ക്ലിൻ സൈക്കോഫോമക്കോൾ ന്യൂറോസി. ഡിസംബർ, ഡിസംബർ 10 (2012): 10-3. doi: 136 / cpn.43. എഫുബ് ഡിസംബർ 10-10.
ഉറവിടം
ഫിഷ്ബർഗ് ഡിപാർട്ട്മെന്റ് ഓഫ് ന്യൂറോ സയൻസ് ആൻഡ് ഫ്രീഡ്മാൻ ബ്രെയിൻ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ട്, മൗണ്ടൻ സിനായി സ്കൂൾ ഓഫ് മെഡിസിൻ, ന്യൂയോർക്ക്, യു.എസ്.എ.
വേര്പെട്ടുനില്ക്കുന്ന
മയക്കുമരുന്ന് അടിമത്തത്തിനുള്ള ഒരു സാങ്കൽപിക സംവിധാനമെന്ന നിലയിൽ, ജനിതക പ്രയോഗത്തിന്റെ നിയന്ത്രണം ഒരു അടിമത്വ നില നിർവചിക്കുന്ന സ്വഭാവപരമായ അസാധാരണത്വങ്ങളുടെ സ്ഥിരത നൽകുന്നു. കഴിഞ്ഞ ദശകത്തിൽ രണ്ടോ മൂന്നോ വർഷങ്ങളായി ആസക്തിയുടെ പ്രക്രിയയിൽ, പ്രത്യേക ജീനുകളുടെ നിയന്ത്രിത പ്രദേശങ്ങളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന പ്രോട്ടീനുകൾ, അവയുടെ വ്യാപ്തിയുടെ നിയന്ത്രണ അളവുകൾ എന്നിവയെ കുറിച്ചുള്ള നിരവധി ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ. ഫോസ് ഫാമിലി പ്രോട്ടീൻ (ΔFosB), CAMP പ്രതികരണ ഘടകം ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ (CREB), ആണവ ഘടകം kappa B (NFIKB) തുടങ്ങിയ മരുന്നുകൾ ഉൾപ്പെടെയുള്ള ഒട്ടേറെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ, . കാണുന്നത് പോലെ, ഓരോ ഘടകങ്ങളും തലച്ചോറിന്റെ റിവാർഡ് സർക്യൂട്ടിനുള്ളിലെ ദുരുപയോഗ മരുന്നുകൾ വഴി വളരെ വ്യത്യസ്തമായ നിയന്ത്രണം കാണിക്കുന്നു, കൂടാതെ ആസക്തി ഫിനോടൈപ്പിന്റെ വ്യത്യസ്ത വശങ്ങളെ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നു. ഈ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ അവയുടെ പ്രവർത്തന ഫലങ്ങളും ഉള്ക്കൊള്ളുന്ന അടിസ്ഥാന തന്മാത്ര സംവിധാനങ്ങളും സൃഷ്ടിക്കുന്നതിനായി ലക്ഷ്യം ജനിതക ശ്രേണികളെ മനസ്സിലാക്കാന് ഉദ്യമിക്കുകയാണ് ഇപ്പോഴത്തെ പരിശ്രമം. ഈ ജോലി അടിമത്വത്തിന്റെ തന്മാത്രാ അടിത്തറയിൽ അടിസ്ഥാനപരമായ പുതിയ ഉൾക്കാഴ്ച വെളിപ്പെടുത്താൻ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു. അത് ആസക്റ്റിവ് ഡിസോർഡുകളുടെ മെച്ചപ്പെട്ട ഡയഗണോസ്റ്റിക് പരിശോധനയ്ക്കും ചികിത്സയ്ക്കും സഹായിക്കും.
ആമുഖം
ആസക്തിയുടെ ഗവേഷണ സംവിധാനത്തിന്റെ പഠനമാണ് ജനിതക എക്സ്പ്രഷനുകളുടെ നിയന്ത്രണം ഒരു പ്രധാന ഘടകം എന്ന അടിസ്ഥാനത്തിൽ അധിക്ഷേപിക്കുന്ന മയക്കുമരുന്നിന്റെ ദീർഘകാലത്തെ എക്സ്പോഷർ മസ്തിഷ്ക അവസ്ഥയെ നിർവചിക്കുന്ന പെരുമാറ്റ അസാധാരണത്വങ്ങളുടെ അടിസ്ഥാനത്തിൽ തലച്ചോറിലെ ദീർഘകാലമായുള്ള മാറ്റങ്ങൾക്ക് കാരണമാകുന്നു.1,2) ജീർണ്ണാധിഷ്ഠിതമായ പല ന്യൂറോസ്ട്രാൻസ്മിറ്റർ സിസ്റ്റങ്ങളുടെ പ്രവർത്തനത്തിലും, തലച്ചോറിലെ ചില ന്യൂറോണൽ സെല്ലുകളുടെ രൂപത്തിലും, ദീർഘകാല മയക്കുമരുന്ന് ഭരണം നടത്തുന്നതിലൂടെയും, ജനിതക പ്രയോഗത്തിൽ മാറ്റങ്ങൾ വഴി മദ്ധ്യസ്ഥതയിലായിത്തീരുന്നതാണ് ഈ സിദ്ധാന്തത്തിന്റെ ഒരു നിഗമനം.
തീർച്ചയായും, മയക്കുമരുന്ന് ഉണ്ടാകുന്ന ന്യൂറൽ, പെരുമാറ്റ പ്ലാസ്റ്റിക്ക്, ജനിതക എക്സ്പ്രഷനുകളുടെ നിലവാരത്തിൽ മധ്യസ്ഥതയിലില്ല. കാരണം, പരിഭാഷയും മുൻകരുതുകളിലുള്ള മാറ്റങ്ങളും, ആസക്തിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്രതിഭാസങ്ങളിലുള്ള പ്രോട്ടീൻ കടന്നാക്രമണത്തിന്റെ നിർണായക സംഭാവനകൾ ഞങ്ങൾക്കറിയാം. മറുവശത്ത്, ജനിതകവത്കരണത്തിന്റെ നിയന്ത്രണം ഒരു കേന്ദ്രീകൃത ഘടനയാണ്. ആസക്തിയുടെ ജീവനാത്മകമല്ലാത്ത ജീവിത അസന്തുലനങ്ങൾക്ക് ഇത് വളരെ പ്രധാനപ്പെട്ടതാണ്. വാസ്തവത്തിൽ, ഈ സംവിധാനങ്ങൾ പ്രവർത്തിക്കുന്ന ഒരു മസ്തിഷ്കം റെഗുലേഷൻ ഒരു ടെംപ്ലേറ്റ് നൽകുന്നു.
