Көз карандылык: окутуу жана эс Оорунун (2005)

Көз карандылык терс натыйжаларга карабастан милдеттүү дары пайдалануу катары аныкталат. турмуштук ролдорду аткарып, медициналык оору, Каракөл коркунуч ийгиликсиз карабай, көз каранды адамдын максаттары, колдонуу жана дары дарыланып алууга кууш болуп, жана башка көйгөйлөр. көз карандылыкты маанилүү мүнөздөмөсү, анын өжөр туруктуулук саналат (1, 2). кээ бир адамдар да генетикалык жана nongenetic себептер менен аялуу көрсөтүлүүчү адамдардын көп саны, өз алдынча тамеки, спирт ичимдиктерин, же мыйзамсыз дары милдеттүү пайдаланууну токтото албайт да (3-5), Көз карандылык бир жаралды, өнөкөт жана жугузса абалда экенин көрсөтүп турат (2). көз карандылыкты дарылоо боюнча борбордук маселе да акыркы алуу белгиси тартылып жатат, ошондой эле кийин, көпкө чейин дары-эркин мезгилдерде кийин, көп учурда дары-байланышкан таяна тарабынан тундурулган кайталануу, тобокелдик болуп саналат, өтө жогору бойдон калууда (6, 7). Бул жок болгон учурда, дарылоонун жөн эле, алардын артында алуу белгилери кыйынчылыксыз чейин коргоочу чөйрөдө кетип көз каранды адамдарды илгичтүү келечектеги жүрүм-турум тууралуу катуу эскертүү берүү турушу мүмкүн, аны менен киришкен.

Memory бузулушу көп учурда эс жоготууга байланышкан шарттарды деп ойлогон, бирок мээ өтө көп эскерип, же өтө күчтүү болсо, эмне патологиялык бирикмелерди жазылган? Акыркы он жыл ичинде, сыйлык байланыштуу окутуунун тинейджер ролун түшүнүү өнүгүүлөр (8) көз каранды адамдардын жүрүм-туруму тууралуу узак турган байкоолору менен шайкеш келет көз каранды "патологиялык бир окуу" модели боюнча актуалдуу ишин жасаган (6). Бул иш, тинейджер иш жакынкы эсептөө анализдер менен бирге (9, 10), Дары-дармектер жана дары-дармекке байланыштуу сигналдар, алардын Жүйөлүү бийликке жетиш үчүн турган механизмдерди сунуш кылды. Ошол эле учурда, уюлдук жана молекулярдык изилдөөлөр көз карандылыкты дары-иш-аракеттери жана окуу жана эс нормалдуу көрүнүштөрдүн ортосундагы окшоштуктарды ачып бердим (11-14)Кантип эс биздин учурдагы билим деген шарт менен коддолгон (15) жана ал кала берсе кандай (15, 16) ар кандай сүт эмүүчүлөрдүн эс тутумун толугу менен алыс. Мына, мен көз нормалдуу жагдай сый сая байланыштуу кетүү жүрүш калыптандыруу үчүн кызмат кылат деген окуу жана эс нейрон механизмдердин патологиялык өзүмдүк жана аларды алдын ала таяна билдирет деп ырасташат (11, 17-20).

