിസപ്റ്റർ മധ്യസ്ഥത തിരിച്ചറിയുകയും ചെയ്യുന്നു.

ഈ ഫലങ്ങൾ വിപുലീകരിക്കുന്നതിന്, ബാൽ‌ഡ്വിൻ മറ്റുള്ളവരും. (2000) ബാസോലെറ്ററൽ അമിഗ്ഡാല (BLA), മീഡിയൽ പ്രീഫ്രോണ്ടൽ കോർട്ടെക്സ് (mPFC) എന്നിവയിലെ AP-5 സന്നിവേശനവും പ്രവർത്തന പഠനത്തെ തടസ്സപ്പെടുത്തിയതായി കണ്ടെത്തി, എന്നാൽ ഡോർസൽ (dSUB) അല്ലെങ്കിൽ വെൻട്രൽ ( vSUB) ഉപവികാരം. കൂടാതെ, എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ‌ ഉപരോധം തുടർന്നുള്ള പ്രവർത്തന പ്രകടനം, സ്വയമേവയുള്ള മോട്ടോർ പെരുമാറ്റം അല്ലെങ്കിൽ സ്വമേധയാ തീറ്റ എന്നിവയെ ബാധിക്കാത്തതിനാൽ ഈ ഫലങ്ങൾ വീണ്ടും പ്രാരംഭ കണ്ടീഷനിംഗ് ഘട്ടത്തിലേക്ക് പരിമിതപ്പെടുത്തി. മക്കീ തുടങ്ങിയവർ (മക്കീ മറ്റുള്ളവരും., 2010) ഓപ്പറേറ്റിങ് ലേണിംഗിൽ എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ ആക്റ്റിവേഷന്റെ പങ്ക് ഡോർസൽ മീഡിയൽ സ്ട്രിയാറ്റം (ഡി‌എം‌എസ്), ആന്റീരിയർ സിംഗുലേറ്റ് കോർട്ടെക്സ് (എസിസി) എന്നിവയിലേക്ക് വ്യാപിപ്പിച്ചു, പക്ഷേ ഓപ്പറേറ്റിങ് ലേണിംഗിൽ ഓർബിറ്റോ-ഫ്രന്റൽ കോർട്ടെക്സിന് (ഒ‌എഫ്‌സി) ഒരു പങ്കും കണ്ടെത്തിയില്ല. നിയന്ത്രണ പഠനങ്ങളിൽ മോട്ടിവേഷണൽ അല്ലെങ്കിൽ മോട്ടോർ കമ്മികൾക്ക് തെളിവുകളൊന്നും കണ്ടെത്തിയില്ല. ആൻഡ്രെജ്യൂസ്കി തുടങ്ങിയവർ. (ആൻഡ്രെജ്യൂസ്കി മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്) അമിഗ്ഡാല (സി‌എ‌എ), എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ് എന്നിവയുടെ മറ്റ് കേന്ദ്ര സ്ട്രൈറ്റൽ സബ് ന്യൂക്ലിയസുകളുടെ കേന്ദ്ര ന്യൂക്ലിയസിൽ എൻ‌എം‌ഡി‌എറുകളുടെ പങ്ക് പരിശോധിച്ചു. പഠന കമ്മി എയുടെ കയറി എ.പി-ക്സനുമ്ക്സ കഷായം ശേഷം നിരീക്ഷിക്കുകയും സമയത്ത് ചെയ്തു ലാറ്ററൽ സ്ത്രിഅതുമ് (PLS) നിതംബം, പക്ഷേ ദൊര്സൊ ലാറ്ററൽ സ്ത്രിഅതുമ് (ദ്ല്സ്), അവിടെ എയുടെ ൽ എ.പി-ക്സനുമ്ക്സ കഷായം കൊണ്ട് പൊടുന്നനെ മോട്ടോർ ഭക്ഷിക്കൽ പെരുമാറ്റം ന് അഗാധമായ ഇഫക്റ്റുകൾ ഉണ്ടായിരുന്നു പി‌എൽ‌എസും. ഈ ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് ഒരു വിതരണ ശൃംഖലയിലെ എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ ആക്റ്റിവേഷനെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കും ഓപ്പറൻറ് ലേണിംഗ്, ഓരോന്നും വ്യത്യസ്തമായ സെൻസറി, മോട്ടിവേഷണൽ, മോട്ടോർ, ലേണിംഗ് പ്രോസസ്സിംഗ് എന്നിവ സംഭാവന ചെയ്യുന്നു. “ഓപ്പറൻറ്” നെറ്റ്‌വർക്കിന്റെ പരിധികൾ വിലയിരുത്തുന്നതിന് തീർച്ചയായും ഭാവിയിലെ പഠനങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്.

ഈ പ്രാഥമിക പഠനങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, എൻ‌എ‌സി, ബി‌എൽ‌എ, എം‌പി‌എഫ്‌സി, ഡി‌എം‌എസ്, എ‌സി‌സി എന്നിവ ഒരു കോർട്ടികോ-ലിംബിക് സ്ട്രൈറ്റൽ നെറ്റ്‌വർക്കിലെ നിർണായക മേഖലകളാണ്, ഇത് പിന്നീടുള്ള പ്രകടനത്തിന് ആവശ്യമില്ല. കൂടുതൽ പ്രവർത്തനങ്ങൾ ഈ നെറ്റ്‌വർക്കിനെയും ഓരോ പ്രദേശത്തിന്റെയും കൂടുതൽ വ്യക്തമായ റോളുകളെയും വ്യക്തമാക്കുമെങ്കിലും, അത്തരം ഒരു ശൃംഖല അടിമകളായ അല്ലെങ്കിൽ തെറ്റായ സ്വഭാവരീതികളെക്കുറിച്ച് മനസിലാക്കുന്നതായി കാണപ്പെടുന്നു, അത് സ്ഥാപിതമായുകഴിഞ്ഞാൽ കൂടുതൽ സ്ട്രൈറ്റായി നിയന്ത്രിക്കപ്പെടാം.

റിവാർഡ് പ്രോസസ്സിംഗിലും പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയിലും ഡോപാമൈൻ ഇടപെടൽ

വെൻട്രൽ ടെഗ്‌മെന്റൽ ഏരിയയിലെ (വിടിഎ) ഡിഎ ന്യൂറോണുകളും ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസ് (എൻ‌എസി), അമിഗ്ഡാല, പ്രീഫ്രോണ്ടൽ കോർട്ടെക്സ് (പി‌എഫ്‌സി), മറ്റ് ഫോർ‌ബ്രെയിൻ പ്രദേശങ്ങൾ എന്നിവയുമായുള്ള ഡി‌എ ന്യൂറോണുകളും അടങ്ങുന്ന മെസോകോർട്ടിക്കോളിംബിക് ഡി‌എ സിസ്റ്റങ്ങളെ ശക്തിപ്പെടുത്തൽ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള പ്രോസസ്സിംഗ് വളരെയധികം ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു, എന്നാൽ കൃത്യമായ സ്വഭാവം റിവാർഡ് പ്രോസസ്സിംഗിൽ ഡിഎയുടെ പങ്ക് ഇപ്പോഴും തർക്കത്തിന്റെ ഒരു ഉറവിടമാണ്. ഒരു ആദ്യകാല സിദ്ധാന്തം, പ്രതിഫലത്തിന്റെ ആനന്ദങ്ങൾക്ക് ഡി‌എ-മധ്യസ്ഥത വഹിച്ചു, കാരണം പല പ്രകൃതി, മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിഫലങ്ങളും മെസോകോർട്ടിക്കോളിംബിക് സിസ്റ്റങ്ങളെ സജീവമാക്കുകയും അവയുടെ ഉപരോധം മിക്ക ശക്തിപ്പെടുത്തലുകളുടെയും പെരുമാറ്റ ഫലപ്രാപ്തിയെ തടസ്സപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്യുന്നു (വൈസ് ആൻഡ് ബോസാർത്ത്, 1985). രണ്ടാമത്തെ സിദ്ധാന്തം, മെസോകോർട്ടിക്കോളിംബിക് ഡി‌എ ന്യൂറോണുകൾ റിവാർഡ് ഡെലിവറികൾ പഠിക്കുകയും പ്രവചിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു, കാരണം അവ വിശപ്പകറ്റുന്ന അവസ്ഥയിലുള്ള ഉത്തേജനങ്ങളിലേക്ക് വെടിയുതിർക്കുന്നു, പക്ഷേ നിരുപാധികമായ ഉത്തേജകങ്ങളിലേക്ക് (അല്ലെങ്കിൽ പ്രതിഫലം സ്വയം) ()ഷൂൾട്സ്, 1998, 2002). മൂന്നാമത്തേതും വളരെ സ്വാധീനമുള്ളതുമായ ഒരു സിദ്ധാന്തം, ഉത്തേജകങ്ങളുടെയും പ്രതിഫലങ്ങളുടെയും ന്യൂറൽ പ്രാതിനിധ്യങ്ങളാൽ ആരോപിക്കപ്പെടുന്ന പ്രോത്സാഹന സവിശേഷതകളെ മെസോകോർട്ടിക്കോളിംബിക് ഡിഎ സിസ്റ്റങ്ങൾ എൻകോഡ് ചെയ്യുന്നുവെന്ന് വാദിക്കുന്നു. വാസ്തവത്തിൽ, ഡി‌എ മധുരമുള്ള പ്രതിഫലങ്ങളുടെ ഹെഡോണിക് സ്വാധീനത്തെ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നില്ല, എന്നാൽ അതേ പ്രതിഫലത്തിലേക്ക് നയിക്കുന്ന പെരുമാറ്റത്തിന് ഇത് ആവശ്യമാണ് (ബെരിഡ്ജ് ആൻഡ് റോബിൻസൺ, ചൊവ്വ). നാലാമതായി, “എളുപ്പമുള്ള” ഷെഡ്യൂളിൽ (ഉദാഹരണത്തിന്, ഒരു FR-5) ശക്തിപ്പെടുത്തുമ്പോൾ ഓപ്പറേറ്റർ പ്രതികരിക്കുന്നതിൽ ഡി‌എ കുറയുന്നത് കാര്യമായ സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്നില്ല എന്ന കാരണത്താൽ, ശക്തിപ്പെടുത്തുന്ന സ്വഭാവത്തെ സ്വാധീനിക്കുന്ന പരിശ്രമവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്രവർത്തനങ്ങൾ മെസോകോർട്ടിക്കോളിംബിക് ഡി‌എ സിസ്റ്റങ്ങൾ നൽകുന്നുവെന്ന് ചിലർ വാദിക്കുന്നു (ഉദാഹരണത്തിന്, ഒരു FR-XNUMX, എന്നാൽ കൂടുതൽ ശ്രമകരമായ ഷെഡ്യൂളുകളിൽ നാടകീയമായ സ്വാധീനം ചെലുത്തുക (സലാമോൺ മറ്റുള്ളവരും., 1994, സലാമോൺ മറ്റുള്ളവരും., 2001). എന്നിരുന്നാലും, പ്രവർത്തന സ്വഭാവത്തിൽ ഡി‌എയുടെ പങ്ക് വ്യക്തമല്ലെങ്കിലും, അതിന്റെ സ്വഭാവത്തിന്റെ കൃത്യമായ സ്വഭാവവും വിശദാംശങ്ങളും ഉപയോഗിച്ച തയ്യാറെടുപ്പിന്റെയും പരീക്ഷണകാരിയുടെ സൈദ്ധാന്തിക ദിശാബോധത്തിന്റെയും ഒരു പ്രവർത്തനമായി തുടരും.