മയക്കുമരുന്നിന് അടിമകളായ ജീൻ എക്സ്പ്രഷന്റെ പങ്ക് സംബന്ധിച്ച് കഴിഞ്ഞ 15 വർഷങ്ങളിലെ പ്രവർത്തനങ്ങൾ കൂടുതൽ തെളിവുകൾ നൽകിയിട്ടുണ്ട്, കാരണം നിരവധി ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ - ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ പ്രൊമോട്ടർ പ്രദേശങ്ങളിലെ നിർദ്ദിഷ്ട പ്രതികരണ ഘടകങ്ങളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന പ്രോട്ടീനുകൾ, ആ ജീനുകളുടെ ആവിഷ്കാരത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു - മയക്കുമരുന്ന് പ്രവർത്തനത്തിൽ. ഈ സ്കീം അനുസരിച്ച്, ൽ കാണിച്ചിരിക്കുന്നു ചിത്രം. 1, സിനാപ്സസിലെ അവരുടെ പ്രാരംഭ പ്രവർത്തനങ്ങൾ വഴി ദുരുപയോഗം ചെയ്യപ്പെട്ട മരുന്നുകൾ ന്യൂക്ലിയസിലെ സിഗ്നലുകൾ കൊണ്ടുവരുന്നതിനും അനവധി ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനിസം ഘടകങ്ങളുടെയും മറ്റു പല തരത്തിലുള്ള ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ റെഗുലേറ്ററി പ്രോട്ടീനുകളുടെയും പ്രവർത്തനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്ന ന്യൂറോണുകളിൽ മാറ്റങ്ങൾ വരുത്തുന്നു.3) ഈ ആണവവൽക്കരണം ക്രമാനുഗതമായി തുടരുകയും ക്രമേണ നിരന്തരം മയക്കുമരുന്നിന്റെ ഉൽപാദനത്തിൽ നിർമ്മിക്കുകയും, പ്രത്യേക ലക്ഷണവൽക്കരണത്തിന്റെ പ്രകടനത്തിൽ സ്ഥിരതയുള്ള മാറ്റങ്ങൾക്ക് അടിവരയിടുകയും ചെയ്യുന്നു. ഇത് ആത്യന്തികമായി ആസക്തിയുടെ നിലനിൽപ്പിനുവേണ്ടി നിലകൊള്ളുന്ന ന്യൂറൽ പ്രവർത്തനത്തിന്റെ നീണ്ട മാറ്റങ്ങൾക്ക് കാരണമാകുന്നു.1,4)
ഈ അവലോകനം നിരവധി ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളിൽ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിക്കുന്നു, അവ ആസക്തിയിൽ പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. മസ്തിഷ്കത്തിന്റെ റിവാർഡ് സർക്യൂട്ടിനുള്ളിലെ മയക്കുമരുന്ന് നിയന്ത്രിത ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളിൽ ഞങ്ങൾ കൂടുതൽ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിക്കുന്നു, സ്വാഭാവിക പ്രതിഫലങ്ങളോടുള്ള ഒരു വ്യക്തിയുടെ പ്രതികരണങ്ങളെ സാധാരണഗതിയിൽ നിയന്ത്രിക്കുന്ന തലച്ചോറിന്റെ മേഖലകൾ (ഉദാ. ഭക്ഷണം, ലൈംഗികത, സാമൂഹിക ഇടപെടൽ), എന്നാൽ ആസക്തി ഉണ്ടാക്കുന്നതിനുള്ള വിട്ടുമാറാത്ത മയക്കുമരുന്ന് എക്സ്പോഷർ മൂലം അവ ദുഷിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു. ഈ ബ്രെയിൻ റിവാർഡ് സർക്യൂട്ടിൽ മിഡ്‌ബ്രെയിനിലെ വെൻട്രൽ ടെഗ്‌മെന്റൽ ഏരിയയിലെ ഡോപാമിനേർജിക് ന്യൂറോണുകളും അവ കണ്ടുപിടിക്കുന്ന ലിംബിക് ഫോർബ്രെയിനിന്റെ നിരവധി പ്രദേശങ്ങളും ഉൾപ്പെടുന്നു, അതിൽ ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസ് (വെൻട്രൽ സ്ട്രിയാറ്റം), പ്രീഫ്രോണ്ടൽ കോർട്ടെക്സ്, അമിഗ്ഡാല, ഹിപ്പോകാമ്പസ് എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു. ഇന്നുവരെയുള്ള ആസക്തിയുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ സംവിധാനങ്ങളെക്കുറിച്ചുള്ള ഗവേഷണങ്ങളിൽ ഭൂരിഭാഗവും ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിൽ കേന്ദ്രീകരിച്ചിരിക്കുന്നു.
ΔFosB
ΔFosB ആണ് എൻകോഡ് ചെയ്തിരിക്കുന്നത് FosB സി-ഫോസ്, ഫോസ്ബ്, ഫ്രെക്എക്സ്എക്സ്ക്സ്, ഫ്രെക്എക്സ്എൻഎക്സ് എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്ന മറ്റ് ഫോസ് കുടുംബത്തിന്റെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളുമൊത്ത് ജീൻ, ഹോമോളജി എന്നിവ പങ്കിടുന്നു.5) ഈ ഫോസ് ഫാമിലി പ്രോട്ടീനുകൾക്ക് ജൻ ഫാമിലി പ്രോട്ടീനുകൾ (സി-ജൂൺ, JunB, അല്ലെങ്കിൽ JunD) ഉപയോഗിച്ച് അവയുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിന് APENNUMX സൈറ്റുകളിലേക്ക് AP1 സൈറ്റുകളിലേക്ക് ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന സജീവ ആക്റ്റിവേറ്റർ പ്രോട്ടോൺ-1 (എപിഎക്സ്എൻഎക്സ്) ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ ഉണ്ടാക്കും. ഈ ഫോസ് കുടുംബത്തിലെ പ്രോട്ടീനുകൾ പല മയക്കുമരുന്ന് ദുരുപയോഗം (പ്രത്യേകിച്ച് തലച്ചോറിലെ പ്രദേശങ്ങളിൽ വളരെ വേഗത്തിലും,ചിത്രം. 2).2) ഈ പ്രതികരണങ്ങൾ ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസ് ആൻഡ് ഡോർസൽ സ്ട്രെയ്റ്റിം ഏറ്റവും പ്രാധാന്യമർഹിക്കുന്നതാണ്.6) ഈ ഫോസ് കുടുംബത്തിലെ എല്ലാ പ്രോട്ടീനുകളും വളരെ അസ്ഥിരമാണ്, മയക്കുമരുന്ന് ഉപയോഗം മണിക്കൂറുകൾക്കുള്ളിൽ അടിസ്ഥാനപരമായ തലങ്ങളിലേക്ക് മടങ്ങുന്നു.
മയക്കുമരുന്ന് ദുരുപയോഗം ചെയ്യുന്നതിനുള്ള ദീർഘകാല നിയന്ത്രണങ്ങൾക്ക് ശേഷം വളരെ വ്യത്യസ്തമായ പ്രതികരണങ്ങൾ കാണാം (ചിത്രം. 