Сыйлык менен максатым Тектеш Нейрон системаларынын бир айдай качуу

Адамдардын жана түрлөрдүн жашоосу, организмдер керектүү ресурстарды (мисалы, азык-түлүк жана турак-жай) табууга жана алууга жана чыгымдарга жана тобокелдиктерге карабастан жупташуу мүмкүнчүлүктөрүн талап кылат. Мындай тирүү калууга байланыштуу табигый максаттар "сыйлык" катары иштейт, б.а., аларды керектөө (же аяктоо) каалаган натыйжаларды алып келет (б.а. "нерселерди жакшыртат") деп күтүп жатабыз. Артыкчылыктуу максаттарга ээ болгон жүрүм-турум бир жыйынтыкка келгенге чейин сакталып, убакыттын өтүшү менен көбөйүп турат (б.а., алар оң күч-кубат берет) (21). мисалы, ачка болгон, суусаган, ошондой эле жыныстык каалоолор сыяктуу ички шыктандыруу мамлекеттер, керектөө максаты байланышкан таяна жана максаты өздөрүн ошондой эле ырахатты күчөтөт объектилердин унаасында маанисин жогорулатуу (мисалы, азык-түлүк, бири ачка болгондо жакшы даамын) (22). Тышкы сыйлык (стимул сигналдар) байланыштуу ачкычтарды, мисалы, тамак алдында же жыты же estrous аялдын жыты катары мүмкүндүгүн жогорулатуу, демилге же шыктандыруу мамлекеттерди күч алат, мисалы, издеп жүрүшсүн + же мергенчилик сыяктуу татаал жана көп учурда кыйын жүрүш тизилүү тамак-аш, ал тургай, тоскоолдуктарга карабай, ийгиликтүү жыйынтыкка алып келет. Керектүү сыйлык алууда катышкан жүрүш-тизилүү (мисалы, мергенчилик же жүрүшсүн тартылган кадрлардан) overlearned болот. Натыйжада, татаал иш тизмектеринин бир спортчу көп, эриш-аркак жана натыйжалуу жүзөгө ашырылышы мүмкүн, алар автоматтык, бирок дагы эле ийкемдүү көп камсыздандыруу жооп жетиштүү чекитине Күндөлүк үйрөнөт. Мындай prepotent, automatized жүрүш репертуарларын толтуруу, ошондой эле сооп жарыш таяна менен туташтырууга болот (19, 23).

Addictive дары-дармектери менен байланышкан жүрүм-турумдун дээрлик бардык башка максаттарды сүрүп, алардын күчү менен айырмаланат да, табигый сыйлык менен такталып, ошол сымал жүрүш моделдерин ашыгышат. табигый сыйлоо сыяктуу эле, дары-оң натыйжалар (зыяндуу чындыкка карабастан) күтүү менен күтүп жатышат, бирок, жеке көз аяктаган түшүп эле, дары-издөө, аны аткарбай, балдардын, мурда мыйзамга баш ийген адамдар кылмыш жасаган үчүн ата-энелерге эмне кылууга түрткү берет, мисалы, күч алат жана ооруткан алкоголдук жана тамеки менен байланышкан ооруларга чалдыккан адамдар ичүүгө жана тамеки үчүн (24). кайталануучу дары алуу менен спиртин жана опиоиддер учурда дары токтотулушу менен оор алуу синдромдор алып келиши мүмкүн гомеостатикалык көз карандылыкты пайда жасоого, келет. өзгөчө таасирлүү компоненти коюу, бир Жүйөлүү мамлекетти каралышы мүмкүн (25) Ошентип, ачкачылыктан же суусап analogized болот. калгандан кийин болуучу симптомдорду болтурбоо же токтотуу дары алууга түрткү жогорулатат да (26), Көз карандылык жана алып салуу, көз карандылыкты түшүндүрүү эмес, (7, 19). мал моделдер, дары токтоткондон кийин дары өзүн-өзү башкарууну калыбына келтирүү алуу менен эмес, дары менен reexposure көбүрөөк күчү жеткен түрткү болот (27). Балким, дагы бир кыйла, көз карандылык жана алуу Лейден кийин көп көндүм тобокелдик мүнөздүү талабыбызды түшүндүрө албайт (6, 7, 19).