മുകളിൽ സൂചിപ്പിച്ച സമാന ഘടനകളിൽ പലതിലും D1R പ്രവർത്തനം വഴി ഓപ്പറേറ്റീവ് ലേണിംഗിൽ DA യുടെ പങ്ക് ഞങ്ങൾ പരീക്ഷിച്ചു. ബാൽ‌ഡ്വിൻ തുടങ്ങിയവർ. (ബാൽ‌ഡ്വിൻ‌ മറ്റുള്ളവർ‌, 2002b), പി‌എഫ്‌സി വൈകല്യമുള്ള ഓപ്പറൻറ് ലേണിംഗിലെ ഡി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്ആർ ഉപരോധം പ്രകടനത്തെ ബാധിച്ചിട്ടില്ലെന്ന് കാണിച്ചു. ബി‌എൽ‌എ, സി‌എ‌എ എന്നിവയിലെ D1R ഉപരോധവും ഓപ്പറേഷൻ പഠനത്തെ ദുർബലമാക്കി (ആൻഡ്രെജ്യൂസ്കി മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്), ഒരു ഡോസ് ആശ്രിത രീതിയിൽ. എന്നിരുന്നാലും, മറ്റ് ഘടനകളിൽ D1R ന്റെ പങ്ക് മറ്റ് D1R- മെഡിറ്റേറ്റഡ് മയക്കുമരുന്ന് ഫലങ്ങളിൽ നിന്ന് വേർപെടുത്തുക ബുദ്ധിമുട്ടാണ്. ഉദാഹരണത്തിന്, ഹെർണാണ്ടസ് മറ്റുള്ളവരും (ഹെർണാണ്ടസ് മറ്റുള്ളവരും., അൽ) എൻ‌എ‌സിയിലെ പ്രീ-സെഷൻ‌ ഡി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്ആർ ഉപരോധത്തെത്തുടർന്ന് ഓപ്പറൻറ് സ്വഭാവത്തെ ആഴത്തിൽ സ്വാധീനിച്ചു; എന്നിരുന്നാലും, ഭക്ഷണ ട്രേയിലേക്ക് മൂക്ക് കുത്തുന്നത് (പലപ്പോഴും പാവ്‌ലോവിയൻ വിശപ്പകറ്റാനുള്ള വ്യവസ്ഥയുള്ള പ്രതികരണമായി കണക്കാക്കപ്പെടുന്നു) ഗണ്യമായി കുറഞ്ഞു. ആൻഡ്രെജ്യൂസ്കി മറ്റുള്ളവരും (ആൻഡ്രെജ്യൂസ്കി മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്) vSUB- ൽ D1R ഉപരോധം കണ്ടെത്തി, പക്ഷേ dSUB അല്ല, പ്രവർത്തനക്ഷമത ദുർബലമാണ്, പക്ഷേ വീണ്ടും, മോട്ടിവേഷണൽ കമ്മി കണ്ടെത്തി. ഓപ്പറേറ്റിങ് പഠനവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്ലാസ്റ്റിറ്റി നയിക്കുന്നതിന് DA D1R സജീവമാക്കൽ ഒരു നിർണായകമാണെന്ന് തോന്നുമെങ്കിലും, കൃത്യമായ പങ്ക് കുറച്ച് അവ്യക്തമാണ്. എന്നിരുന്നാലും, ഉയർന്നുവരുന്ന തെളിവുകൾ‌, ഓപ്പറേറ്റിങ്‌ പഠനത്തിൽ‌ എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ‌, ഡി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്ആർ എന്നിവയുടെ നിർ‌ണ്ണായക സംവേദനാത്മക പങ്ക് രേഖപ്പെടുത്താൻ ഞങ്ങളെ നയിച്ചു.

എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ‌, ഡി‌എ ഡി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്ആർ ആക്റ്റിവേഷൻ എന്നിവയുടെ ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ കൺ‌വെർ‌ജെൻ‌സ്: യാദൃശ്ചിക ഡിറ്റക്ടറുകൾ‌

ഈ തെളിവുകളിൽ നിന്ന്, എൻ‌എ ഡി‌എം‌ഡാറുകൾ‌ ഡി‌എ ഡി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്ആറുകളുമായി സംയോജിച്ച്, പ്രത്യേകിച്ചും ഇൻ‌കമിംഗ് സിഗ്നലുകളുടെ യാദൃശ്ചിക കണ്ടെത്തൽ, സിനാപ്റ്റിക് കോൺ‌ഫിഗറേഷനുകൾ‌ രൂപപ്പെടുത്തുന്നതിൽ‌ നിർ‌ണ്ണായക പങ്ക് വഹിക്കുന്നു, കൂടാതെ ഓപ്പറേറ്റിങ്‌ പഠനത്തിന് അടിവരയിടുന്ന പ്രധാന ന്യൂറൽ‌ എൻ‌സെംബിളുകൾ‌ (ജയ് മറ്റുള്ളവരും., 2004). NDMAR- കളും DA D1R- കളും ചലനാത്മകമായി സംവദിക്കുന്നു. ഉദാഹരണത്തിന്, സ്ട്രൈറ്റൽ സ്ലൈസുകളിലെ എൻ‌എം‌ഡി‌എയെ ആശ്രയിച്ചുള്ള എൽ‌ടി‌പി D1 തടഞ്ഞിരിക്കുന്നു, പക്ഷേ D2 എതിരാളികളല്ല (വർഗീസ് മറ്റുള്ളവരും., 2000). വീവോയിൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റി സംബന്ധിയായ പ്രതിഭാസങ്ങളിലെ എൻ‌എം‌ഡി‌എ-ഡി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് പ്രതിപ്രവർത്തനത്തിനുള്ള തെളിവുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് ഒന്നിലധികം സർക്യൂട്ടുകളിലും ഘടനകളിലും എൽ‌ടി‌പി നടക്കുന്നു എന്നാണ്. ഉദാഹരണത്തിന്, ഹിപ്പോകാമ്പൽ-പ്രീഫ്രോണ്ടൽ കോർട്ടെക്സ് സിനാപ്‌സുകളിലെ എൽ‌ടി‌പി എൻ‌എം‌ഡി‌എ, ഡി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് റിസപ്റ്ററുകളുടെ കോ-ആക്റ്റിവേഷനെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു, കൂടാതെ പി‌കെ‌എ ഉൾപ്പെടുന്ന ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ കാസ്കേഡുകളും (ജയ് മറ്റുള്ളവരും., 2004). സ്ട്രിയാറ്റം, പ്രീഫ്രോണ്ടൽ കോർട്ടെക്സ് എന്നിവയിൽ, ഡിഎക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് സജീവമാക്കൽ എൻ‌എം‌ഡി‌എ-റിസപ്റ്റർ-മെഡിറ്റേറ്റഡ് പ്രതികരണങ്ങളെ ശക്തിപ്പെടുത്തുന്നു (സെപഡ, et al., 1993, സീമാൻ‌സ് മറ്റുള്ളവരും., 2001, വാങും ഓ'ഡോണലും, 2001). അക്യുമ്പൻസ് ന്യൂറോണുകളുടെ ഹിപ്പോകാമ്പൽ-എവോക്ക്ഡ് സ്പൈക്കിംഗ് ആക്റ്റിവിറ്റിയുടെ സാദ്ധ്യതയ്ക്ക് ഡിഎക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്, എൻ‌എം‌ഡി‌എ റിസപ്റ്ററുകളുടെ സഹകരണ പ്രവർത്തനം ആവശ്യമാണ്, അതേസമയം അമിഗ്ഡാലോ-അക്കുമ്പെൻസ് പാതയിലും സമാനമായ ഒരു സിനർ‌ജിസം നിരീക്ഷിക്കപ്പെടുന്നു (ഫ്ലോറെസ്കോ മറ്റുള്ളവരും., 2001b, a). മോളിക്യുലർ പഠനങ്ങൾ ഈ കണ്ടെത്തലുകളെ പൂരിപ്പിക്കുന്നു, CREB- യുടെ D1- മെഡിയേറ്റഡ് ഫോസ്ഫോറിലേഷന്റെ എൻ‌എം‌ഡി‌എ-റിസപ്റ്റർ ആശ്രിതത്വം കാണിക്കുന്നു (സി‌എ‌എം‌പി പ്രതികരണ ഘടകം ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ) (ദാസ് മറ്റുള്ളവരും., 1997, കാർലെസോണും കൊൻറാഡിയും, 2004), മെമ്മറി പ്രോസസുകളുടെ പരിണാമികമായി സംരക്ഷിക്കപ്പെടുന്ന മോഡുലേറ്ററായി കരുതപ്പെടുന്ന ഒരു ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം, ആസക്തി ഉളവാക്കുന്ന സെല്ലുലാർ പാതകളിലെ പ്രധാന പ്രോട്ടീൻ (സിൽ‌വ മറ്റുള്ളവരും., 1998, നെസ്റ്റ്ലർ, 2001). കോർട്ടികോസ്ട്രിയൽ എക്‌സിറ്റേഷനും ഡോപാമിനേർജിക് ആക്റ്റിവേഷനും താൽക്കാലികമായി ഏകോപിപ്പിക്കുമ്പോൾ സിനാപ്റ്റിക് ശക്തിയുടെ ദീർഘകാല വർദ്ധനവിന്റെ പ്രകടനത്തിൽ നിന്നാണ് യാദൃശ്ചിക ആക്റ്റിവേഷന്റെ തർക്കത്തിന് ശക്തമായ പിന്തുണ ലഭിക്കുന്നത് (വിക്കൻസ് മറ്റുള്ളവരും., 1996). എൻ‌എം‌ഡി‌എ, ഡി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് ആക്റ്റിവേഷൻ വഴി ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ്, ഡോപാമൈൻ സിഗ്നലുകൾ ഹിപ്പോകാമ്പസ്, സ്ട്രിയാറ്റം എന്നിവയിൽ ഇആർ‌കെ സജീവമാക്കുന്നതിന് പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു, അതുവഴി പഠനത്തിലും മയക്കുമരുന്ന് ഉപയോഗത്തിലും ഏർപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന നെറ്റ്‌വർക്കുകൾ പുന f ക്രമീകരിക്കുന്നു (മറ്റ് ഡാറ്റ)വാലന്റൈറ്റ് et al., 2005, കഫ്സാൻ മറ്റുള്ളവരും, 2006). അതിനാൽ, പഠനത്തിന് ആവശ്യമായ ആവശ്യകതകൾ കണക്കിലെടുക്കുമ്പോൾ, ഡോപാമിനേർജിക്, ഗ്ലൂട്ടാമറ്റെർജിക് സിഗ്നലുകളുടെ ഏകോപിത വരവും അതിന്റെ ന്യൂറോമോളികുലാർ പരിണതഫലങ്ങളും, യാദൃശ്ചിക ഡിറ്റക്ടറായി വർത്തിക്കുന്നു, ഇത് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ മാറ്റങ്ങൾ ആരംഭിക്കുന്ന സിനാപ്റ്റിക് വ്യതിയാനങ്ങൾക്ക് കാരണമാകുന്നു. ഈ കാസ്കേഡുകളാണ് ആസക്തി പ്രക്രിയയിൽ പരിഷ്കരിക്കാൻ നിർദ്ദേശിച്ചിട്ടുള്ളത് എന്നത് ശ്രദ്ധിക്കേണ്ടതാണ് (ഹൈമാനും മലെങ്കയും, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്).