2). ΔFosB (എംr തുടർച്ചയായി മയക്കുമരുന്ന് exposure ശേഷം ഒരേ മസ്തിഷ് മേഖലകളിൽ സഞ്ചിതമാവുന്നു, എന്നാൽ എല്ലാ Fos കുടുംബാംഗങ്ങളും സഹിഷ്ണുത കാണിക്കുന്നു (അതായത്, ആദ്യ മരുന്ന് എക്സ്പോഷറുകളുമായി താരതമ്യം ചെയ്യുമ്പോൾ).7-9) ΔFosB- യുടെ ഇത്തരം ശേഖരണം എല്ലാ മയക്കുമരുന്ന് ദുരുപയോഗം കാരണമായിട്ടുണ്ട്. വിവിധ മരുന്നുകൾ ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസ് കോർ, ഷെസൽ സ്ട്രേറലം, മറ്റ് തലച്ചോറിലെ പ്രദേശങ്ങളിൽ കാണപ്പെടുന്ന ആനുശക്തിയുടെ വ്യത്യാസത്തിൽ വ്യത്യസ്തമാണ്.2,6) ദുരുപയോഗത്തിന്റെ ചില മരുന്നുകളെങ്കിലും, ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളുടെ ഡൈനോർഫിൻ അടങ്ങിയ ഉപസെറ്റിനായി ΔFosB ന്റെ ഇൻഡക്ഷൻ തിരഞ്ഞെടുത്തതായി തോന്നുന്നു - പ്രധാനമായും ഡി 1 ഡോപാമൈൻ റിസപ്റ്ററുകൾ പ്രകടിപ്പിക്കുന്നവ - സ്ട്രൈറ്റൽ പ്രദേശങ്ങളിൽ. BrainFosB- യുടെ 35-37 kD ഐസോഫോമുകൾ പ്രധാനമായും JunD ഉപയോഗിച്ച് ഡൈമൈറൈസ് ചെയ്യുകയും ഈ മസ്തിഷ്ക പ്രദേശങ്ങളിൽ സജീവവും ദീർഘകാലം നിലനിൽക്കുന്ന AP-1 സമുച്ചയം രൂപപ്പെടുകയും ചെയ്യുന്നു,7,10) ചില തെളിവുകൾ ഉണ്ട് vitro ലെ ΔFosB യും homodimers ഉണ്ടാക്കുന്നു എന്ന് പഠിക്കുന്നു.11) ന്യൂക്ലിയസ് accumbens ലെ ΔFosB ന്റെ മരുന്നിന്റെ ഉത്തേജനം മരുന്ന് per se വോളിയം മരുന്ന് കഴിക്കുന്നതിനെ സംബന്ധിക്കുന്നതല്ല. കാരണം, കൊക്കൈൻ സ്വയം നിയന്ത്രിക്കാനോ മയക്കുമരുന്ന് കുത്തിവയ്പ്പുകളോ സ്വീകരിക്കേണ്ട മൃഗങ്ങൾ ഈ തലച്ചോറിൽ ഈ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം തുല്യതപ്പെടുത്തുന്നതായി കാണിക്കുന്നു.6) ഇതിനു വിപരീതമായി ചില മേഖലകളിൽ ΔFOSB ഉത്തേജനം, ഉദാഹരണത്തിനു്, orbitofrontal കോർട്ടക്സിൽ, വോളിയം മരുന്നുകളുടെ ഉപയോഗം ആവശ്യമാണ്.12)
അവരുടെ ഏറ്റവും അസാധാരണമായ ദീർഘായുസ്സ് കാരണം XXX-35 kD ΔFosB ഐസോഫോക്സുകൾ വിട്ടുമാറാത്ത മയക്കുമരുന്ന് exposure ആണ്.7-13) അതിന്റെ സ്ഥിരതയുടെ ഫലമായി, ΔFOSB പ്രോട്ടീൻ ന്യൂറോണുകളിൽ തുടർച്ചയായി ഏതാനും ആഴ്ചകൾക്കുള്ളിൽ മയക്കുമരുന്നിന്റെ ഉൽപാദന ശേഷി തുടരും. ഈ സ്ഥിരത രണ്ട് ഘടകങ്ങളാൽ സംഭവിക്കുന്നു എന്ന് നമുക്കറിയാം: ങഎഫ്ഫോസിൻറെ അഭാവം പൂർണ്ണമായി FosB- ഉം മറ്റ് Fos കുടുംബ പ്രോട്ടീനുകളുമായുള്ള സി-ടെർമിനലുകളിൽ വരുന്ന രണ്ട് ഡീഗ്രൻ ഡൊമെയ്നുകളുടെ അഭാവവും, ആ പ്രോട്ടീനുകളെ ദ്രുതഗതിയിൽ തരംതാഴ്ത്തുന്നതിനും 1) കസീൻ കൈനസ് 2 ഉം ഒരുപക്ഷേ മറ്റ് പ്രോട്ടീൻ കൈനേജുകളും ഉപയോഗിച്ച് N-terminus ൽ ΔFosB ന്റെ ഫോസ്ഫോരിലേഷൻ.14-16) OssFosB ഐസോഫോമുകളുടെ സ്ഥിരത ഒരു പുതിയ തന്മാത്രാ സംവിധാനം നൽകുന്നു, ഇത് മയക്കുമരുന്ന് പിൻവലിക്കലിന്റെ താരതമ്യേന നീണ്ട കാലഘട്ടങ്ങൾക്കിടയിലും ജീൻ എക്സ്പ്രഷനിൽ മയക്കുമരുന്ന് പ്രേരിത മാറ്റങ്ങൾ നിലനിൽക്കും. അതിനാൽ, ആസക്തി ആരംഭിക്കുന്നതിനും തുടരുന്നതിനും സഹായിക്കുന്ന ഒരു സുസ്ഥിരമായ “മോളിക്യുലർ സ്വിച്ച്” ആയി os ഫോസ്ബി പ്രവർത്തിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ നിർദ്ദേശിച്ചു.1,2)
അടിമത്വത്തിലെ പങ്ക്
മയക്കുമരുന്നിന്റെ അടിമത്വത്തിൽ ΔFosB ന്റെ പങ്ക് സംബന്ധിച്ച ഉൾക്കാഴ്ച വലിയതോതിൽ ബിറ്റ്റോൺജെൻസൈക് എലിയുടെ പഠനങ്ങളിൽ നിന്നാണ്. ഇതിൽ ΔFosB അണുവിമുക്തമാവുകയും മുതിർന്ന മൃഗങ്ങളുടെ ദ്വിതീയ മൃഗങ്ങളെ തിരഞ്ഞെടുക്കുകയും ചെയ്യാം.17) പ്രധാനമായും, ഈ എലികളുടെ overexpress ΔFosB ഡൈൻസോഫിൻ അടങ്ങിയ ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളിൽ തിരഞ്ഞെടുത്തു, മരുന്നുകൾ പ്രോട്ടീനെ പ്രേരിപ്പിക്കുമെന്ന് വിശ്വസിക്കപ്പെടുന്നു. ΔFosB-overexpressing എലികൾ കൊക്കെയ്നുണ്ടാക്കുന്ന ലോക്കോമോട്ടറുടെ പ്രതികരണങ്ങളെ തീവ്രവും ദീർഘവും നീണ്ടുനിന്ന ഭരണകാലത്തിനുശേഷം കാണിക്കുന്നു.17) കൊക്കൈൻ, മോർഫിൻ എന്നിവയുടെ പ്രതിഫലന ഫലങ്ങൾക്കും അവയ്ക്ക് കൺട്രോൾ അസൈകൾ,17-19) കൊക്കൈൻ കുറയ്ക്കുന്ന ഡോസുകൾ സ്വയം നിയന്ത്രിക്കാനും ΔFosB μFosB ക്ക് പകരം ഉപയോഗിക്കാത്ത ലിറ്റർമാളുകളേക്കാൾ കൊക്കെയ്നുവേണ്ടി കഠിനമായി പ്രവർത്തിക്കുവാനും സാധിക്കും.20) കൂടാതെ, ΔFOSB അമിതഭാരം മൂലം ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസ് ഓപിയറ്റ് ഫിസിക്കൽ ആശ്രിതത്വത്തിന്റെ വികസനം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ഒപിയേറ്റ് അനാലിസിക് ടോളറൻസ് പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.19) നേരെമറിച്ച്, മോസിസ് ജലപ്രവാഹത്തിൽ സ്പേഷ്യൽ പഠനം ഉൾപ്പടെയുള്ള നിരവധി സ്വഭാവരീതികളിലെ ΔFosB പ്രകടനങ്ങൾ എലിയെല്ലാം സാധാരണമാണ്.17) ΔFosB ത്തിന്റെ കൂടുതൽ ലക്ഷ്യം ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബനുകൾക്ക്, വൈറൽ-മധ്യേറ്റൽ ജീൻ ട്രാൻസ്ഫർ ഉപയോഗപ്പെടുത്തി, സമാന ഡേറ്റാ ലഭ്യമാക്കി.19)
നേരെമറിച്ച്, ബിറ്റ്സർജെനിക് എലികളുടെ വ്യത്യസ്ത രീതികളിൽ ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസും ഡോർസൽ സ്ട്രേറ്റും (പ്രധാനമായും D2 ഡോപ്പാമിൻ റിസപ്റ്ററുകളെ പ്രകാശിപ്പിക്കുന്ന) enkepahlin അടങ്ങിയ ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളിലേക്ക് ടാർഗറ്റിംഗ് ΔFOSB എക്സ്പ്രഷൻ ഈ പെരുമാറ്റാതിരിയ്ക്കുന്ന പ്രകടനങ്ങൾ കാണിക്കുന്നതിൽ പരാജയപ്പെടുന്നു.19) ΔFosB- യുടെ അമിതപ്രയോഗത്തിന് വിപരീതമായി, എപി 1 മെഡിറ്റേറ്റഡ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷന്റെ പ്രബലമായ നെഗറ്റീവ് എതിരാളിയായി പ്രവർത്തിക്കുന്ന ഒരു മ്യൂട്ടന്റ് ജൻ പ്രോട്ടീന്റെ (JcJun അല്ലെങ്കിൽ unJunD) അമിതപ്രയോഗം - ബിട്രാൻസ്ജെനിക് എലികൾ അല്ലെങ്കിൽ വൈറൽ-മെഡിറ്റേറ്റഡ് ജീൻ ട്രാൻസ്ഫർ ഉപയോഗിച്ച്, വിപരീത പെരുമാറ്റ ഫലങ്ങൾ ഉളവാക്കുന്നു.18,19,21) ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിലെ ഡൈനോർഫിൻ അടങ്ങിയ ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളിൽ osFosB ന്റെ ഇൻഡക്ഷൻ കൊക്കെയ്ൻ, മറ്റ് ദുരുപയോഗ മരുന്നുകൾ എന്നിവയോടുള്ള ഒരു മൃഗത്തിന്റെ സംവേദനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നുവെന്നും ഈ മരുന്നുകളെ താരതമ്യേന നീണ്ടുനിൽക്കുന്ന സംവേദനക്ഷമതയ്ക്കുള്ള ഒരു സംവിധാനത്തെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നുവെന്നും ഈ ഡാറ്റ സൂചിപ്പിക്കുന്നു.