Лейден кийин болгун, көп учурда, мисалы, мурда дары пайдалануу менен байланышкан адамдар, жерлер, атрибуттарын, же дене сезим катары гана таяна тарабынан тундурулган жатат (6, 7) ошондой эле стресс менен (28). Мындай картизол катары Стресс жана стресс гормондору сыйлык жолунан психологиялык таасирлери бар, бирок аны көз карандылыкты дары менен стресс бөлүшөт тинейджер чыгарууну баштоо үчүн жөндөмдүү кетчү кызык нерсе, (28) жана ventral tegmental жаатындагы тинейджер нейрондор боюнча excitatory синапс күчүн жогорулатуу үчүн (29). Ачкычтарды каалап дары жандантууга (11, 30), Дары издөө (19, 31)Жана дары керектөө. дары-издөө / дары-байланышкан таяна жандандырылган репертуар Азык реалдуу дүйнөдө ийгиликке жетүү үчүн жетиштүү ийкемдүү болушу керек, бирок, ошол эле учурда, алардын натыйжалуу болушу үчүн, бир кыйла overlearned жана автоматтык сапатына ээ болушу керек (19, 23, 31). Чындыгында automatized дары көздөгөн шарты көз каранды жандантуу иши ураган негизги ролду ойноого ойлоп жатат (18, 19, 23).

Башкача дары каалоо каалап дары билишпейт өкүлчүлүгү болуп саналат; пайдаланууну чектөө жекече каалоо гана же катуу дары даяр эмес болсо, тажрыйбалуу же көз каранды адам күч жумшап, анда чакырылышы мүмкүн (19, 23, 31). Ал жекече дары каалоо, негизинен автоматтык жараяндарды, дем-байланыштуу айырмаланып, дары издеп, дары-дармек алуу борбордук себептик ролду ойнойт, жокпу, ачык суроо (32). Чынында эле, адам жасагандыгы үчүн кайра эч качан чечүүгө да дары издеп, өзүн-өзү башкаруусу мүмкүн.

лабораториялык шартта дары башкаруу (33, 34) жана дары-дармекке байланыштуу ачкычтарды (35-37) Мындай боорукердик толкунданып системасынын жандануусуна дары каалоолорубузга, психологиялык жооп өндүрүү көрсөтүлдү. пайда болушу толук консенсус жазыла элек болсо да, иш neuroimaging изилдөө адатта amygdala-жылы дары-дармек гана таяна жооп кошулуу билдирди, место cingulate, орбиталык prefrontal жана dorsolateral prefrontal кабыгында жана ядро ​​accumbens жатышат.

тинейджер Алмас

анын ичинде дары-дармек, жабыркаган, transgenic жана microdialysis изилдөө иш көп органы, көз карандылыкты дары-пайдалуу касиеттери ядро ​​accumbens боюнча midbrain ventral tegmental аянты клеткалар тарабынан жасалган синапстардагы тинейджер көбөйтүү үчүн өз жөндөмдүүлүгүнө жараша аныкталган (38-40), Бул ядро ​​номиналдык аймакты accumbens айрыкча ичинде ventral striatum ээлейт (41). Мындай prefrontal кабыгында жана amygdala башка тездик аймактарга Ventral tegmental аймак тинейджер божомолдор да дары-алуу жүрүм-турумун калыптандырууда маанилүү ролду ойнойт (42).

Addictive дары ар түрдүү химиялык үй-бүлөлөргө, ар түрдүү баштапкы молекулярдык максаттуу дем же бөгөт билдирет жана ventral tegmental аянты / ядро ​​район accumbens тышкары көптөгөн тиешеси жок иш бар, бирок ар кандай механизмдер аркылуу (мисалы, сөздөрдү көрө аласыз 43, 44), Алардын баары акыр ядро ​​accumbens ичинде кичинекей тинейджер жогорулатуу. анын борбордук ролуна карабастан, тинейджер бардык жаман ДК, өзгөчө опиоиддер бүт окуя эмес. тинейджер боштондукка алып тышкары, опиоиддер ядро ​​сыйлык өндүрүү accumbens менен түздөн-түз иш алып бара алат жана неадреналин Апийимдик пайдалуу таасирлери да өз ролун ойноп, ошондой эле ойной алат (45).