ഈ സിദ്ധാന്തത്തിന്റെ നേരിട്ടുള്ള പരിശോധനയിൽ, ബാൽ‌ഡ്വിൻ മറ്റുള്ളവരും. (ബാൽ‌ഡ്വിൻ‌ മറ്റുള്ളവർ‌, 2002b) AP-5, R (+) എന്നിവയുടെ ഡോസുകൾ കണ്ടെത്തി - 7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride (SCH-23390) ഓപ്പറേറ്റിങ്‌ പഠനത്തെ വ്യക്തമായി സ്വാധീനിക്കാത്ത പി‌എഫ്‌സി. എന്നിരുന്നാലും, നിഷ്കളങ്കമായ എലികളുടെ പി‌എഫ്‌സിയിൽ സംയോജിപ്പിച്ച് സംയോജിപ്പിക്കുമ്പോൾ, ഓപ്പറേറ്റിംഗ് പഠനം ഗണ്യമായി തകരാറിലായി, ഇത് രണ്ട് റിസപ്റ്ററുകൾക്കിടയിൽ ശക്തമായ സിനർജി നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. അതായത്, ഓപ്പറേറ്റീവ് പെരുമാറ്റവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്ലാസ്റ്റിറ്റി ഒരു ചെറിയ അളവിലുള്ള എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ അല്ലെങ്കിൽ ഡി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്ആർ ഉപരോധം ഉപയോഗിച്ച് സാധ്യമാണ്, പക്ഷേ രണ്ടും സാധ്യമല്ല. ചില ഡോസ്-ആശ്രിത ഫലങ്ങൾ ഞങ്ങൾ കണ്ടിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, ഓപ്പറേറ്റ് ലേണിംഗ് കൺസെപ്റ്റ് ലേണിംഗ് പോലുള്ള “എല്ലാം അല്ലെങ്കിൽ ഒന്നുമില്ല” പ്രതിഭാസമാണോ എന്ന് ഞങ്ങൾ ചിന്തിച്ചു.ഓസ്ലറും ട്രോട്ട്മാനും, 1961). ഞങ്ങളുടെ അനുഭവത്തിൽ, ഞങ്ങളുടെ എലികൾ ആദ്യം അറയിൽ പര്യവേക്ഷണം, മൂക്ക് കുത്തൽ, സ്നിഫിംഗ്, ചമയം, വളർത്തൽ മുതലായവ ചെലവഴിച്ചു, അതേസമയം ഇടയ്ക്കിടെ ലിവർ അമർത്തിക്കൊണ്ടിരുന്നു. കുറച്ച് സെഷനുകൾക്ക് ശേഷം, നിയന്ത്രണ എലികൾ “അത്” നേടി, കൂടുതൽ തവണ ലിവർ പ്രസ്സിലേക്ക് നീങ്ങി, വളർത്തൽ, പര്യവേക്ഷണം, സ്നിഫ്, പക്വത മുതലായവ കുറവാണ് (ഉദാ. പ്രോഗ്രാം ചെയ്ത പ്രത്യാഘാതങ്ങളില്ലാത്ത പ്രതികരണങ്ങൾ), സ്റ്റാൻഡൺ പോലെ അന്ധവിശ്വാസപരമായ പെരുമാറ്റത്തെക്കുറിച്ചുള്ള അവരുടെ ആദ്യ പരീക്ഷണത്തിൽ സിമ്മൽഹാഗ് പ്രകടമാക്കി (സ്റ്റാൻ‌ഡണും സിമ്മൽ‌ഹാഗും, 1971). അതിനാൽ, പ്രാരംഭ പ്രവർത്തന പഠനം കൂടുതൽ ക്രമാനുഗതമായി സുഗമമായി മാറുന്നതിനു വിപരീതമായി “ടിപ്പിംഗ് പോയിന്റ്” അല്ലെങ്കിൽ പരിധി പോലുള്ള പ്രക്രിയയിൽ ഏർപ്പെടാം. ചിത്രം 1 എൻ‌എ‌സിയെ ടാർ‌ഗെറ്റുചെയ്യുന്ന കാൻ‌യുലകളുള്ള രണ്ട് എലികളുടെ സഞ്ചിത പ്രതികരണങ്ങൾ‌ കാണിക്കുന്നു. ആദ്യ അഞ്ച് സെഷനുകൾക്ക് മുമ്പായി ഒരെണ്ണം വാഹനത്തിൽ ഉൾപ്പെടുത്തി, രണ്ടാമത്തേത് എപി-എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് ഉപയോഗിച്ചു. ഫംഗ്ഷനുകളിലെ സമാനത ശ്രദ്ധേയമാണ്, അത് നമ്മുടെ സങ്കൽപ്പവുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നതായി തോന്നുന്നു: പ്രതികരിക്കുന്നതിലും പരിവർത്തനം ചെയ്യുന്നതിലും താരതമ്യേന വേഗത്തിലും ഉയർന്നതും സ്ഥിരവുമായ പ്രതികരണ നിരക്ക് വളരെ ക്രമാനുഗതവും സാവധാനവുമാണ്. ഈ പരിവർത്തനത്തിൽ AP-5- ചികിത്സിച്ച ശൈലി വൈകുന്നുവെന്നത് ശ്രദ്ധിക്കുക, എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ‌ ഉപരോധം മൂലം ഈ “ടിപ്പിംഗ് പോയിൻറ്” വൈകുന്നുവെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു.

 

ചിത്രം 1

സെഷനുകളിലുടനീളം സഞ്ചിത ലിവർ അമർത്തുന്നു. ആദ്യത്തെ 5, 5 മിനിറ്റ് ദൈർഘ്യമുള്ള സെഷനുകൾക്ക് മുമ്പായി ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസ് കോർ (NAc) ലേക്ക് കടന്നതിനെ തുടർന്ന് രണ്ട് പ്രതിനിധി എലികളുടെ പെരുമാറ്റം, ഒരു വാഹനം ചികിത്സിച്ചതും ഒരു AP-15- ചികിത്സിച്ചതും. കഷായങ്ങൾ പിന്നീട് നിർത്തി പങ്ക് € |

ഈ ബിഹേവിയറൽ ഡാറ്റയും മറ്റ് നിരീക്ഷണങ്ങളും ഈ “ടിപ്പിംഗ് പോയിൻറ്” സിദ്ധാന്തത്തെക്കുറിച്ച് ബോധ്യപ്പെടുത്തുന്ന ഒരു വാദം അവതരിപ്പിക്കുമെങ്കിലും, ന്യൂറോബയോളജി അതേപടി പിന്തുടരുകയാണെങ്കിൽ അത് വളരെയധികം ഇറക്കുമതി ചെയ്യും, കാരണം ഇത് ഓപ്പറേറ്റിങ് പഠനത്തിന് ഒരു “നിർണായക കാലഘട്ടം” സൂചിപ്പിക്കുകയും ഇടപെടലിനുള്ള ലക്ഷ്യങ്ങൾ നിർദ്ദേശിക്കുകയും ചെയ്യും സമയത്തെ ആശ്രയിച്ചുള്ള ഫാഷൻ. ഏറ്റവും ചുരുങ്ങിയത്, താൽക്കാലിക, പാരിസ്ഥിതിക, ന്യൂറോ ഫിസിയോളജിക്കൽ ബന്ധങ്ങളിൽ നിന്ന് ഓപ്പറേഷൻ ലേണിംഗ് വളരെ സന്ദർഭോചിതമാക്കിയതാണെന്ന് തോന്നുന്നു.

ഓപ്പറന്റ് ലേണിംഗിന്റെ ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ സിഗ്നലിംഗ് മോഡൽ

നേരത്തെ സൂചിപ്പിച്ചതുപോലെ, പഠനത്തിന്റെ ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ മോളിക്യുലാർ ഘടകങ്ങൾ (പൊതുവേ, ഓപ്പറേറ്റീവ് ലേണിംഗ് ആവശ്യമില്ല) വലിയ താല്പര്യം നേടി. എൽ‌ടി‌പിയെ സംബന്ധിച്ച ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ‌ എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ‌ ആക്റ്റിവേഷന്റെ പങ്ക് സംബന്ധിച്ച ഞങ്ങളുടെ സ്വന്തം കണ്ടെത്തലുകൾ‌ വിശദമായി അറിയിച്ചു. എന്നിരുന്നാലും, എൽ‌ടി‌പിയുടെ ഉത്തരവാദിത്തമുള്ള ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ സിഗ്നലിംഗ് കാസ്കേഡുകൾ‌ ഇപ്പോൾ‌ വ്യക്തമായി വിശദീകരിച്ചിരിക്കുന്നു. ഓപ്പറേറ്റിങ് പഠനസമയത്ത് സിനാപ്റ്റിക് പാതകൾ പുന f ക്രമീകരിക്കുന്നതിന് ഉത്തരവാദികളായ അതേ കാസ്കേഡുകളാണോ അവ? ബാൽ‌ഡ്വിൻ മറ്റുള്ളവരും (ബാൽ‌ഡ്വിൻ‌ മറ്റുള്ളവർ‌, 2002a1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine dihydrochloride (H-7) സംയുക്തത്തോടുകൂടിയ പ്രവർത്തന പഠന സെഷനുകൾക്ക് മുമ്പുള്ള എലികളുടെ എൻ‌എസിയിൽ, എൽ‌ടി‌പിക്ക് ആവശ്യമായ ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ സിഗ്നലിംഗിന്റെ നിർണായക ഘടകങ്ങളായ പ്രോട്ടീൻ കൈനാസ് പ്രവർത്തനം തടഞ്ഞു. എലികളുടെ ഒരു പ്രത്യേക ഗ്രൂപ്പിൽ, ഓപ്പറേറ്റിങ് ലേണിംഗ് സെഷനുകൾക്ക് തൊട്ടുമുമ്പായി സി‌എം‌പി-ആശ്രിത പ്രോട്ടീൻ കൈനാസ് (പി‌കെ‌എ) പ്രവർത്തനം Rp-adenosine 3 ′, 5′-cyclic monophosphothioate triethlyamine (Rp-cAMPS) മയക്കുമരുന്ന് തടഞ്ഞു. രണ്ട് സാഹചര്യങ്ങളിലും, പ്രോട്ടീൻ കൈനാസ് സിഗ്നലിംഗും പൊതുവേ പി‌കെ‌എ പ്രവർത്തനവും ഓപ്പറേറ്റിങ് പഠനത്തിന് ആവശ്യമാണെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്ന പഠനത്തെ ദുർബലമാക്കി. അതിനാൽ, ഓപ്പറേഷൻ പഠനവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുടെ നിരവധി പ്രധാന ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ ഘടകങ്ങൾ തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ട്.

പി‌കെ‌എ, പി‌കെ‌സി, മറ്റ് പ്രോട്ടീൻ കൈനാസ് പ്രവർത്തനങ്ങൾ എന്നിവ ഇ‌ആർ‌കെയിൽ (പല പ്രമുഖ മോഡലുകൾക്കും അനുസരിച്ച്) പരസ്പരം കൂടിച്ചേരുന്നു.വാലന്റൈറ്റ് et al., 2005, കഫ്സാൻ മറ്റുള്ളവരും, 2006). ഫോസ്ഫോറിലേറ്റഡ് ERK (PERK) ന്യൂറോണുകളുടെ ന്യൂക്ലിയസിലേക്ക് ട്രാൻസ്ലോക്കേറ്റ് ചെയ്യുന്നു, അവിടെ അത് CREB യുടെ പ്രവർത്തനത്തെ മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുന്നു, ഇത് ദീർഘകാല ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുടെ പരിണാമികമായി സംരക്ഷിത മധ്യസ്ഥനായി കണക്കാക്കപ്പെടുന്നു. അതിശയകരമെന്നു പറയട്ടെ, പ്രവർത്തന പഠനത്തിൽ ERK- യ്‌ക്കായി ഞങ്ങൾ വളരെ കുറച്ച് പങ്ക് കണ്ടെത്തി. ഒന്നാമതായി, ഓപ്പറേറ്റിങ് ലേണിംഗ് സെഷനുകൾക്ക് മുമ്പായി എൻ‌എ‌എ‌സിയിലേക്ക്‌ U0126 (ഒരു പെർക്ക് ഇൻ‌ഹിബിറ്റർ) ഉൾപ്പെടുത്തുന്നത് നിരീക്ഷിക്കാവുന്ന ഒരു ഫലവും സൃഷ്ടിച്ചില്ല (ചിത്രം 2, പാനൽ എ). മുമ്പത്തെ റിപ്പോർട്ടുകളിലേതിന് സമാനമായ മാതൃകകളും തയ്യാറെടുപ്പുകളും ഞങ്ങൾ ഉപയോഗിച്ചു, എന്നിരുന്നാലും, ഈ മരുന്നിനെക്കുറിച്ചുള്ള ഞങ്ങളുടെ അനുഭവക്കുറവ് കണക്കിലെടുക്കുമ്പോൾ, ഈ നെഗറ്റീവ് പ്രഭാവം ഒരു അജ്ഞാത സാങ്കേതിക പ്രശ്നത്തിന്റെ ഫലമായിരിക്കാം. രണ്ടാമതായി, സ്റ്റാൻഡേർഡ് വെസ്റ്റേൺ ബ്ലോട്ടുകളും വാണിജ്യപരമായി ലഭ്യമായ ആന്റിബോഡികളും ഉപയോഗിച്ച് ഓപ്പറേഷൻ പഠനത്തിന് ശേഷം ഞങ്ങൾ ERK ഫോസ്ഫോറിലേഷൻ പര്യവേക്ഷണം ചെയ്തു. 6 എലികളുടെ രണ്ട് ഗ്രൂപ്പുകൾ പ്രവർത്തിപ്പിച്ചു: 1) സ്റ്റാൻ‌ഡേർഡ് ഓപ്പറൻറ് ട്രെയിനിംഗ് (FR-1 / VR-2), 2) നുകം നിയന്ത്രണം (ഒരേ എണ്ണം റീഇൻ‌ഫോർ‌സറുകൾ‌ സ്വീകരിച്ചുവെങ്കിലും അവ ഉൽ‌പാദിപ്പിക്കുന്നതിന് ലിവർ‌-പ്രസ്സ് ചെയ്യേണ്ടതില്ല). 5 ന്റെ അഞ്ച് മിനിറ്റിനുള്ളിൽ തലച്ചോർ ശേഖരിച്ചു^th സെഷനും വെസ്റ്റേൺ ബ്ലോട്ട് പ്രോസസ്സ് ചെയ്തു. NAc ഉൾപ്പെടെ പഠിച്ച ഏതെങ്കിലും 12 ഏരിയകളിൽ ERK, PERK അല്ലെങ്കിൽ PERK / ERK അനുപാതത്തിൽ വ്യത്യാസങ്ങളൊന്നും കണ്ടെത്തിയില്ല (ചിത്രം 2, പാനൽ ബി). വി‌എസ്‌യു‌ബി, പി‌എഫ്‌സി എന്നിവയിൽ‌ പെർ‌ക്കിൽ‌ നേരിയ, പക്ഷേ സ്ഥിതിവിവരക്കണക്കിൽ‌ പ്രാധാന്യമുണ്ട്, നുകം നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ‌ ഏകദേശം 20% വർദ്ധനവ്. പ്രഭാവം സ്ഥിതിവിവരക്കണക്കിൽ പ്രാധാന്യമർഹിക്കുന്നുണ്ടെങ്കിലും, ഇത് വളരെ മിതമായതും ഞങ്ങൾ നടത്തിയ താരതമ്യങ്ങളുടെ എണ്ണം കണക്കിലെടുക്കുമ്പോൾ ഒരു തരം 1 പിശകും ആയിരുന്നു. മൂന്നാമതായി, സ്വതന്ത്രമായ ഫ്ലോട്ടിംഗ് മസ്തിഷ്ക വിഭാഗങ്ങളിൽ സ്റ്റാൻഡേർഡ് ഇമ്മ്യൂണോഹിസ്റ്റോകെമിക്കൽ രീതികൾ ഉപയോഗിച്ച് ഓപ്പറേറ്റീവ് പഠനത്തിന് ശേഷം തലച്ചോറിലുടനീളം പെർക്ക് ദൃശ്യവൽക്കരിക്കാനും പ്രതീക്ഷിക്കാനും ഞങ്ങൾ ശ്രമിച്ചു. ഈ എലികളെ വെസ്റ്റേൺ ബ്ലോട്ട് പരീക്ഷണങ്ങൾക്ക് സമാനമായി പരിഗണിച്ചു, എന്നിരുന്നാലും മസ്തിഷ്ക ശേഖരണത്തെത്തുടർന്ന്, തലച്ചോറുകൾ മുഴുവൻ അരിഞ്ഞു, PERK പ്രാദേശികവൽക്കരിക്കാൻ PERK ആന്റിബോഡികൾ ഉപയോഗിച്ചു.