മസ്തിഷ്ക മേഖലകളിൽ ΔFosB ഉത്തേജനം വഹിക്കുന്ന പങ്ക് കുറവാണ്. അടുത്തിടെ നടത്തിയ പഠനങ്ങൾ കാണിക്കുന്നത് റ്റിഫോസ്ബി ഇൻറേഷനിൽ ഓർബിഫ്ഫോറട്ടൽ കോർട്ടക്സിൽ മയക്കുമരുന്ന് ഉപയോഗം വർദ്ധിപ്പിക്കാൻ സഹായിക്കുന്ന കൊക്കോയിൻ എക്സ്പോഷണലിന്റെ ചില മാനസിക-പരിണതഫലങ്ങളുമായി സഹിഷ്ണുത കാണിക്കുന്നു.12,22)
ΔFosB ടാർഗറ്റ് ജീൻസുകൾ
OsFosB ഒരു ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകമായതിനാൽ, മറ്റ് ജീനുകളുടെ ആവിഷ്കാരം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയോ അടിച്ചമർത്തുകയോ ചെയ്യുന്നതിലൂടെ ഇത് ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസുകളിൽ ഈ രസകരമായ പെരുമാറ്റ പ്രതിഭാസത്തെ ഉൽ‌പാദിപ്പിക്കുന്നു. OssFosB അല്ലെങ്കിൽ അതിന്റെ പ്രബലമായ നെഗറ്റീവ് JcJun നെ അമിതമായി സ്വാധീനിക്കുന്ന ഞങ്ങളുടെ ഇൻഡ്യൂസിബിൾ, ബിട്രാൻസ്ജെനിക് എലികൾ ഉപയോഗിച്ച്, അഫിമെട്രിക്സ് ചിപ്പുകളിലെ ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ വിശകലനം ചെയ്തുകൊണ്ട്, ഞങ്ങൾ ഇത് തെളിയിച്ചു - ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസിൽ ഇൻ വിവോ -DFOSB പ്രാഥമികമായി ഒരു ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ ആക്റ്റേറ്റർ ആയി പ്രവർത്തിക്കുന്നു, അതേസമയം ജീനുകളുടെ ചെറിയ ഉപഗണം ഒരു repressor ആയി പ്രവർത്തിക്കുന്നു.18) കൊക്കൈൻ ജനിതക പ്രത്യാഘാതങ്ങളിൽ ഇടപെടുമ്പോൾ ΔFosB ന്റെ പ്രധാന ആഘാതം ഈ പഠനം തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്: ΔFOSB കോണാകൃതിയിലുള്ള കൊക്കൈൻ ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസിൽ സ്വാധീനം ചെലുത്തിയ എല്ലാ ജീവികളുടെയും നാലിലൊന്ന് എന്നതായിരിക്കും.
ഈ ജനിതക അധിഷ്ഠിത സമീപനം, സമാന്തരമായി നിരവധി സ്ഥാനാർത്ഥികളുടെ ജീനുകളുടെ പഠനങ്ങളും ചേർന്ന് ΔFOSB ന്റെ ലക്ഷ്യം ജീനുകൾ സ്ഥാപിച്ചു. ഒരു സ്ഥാനാർത്ഥിയുടെ ജീൻ ഗ്ലുവക്സ്എൻഎക്സ് ആണ്, ഒരു AMPA ഗ്ലൂട്ടമറ്റ് റിസപ്റ്റർ സബ്ബുറ്റ് ആണ്, ഇത് ΔFosB ഉപയോഗിച്ച് ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസിൽ ഉണ്ടാകുന്നു.17) GluA2 അടങ്ങിയ AMPA ചാനലുകൾ ഈ ഉപവിഭാഗം അടങ്ങിയിട്ടില്ലാത്ത AMPA ചാനലുകളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തി കുറവാണ്. കാരണം, ഗ്ലോക്എക്സ്എൻഎസിന്റെ ഗ്ലോക്എക്സ്എൻഎക്സ് ന്യൂക്ലിയസ് അംബുമൻസിലെ മയക്കുമരുന്ന് അധിഷ്ഠിത നിയന്ത്രണം, ചുരുങ്ങിയത് ഒരു ഭാഗമെങ്കിലും, ഗ്ലോട്ടാമറ്റജിക്കൽ പ്രതികരണങ്ങൾ ഈ ന്യൂറോണുകൾ വിട്ടുമാറാത്ത മയക്കുമരുന്ന് exposure കഴിഞ്ഞ്.23)
ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസിൽ ΔFosB ന്റെ മറ്റൊരു ലക്ഷ്യം ലക്ഷ്യം ഓപിഒയിഡ് പെപ്റ്റൈഡ്, ഡൈൻറിഫിൻ ആണ്. ഈ തലച്ചോറിൽ ഡൈനാർഫിൻ-നിർണയിക്കുന്ന സെല്ലുകളിൽ പ്രത്യേകിച്ച് മയക്കുമരുന്നിന്റെ ദുരുപയോഗം വഴി ΔFosB ഉണ്ടാകുന്നുവെന്ന് ഓർക്കുക. ദുരുപയോഗം നടത്തുന്ന മയക്കുമരുന്നുകൾ ഡൈൻഫീൻ എക്സ്പ്രഷനിൽ സങ്കീർണ്ണമായ പ്രഭാവം ചെലുത്തുന്നു, ഉപയോഗിച്ചുള്ള ചികിത്സയുടെ അടിസ്ഥാനത്തിൽ വർദ്ധനവ് അല്ലെങ്കിൽ കുറവ് കാണിക്കുന്നു. ΔFosB ന്റെ ഊർജ്ജം ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസിൽ ഡൈനാർഫിൻ ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ പ്രഹരിക്കുന്നതായി ഞങ്ങൾ കാണിച്ചിരിക്കുന്നു.19) ഡോഡോർഫിൻ ന്യൂട്രോണുകളിൽ ദ്ട്രാമിൻ ട്യൂഗ്സ് ഏരിയ (വി.ടി.ഇ) κ ഒപിഐഐഡ് റിസപ്റ്ററുകൾ സജീവമാക്കാനും ദോപോമിനാർജിക കൈമാറ്റം തടയാനും അതുവഴി അവയ്ക്ക് അനിയന്ത്രിതമായ പ്രതിഫലന പരിപാടികളും ഡൈനാർഫിനുമായി കരുതുന്നു.24,25) അതിനാൽ, trans ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം മധ്യസ്ഥമാക്കിയ റിവാർഡ് മെക്കാനിസങ്ങളുടെ വർദ്ധനവിന് ഡൈനോർഫിൻ എക്സ്പ്രഷന്റെ ഫോസ്ബി അടിച്ചമർത്തൽ കാരണമാകും. Os ഫോസ്ബിയുടെ ബിഹേവിയറൽ ഫിനോടൈപ്പിൽ ഡൈനോർഫിൻ ജീൻ അടിച്ചമർത്തലിന് പങ്കാളിത്തമുണ്ടെന്ന് വ്യക്തമായ തെളിവുകൾ ഇപ്പോൾ ഉണ്ട്.19)