жүрүм-турумдук, психологиялык, эсептөө жана молекулярдык денгээлдеги жазуу иш механизмдерин ядросунда турган тинейджер иш-аракети менен accumbens, prefrontal борбору жана башка тездик структуралар дары кабыл алуунун жүрүшүн контролдоо турган пунктуна алуу дарынын стимул көтөрүү үчүн жа- рандары баштады жоголгон. Бул изилдөөнү кароого эки маанилүү иштеди, ал дайыма биз мындай көз каранды сыяктуу татаал бир учурларда кадимки лабораториялык жаныбарлар жана көз карандылыкты эч кандай жаныбар модели адам синдрому кайра билгенде эмне узартуу митаам экенин да болуп саналат. Башкача айтканда, акыркы бир нече жыл көз карандылыкты патогенезин тергөө маанилүү прогресске алып, мындай деди:.

Тинейджер Action: сыйлык прогноз-Error Алмас

ядро accumbens үчүн ventral tegmental аймагынан тинейджер божомолдор да мээ сыйлык схемотехникасын ачкычы болуп саналат. Бул электр схемасында мээ тарабынан ар түрдүү сыйлыктарга баа берүү үчүн бирдиктүү акча менен камсыз кылат (21, 46). ventral tegmental аймагы / ядро ​​accumbens райондо ичинде тинейджер, мисалы, тамак-аш жана аргындаштыруу, үзүрлүү болушу үчүн мүмкүнчүлүк катары табигый стимулдарга үчүн зарыл болсо; Ошо сыяктуу эле, тинейджер сыйлык өндүрүү үчүн көз карандылыкты дары талап кылынат (22, 39, 40, 47). жаратылыш максаты объекттерин, мисалы, тамак-аш, ошондой эле көз карандылыкты дары ортосундагы айкын айырмачылык акыркы биологиялык зарылдыгын кызмат кылуу үчүн эч кандай ички жөндөмүнө ээ. Бирок, ядродогу көз карандылыкты дары-дармектер жана жаратылыш сыйлык да тинейджер бошотуп, анткени accumbens жана башка тездик курулуштар, көз карандылыкты дары-Ошентип, жүрүм-турумубузду калыптандырат табигый сыйлыктарга кесепеттерин жаттап алышат (9, 22, 23). Чынында эле, ал көз карандылыкты дары-дармектер, алар тинейджер бошотуу жана узак дем өтө көп санда чыгара алат деген абдан табигый стимулдарга үстүнөн атаандашуу артыкчылыктарын бар деп ойлоп жатат.

Кандай маалымат тинейджер чыгаруу менен коддолгон? тинейджер милдеттерин мөөнөтүнөн мурда мазмунун ал гедонисттик белги (сигнал ырахат) катары иш болгон, бирок, бул дары-дармек менен блокада, жабыркаган тарабынан шек келтирилген жатат (48)Жана генетикалык изилдөөлөр (49) анда жаныбарлар допаминдин азайышына карабастан сахароза сыяктуу сыйлыктарды жактыра беришкен ("жактырышат"). Анын үстүнө, никотиндин иш-аракеттери ушул убакка чейин табышмак бойдон кала берген, анткени никотин көз карандылыкты күчөтөт жана дофаминдин бөлүнүп чыгышына себеп болот, бирок эйфория аз болсо дагы.