 

ചിത്രം 2

പ്രവർത്തന പഠനത്തിൽ ERK യുടെ പങ്ക്. പഠന സെഷനുകൾക്ക് മുമ്പായി എൻ‌എ‌എ‌സിയിലേക്ക്‌ യുഎക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് ഇൻ‌ഫ്യൂസ് ചെയ്യുന്നത് വാഹനം ഉപയോഗിച്ചുള്ള നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ യാതൊരു ഫലവുമില്ലെന്ന് പാനൽ എ കാണിക്കുന്നു. ഓപ്പറേറ്റർ പഠിക്കുന്ന എലികളിൽ ERK-0126 അല്ലെങ്കിൽ ERK-1 ഫോസ്ഫോറിലേഷൻ വർദ്ധിച്ചിട്ടില്ലെന്ന് പാനൽ ബി കാണിക്കുന്നില്ല പങ്ക് € |

വീണ്ടും, പി‌എഫ്‌സി, വി‌എസ്‌യുബി എന്നിവയിൽ കാര്യമായ പെർക്ക് സ്റ്റെയിനിംഗ് ഉണ്ടായിരുന്നപ്പോൾ, എൻ‌എ‌സിയിൽ വളരെ കുറച്ച് മാത്രമേ ഉണ്ടായിരുന്നുള്ളൂ (ചിത്രം 2, പാനൽ സി). ഈ ഡാറ്റ പാശ്ചാത്യരുടെ ഫലങ്ങളുമായി വളരെ അടുത്തുനിൽക്കുന്നു, കൂടാതെ മറ്റ് പഠനരീതികളിൽ ഈ കൈനെയ്‌സിന് നിർണായക പങ്ക് തെളിയിക്കുന്ന അനേകം പഠനങ്ങളിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്തമായി, പ്രവർത്തന പഠനത്തിൽ ERK- യ്ക്ക് പരിമിതമായ പങ്ക് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു (ലെവൻസൺ മറ്റുള്ളവരും., 2004, ച്വാങ് മറ്റുള്ളവരും., 2006, കഫ്സാൻ മറ്റുള്ളവരും, 2006). എന്നിരുന്നാലും, യാദൃശ്ചിക NMDAR / D1R ആക്റ്റിവേഷന് ന്യൂക്ലിയസിലേക്ക് ERK- സ്വതന്ത്ര സിഗ്നലിംഗ് റൂട്ടുകൾ റിക്രൂട്ട് ചെയ്യാൻ കഴിയും.

ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയിൽ CREB യുടെ പങ്ക്

ചില ജീനുകളുടെ ആവിഷ്കാരത്തെ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനോ നിശബ്ദമാക്കുന്നതിനോ ഒരു ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകമാണ് CREB കാരണം പഠനസമയത്ത് pERK യുടെ മോഡുലേഷൻ നിർണ്ണായകമാണ്. ഈ ജീനുകൾ പ്രത്യേക പ്രോട്ടീനുകളുടെ സമന്വയത്തിന്റെ റെഗുലേറ്ററുകളാണെന്ന് കരുതപ്പെടുന്നു, ഇത് റിസപ്റ്ററുകൾ, മെംബ്രണുകൾ, ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിക്ക് നിർണായകമായ മറ്റ് ഘടനകൾ എന്നിവയുടെ നിർമാണ ബ്ലോക്കുകളായി മാറുന്നു. ഓപ്പറേറ്റീവ് പഠനസമയത്ത് എൻ‌എസിയിലെ പ്രോട്ടീൻ സിന്തസിസ് നിർണായകമാണെന്ന് ഞങ്ങൾ തെളിയിച്ചു (ഹെർണാണ്ടസ് മറ്റുള്ളവരും., അൽ). പ്രോട്ടീൻ സിന്തസിസ് ഇൻഹിബിറ്റർ, അനീസോമൈസിൻ ഉപയോഗിച്ച്, എൻ‌എ‌സിയിലേക്കുള്ള ഉടനടി പോസ്റ്റ്-ഇൻഫ്യൂഷനുകൾ തുടർന്നുള്ള ഓപ്പറേഷൻ പഠനത്തെ തടഞ്ഞുവെന്നും ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ ഉൾക്കൊള്ളുന്നുവെന്നും de novo പ്രോട്ടീൻ സിന്തസിസ്. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, സെഷന് ശേഷം 2 അല്ലെങ്കിൽ 4 കഷായങ്ങൾക്ക് യാതൊരു ഫലവുമില്ല; പ്രകടന പരിശോധനയിലോ തീറ്റ പരിശോധനയിലോ അനീസോമൈസിൻ ഒരു ഫലവും ഉണ്ടാക്കിയില്ല. കർശനമായി നിയന്ത്രിതവും താൽ‌ക്കാലികവും സന്ദർഭോചിതവുമായ ഒന്നിലധികം ഘടനകൾ‌, റിസപ്റ്ററുകൾ‌, സിഗ്നലിംഗ് മെക്കാനിസങ്ങൾ‌, ഇപ്പോൾ‌ പ്രോട്ടീൻ‌ സിന്തസിസ് എന്നിവ ഉൾ‌ക്കൊള്ളുന്ന പഠന സംവിധാനത്തിന്റെ പ്രധാന സവിശേഷതകൾ‌ ഞങ്ങൾ‌ വീണ്ടും കണ്ടെത്തിയതായി വീണ്ടും ദൃശ്യമാകുന്നു.

ഓപറന്റ് പഠനത്തിന്റെ പ്രോട്ടീൻ സിന്തസിസ് ആശ്രിതത്വം കണ്ടെത്തുന്നത് ഞങ്ങളുടെ ലബോറട്ടറിയിലെ ഏറ്റവും പ്രധാനപ്പെട്ട ഒന്നാണ്, എന്നിട്ടും ഈ പ്രോട്ടീൻ സിന്തസിസിന്റെ പ്രത്യേകതയെക്കുറിച്ച് ഒരു വലിയ തുറന്ന ചോദ്യം ഉന്നയിച്ചു. അതിനാൽ, പ്രവർത്തന പഠന സമയത്ത് ഏത് ജീനുകളെ സമന്വയിപ്പിക്കാം / നിയന്ത്രിക്കാം എന്ന് തിരിച്ചറിയാൻ ഞങ്ങൾ നിരവധി പരീക്ഷണങ്ങൾ നടത്തി. സ്റ്റാൻഡേർഡ് ഉപയോഗിക്കുന്നു in situ PERK പാശ്ചാത്യ പഠനത്തിന് ഉപയോഗിച്ചതുപോലെയുള്ള എലികളുമായുള്ള ഹൈബ്രിഡൈസേഷൻ രീതികൾ, ഉടനടി ആദ്യകാല ജീനുകൾ (IEGs) Homer1a ഒപ്പം egr1 (zif-268) നിയന്ത്രണ എലികളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, 3 ന് തൊട്ടുപിന്നാലെ നിയന്ത്രിച്ചു^rd വ്യതിരിക്തമായ കോർട്ടികോ-ലിംബിക്-സ്ട്രിയറ്റൽ നോഡുകളിൽ ഓപ്പറേഷൻ പരിശീലന സെഷൻ. ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ കോർട്ടക്സിലും സ്ട്രിയാറ്റത്തിലും ഉടനീളം ഉയർത്തപ്പെട്ടു, ചില സന്ദർഭങ്ങളിൽ, ഹിപ്പോകാമ്പസ്, എന്നാൽ അതിശയകരമെന്നു പറയട്ടെ, വെൻട്രൽ സ്ട്രിയാറ്റത്തിൽ (അതായത്, എൻ‌എസി) അല്ല. “ആദ്യകാല പഠന ഗ്രൂപ്പിന്” വിപരീതമായി, രണ്ടാമത്തെ കൂട്ടം എലികൾക്ക് 23 ഓപ്പറേറ്റീവ് ലേണിംഗ് സെഷനുകൾ അനുഭവപ്പെട്ടു. എന്നിട്ടും Homer1a ഒപ്പം egr1 ആദ്യകാല പഠനഗ്രൂപ്പുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ ആവിഷ്കാരം ഇപ്പോൾ കുറഞ്ഞു, പഠിച്ച മിക്കവാറും എല്ലാ ന്യൂക്ലിയസുകളിലും, ഈ ജീനുകൾ ആദ്യകാല എക്സ്പോഷർ സമയത്ത് പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്രവർത്തനങ്ങളിൽ ഏർപ്പെടുന്നുവെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു, പക്ഷേ പിന്നീട് എക്സ്പോഷർ ചെയ്യാതെ ഓപ്പറേറ്റീവ് ആകസ്മികതകളിലേക്ക്. ഒരൊറ്റ അപവാദം വെൻട്രോലെറ്ററൽ സ്ട്രിയാറ്റം (വിഎൽഎസ്) ആയിരുന്നു, ഇത് ജനിതകമായി പറഞ്ഞാൽ, വിപുലീകൃത ഓപ്പറേഷൻ എക്സ്പോഷർ സമയത്ത് പോലും “ലൈനിൽ” നിലനിൽക്കുന്നു. പല പണ്ഡിതന്മാരും ദീർഘനേരം പ്രവർത്തിക്കുന്ന പരിശീലനത്തെ “ശീലം രൂപപ്പെടുത്തൽ” എന്ന് വിശേഷിപ്പിച്ചിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, ഈ പ്രതികരണങ്ങൾ പൊരുത്തപ്പെടാവുന്നതും വഴക്കമുള്ളതുമായി തുടരുന്നു (ശക്തിപ്പെടുത്തലിന്റെ “താൽക്കാലിക” പ്രഭാവം അല്ലെങ്കിൽ ഓപ്പറേഷൻ ആകസ്മികത ഇല്ലാതാക്കുമ്പോഴോ കെടുത്തിക്കളയുമ്പോഴോ കാണുന്ന കുറവ് പരിഗണിക്കുക): spec ഹിക്കുന്നത് രസകരമാണ് വി‌എൽ‌എസ് ഈ മോണിറ്ററിംഗ് പ്രവർ‌ത്തനം നൽ‌കിയേക്കാം.