അധിക ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളെ തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ട്. ΔFosb അടിച്ചമർത്തുന്നു സി-ഫോസ് തന്മാത്രാ സ്വിച്ച് സൃഷ്ടിക്കാൻ സഹായിക്കുന്ന ജീൻ - നിശിത മയക്കുമരുന്ന് എക്സ്പോഷറിനുശേഷം നിരവധി ഹ്രസ്വകാല ഫോസ് ഫാമിലി പ്രോട്ടീനുകളുടെ ഇൻഡക്ഷൻ മുതൽ വിട്ടുമാറാത്ത മയക്കുമരുന്ന് എക്സ്പോഷറിനുശേഷം os ഫോസ്ബി ശേഖരിക്കപ്പെടുന്നതിലേക്ക് - നേരത്തെ ഉദ്ധരിച്ചത്.9) നേരെമറിച്ച്, സൈക്ലിൻ-ആശ്രിത KINase-5 (Cdk5), ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസിൽ ദീർഘകാല കൊക്കൈൻ ഉപയോഗിച്ച് ഉണ്ടാകുന്നു. ഇത് കാണിക്കുന്ന പ്രഭാവം ΔFosB വഴി മധ്യസ്ഥതയാണ്.18,21,26) സിഡിഎക്സ്എക്സ്എക്സ് എന്നതിന്റെ ലക്ഷ്യം ΔFosB- യുടെ പ്രധാന ലക്ഷണമാണ്, കാരണം ഡിൻഡറിക് സ്പൈൻ ഡെൻസിറ്റി ഓഫ് ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസ് മീഡിയൻ സ്പിന്നി ന്യൂറോണുകൾ,27,28) ദീർഘകാല കൊക്കെയ്ൻ അഡ്മിനിസ്ട്രേറ്ററുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന ന്യൂക്ലിയസ് accumbens ൽ.29,30) തീർച്ചയായും, ΔFosB ഉത്തേജനം അടുത്തിടെ കാണിച്ചുതന്നിട്ടുണ്ട്, ഇത് കൊക്കൈൻ-ഇൻഡുഡൻഡ് ഡൻഡറിക് സ്പിൻ വളർച്ചയ്ക്ക് ആവശ്യമായതും മതിയായതുമാണ്.31)
അടുത്തകാലത്തായി, ΔFosB ടാർഗെറ്റ് ജീൻസിനെ കൂടുതൽ തിരിച്ചറിയാൻ ഞങ്ങൾ ക്രോമറ്റിൻ ഇമിനോപൊപ്രസിറ്റേഷൻ (ChIP), പ്രോമോട്ടർ ചിപ്പ് (ChIP-chip), അല്ലെങ്കിൽ ആഴത്തിലുള്ള സീക്വൻസുചെയ്യൽ (ChIP-seq) എന്നിവ ഉപയോഗിച്ചു.32) ഈ പഠനങ്ങൾ, നേരത്തെ ഉദ്ധരിച്ച ഡിഎൻഎ എക്സ്പ്രഷൻ അറേകൾ‌ക്കൊപ്പം, osFosB വഴി നേരിട്ടോ അല്ലാതെയോ ടാർ‌ഗെറ്റുചെയ്യാൻ കഴിയുന്ന നിരവധി അധിക ജീനുകളുടെ സമൃദ്ധമായ പട്ടിക നൽകുന്നു. ഈ ജീനുകളിൽ അധിക ന്യൂറോ ട്രാൻസ്മിറ്റർ റിസപ്റ്ററുകൾ, പ്രീ, പോസ്റ്റ്നാപ്റ്റിക് പ്രവർത്തനങ്ങളിൽ ഏർപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന പ്രോട്ടീനുകൾ, പലതരം അയോൺ ചാനലുകളും ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ സിഗ്നലിംഗ് പ്രോട്ടീനുകളും, ന്യൂറോണൽ സൈറ്റോസ്‌ക്ലെട്ടനെയും സെൽ വളർച്ചയെയും നിയന്ത്രിക്കുന്ന പ്രോട്ടീനുകൾ, ക്രോമാറ്റിൻ ഘടനയെ നിയന്ത്രിക്കുന്ന നിരവധി പ്രോട്ടീനുകൾ എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു.18,32) ഈ നിരവധി പ്രോട്ടീനുകൾ ഓരോന്നും സ്ഥിരീകരിക്കാൻ കൂടുതൽ പ്രവർത്തനങ്ങൾ ആവശ്യമാണ് ഉത്തമവിശ്വാസമുള്ള കൊക്കെയ്ൻ പ്രവർത്തനങ്ങൾ ΔFosB വഴി പ്രവർത്തിക്കുകയും കോകൈൻ പ്രവർത്തനത്തിന്റെ സങ്കീർണമായ ന്യൂറൽ, പെരുമാറ്റ ഘടകങ്ങൾ പരിഹരിക്കുന്നതിൽ ഓരോ പ്രോട്ടീനും നിർവഹിക്കുന്ന കൃത്യമായ പങ്കുവയ്ക്കുകയും ചെയ്യുക.
ക്രെബി
Cyclic AMP response element binding പ്രോട്ടീൻ (CREB) ന്യൂറോസയൻസസിലെ ഏറ്റവും പഠനം നടത്തിയ പഠനങ്ങളിലൊന്നാണ്. അത് ന്യൂറൽ പ്ലാസ്റ്റിക്യിൽ വൈവിധ്യമാർന്ന വശങ്ങളിലാണ് ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്നത്.33) ഇത് ചാക്രിക AMP പ്രതികരണ ഘടകങ്ങളിൽ (ക്രെസ്) ജീനുകളെ ബന്ധിപ്പിക്കാൻ കഴിയുന്ന ഹോമോഡിമറുകൾ രൂപപ്പെടുത്തുകയാണ്. എന്നാൽ സെർക്എക്സ്എൻഎക്സ് (ഏതെങ്കിലും പ്രോട്ടീൻ കിനേസുകളിലൊന്നിൽ) ഫോസ്ഫോറിയൽ ചെയ്ത ശേഷമാണ് പ്രധാനമായും ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ പ്രവർത്തനക്ഷമമാക്കുന്നത്. ക്രോബ്-ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ (സിബിപി) ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. CREB സജീവമാക്കൽ വഴി ചില ജീനുകൾ പ്രകടിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള സംവിധാനം കുറച്ചുകൂടി നന്നായി മനസ്സിലാക്കാം.