Ордуна гедонисттик белги катары иштеп, тинейджер Ошентип, кийинки сыйлык менен байланышкан жүрүм-турумду калыптандыруу, каалаган жана иш-аракет кылууга бир максатка гедонисттик касиеттерин байлап, сыйлык байланыштуу окутууну илгерилетүү үчүн көрүнөт (48). сергек маймылдар, Schultz, кесиптештердин жазууларды катышуусу менен эксперимент маанилүү бир катар (8, 50-52) midbrain тинейджер нейрондор белектерин карата атууга турган шарттар каралган. Бул эксперимент тинейджер ресурстар жөнүндө өтө маанилүү жалпы маалымат, ал эми ядро ​​accumbens боюнча тинейджер ар кандай иш-аракеттер жөнүндө эмес, көкүрөк striatum, amygdala жана prefrontal кабында. Schultz ж.б.. Маймылдар күтүлгөн же таттуу ширесин, бир пайдалуу стимул жалмап эми тинейджер нейрондордон жазууларды жасады. Маймылдар Көрүү же угуу менен ордуларында төмөнкүдөй белгиленген убакыттан кийин ширесин күтүү окуудан өтүштү. Маймылдар сыйлык пайда болгон жагдай үйрөнгөндөй эле эмне пайда тинейджер нейрон атылышынын өзгөрүп үлгүсү болгон. сергек маймылдардын жылы тинейджер нейрондор атышуудан салыштырмалуу ырааттуу базалдык (тоник) үлгү көрсөтүшөт; Бул базалдык үлгү үйүлөт, өсүш ишинин кыскача .Суигон жарылат да, мөөнөтү, белектерин көтөрүп, малдын мурунку тажрыйбасы менен аныкталат. Тактап айтканда, күтүлбөгөн сыйлык (ширесин жеткирүү) атышуудан бир утурумдук жогорулатууга өндүрөт, бирок маймыл сыяктуу кээ бир сигналдар (обонду же жарык), бул сыйлык, бул .Суигон өзгөрүүлөрдүн убактысын алдын ала угат. тинейджер нейрондор мындан ары ширесин жеткирүү жооп бир .Суигон жарылып көрсөтүшөт, бирок алар Жарыш сигналга жооп да мурда, эмне. күч, адатта, бир сыйлык менен байланышкан, бирок сыйлык жашырып жатат деп берилген болсо, анда сыйлык күтүлүүдө болмок учурда тинейджер нейрондордун да ыраа атышуудан бир тыным жок. Ал эми, бир сыйлык күтпөгөн убакта же аны күтүүдөн жогору жагында болсо, атышуудан бир .Суигон тартыша байкалат. Бул .Суигон жарылат жана тыным бир алдын-ката белги коддорду деп ойлоп жатат. Tonic иш сигналдар күтүп, эч кандай өзгөрүү, бирок .Суигон жарылат сыйлык жеткирүү чыгарды таржымалына негизделген жакшы сыйлык ала катаны (күтүлгөндөн көбүрөөк), окуя жана тыным терс божомол ката окуя (күтүлүүчү да жаман) (9, 53). Башка көптөгөн байкоолорго шайкеш келгени менен, бул талап кылынган эксперименттердин жыйынтыктары башка лабораторияларда толугу менен кайталана элек жана дары-дармектер менен сыйлануу үчүн жасалган эмес; Ошентип, аларды баңги заттарына колдонуу эвристикалык бойдон калууда. Бул иш табигый сыйлыкка караганда баңгизаттар үчүн кошумча артыкчылыкты болжолдой тургандыгын белгилей кетүү маанилүү. Түздөн-түз фармакологиялык иш-аракеттеринен улам, допаминдин көлөмүн керектөөдө көбөйтүү жөндөмү убакыттын өтүшү менен ажырабай калмак. Ошентип, мээ баңги заттары "күткөндөн дагы жакшы" деген белги берет.

Berridge жана Робинзон (48) сахарозанын жагымдуу (гедоникалык) касиеттери үчүн допамин талап кылынбагандыгын көрсөттү, бул алардын иликтөөсүндө допаминден куру калган чычкандарга "жаккан" бойдон кала берди. Тескерисинче, алар допаминди таратуучу ядро ​​акцияларга жана кызыктыруучу белгилерге "стимулдаштыруучу белгилүүлүктү" ыйгарууну ортомчулук кылат деп сунушташкан, мисалы, бул белгилер кийин "жактыруудан" айырмаланып, максат объектисине "каалоо" абалын жаратышы мүмкүн. Алардын пикири боюнча, жаныбар допамин бербесе дагы деле бир нерсени "жактыра" алат, бирок жаныбар бул маалыматты алуу үчүн зарыл болгон жүрүм-турумга түрткү бере албайт. Жалпысынан, допаминдин бөлүнүшү объектинин гедоникалык касиеттеринин ички чагылдырылышы эмес деген тыянак чыгарууга болот; Шульц жана башкалар тарабынан жасалган эксперименттер. Анын ордуна допамин сыйлыктарды натыйжалуу алуу үчүн жүрүм-турумду калыптандыруучу ката белгиси катары кызмат кылат деп сунуштайбыз.