മറ്റ് ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് റിസപ്റ്ററുകളും ഓപ്പറേറ്റീവ് പഠനവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്ലാസ്റ്റിറ്റിക്ക് സഹായിക്കുന്നു

Homer1a 1 മെറ്റാബോട്രോഫിക്ക് ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് റിസപ്റ്ററുകൾ (mGluR1, mGluR5) എന്നിവ നിയന്ത്രിക്കുകയും ട്രാഫിക് ഗ്രൂപ്പ് നടത്തുകയും ചെയ്യുന്നു. mGluR5- കൾ എൻ‌എം‌ഡാറുകളുടെ പ്രവർത്തനക്ഷമത Ca- ലേക്ക് മാറ്റുന്നതിലൂടെ പ്രാപ്‌തമാക്കുന്നു²⁺ (പിസാനി മറ്റുള്ളവരും, 2001), എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുടെ ഒരു സംവിധാനം mGluR5 പ്രവർത്തനത്തെ വളരെയധികം ആശ്രയിച്ചിരിക്കാനുള്ള രസകരമായ സാധ്യത ഉയർത്തുന്നു. 5 - ((3-Methyl-2-thiazolyl) ethynyl) pyridine (MTEP) എന്ന മയക്കുമരുന്ന് ഉപയോഗിച്ചുള്ള പ്രവർത്തനത്തെ തടഞ്ഞുകൊണ്ട് ഓപ്പറേറ്റീവ് പഠനത്തിലെ mGluR4 പ്രവർത്തനത്തിന്റെ പങ്ക് അടുത്തിടെ ഞങ്ങൾ നേരിട്ട് പരീക്ഷിച്ചു. ഞങ്ങളുടെ പ്രാഥമിക ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് ഡി‌എം‌എസിലെ mGluR5 പ്രവർത്തനം ഉപരോധിക്കുന്നത് ഓപ്പറേഷൻ പഠനത്തെ തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നു, എന്നിരുന്നാലും ഈ കണ്ടെത്തലിനെക്കുറിച്ചുള്ള തുടർ പരീക്ഷണങ്ങൾ നടക്കുന്നു.

ഞങ്ങളുടെ ലബോറട്ടറിയിൽ AMPA റിസപ്റ്റർ ആക്റ്റിവേഷൻ, ഓപ്പറൻറ് ലേണിംഗ് എന്നിവയും പരിശോധിച്ചു. ഹെർണാണ്ടസ് തുടങ്ങിയവർ (2002) ഓപ്പറേറ്റിങ് ലേണിംഗ് സമയത്ത് എൻ‌എസിയിൽ എ‌എം‌പി‌ആർ ആക്റ്റിവേഷനായി സമയ-പരിമിത പങ്ക് പ്രകടമാക്കി. എന്നിരുന്നാലും, ഈ ഫലം പല സെഷനുകളിലും സഹിച്ചു, ഇത് ഗ്ലൂറ്റമേറ്റ് റിസപ്റ്ററുകളുടെ ഡ down ൺ-റെഗുലേഷൻ അല്ലെങ്കിൽ ദീർഘകാല ആന്തരികവൽക്കരണത്തിന്റെ ഫലമായിരിക്കാം. ഈ തർക്കത്തിന് കൂടുതൽ അനുഭവപരമായ പിന്തുണ ആവശ്യമാണെങ്കിലും, AMPAR ന്റെ പ്രീ-സെഷൻ ഉപരോധം സെഷന് ശേഷമുള്ള ഉപരോധവുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ അത്തരം ഒരു ദീർഘകാല പ്രഭാവം സൃഷ്ടിക്കുമെന്നത് ഞങ്ങൾ അതിശയിപ്പിക്കുന്നതായി കണ്ടെത്തി, ഇത് പ്രവർത്തന പഠനത്തിൽ മാറ്റമൊന്നും വരുത്തിയില്ല.

ഓപ്പറേഷൻ പഠന സമയത്ത് എപിജനെറ്റിക് മാറ്റങ്ങൾ

ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ സജീവമാക്കുന്നതിനൊപ്പം, എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ, ഡി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്ആർ പ്രവർത്തനം എന്നിവയും ഹിസ്റ്റോൺ അസറ്റിലേഷൻ പോലുള്ള പരിഷ്കാരങ്ങളെ ക്രോമാറ്റിൻ, ജീനോമിക് ഡി‌എൻ‌എ സംഘടിപ്പിക്കുകയും ഘനീഭവിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ഈ പരിഷ്‌ക്കരണങ്ങൾ‌ ജീൻ‌ ട്രാൻ‌സ്‌ക്രിപ്ഷൻ‌ / സൈലൻ‌സിംഗ് എന്നിവയിൽ‌ ഉൾ‌പ്പെടുന്ന റിക്രൂട്ട്‌മെന്റ് സിഗ്നലുകൾ‌ നൽ‌കുന്നു, കൂടാതെ ട്രാൻ‌സ്‌ക്രിപ്ഷൻ‌ മെഷിനറികൾ‌ വഴി ഡി‌എൻ‌എയിലേക്കുള്ള പ്രവേശനത്തെ സ്വാധീനിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ഹിസ്റ്റോൺ എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ് (എച്ച്എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്) അസറ്റിലേഷൻ ഉൾപ്പെടെയുള്ള എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ ആക്റ്റിവേഷനും അനുബന്ധ ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ സിഗ്നലിംഗ് കാസ്കേഡുകളും ദീർഘകാല സ്വഭാവപരമായ മാറ്റം, പാവ്‌ലോവിയൻ ഭയം കണ്ടീഷനിംഗ്, ഇൻസ്ട്രുമെന്റൽ മോറിസ് വാട്ടർ മെയ്സ് ലേണിംഗ് (അറ്റ്കിൻസ് മറ്റുപേരും., 1998, ബ്ലൂം et al., 1999, Schafe et al., 2000). ഓപ്പറേറ്റീവ് ലേണിംഗ് ക്രോമാറ്റിനെ പരിഷ്കരിക്കുന്നുണ്ടോ എന്ന് ഞങ്ങൾ അടുത്തിടെ പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യാൻ തുടങ്ങി. വാസ്തവത്തിൽ, ഹിസ്റ്റോൺ എച്ച്എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് അസറ്റിലേഷൻ എക്‌സ്‌പ്രഷൻ ചില ഘടനകളിൽ ഒരു പ്രവർത്തനരീതിയുടെ പ്രകടനത്തിനിടയിൽ വർദ്ധിച്ചു, ഒപ്പം സുക്രോസ് ഫീഡ് നിയന്ത്രണങ്ങളും. ഈ പരീക്ഷണത്തിൽ, ഒരു RI-3 ”ഷെഡ്യൂളിൽ അമർത്തിയ എലികളുടെ ലിവർ ഒരു സെഷനുശേഷം 30 മിനിറ്റിന് ശേഷം ബലിയർപ്പിക്കപ്പെട്ടു. സ്റ്റാൻഡേർഡ് പ്രോട്ടോക്കോളുകൾ ഉപയോഗിച്ച് തലച്ചോറുകൾ ശേഖരിക്കുകയും പ്രോസസ്സ് ചെയ്യുകയും ആന്റി-അസറ്റൈൽ-ഹിസ്റ്റോൺ H30 (ലൈസിൻ എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്) ഉപയോഗിച്ച് ഇൻകുബേറ്റ് ചെയ്യുകയും ചെയ്തു.

രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, നുകം നിറഞ്ഞ നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, ഡി‌എം‌എസിലെ എലവേറ്റഡ് ഹിസ്റ്റോൺ എച്ച്എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് അസറ്റിലേഷൻ ഞങ്ങൾ കണ്ടു, ഇത് ഘടനാപരമായ പഠനത്തിന്റെ പ്രധാന സംഭാവകനായി പരക്കെ കണക്കാക്കപ്പെടുന്നു. ഓപ്പറേറ്റീവ് പഠന സമയത്ത് ഹിസ്റ്റോൺ പരിഷ്കാരങ്ങൾ കാണിക്കുന്നതിനെക്കുറിച്ച് നമുക്കറിയാവുന്ന ആദ്യത്തെ ഡാറ്റ ഇവയാണ്. എന്നിരുന്നാലും, ആഗോള തലത്തിലുള്ള ഹിസ്റ്റോൺ എച്ച്എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് അസറ്റിലൈസേഷന്റെ വർദ്ധനവ് ഐ‌ഇജികൾ ഒഴികെയുള്ള ജീനുകളുടെ പ്രൊമോട്ടർമാരിൽ വരുത്തിയ പരിഷ്കാരങ്ങളുടെ ഫലമായിരിക്കാം, കൂടാതെ, ഈ പരീക്ഷണത്തിൽ ഉപയോഗിച്ച എലികൾക്ക് വിപുലമായ പരിശീലനം ലഭിച്ചു. അതിനാൽ, ഓപ്പറേറ്റിങ് പഠനസമയത്ത് ആ അസറ്റിലേഷന്റെ സ്ഥാനത്തെക്കുറിച്ച് കൂടുതൽ വിവരങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്. എന്നിരുന്നാലും, ഈ ഡാറ്റ, മറ്റ് പല റിപ്പോർട്ടുകളുമായും ചേർന്ന്, ഓപ്പറേഷൻ പഠന സമയത്ത് എപ്പിജനെറ്റിക് പ്രക്രിയകൾ വ്യാപൃതമാണെന്ന് ശക്തമായി നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. ഹിസ്റ്റോൺ അസറ്റിലേഷൻ പോലുള്ള ദീർഘകാല മാറ്റങ്ങൾ, പ്രവർത്തന സ്വഭാവത്തിന്റെ നിലനിൽക്കുന്ന സ്വഭാവം, മാറ്റത്തോടുള്ള പ്രതിരോധം, ചികിത്സയിൽ ചില തകരാറുകൾ വീണ്ടും കണക്കാക്കുന്നത് എന്നിവ മനസിലാക്കാൻ ഞങ്ങളെ സഹായിച്ചേക്കാം.

മയക്കുമരുന്ന് അഡ്മിനിസ്ട്രേഷനും പഠനസമയത്തും എപ്പിജനെറ്റിക് പ്രക്രിയകൾ പരിഷ്കരിച്ചതായി കാണുന്നു. കൊക്കെയ്ൻ സ്വയംഭരണ സമയത്ത്, ഒരു D1R- ആശ്രിത ഉപകരണ മാതൃക, ക്രോമാറ്റിൻ പരിഷ്കാരങ്ങൾ സ്ട്രൈറ്റത്തിന്റെ ചില പ്രദേശങ്ങളിൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട നിരവധി ജീനുകളുടെ പ്രൊമോട്ടർമാരിൽ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു. Cbp, NR2B, Psd95, ഒപ്പം GluR2. സി.ബി.പി. CREB- ന്റെ ഉത്തേജന-പ്രേരണ സജീവമാക്കുന്നതിന് നിർണ്ണായകമാണ് ഒപ്പം അന്തർലീനമായ ഹിസ്റ്റോൺ അസറ്റൈൽ‌ട്രാൻ‌ഫെറേസ് (HAT) പ്രവർത്തനവുമുണ്ട് (ഷെയ്‌വിറ്റ്‌സും ഗ്രീൻബെർഗും, 1999). വെട്ടിച്ചുരുക്കിയ രൂപം പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ട്രാൻസ്ജെനിക് എലികൾ സി.ബി.പി. നിരവധി പഠന കുറവുകൾ ഉണ്ട് (വുഡ് മറ്റുള്ളവരും., 2005). എൻR2B, എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ‌ സമുച്ചയത്തിന്റെ ഒരു ഉപയൂണിറ്റിൽ‌ ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് ബൈൻ‌ഡിംഗ് സൈറ്റ് അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു, മാത്രമല്ല എൽ‌ടി‌പിക്ക് അത്യാവശ്യമാണ്, അതേസമയം സബ്യൂണിറ്റ് NR2A അല്ല (ഫോസ്റ്റർ മറ്റുള്ളവരും, ഫോസ്റ്റർ മറ്റുള്ളവരും., 2010). എസ് NR2B സബ്യൂണിറ്റിനെ CaMKII ഫോസ്ഫോറിലേറ്റ് ചെയ്യുന്നു, PP1 ഡീഫോസ്ഫോറിലേറ്റ് ചെയ്യുന്നു, കൂടാതെ NMDAR ആന്തരികവൽക്കരണത്തിന് മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്നു (റോച്ചെ മറ്റുള്ളവർ, 2001). Psd-95 തടയുന്നു NR2Bഎൻ‌എം‌ഡി‌ആറിന്റെ ആന്തരികവൽക്കരണം (റോച്ചെ മറ്റുള്ളവർ, 2001) കൂടാതെ സിനാപ്റ്റിക് ലോക്കലൈസേഷനും എൻ‌എം‌ഡി‌എആറുകളുടെ സ്ഥിരതയും നിയന്ത്രിക്കുന്നു (ലി et al., 2003). GluR2 AMPAR- ന്റെ ഒരു ഉപവിഭാഗമാണ്, കൂടാതെ ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ പ്രോട്ടീൻ കൈനാസ്, പ്രോട്ടീൻ ഫോസ്ഫേറ്റസ് പ്രവർത്തനം എന്നിവയാൽ മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യപ്പെടുന്ന ഒരു നിർണായക ഫോസ്ഫോറിലേഷൻ സൈറ്റ് അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു. ന്റെ ഫോസ്ഫോറിലേഷൻ GluR2 കാൽസ്യത്തിലേക്കും മറ്റ് കാറ്റേഷനുകളിലേക്കും AMPAR- കളുടെ പ്രവേശനക്ഷമത ഭാഗികമായി നിയന്ത്രിക്കുന്നു. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, എലി ഡോർസൽ സ്ട്രിയാറ്റത്തിലെ mGluR5 ഉത്തേജനം പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു GluR2 ഫോസ്ഫോറിലേഷൻ, എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ‌ വിരോധം തടഞ്ഞ ഒരു പ്രഭാവം (അഹ്ൻ, ചോ, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്).