സൈക്കോസ്തിമുലന്റുകളും (കൊക്കെയ്ൻ, ആംഫെറ്റാമൈൻ) ഒപിയേറ്റുകളും CREB പ്രവർത്തനം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു, കാലാനുസൃതമായി - വർദ്ധിച്ച ഫോസ്ഫോ-CREB (pCREB) അല്ലെങ്കിൽ CRE-LacZ ട്രാൻസ്ജെനിക് എലികളിലെ റിപ്പോർട്ടർ ജീൻ പ്രവർത്തനം എന്നിവ കണക്കാക്കിയാൽ - ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസും ഡോർസൽ സ്ട്രിയാറ്റവും ഉൾപ്പെടെ ഒന്നിലധികം മസ്തിഷ്ക പ്രദേശങ്ങളിൽ .34-36) ΔFosB പ്രദർശിപ്പിച്ചതിൽ നിന്നും വളരെ വ്യത്യസ്തമാണ് ഈ ആക്ടിവേഷൻ സമയം. ചിത്രീകരിച്ചിരിക്കുന്നതുപോലെ ചിത്രം. 2മയക്കുമരുന്നിന്റെ ഉപയോഗം മൂലം ക്രെഡിറ്റ് ആക്റ്റിവേഷൻ വളരെ സുതാര്യമാണ്. പിൻവലിക്കൽ കഴിഞ്ഞ് രണ്ടു ദിവസത്തിനുള്ളിൽ സാധാരണ നിലയിലേക്ക് മാറുന്നു. ഇതിനു പുറമേ, ഡൈൻകാർഫിനും മധ്യ സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളുടെ എൻസെഫെലിൻ ഉപതലത്തിനും ക്രെബിക് ആക്ടിവേഷൻ നടക്കുന്നു.34) കൊക്കൈൻ, ഓപിഐയ്ക്ക് വിപരീതമായി, മറ്റ് ചില മരുന്നുകൾ ദുരുപയോഗം ചെയ്യുന്നതിനുള്ള കൂടുതൽ സങ്കീർണ്ണവും വ്യത്യസ്തവുമായ മറുപടികൾ ക്രെബിനുണ്ട്.4)
സി‌ആർ‌ഇബിയുടെ ഇൻഡ്യൂസിബിൾ അമിതപ്രയോഗം അല്ലെങ്കിൽ ബിട്രാൻസ്ജെനിക് എലികളിലോ വൈറൽ വെക്റ്ററുകളിലോ ഉള്ള പ്രബലമായ നെഗറ്റീവ് മ്യൂട്ടൻറ് ഉൾപ്പെടുന്ന പരീക്ഷണങ്ങൾ, സി‌ആർ‌ഇബി സജീവമാക്കുന്നത് - ഫോസ്ബിക്ക് വിപരീതമായി - ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസിൽ കൊക്കെയ്നിന്റെയും ഓപിയേറ്റുകളുടെയും പ്രതിഫലദായകമായ ഫലങ്ങൾ കുറയുന്നു. പരിശോധനകൾ.37,38) എന്നിരുന്നാലും, ΔFosB ഉത്തേജനം പോലുള്ള CREB സജീവമാക്കൽ, മയക്കുമരുന്ന് സ്വയം നിയന്ത്രിക്കൽ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു.39) പ്രാധാന്യമർഹിക്കുന്ന ക്രെബിറ്റിനൊപ്പം എക്ഓജിയോൺസ് ക്യുബി പ്രവർത്തനങ്ങളുടെ ഉത്തേജിതമായ നോക്ക്ഡൗട്ടുകൾ ഉപയോഗിച്ച് പ്രാധാന്യം നൽകിയിട്ടുണ്ട്.39-41) മൾട്ടിപ്പിൾ മരുന്ന് കഴിക്കുന്നതിനുള്ള ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ രണ്ടും ഒന്നുകിൽ രസകരമാണ്. പോസിറ്റീവ് റീനഫർമെന്റിനനുസരിച്ചും ΔFosB അങ്ങനെ ചെയ്യുന്നുണ്ട്, എന്നാൽ ക്രെബിറ്റ് നെഗറ്റീവ് റീനോർഫ്മെന്റിലൂടെ ഈ ഫിനാറ്റിനെ ഇൻഡെക്സ് ചെയ്യുന്നു. ഈ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിൽ CREB പ്രവർത്തനം നെഗറ്റീവ് അവസ്ഥയ്ക്ക് ഇടയാക്കുമെന്നതിന് ഗണ്യമായ തെളിവുകളുമായി രണ്ടാമത്തെ സാധ്യതയുണ്ട്.34,42)
ക്രെബി പ്രവർത്തനങ്ങൾ നേരിട്ട് ന്യൂക്ലിയസ് പ്രവർത്തനത്തിൽ ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളുടെ പ്രവർത്തനവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. ക്രെബിറ്റ് അമിത വർദ്ധനവ് വർദ്ധിക്കുന്നു, മേൽക്കോയ്മ-നെഗറ്റീവ് ക്രെബ് കുറയ്ക്കുന്നു, ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളുടെ ഇലക്ട്രിക്കൽ ആവേശം.43) ഡൈൻഫീൻ, എൻകഫെഫീൻ ന്യൂറോണുകൾ തമ്മിലുള്ള സാധ്യമായ വ്യത്യാസങ്ങൾ ഇതുവരെ പരിശോധിച്ചിട്ടില്ല. ഒരു കെ യുടെ വൈറൽ-മദ്ധ്യസ്ഥിതമായ അധികബാധ്യത ആ നിരീക്ഷണം+ ന്യൂക്ലിയസ് ആവൃത്തിയിൽ ചാനൽ subunit, ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോൺ ആവേശം കുറയുന്നു, കൊക്കെയ്ൻ ലെനോമോർ പ്രതികരണങ്ങളെ വികസിപ്പിക്കുന്നു, ക്രെബിൻ കോകൈൻ ആയി പെരുമാറ്റ സൂചകതയെ ന്യൂറോൺ ആവേശം ഉയർത്താൻ സഹായിക്കുന്നു.43)
മയക്കുമരുന്ന് ദുരുപയോഗം ന്യൂക്ലിയസ് അപ്പുറം അപ്പുറം പല തലച്ചോ പ്രദേശങ്ങളിൽ ക്രെബിനെ സജീവമാക്കുന്നു. ഒരു ഉദാഹരണം വെന്റൽ ടെക്ഗ്സൽ ഏരിയയാണ്, അവിടെ കൊക്കെയ്ൻ ദീർഘകാലാധിഷ്ഠിത അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ ഡോപ്മണാർജെനിക്, നോൺ ഡോപ്പണാമീനിക് ന്യൂറോണുകളിൽ ക്രെബിനെ സജീവമാക്കുന്നു. ഈ പ്രഭാവം ബാധിക്കുന്ന ട്രിട്രൽ ടെംഗോഗ്മെന്റൽ മേഖലയുടെ ഉപഭോഗത്തെ ആശ്രയിച്ച് ദുരുപയോഗം നടത്തുന്ന മരുന്നുകളുടെ പ്രതിഫലദായകമായ പ്രതികരണങ്ങളെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയോ അല്ലെങ്കിൽ അവബോധം ഉണ്ടാക്കുകയോ ചെയ്യുന്നതായി തോന്നുന്നു.