тинейджер милдетинин Бул мазмунун арматуралар окутуунун эсептөө моделдер менен келет (9, 53, 54). Күчөтүүнү үйрөтүү моделдери организмдин максаты келечектеги сыйлыктарды көбөйтүү максатында иш-аракет кылууга үйрөнүү деген гипотезага негизделген. Мындай моделдер мурда сүрөттөлгөн физиологиялык маалыматтарга карата колдонулганда, допаминдик нейрондордун тыныгуулары жана фазалык секириктери маймылдын ("агент") пландаштырылган же иш-аракеттерин "сынга алган" сыйлык божомол каталарынын ички чагылдырылышы катары түшүнүктөлүшү мүмкүн. бекемдөө сигналдары (б.а., жакшыраак, жаман же болжолдонгондой болуп чыккан сыйлыктар). Допаминдин чыгарылышы стимул-сыйлыкка окутууну болжолдоону өркүндөтүүгө жардам берет, ал эми стимул-иш-аракеттерди үйрөнүүнү, башкача айтканда, сыйлыкка байланыштуу стимулдарга жүрүм-турумдук жоопту түзөт. (8, 9). көз карандылыкты дары-өскөн кичинекей тинейджер баскычтарында ишенимдүүлүгү, саны жана талыкпай табигый сигналдарды ашып ыктымалдыгын эске алганда, бул гипотезалар алдын натыйжасы дары берүүнү алдын ала таяна турган умтулуучулук маанидеги түпкү overlearning болмок. Ошол эле учурда, көп түшүнүксүз бойдон калууда. Мисалы, Schultz жана кесиптештер тарабынан изилденген маймылдарга, тинейджер нейрондордун атышуудан кыскача жарылат жана тыным бир алдын-ката белги катары кызмат кылган. Бирок, мындай amphetamine дары бир нече саат, ошентип өтө анормалдуу тинейджер сигнал өндүрүү үчүн, бардык тинейджер чыгарууну кадимки моделдерин, тоник жана .Суигон да бузат үчүн иш-аракет кылышы мүмкүн. сыйлык менен байланышкан жүрүм-турумуна жана дары-дармекке байланыштуу тинейджер кинетикасы таасирлери гана изилдене баштады (55).

Prefrontal борбору үчүн ролу

Кадимки шарттарда, организмдер, ал алардын арасында тандоо үчүн зарыл болгон кабыл алуу, көп максаттарды баалайбыз. көз карандылыкты олуттуу аспекти дары байланыштуу экенин ошол максат тандоо патологиялык кууш, бир жагы болуп саналат. максаттарга өкүлчүлүгү, аларга баалуу берүү, жана натыйжада баалоонун негизинде иш тандоо prefrontal туптунук көз каранды (56-59). максатка багытталган кыймыл-ийгиликтүү аткаруусу, Азык, жокпу, (же азыркы убакта, соода) тамак-аш же героин табыш үчүн, тоскоолдуктарга түйшүктөрдүн карабастан жүргүзүлүүгө тийиш болгон иш-аракеттердин татаал жана узак ырааттуулукту талап кылат. ийгиликтүү аяктаган киришүүгө максатка багытталган жүрүм-жол билүү башкаруу prefrontal кабыгында ичинде максаты өкүлчүлүктөрүнүн активдүү колдоо боюнча көз каранды деп жатат (56, 59). Андан сырткары, ал, мисалы, жаңы максаттары prefrontal кабыгында ичинде тактоо жөндөмү тандалып алынган жана perseveration качуу .Суигон тинейджер чыгаруу органынын берилет ойлоп жатат (8, 60).