ഓപ്പറന്റ് ലേണിംഗിന്റെ ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ കൺ‌വെർജൻസ് മോഡൽ

ചലനാത്മകവും രസകരവുമായ ജോലിയുടെ ഈ പശ്ചാത്തലത്തിൽ, ഓപ്പറേറ്റീവ് ലേണിംഗിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയെക്കുറിച്ച് കൂടുതൽ മനസ്സിലാക്കാൻ സഹായിക്കുന്ന എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ-ഡി‌എ ഡി‌എൻ‌എൻ‌എം‌എക്സ്ആർ കൺ‌വെർ‌ജെൻ‌സിന്റെ ഒരു മാതൃക ഞങ്ങൾ സൃഷ്ടിച്ചു. ചിത്രം 4 ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ്-കോഡെഡ് സെൻസറി / ഇൻഫർമേഷൻ പ്രോസസ്സിംഗ് സിഗ്നലുകൾ എൻ‌എം‌ഡി‌ആറിനെയും എ‌എം‌പി‌ആറിനെയും സജീവമാക്കുന്നു എന്ന നിലവിലുള്ള സിദ്ധാന്തത്തെ ഇത് വിശദീകരിക്കുന്നു.²⁺ സെല്ലിലേക്ക് വരുന്നത്. D1R- കളുടെ ഡിഎ ആക്റ്റിവേഷൻ അഡെനൈൽ സൈക്ലേസ് (എസി, ഒരു കറുത്ത അമ്പടയാളം ഉപയോഗിച്ച് നിയുക്തമാക്കി) സജീവമാക്കുന്നു, കൂടാതെ, സി‌എ‌എം‌പി. രണ്ട് സിഗ്നലിംഗ് പാതകളും നിരവധി സ്ഥലങ്ങളിൽ സംവദിക്കുന്നു, ഉദാഹരണത്തിന്, എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ‌ ആക്റ്റിവേഷൻ‌ പ്രേരിപ്പിച്ച CaM, എ‌സിയെ സ്വാധീനിക്കുന്നു (ഇത് വളരെ ലളിതമാക്കിയ പ്രാതിനിധ്യമാണെങ്കിലും). പി‌കെ‌എ എം‌ഇ‌കെയെ സജീവമാക്കുന്നു, മാത്രമല്ല റാസ് / റാഫിനെ (ബാർ-ഹെഡ് ലൈൻ ഉപയോഗിച്ച് നിയുക്തമാക്കി) തടയുന്നു, ഇത് പാതകളെ ഒത്തുചേരുക മാത്രമല്ല, സിഗ്നൽ ആധിപത്യത്തിനായി മത്സരിക്കാമെന്നും നിർദ്ദേശിക്കുന്നു.

 

ചിത്രം 4

ഓപ്പറൻറ് ലീറ്റിംഗിന്റെ ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ സിഗ്നലിംഗ് മോഡൽ. ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയിൽ ഉൾപ്പെട്ടിട്ടുള്ള പ്രവർത്തനപരവും ഘടനാപരവുമായ മാറ്റങ്ങൾ കോർട്ടിക്കൽ-സ്ട്രാറ്ററ്റൽ-ലിംബിക് നെറ്റ്‌വർക്കുകളിലുടനീളം ഏകോപിപ്പിച്ച എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ, ഡി‌എ ഡി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്ആർ സജീവമാക്കൽ എന്നിവയെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ഈ കണക്ക് നിലവിലുള്ളതിനെ സംഗ്രഹിക്കുന്നു പങ്ക് € |

സാധ്യമായ ഒത്തുചേരലിന്റെ നിരവധി പോയിന്റുകൾ പ്രദർശിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു, പ്രത്യേകിച്ച് CREB, MEK, ERK എന്നിവയുടെ സജീവമാക്കൽ. ഐ‌ഇജികളുടെ സി‌ആർ‌ഇബി-ആശ്രിത ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ പോലെ ഗുരുതരമായ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ഇഫക്റ്റുകളും പ്രകടമാക്കുന്നു ആർക്ക്, ഹോമർ എക്സ്നുഎംക്സ, ഒപ്പം egr1. Homer1a ട്രാഫിക്കുകൾ mGluR5 റിസപ്റ്ററുകൾ (ചാരനിറത്തിലുള്ള അമ്പടയാളത്താൽ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു), ഇത് പിന്നീട് Ca നെ ശക്തിപ്പെടുത്തുന്നു²⁺ Gαq- പ്രോട്ടീൻ കപ്പിൾഡ് ഫോസ്ഫോളിപേസ് സി (പി‌എൽ‌സി) പ്രവർത്തനം വഴിയുള്ള വരവ് (ഈ കഴിവ് മഞ്ഞ അമ്പടയാളവും മിന്നൽ ബോൾട്ടുകളും ഉപയോഗിച്ച് പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു); mGluR5 പ്രവർത്തനവും DA D1R സജീവമാക്കൽ സാധ്യമാക്കുന്നു. ആർക്ക് അടുത്തിടെ സജീവമാക്കിയ സിനാപ്‌സുകളിലേക്ക് കൊണ്ടുപോകുന്നു, ഇത് ഒരുതരം “ടാഗിംഗ്” റോൾ ചെയ്യുന്നു. അടുത്തിടെ, ഉയർന്നുവരുന്ന ഡാറ്റ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു ആർക്ക് കൂടാതെ AMPAR- സബ്യൂണിറ്റ് ഉൾപ്പെടുത്തലിലും എൽ-ടൈപ്പ് വോൾട്ടേജ് ഗേറ്റഡ് കാൽസ്യം ചാനലുകളുടെ നിയന്ത്രണത്തിലും ERK. PKA പ്രവർത്തനം സജീവമാക്കിയ DARPP-32, ന്യൂക്ലിയസിൽ അടിഞ്ഞു കൂടുന്നു, പ്രോട്ടീൻ ഫോസ്ഫേറ്റസ് 1 (PP1) പ്രവർത്തനത്തെ തടയുന്നു, ഇത് ആന്തരിക ഡീഫോസ്ഫോറിലേഷൻ പ്രവർത്തനം വഴി ക്രോമാറ്റിൻ പരിഷ്കരണങ്ങളിൽ നേരിട്ട് ഏർപ്പെടുന്നു (ഒരു അർദ്ധവൃത്താകൃതിയിലുള്ള അമ്പടയാളം പ്രതീകപ്പെടുത്തുന്നു) ). ഹിസ്റ്റോൺ 3 (H3) ൽ നിന്നുള്ള വിപരീത-അമ്പടയാള തല വരി “ഗ്രഹിക്കുന്ന” അസറ്റൈൽ ഗ്രൂപ്പുകളിലൂടെ ഹിസ്റ്റോൺ ഡീക്റ്റൈലീസ് (എച്ച്ഡി‌എസി) പ്രവർത്തനങ്ങളെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു. ഈ ഹിസ്റ്റോൺ പരിഷ്കാരങ്ങൾ ക്രോമാറ്റിൻ വിശ്രമിക്കുകയോ ഒതുക്കുകയോ ചെയ്യുന്നു, അതുവഴി ജീൻ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ പ്രാപ്തമാക്കുകയോ അടിച്ചമർത്തുകയോ ചെയ്യുന്നു (ചിത്രത്തിൽ സൂചിപ്പിച്ചിരിക്കുന്ന പ്രത്യേക പരിഷ്കാരങ്ങൾ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനായി ഐ.ഇ.ജികളുടെ പ്രൊമോട്ടർമാരിൽ ആവശ്യമായ യഥാർത്ഥ പരിഷ്കാരങ്ങളെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നില്ല) ()ചിത്രം 4 അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ളതാണ് (വിയർപ്പ്, 2001, കെല്ലിയും ബെറിഡ്ജും, 2002, ഹേബർ‌നിയും കാർ‌, 2005, ഓസ്റ്റ്ലണ്ടും ബാലെനും, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്, വാലന്റൈറ്റ് et al., 2005). അതിനാൽ, കോർട്ടികോ-സ്ട്രിയറ്റൽ-ലിംബിക് എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ, ഡി‌എ ഡി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്ആർ എന്നിവയിൽ നിന്നുള്ള വിവരങ്ങളുടെ ന്യൂറോമോളികുലാർ കൺ‌വെർ‌ജെൻ‌സ് റിവാർഡ് അധിഷ്ഠിത പഠനത്തിൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിക്ക് സാധ്യമായ ഒരു കെ.ഇ. ഈ മാതൃകയിൽ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്ന നിർദ്ദിഷ്ട മസ്തിഷ്ക ന്യൂക്ലിയുകളും ന്യൂറോണുകളും ഇപ്പോൾ ഫോക്കസിലേക്ക് വരുന്നു, പക്ഷേ പ്രധാന സ്ട്രൈറ്റൽ, ലിംബിക്, കോർട്ടിക്കൽ സൈറ്റുകൾ എന്നിവ ഇതിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. അസാധാരണമായ സംസ്ഥാന-സംക്രമണങ്ങൾ ഉൽ‌പാദിപ്പിക്കുന്ന വോൾട്ടേജ്-ആശ്രിത അയോൺ ചാനലുകളുടെ അസാധാരണമായ ഉയർന്ന സാന്ദ്രത കാരണം ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകൾ, സ്ട്രൈറ്റത്തിൽ പ്രത്യേകിച്ചും പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്രവർത്തനങ്ങൾക്ക് അനുയോജ്യമാകുമെന്നതാണ് ഞങ്ങളുടെ ശക്തമായ സംശയം.ഹ ou ക്കും വൈസും, 1995) വ്യാപകമായ, ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ്-കോഡെഡ് കോർട്ടിക്കൽ, ലിംബിക്, തലാമിക് അഫെറന്റുകളുടെ സംയോജനവും മിഡ്‌ബ്രെയിനിൽ നിന്നുള്ള മോണോഅമിനർജിക് ഇൻപുട്ടുകളും സംയോജിപ്പിച്ച്.