ക്രെബിബിയ്ക്ക് അനേകം ലക്ഷ്യം ജനിതകമാർഗങ്ങൾ കൂടി തുറന്ന അവസാനമോ, സ്ഥാനാർഥി ജനിതക സമീപനങ്ങളിലൂടെയോ കണ്ടെത്തിയിട്ടുണ്ട്. ഇത് അത്തരം ന്യൂട്രോണുകളിൽ മറ്റ് സ്വാധീനങ്ങളിൽ ഇടപെടുക, ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകൾ ഇടപെടുകയും ക്യുബി പെരുമാറ്റച്ചവടത്തിന് രൂപം നൽകുകയും ചെയ്യുന്നു.18,32,36) പ്രമുഖ ഉദാഹരണങ്ങളിൽ ഓപിയോയിഡ് പെപ്റ്റൈഡ് ഡൈൻഫീൻ,37) മുൻപ് പറഞ്ഞിരിക്കുന്നതുപോലെ ദഹനനാളത്തിന്റെ അഗ്രഭാഗങ്ങളിലേക്ക് പിൻവാങ്ങുകയും അടിച്ചമർത്തുകയും ചെയ്യുന്നു.24,25) ഗ്ലൂക്കോസ് എൻഎക്സ്പി ഉപോലിയേറ്റും ഗ്ലൂ: NuDa subunit പോലുള്ള ഗ്ലൂട്ടിമാറ്റ് റിസപ്റ്ററുകളുടെ സബ്ബുറ്റുകളും, കൂടാതെ കെ+ നായും+ അയോൺ ചാനൽ ഉപതലക്കെട്ടുകൾ ചേർന്ന്, ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസ് സെൽ എക്സിറ്റിബിലിറ്റിയെ നിയന്ത്രിക്കാനാവും.43,44) ബി.ഡി.എൻ.എഫ്, അണുസംഖ്യയിൽ ക്രെബിനു വേണ്ടി ലക്ഷ്യം കൈവരിക്കുന്ന മറ്റൊരു ജീൻ ആണ്. കൂടാതെ ക്രെബിൻ പെരുമഴയിലെ പെരുമാറ്റത്തിന്റെ മധ്യസ്ഥതയിൽ ഇത് ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു.35) ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പെൻസ് മീഡിയം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളിൽ കൊക്കെയ്ൻ ഡെൻഡ്രിറ്റിക് മുള്ളുകൾ ഉൽ‌പാദിപ്പിക്കുന്നതിന് CREB ഇൻഡക്ഷൻ കാരണമാകുന്നു.45)
CRE- കൾ ബന്ധിപ്പിക്കുകയും ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ നിയന്ത്രിക്കുകയും ചെയ്യുന്ന നിരവധി അനുബന്ധ പ്രോട്ടീനുകളിൽ ഒന്ന് മാത്രമാണ് CREB. ചാക്രിക എ‌എം‌പി പ്രതികരണ ഘടക മോഡുലേറ്റർ (സി‌ആർ‌എം) ജീനിന്റെ നിരവധി ഉൽപ്പന്നങ്ങൾ സി‌ആർ‌ഇ-മെഡിയേറ്റഡ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. ചില ഉൽപ്പന്നങ്ങൾ (ഉദാ. CREM) ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ആക്റ്റിവേറ്ററുകളാണ്, മറ്റുള്ളവ (ഉദാ. ICER അല്ലെങ്കിൽ ഇൻഡ്യൂസിബിൾ സൈക്ലിക് എ‌എം‌പി റെപ്രസ്സർ) എൻ‌ഡോജെനസ് ആധിപത്യ നെഗറ്റീവ് എതിരാളികളായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു. കൂടാതെ, നിരവധി ആക്റ്റിവേറ്റിംഗ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ (എടിഎഫ്) CRE സൈറ്റുകളുമായി ബന്ധിപ്പിച്ച് ജീൻ എക്സ്പ്രഷനെ ഭാഗികമായി സ്വാധീനിക്കും. മയക്കുമരുന്ന് പ്രതികരണങ്ങളിൽ ഈ വിവിധ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളെ സമീപകാല പഠനങ്ങൾ ഉൾപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്. ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസുകളിൽ ആംഫെറ്റാമൈൻ ഐസിഇആർ പ്രകടനത്തെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു, വൈറൽ-മെഡിറ്റേറ്റഡ് ജീൻ ട്രാൻസ്ഫർ ഉപയോഗിച്ച് ഈ പ്രദേശത്തെ ഐസിഇആറിന്റെ അമിതപ്രയോഗം, മരുന്നിന്റെ പെരുമാറ്റ ഫലങ്ങളോട് ഒരു മൃഗത്തിന്റെ സംവേദനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു.46) ക്രെബ് മ്യൂട്ടൻസിന്റെ പ്രാദേശിക ആഡംബരപ്രയോഗം അല്ലെങ്കിൽ ക്രെബിൻറെ പ്രാദേശിക നോക്ക്ഡൌൺ സമാനമായ ഇഫക്റ്റുകൾ നൽകുന്നുവെന്നതാണ് ഇത്. ATF2, CREF എന്നിവയിൽ ATF3, ATF4, ATF1 എന്നിവ ഊർജ്ജം നൽകുന്നു.47) ഈ പ്രദേശത്തെ ATF2 വിസ്താരമായ, ICER പോലുള്ള, പെരുമാറ്റ പ്രതികരണങ്ങളെ ആംഫർട്ടമിനു വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു, ATF3 അല്ലെങ്കിൽ ATF4 overexpression നേർ വിപരീത ഫലമാണ്. വിവിധ ക്രെബിറ്റ് കുടുംബ പ്രോട്ടീനുകൾക്കുള്ള ലക്ഷ്യം ജീനുകളെ സംബന്ധിച്ച് വളരെ കുറച്ച് വിവരങ്ങൾ മാത്രമേ അറിയൂ.
NFIKB
ആണവോർജ്ജ ഫാക്ടർ-κB (എൻ.എഫ്.ഇ.ബി.ബി), വൈവിധ്യമാർന്ന ഉത്തേജനത്തിലൂടെ അതിവേഗം സജീവമാക്കുന്ന ഒരു ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം, വീക്കം, രോഗപ്രതിരോധ ശേഷി എന്നിവയുടെ പ്രവർത്തനങ്ങൾക്ക് ഏറ്റവും അനുയോജ്യമാണ്. അടുത്തിടെ സിനാപ്റ്റിക് പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയിലും മെമ്മറിയിലും ഇത് വളരെ പ്രാധാന്യമർഹിക്കുന്നു.48) ആവർത്തിച്ചുള്ള കൊക്കെയ്ൻ അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ ന്യൂക്ലിയസ് accumbens ൽ എൻ.എഫ്.ഇ.ബി.49,50) ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പെൻസ് മീഡിയം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളുടെ ഡെൻഡ്രിറ്റിക് മുള്ളുകൾ കൊക്കെയ്ൻ ഉൽ‌പാദിപ്പിക്കുന്നതിന് ഇത് ആവശ്യമാണ്. എൻ‌എഫ്‌‌ഇബിയുടെ അത്തരം പ്രേരണ മരുന്നിന്റെ പ്രതിഫലദായകമായ ഫലങ്ങൾ‌ക്ക് സംവേദനക്ഷമത നൽകുന്നു.50) NFIKB ഈ സെല്ലുലാർക്കും പെരുമാറ്റ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിക്കും കാരണമാകുന്ന ലക്ഷ്യം ജനിതക ലക്ഷണങ്ങൾ തിരിച്ചറിയുക എന്നതാണ് നിലവിലുള്ള ഗവേഷണത്തിന്റെ പ്രധാന ലക്ഷ്യം.
എൻഎഫ്ക്യബി വഴി കൊക്കെയ്ൻ ഇൻചക്ഷൻ ΔFosB വഴി മധ്യസ്ഥതയുണ്ട്: ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബനിലെ ΔFOSB അമിത മർദ്ദം എൻ.എഫ്.ഇ.ബി.യെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു, അതേസമയം ΔcJun ആധിപത്യമുള്ള നെഗറ്റീവ് ബ്ലോക്കുകളുടെ കൊക്കോയിൻ ഉദ്ധരണിയിൽ നിന്നുള്ള ഊർക്സ്പ്രഷൻ.21,49) ΔFosB മുഖേന NFIKB- യുടെ നിയന്ത്രണം മയക്കുമരുന്ന് പ്രവർത്തനത്തിൽ ഉൾക്കൊള്ളുന്ന സങ്കീർണ്ണ തിരുത്തൽ കാസ്കറ്റുകൾ വിവരിക്കുന്നു. സ്ട്രൈറ്റൽ മേഖലകളിൽ മെത്താംഫിറ്റമിൻ ചില ന്യൂറോട്ടോക്സിക് ഫലങ്ങളിൽ എൻഎഫ്ക്യൂബി പ്രതിപ്രവർത്തിക്കുന്നു.51) ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോൺ സ്പിനോജനിസത്തിന്റെ NFOCKB എന്ന വേഷം അടുത്തിടെ സ്ട്രെസ് ആൻഡ് ഡിപ്രഷൻ മോഡലുകളായി വ്യാപിപ്പിച്ചു.52) വിഷാദത്തിൻറെയും ആസക്തിയുടെയും കോമോർബിഡിറ്റി, മയക്കുമരുന്ന് ദുരുപയോഗം ചെയ്യുന്നതിൽ സമ്മർദ്ദത്തിലാണെന്ന തിരിച്ചടി എന്നിവയെക്കുറിച്ച് ഒരു പ്രത്യേക പ്രാധാന്യം കണ്ടെത്തി.