കെല്ലിയും സഹപ്രവർത്തകരും (കെൽലേ et al., 1997) തുടക്കത്തിൽ ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയിലും ഓപ്പറേറ്റീവ് ലേണിംഗിലും എൻ‌എസിക്ക് ഒരു നിർണായക പങ്ക് പ്രഖ്യാപിച്ചു. വിദഗ്ദ്ധമായി ക്രമീകരിച്ച മൾട്ടി-ഡിസിപ്ലിനറി സമീപനം (ഉദാ. പെരുമാറ്റത്തിന്റെ പരീക്ഷണാത്മക വിശകലനം, ബിഹേവിയറൽ ന്യൂറോ സയൻസ്, മോളിക്യുലർ, സെല്ലുലാർ ന്യൂറോ സയൻസ് മുതലായവ) ഉപയോഗിച്ച് വിവിധതരം പെരുമാറ്റ മാതൃകകളിൽ ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസിന്റെ പങ്ക് ഞങ്ങളുടെ ലബോറട്ടറി പരിശോധിച്ചു. ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസുകളുടെ ഘടന, ഫിസിയോളജി, കണക്റ്റിവിറ്റി, പ്രവർത്തനം എന്നിവയിലെ വിദഗ്ധരിൽ ഒരാളായിരുന്നു ഡോ. കെല്ലി. എന്നിരുന്നാലും, ഡോ. കെല്ലിയുടെ പ്രാരംഭ പ്രഖ്യാപനത്തിന് വിരുദ്ധമായി ഞങ്ങളുടെ സ്വന്തം പരീക്ഷണങ്ങൾ പലതും കാണപ്പെടുന്നു. ഓപ്പറേറ്റിങ് പഠനസമയത്ത് എൻ‌എസിയിൽ എം‌ഇ‌കെ / ഇആർ‌കെ ഇടപെടലിന്റെ ബോധ്യമില്ലാത്ത അഭാവവും ജീൻ എക്സ്പ്രഷന്റെ അഭാവവും ഓപ്പറേറ്റീവ് പഠനത്തിന് എൻ‌എസിയിലെ പ്ലാസ്റ്റിസിറ്റി നിർണായകമാണെന്ന വാദത്തിന് രണ്ട് ധീരമായ അപവാദങ്ങളാണ്. ആദ്യം, MEK / ERK തലച്ചോറിലെവിടെയും ഓപ്പറേറ്റീവ് പഠനത്തിൽ ഏർപ്പെട്ടിരിക്കില്ല. മറ്റ് 12 സൈറ്റുകളെക്കുറിച്ചുള്ള ഞങ്ങളുടെ പഠനങ്ങൾ‌, പ്രവർത്തന പഠനവും നുകം നിറഞ്ഞ നിയന്ത്രണങ്ങളും തമ്മിൽ വളരെ കുറച്ച് വ്യത്യാസം മാത്രമേ നൽകിയിട്ടുള്ളൂ. ഒരുപക്ഷേ, എലികൾക്ക് “അത് ലഭിക്കുന്നു” എന്ന് തോന്നുമ്പോൾ “നിർണായക കാലയളവിൽ” അല്ലെങ്കിൽ “ടിപ്പിംഗ് പോയിന്റിൽ” MEK / ERK പാത ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കാം, മാത്രമല്ല ഞങ്ങളുടെ പഠനത്തിന് ഈ പ്രഭാവം കണ്ടെത്താനുള്ള താൽക്കാലിക റെസലൂഷൻ ഇല്ലായിരുന്നു, പ്രത്യേകിച്ചും ERK സജീവമാക്കൽ ചലനാത്മകവും താരതമ്യേന വേഗത്തിലുള്ള ഇവന്റ്. ഒരുപക്ഷേ ഞങ്ങളുടെ U0126 ഡോസുകൾ ERK സജീവമാക്കുന്നത് തടയാൻ കഴിയാത്തത്ര കുറവായിരിക്കാം. എന്നിരുന്നാലും, ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന ജീനുകളുടെ CREB- മെഡിറ്റേറ്റഡ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ മറ്റ് സിഗ്നലിംഗ് പാതകളായ PKAc അല്ലെങ്കിൽ CAM വഴി നേരിട്ട് സജീവമാക്കുന്നു എന്നതാണ് സമാനമായ ഒരു സിദ്ധാന്തം (കാണുക ചിത്രം 4), MEK / ERK പാത്ത്വേ മറികടക്കുന്നു. ഒരുപക്ഷേ, പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട നിർണായക ജീനുകളെയോ എൻ‌എസി ന്യൂറോണുകളിൽ സാധ്യമായ എപിജനെറ്റിക് പരിഷ്കരണങ്ങളെയോ ഞങ്ങൾ തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടില്ല. ആൻ ചെയ്ത അതേ കാഠിന്യത്തോടും ഉത്സാഹത്തോടും കൂടി ഈ ചോദ്യങ്ങളിൽ ഏർപ്പെടുമെന്ന് ഞങ്ങൾ പ്രതീക്ഷിക്കുന്നു.

ക്ലിനിക്കൽ പ്രത്യാഘാതങ്ങൾ

ഈ അവലോകനത്തിന്റെ നിലവിലുള്ള സിദ്ധാന്തം അവതരിപ്പിച്ച മാതൃകയാണ് ചിത്രം 4 നിരവധി ക്ലിനിക്കൽ പ്രശ്നങ്ങളുടെ ചികിത്സയെ അറിയിക്കാൻ കഴിയും. മയക്കുമരുന്നിന് അടിമയാണ് വ്യക്തമായ പ്രസക്തി, കാരണം മയക്കുമരുന്ന് ഉപയോഗം ഓപ്പറേറ്റിംഗ് പഠനത്തിൽ ഏർപ്പെടുന്ന അതേ തന്മാത്രാ പ്രക്രിയകളെ സാരമായി ബാധിക്കുന്നു. സമീപ വർഷങ്ങളിൽ, ആസക്തിയെക്കുറിച്ചുള്ള ഗവേഷണത്തിലെ ഏറ്റവും ശ്രദ്ധേയമായ ചില കണ്ടെത്തലുകൾ മയക്കുമരുന്നിന് അടിമപ്പെടുന്നതും സാധാരണ പ്രതിഫലവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പഠനവും മധ്യസ്ഥമാക്കുന്ന സംവിധാനങ്ങളുടെ ഗണ്യമായ ഓവർലാപ്പ് പ്രകടമാക്കുന്നു (ഹൈമാനും മലെങ്കയും, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്, നെസ്റ്റ്ലർ, 2001, വാങ് മറ്റുള്ളവരും., 2009). ഈ പ്രത്യേക പതിപ്പിലെ പല അവലോകനങ്ങളും മയക്കുമരുന്നിന് അടിമയും സാധാരണ പ്രതിഫലവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പഠനവും തമ്മിലുള്ള ബന്ധത്തെ മനോഹരമായി എടുത്തുകാണിച്ചിട്ടുണ്ടെന്ന് ഞങ്ങൾക്ക് ഉറപ്പുണ്ട്. ആസക്തിയെക്കുറിച്ചുള്ള നമ്മുടെ ധാരണയിൽ ഈ ബന്ധം നിർണായകമാണെന്ന് തെളിയിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, എന്നിരുന്നാലും, വളർന്നുവരുന്ന ഡാറ്റയും മറ്റ് ക്ലിനിക്കൽ പ്രശ്നങ്ങളെക്കുറിച്ചുള്ള കണ്ടെത്തലുകളും ഉപയോഗിച്ച് ഓപ്പറേറ്റീവ് ലേണിംഗിനെക്കുറിച്ചുള്ള ഡോ. കെല്ലിയുടെ പ്രവർത്തനങ്ങളും തമ്മിലുള്ള ചില പുതിയ പുതിയ ലിങ്കുകൾ ഉദ്ധരിക്കാൻ ഞങ്ങൾ ആഗ്രഹിക്കുന്നു. ആ സൂചനകൾ‌ പൊതുവായ രണ്ട് തീമുകളിൽ‌ ഉൾ‌പ്പെടുന്നു: 1) അനുബന്ധ പഠന വൈകല്യങ്ങളുമായുള്ള ക്ലിനിക്കൽ‌ പ്രശ്‌നങ്ങൾ‌, അവ എങ്ങനെ പ്രവർ‌ത്തിക്കുന്നു എന്നതിനെക്കുറിച്ചുള്ള മികച്ച ഗ്രാഹ്യത്തിലൂടെ നൽ‌കാം പഠന പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുടെയും 2 ന്റെയും ന്യൂറോമോളികുലാർ മെക്കാനിസങ്ങൾ വഴി തുടരുന്നു) നിലവിലുള്ള പ്രശ്നങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ക്ലിനിക്കൽ പ്രശ്നങ്ങൾ ഇതിനകം പഠിച്ചു, ഒരുപക്ഷേ വളരെ പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള, പ്രവർത്തനരീതിയും അതിന്റെ ന്യൂറോമോളികുലാർ ഘടകങ്ങളും. ഈ രണ്ടാമത്തെ കേസ് ആസക്തിയുടെ പ്രശ്നത്തെ ബാധിക്കുന്നു, കാരണം ഇത് വളരെ ദോഷകരവും ദീർഘകാലം നിലനിൽക്കുന്നതുമായ പാർശ്വഫലങ്ങളുള്ള നിലവിലുള്ള പ്രവർത്തനരീതിയായി ശരിയായി കാണുന്നു.

ആമുഖത്തിൽ സൂചിപ്പിച്ചതുപോലെ, ഓട്ടിസം സ്പെക്ട്രം തകരാറുകൾ ഇപ്പോൾ 1 കുട്ടികളിൽ 88 പേരെ ബാധിക്കുമെന്ന് കരുതപ്പെടുന്നു. ആശയവിനിമയത്തിലെ അപാകതകൾ, സാമൂഹിക ഇടപെടൽ പ്രശ്നങ്ങൾ, സ്റ്റീരിയോടൈപ്പിക് സ്വഭാവരീതികൾ എന്നിവ ഓട്ടിസത്തിന്റെ സവിശേഷതയാണ്, എന്നിരുന്നാലും ആസ്പർജറുടെ കുട്ടികളിൽ ആശയവിനിമയ കഴിവുകൾ സാധാരണമാണ്. ഓപ്പറേറ്റീവ് തത്വങ്ങളെ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള ആദ്യകാല തീവ്രമായ പെരുമാറ്റ ചികിത്സ (EIBT) അവിശ്വസനീയമായ ഫലങ്ങൾ നൽകുന്ന സമഗ്ര ചികിത്സാ സമ്പ്രദായങ്ങളുടെ നട്ടെല്ലാണ്. വളരെയധികം വ്യക്തിഗതവും സന്ദർഭോചിതവുമായ ഈ ആദ്യകാല തെറാപ്പിയിൽ, ആഴ്ചയിൽ കുറഞ്ഞത് 40 മണിക്കൂർ ഒറ്റത്തവണ തെറാപ്പി ഉൾപ്പെടുന്നു, പലപ്പോഴും വർഷങ്ങളോളം. നേരത്തെ ഇടപെടൽ ആരംഭിക്കുമ്പോൾ വിജയ നിരക്ക് മെച്ചപ്പെടുമെന്ന് ഡാറ്റ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ഈ കേസുകളിൽ പലതിലും (ചില കണക്കുകൾ 40-50% വരെയാണ്), സാധാരണ ക്ലാസ് മുറികളിലേക്ക് മുഖ്യധാര സ്ട്രീം ചെയ്യുന്നത് ചുരുങ്ങിയതോ അധിക പിന്തുണയോ ഇല്ലാതെ സാധ്യമാണ് (ലോവാസ്, 1987, സാലോസും ഗ്രാപ്നറും, 2005, ലെബ്ലാങ്കും ഫാഗിയോലിനി, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്). ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ EIBT യുടെ വിജയത്തിലെ ഒരു ഡ്രൈവിംഗ് ഘടകമായി ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയെ അടുപ്പിക്കുന്നു. ഓട്ടിസം ചികിത്സാ കമ്മ്യൂണിറ്റിയിലെ ഗവേഷകർ വികസനത്തിന്റെ “നിർണായക കാലഘട്ടങ്ങളെക്കുറിച്ച്” വ്യാപകമായി ulating ഹിക്കുന്നു, ഇത് ഉയർന്ന ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുമായി യോജിക്കുന്നു (ലെബ്ലാങ്കും ഫാഗിയോലിനി, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്). അതിനാൽ, ഓപ്പറേഷൻ പഠനത്തെക്കുറിച്ചുള്ള ഞങ്ങളുടെ ഗവേഷണത്തിന് സാധ്യമായ രണ്ട് പ്രത്യാഘാതങ്ങളുണ്ടാകാം: 1) ഓട്ടിസ്റ്റിക് “മസ്തിഷ്കം” പ്ലാസ്റ്റിക് സാധ്യത കുറച്ചിരിക്കാം, മാത്രമല്ല തീവ്രമായ പരിശീലനത്തിലൂടെയും ചികിത്സയിലൂടെയും മാത്രമേ ഈ കുറവുകൾ മറികടന്ന് 2) ഇത് സാധ്യമാകൂ, പ്രായപൂർത്തിയായ കുട്ടികൾക്ക് തെറാപ്പിയിൽ നിന്ന് പ്രയോജനം നേടുന്നതിനായി പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുടെ കാലഘട്ടങ്ങളെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നതിനായി ഓപ്പറേറ്റീവ് പഠനത്തെക്കുറിച്ച് കൂടുതൽ പൂർണ്ണമായ ധാരണ.