MEF2
ഹൃദ്രോഗസാധ്യതകളെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ മൈയൈറ്റ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്ന ഘടകമാണ്- 2 (MEF2). മസ്തിഷ്ക പ്രവർത്തനത്തിൽ MEF2 കൂടുതലായി പ്രതിപ്രവർത്തിക്കുന്നു.53) ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസ് മീഡിയൻ സ്പിന്നി ന്യൂറോണുകൾ ഉൾപ്പെടെയുള്ള മസ്തിഷ്കത്തിൽ വിവിധ മെഫ്ക്സ് നൂൽഫോറങ്ങൾ പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു, അവിടെ അവർ റിക്രൂട്ട് ചെയ്യുന്ന പ്രോട്ടീനുകളുടെ സ്വഭാവത്തെ ആശ്രയിച്ച് ജനിതക പരിവർത്തനത്തെ സജീവമാക്കാനോ അപ്രസക്തമാക്കാനോ കഴിയുന്ന ഹോമോ- ആൻഡ് ഹെറ്റോഡെമിമറുകൾ രൂപപ്പെടുന്നു. അടുത്തകാലത്തുണ്ടായ രചനകളിൽ, മെഴുകുതിരിയോ, കാക്സിനററിൻറെ കാപ്സീനുറൈൻ എന്ന ഒരു D2 റിസെപ്റ്റർ-സിഎംപ്പാധിഷ്ഠിത ഇൻഹിലിഷനിങ് വഴി ഒരു ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസുകളിൽ മെപ്സ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ്എക്സ് പ്രവർത്തനം തടയുന്നു.+സ്വതന്ത്ര പ്രോട്ടീൻ ഫോസ്ഫേറ്റേസ്.28) കൊക്കെയ്ൻ നിയന്ത്രണവും, കൊക്കൈൻ, ΔFosB യ്ക്കു മുമ്പുള്ള നിർദ്ദേശം എന്നിവയും കോക്കൈനൈൻ നിയന്ത്രണം ആണ്. ഇടത്തരം സ്പൈനി ന്യൂറോണുകളിൽ ഡൻഡറിക് സ്പിന്നുകൾ കൊക്കെയ്ൻ ഇൻഡക്സിൽ MEF5 പ്രവർത്തനം കുറയ്ക്കുന്നതിന് ആവശ്യമാണ്. നിലവിലുള്ള ഫലത്തിന്റെ ഒരു പ്രധാന ലക്ഷ്യം ലക്ഷ്യം ജനിതക ലക്ഷണങ്ങൾ തിരിച്ചറിയുന്നത് MEF2 ഉപയോഗിച്ചാണ്.
ഭാവനയുടെ ദിശകൾ
മുകളിൽ വിവരിച്ച പരിവർത്തന കാരണങ്ങൾ ആസക്തിയ മോഡലുകളിൽ വർഷങ്ങളായി കൂടുതൽ പഠനങ്ങൾ നടത്തിയിട്ടുള്ള ചുരുക്കം ചില. ഗ്ലൂക്കോകോർട്ടിക്കൈഡ് റിസപ്റ്റർ, ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസ് 1 ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടർ (NAC1), ആദ്യകാല വളർച്ചാ പ്രതികരണ ഘടകങ്ങൾ (ഇ.ജി.ആറുകൾ), സിഗ്നൽ ആൾട്ടർനേറ്ററുകൾ, ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ (എസ്.ആർ.ടി.എറ്റ്സ്) തുടങ്ങിയ ആക്ടിവിറ്റികൾ എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു.1,2) ഒരു ഉദാഹരണം എന്ന നിലയിൽ, കൊക്കെയ്ൻ തേടിക്കൊണ്ടിരിക്കുന്ന ഡോപ്പമിനോസെപ്റ്റീവ് ന്യൂറോണുകളിൽ ഗ്ലൂക്കോകോട്ടിക്കൈഡ് റിസപ്റ്റർ ആവശ്യമാണ്.54) ഭാവി ഗവേഷണത്തിന്റെ ലക്ഷ്യം ന്യൂക്ലിയസ് അംബുംബൻസിലും മറ്റ് മസ്തിഷ്ക പ്രതിഫലന പ്രദേശങ്ങളിലും ഉണ്ടാകുന്ന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളുടെ പൂർണ്ണമായ വീക്ഷണം, അത് പെരുമാറ്റത്തിലെ പെരുമാറ്റത്തിന് കാരണമാകാൻ അവർ സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്ന സ്വാധീനശക്തികളുടെ തരം പരിധി നിശ്ചയിക്കുന്നതിനും ആസക്തി
വിവിധ തരത്തിലുള്ള ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ അവയുടെ ലക്ഷ്യം നേടിയ ജീനുകളെ നിയന്ത്രിക്കുന്ന കൃത്യമായ തന്മാത്രകളുടെ ഘടനയെ വിശദീകരിക്കുന്നതിന് ഭാവി ഗവേഷണത്തിന്റെ മറ്റൊരു പ്രധാന ലക്ഷ്യം. അങ്ങനെ, ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ അവരുടെ ലക്ഷ്യം ജീനുകളിലേക്ക് റിക്രൂട്ട് ചെയ്യുന്നതിലൂടെ ജീനുകൾക്ക് ക്രോമോറ്റിൻ ഘടന നിയന്ത്രിക്കാനും, ആർഎൻഎ പോളിളിമേസ് II സങ്കീർണ്ണതയെ വീണ്ടും ഉത്തേജിപ്പിക്കുകയും, അവയുടെ ഉത്തേജനം, ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ.4) ഉദാഹരണത്തിന്, സിഡിക്എക്സ്എക്സ്എൻ ജീൻ ഉത്പാദിപ്പിക്കാൻ ΔFosB- യുടെ കഴിവ്, ഹിസ്റ്റോൺ അസറ്റിൽട്രാൻസ്ഫറൻസിനും ബന്ധപ്പെട്ട ക്രോമറ്റിൻ റീമോഡൈയിംഗ് പ്രോട്ടീനുകൾക്കും ജീനിലേക്ക് ചേർക്കുന്നതിനും ഇടയാക്കിയതായി അടുത്തകാല ഗവേഷണങ്ങൾ തെളിയിച്ചിരിക്കുന്നു.55) ഇതിനു വിപരീതമായി സി-ഫോസ് ജീനിലെ ഉത്തേജനം ΔFosB- ന്റെ കഴിവ് ഒരു ഹിസ്റ്റോൺ ഡയാസിറ്റിലെയ്സ് റിക്രൂട്ട്മെൻറും, അടിച്ചമർത്തൽ ഹിസ്റ്റോൺ മെഥൈൽട്രാൻസ്ഫറോസസ്ചിത്രം. 3).2,9,31) നൂറുകണക്കിന് ക്രോമാറ്റിൻ റെഗുലേറ്ററി പ്രോട്ടീനുകൾ അതിന്റെ പ്രവർത്തനക്ഷമതയോ അല്ലെങ്കിൽ അടിച്ചമർത്തലുമായി ചേർന്ന് ഒരു ജീനിലേക്ക് റിക്രൂട്ട് ചെയ്തേക്കും, ഈ പ്രവർത്തനങ്ങൾ വർഷങ്ങൾക്ക് മുൻപ് കണ്ടുപിടിക്കാൻ ആവശ്യമായ വിശാലമായ വിവരങ്ങളുടെ മഞ്ഞുതുള്ളിയാണ്.
മയക്കുമരുന്ന് നിയന്ത്രിത ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾക്കായി ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളെ തിരിച്ചറിയുന്നതിൽ പുരോഗതി വരുമ്പോൾ, ഈ വിവരം മയക്കുമരുന്ന് കണ്ടെത്തൽ പരിശ്രമങ്ങളെ നയിക്കുന്നതിന് ഉപയോഗിക്കാൻ കഴിയുന്ന പൂർണ്ണ ടെംപ്ലേറ്റ് നൽകും. ആസക്തിയുടെ അടിവരയിടുന്ന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ രീതികളെക്കുറിച്ചുള്ള നമ്മുടെ ധാരണയിലെ ഈ നാടകാവതരണ പുരോഗതികളെ അടിസ്ഥാനപ്പെടുത്തി പുതിയ മരുന്നു ചികിത്സകൾ വികസിപ്പിക്കുമെന്ന് പ്രതീക്ഷിക്കുന്നു.
;