ഓപ്പറേറ്റിംഗ് ലേണിംഗ്, ഇഐ‌ബിടി, ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റി ഷെയർ എന്നിവ എ‌എസ്‌ഡികൾക്ക് അടിവരയിടുന്നുവെന്നത് വളരെ ula ഹക്കച്ചവടമാണെങ്കിലും, പിന്തുണയ്ക്കുന്ന തെളിവുകൾ കൈമാറുന്നതിനുള്ള നിരവധി ഉറവിടങ്ങളുണ്ട്. ആരംഭിക്കുന്നതിന്, എ‌എസ്‌ഡികളുടെ പ്രധാന പാരമ്പര്യ കാരണം ഫ്രാഗൈൽ എക്സ് സിൻഡ്രോം (എഫ്എക്സ്എസ്) ആണ്, എഫ്‌എം‌ആർ‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് ജീനിന്റെ ഒറ്റ ജീൻ ട്രൈന്യൂക്ലിയോടൈഡ് ആവർത്തിച്ചുള്ള പ്രശ്നം. പഠന വൈകല്യങ്ങൾ, സാമൂഹിക പെരുമാറ്റത്തിലെ അപര്യാപ്തതകൾ, ശാരീരിക (പ്രാഥമികമായി ഫേഷ്യൽ) അസാധാരണതകൾ എന്നിവയുമായി എഫ് എക്സ് എസ് ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. സാധാരണ ന്യൂറൽ വികസനത്തിന് ആവശ്യമായ ഫ്രാഗൈൽ എക്സ് മെന്റൽ റിട്ടാർഡേഷൻ പ്രോട്ടീനെ (എഫ്എംആർപി) എഫ്എംആർഎക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ് ജീൻ എൻ‌കോഡുചെയ്യുന്നു (ക്രോഫോർഡ് മറ്റുള്ളവരും., 2001, അന്റാർ മറ്റുള്ളവരും., 2004). കൂടാതെ, എഫ്‌എം‌ആർ‌പി ഗ്രൂപ്പ് എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ് എം‌ജി‌എൽ‌ആർ പ്രവർത്തനത്തെ ശക്തമായി മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുന്നു, കൂടാതെ എഫ്‌എം‌ആർ‌പി പ്രവർത്തനത്തിന്റെ അഭാവം എൻ‌എം‌ഡി‌ആർ‌ എൽ‌ടി‌പി (അന്റാർ മറ്റുള്ളവരും., 2004). MGluR5 ഇൻ‌ഹിബിറ്ററായ MTEP യുമായുള്ള ഞങ്ങളുടെ സമീപകാല പ്രവർ‌ത്തനം “സാധാരണ” സാഹചര്യങ്ങളിൽ‌ ഈ റിസപ്റ്ററിനായി ഓപ്പറൻറ് ലേണിംഗിൽ ഒരു പങ്ക് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. MGluR5 പ്രവർത്തനം മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുന്നതിനെ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള ഫാർമക്കോതെറാപ്പികൾ ഇപ്പോൾ എഫ്എക്സ്എസ് ഉള്ള മനുഷ്യരിൽ ഉപയോഗിക്കുന്നതിനായി അന്വേഷിക്കുന്നു (ഹാഗെർമൻ മറ്റുള്ളവരും, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്).

ഓട്ടിസത്തിന്റെ മറ്റൊരു രൂപത്തെ “റിഗ്രസീവ് ഓട്ടിസം” എന്ന് വിളിക്കുന്നു, കാരണം ഈ ഫോം ഉള്ള കുട്ടികൾ ഒരു കാലഘട്ടത്തിൽ സാധാരണഗതിയിൽ വികസിക്കുകയും തുടർന്ന് “സാധാരണ” ആശയവിനിമയവും സാമൂഹിക കഴിവുകളും നഷ്ടപ്പെടുകയും ചെയ്യുന്നു, അടുത്തിടെ പി‌കെ‌എയുടെ പ്രവർത്തനം കുറയുകയും പി‌കെ‌എയുടെ കാറ്റലറ്റിക് സബ്യൂണിറ്റുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്തു, അതായത് സി-ഐസോഫോം. പോസ്റ്റ്‌മോർട്ടം നോൺ-റിഗ്രസീവ് ഓട്ടിസ്റ്റിക് നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, റിഗ്രെസീവ് ഓട്ടിസം ഫ്രന്റൽ കോർട്ടീസുകൾ PKA യുടെ പ്രവർത്തനവും പ്രകടനവും കുറയുന്നു (ജി മറ്റുള്ളവരും., 2011). മറ്റ് കോർട്ടിക്കൽ പ്രദേശങ്ങളിൽ വ്യത്യാസങ്ങളൊന്നും കണ്ടെത്തിയില്ല, കൂടാതെ റിഗ്രസീവ് ഓട്ടിസവും നോൺ-ഓട്ടിസ്റ്റിക് നിയന്ത്രണങ്ങളും തമ്മിൽ വ്യത്യാസമില്ല. അതിനാൽ, റിഗ്രെസീവ് ഓട്ടിസത്തെ പ്രോട്ടീനുകളുടെ പി‌കെ‌എ-മെഡിയേറ്റഡ് ഫോസ്ഫറൈസേഷനും അനോമാലസ് ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ സിഗ്നലിംഗുമായി ബന്ധിപ്പിക്കാം. റിഗ്രസീവ് ഓട്ടിസത്തെക്കുറിച്ചുള്ള ഈ സമീപകാല രചനയുമായി സമന്വയിപ്പിച്ച്, പ്രവർത്തന പഠനത്തിൽ പി‌കെ‌എയ്ക്ക് ഞങ്ങളുടെ ജോലി വീണ്ടും ഒരു നിർണായക പങ്ക് തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്.

CREB ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ (CREBBP) ജീനിന്റെ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ മൂലമുണ്ടാകുന്ന ഒരു ഓട്ടോസോമൽ ആധിപത്യ രോഗമാണ് റൂബൻ‌സ്റ്റൈൻ-ടെയ്ബി സിൻഡ്രോം (RTS). ഹ്രസ്വമായ പൊക്കം, വിശാലമായ തംബ്‌സ്, വ്യതിരിക്തമായ മുഖ സവിശേഷതകൾ, മിതമായതും കഠിനവുമായ പഠന ബുദ്ധിമുട്ടുകൾ എന്നിവ ആർ‌ടി‌എസിന്റെ സവിശേഷതയാണ് (ബാർട്ട്ഷ് മറ്റുള്ളവരും., എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്). ഓപ്പറേറ്റീവ് ലേണിംഗ്, സി‌ആർ‌ഇബി ഫംഗ്ഷൻ, ആർ‌ടി‌എസ് എന്നിവ തമ്മിലുള്ള വ്യക്തമായ ബന്ധം ഇവിടെ നിർണായക ഇറക്കുമതിയാണ്. ഒരുപക്ഷേ ആർ‌ടി‌എസ് ഉള്ള കുട്ടികൾക്ക് EIBT അല്ലെങ്കിൽ ജീൻ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷന്റെ CREB മോഡുലേഷൻ പ്രാപ്തമാക്കുന്ന, സപ്ലിമെന്റുകൾ അല്ലെങ്കിൽ സപ്ലിമെന്റുകൾ നൽകുന്ന ചില ഫാർമക്കോളജിക്കൽ തെറാപ്പിയിൽ നിന്ന് പ്രയോജനം നേടാം. സി‌ആർ‌ബി ഫോസ്ഫോറിലേഷൻ ഐ‌ഇ‌ജി പ്രവർത്തനത്തെയും പുതിയ പ്രോട്ടീനുകളുടെ സമന്വയത്തെയും നിയന്ത്രിക്കുന്നതായി കാണപ്പെടുന്നു, മാത്രമല്ല ഇത് ഓപ്പറേറ്റിംഗ് പഠനവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റി നിയന്ത്രിക്കുകയും ചെയ്യും.

അവസാനമായി, ഞങ്ങളുടെ ഡാറ്റയും ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ മോഡലും ഓപ്പറേറ്റീവ് സ്വഭാവത്തിന്റെ നിലനിൽക്കുന്ന സ്വഭാവത്തിന് ഉത്തരവാദിയായി എപ്പിജനെറ്റിക് പ്രക്രിയകളെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ഓപ്പറേറ്റീവ് സ്വഭാവത്തെ “ശീലം രൂപപ്പെടുത്തൽ”, സ്വമേധയാ വീണ്ടെടുക്കുന്നതിന്റെ ആവർത്തിച്ചുള്ള പ്രകടനങ്ങൾ, ഓപ്പറേറ്റീവ് ശേഖരണങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പരിധിയില്ലാത്ത തിരിച്ചുവിളിക്കൽ കാലയളവ് എന്നിവ ഈ ആശയത്തിന് ശക്തമായി സംഭാവന നൽകുന്നു. വാസ്തവത്തിൽ, ഗുരുതരമായ പല പ്രശ്നരീതികളും ചികിത്സയോട് അമിതമായി പ്രതികരിക്കുന്നതായി തെളിയിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, അതിനാൽ ഇത് നിയന്ത്രിത സാമൂഹിക അവസരങ്ങൾ, രാസ നിയന്ത്രണം, ആശുപത്രിയിൽ പ്രവേശനം, സ്ഥാപനവൽക്കരണം എന്നിവയിലേക്ക് നയിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, ഈ കഠിനമായ പെരുമാറ്റങ്ങളുടെ നിയന്ത്രണ ബന്ധങ്ങൾ തിരിച്ചറിയുന്നതിനായി “പ്രശ്ന സ്വഭാവത്തിന്റെ പ്രവർത്തനപരമായ വിശകലനം” അല്ലെങ്കിൽ “പ്രവർത്തനപരമായ പെരുമാറ്റ വിലയിരുത്തൽ (FBA)” എന്ന് വിളിക്കപ്പെടുന്ന വിശാലമായ ഡയഗ്നോസ്റ്റിക് ഉപകരണങ്ങൾ വികസിപ്പിച്ചെടുത്തിട്ടുണ്ട്. സാധാരണയായി, ഈ പെരുമാറ്റ ക്ലാസുകളെ ഓപ്പറേറ്ററായിട്ടാണ് കാണുന്നത്, ശ്രദ്ധയാൽ ശക്തിപ്പെടുത്തുന്നു, ഇഷ്ടമുള്ള ഇനങ്ങൾ / പ്രവർത്തനങ്ങളിലേക്കുള്ള ആക്സസ് അല്ലെങ്കിൽ അനാവശ്യ സാഹചര്യങ്ങളിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടൽ / ഒഴിവാക്കൽ (ലെർമൻ ആൻഡ് ഇവാറ്റ, എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്). ഈ വിവരങ്ങൾ‌ കയ്യിൽ‌ ഉള്ളതിനാൽ‌, അനുചിതമായ പെരുമാറ്റത്തെക്കുറിച്ച് യഥാർത്ഥ ഓപ്പറേഷൻ‌ പഠനത്തിനുശേഷം വളരെക്കാലം മുമ്പുതന്നെ, ആവശ്യമുള്ള സാഹചര്യങ്ങൾ‌ ഉൽ‌പാദിപ്പിക്കുന്ന ബദൽ‌ ശക്തിപ്പെടുത്തൽ‌ അല്ലെങ്കിൽ‌ ഉചിതമായ ഓപ്പറേറ്ററുകൾ‌ നൽ‌കുന്ന തരത്തിൽ‌ തെറാപ്പി നയിക്കാൻ‌ കഴിയും. ഓപ്പറേഷൻ പഠനത്തെക്കുറിച്ച് കൂടുതൽ മനസിലാക്കുന്നത് ഹിസ്റ്റോൺ അസറ്റിലേഷൻ പോലുള്ള ഫാർമക്കോതെറാപ്പിറ്റിക് ടാർഗെറ്റുകൾ നൽകാൻ കഴിയുമോ, അത് ഓപ്പറന്റ് വംശനാശം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും കൂടാതെ / അല്ലെങ്കിൽ പുതിയ ഓപ്പറേഷൻ പഠനത്തെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നുണ്ടോ?

ഈ ആശയങ്ങളിൽ പലതും വളരെ ula ഹക്കച്ചവടമാണെങ്കിലും, ഡോ. ആൻ കെല്ലിയുടെയും ഓപ്പറേറ്റിങ് ലേണിംഗ് മേഖലയിലെ സഹപ്രവർത്തകരുടെയും പ്രവർത്തനങ്ങൾ മയക്കുമരുന്നിന് അടിമപ്പെടുന്നതിന്റെ സ്വഭാവവും ഗതിയും അറിയിക്കാൻ സാധ്യതയുണ്ട്. എ‌എസ്‌ഡികൾ‌, എഫ്‌എക്സ്എസ്, ആർ‌ടി‌എസ് എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പഠന കമ്മി, അതുപോലെ തന്നെ ചില ഗുരുതരമായ പ്രശ്നമുള്ള ഓപ്പറേർ‌ഡ് ശേഖരണങ്ങളുടെ ശക്തിയുമായി പ്രയാസകരമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നതും മനസ്സിലാക്കാൻ സഹായിക്കുന്നതിന് ഞങ്ങളുടെ സിദ്ധാന്തവും കണ്ടെത്തലുകളും വിപുലീകരിക്കാൻ ഞങ്ങൾ ആഗ്രഹിക്കുന്നു.

അടിക്കുറിപ്പുകൾ

അവലംബം