.Суигон тинейджер-релиз prefrontal кабында бир эле дүрмөттөлгөн сигнал менен камсыз болсо, көз карандылыкты дары-prefrontal кабында нормалдуу тинейджер байланыштуу окутууну да таасирин тийгизбей койбойт кубаттуу, бирок өтө эле туура эмес белги, ошондой эле ядросунда accumbens жана көкүрөк striatum менен пайда болмок (9, 19). Мындан тышкары, бир көз каранды адам, нейрон иштеп кайталанган үчүн, ашыкча dopaminergic Бомбалоодон (61) түздөн-түз тинейджер-релизди алып дары менен салыштырганда, алсызыраак тинейджер стимулдаштыруу тиерин табигый сый же сыйлык байланыштуу таяна жооп төмөндөтүүгө мүмкүн; башкача айтканда, табигый сигналдар бир көз каранды адамдын ойлоп чыгарылды prefrontal эле дүрмөттөлгөн механизмин ачуу жана максаты тандоо таасир албай калышы мүмкүн. Ошентип, көз карандылыкты мүнөздөйт дары пайдаланылышын контролдоонун жоготууга көмөктөшкөн Мындай учурда кесипчи, дүйнөдө, күчтүү дары-байланыштуу таяна жана башка тандоо карай overweighted бир жактуу өкүлчүлүгү болмок. Бул баштапкы neuroimaging изилдөөлөр көз каранды субъекттер менен cingulate кабыгында жана орбиталык prefrontal кабында кошуу ашыкча моделдерин билдирди белгилей кетчү нерсе, (62-64).

алда канча neurobiological тергөө тоник жана .Суигон тинейджер сигналдар кесепеттерин түшүнүү үчүн зарыл болсо да, жаман дары кайсы жолдор менен аларды залалын тийгизип, бул чатак иш кесепеттери, каржылык-сыйлык окутуу жана сигналдарды да тинейджер ролун учурдагы түшүнүк -action окуу наркомания ооруулары өнүктүрүү үчүн бир катар маанилүү таасирин тийгизет. дары бар айта ачкычтарды зор түрткү мүнөздөрү, ядро ​​accumbens жана prefrontal кабында тинейджер иш-аракеттери менен да, жүрүм-турум репертуар издеп-дары prefrontal борбору жана көкүрөк striatum менен күчтүү тинейджер иш менен бириктирилген болот алып келет (9, 18, 19, 23, 65).

Drug-Associated ачкычтарды жана ченемдерин кесепеттери

Стимулдаштыруучу сыйлык жана стимулдаштыруучу иш-аракеттерди үйрөнүү, белгилүү бир контекстте пайда болгон конкреттүү белгилерди, мисалы, сыйлыкты “каалоо”, сыйлык алуу үчүн иш-аракеттерди көрүү жана сыйлыкты керектөө менен байланыштырат. (Контексттин маанилүү аспектиси - белгинин сыйлыкка аздыр-көптүр жакын жеткирилиши [66]; Мисалы, бир лабораторияда бир дары-дармекке байланыштуу сүйлөй туш көчөдө эле сүйлөй башынан караганда, иш-аракет үчүн ар кандай кызмат аткарган.) ордуларында маанисин үйрөнүү жана тиешелүү жооп ошол маалыматты бириктирген конкреттүү маалыматтын үлгүлөрүнүн сакталышын талап кылат мээсинин ичинде. Бул сакталган маалымат кал натыйжалуу жана үнөмдүү жүрүш-жооп жаратышы мүмкүн деп сыйлык байланышкан сигналдарды, анын баалоо, жана иш-аракеттер тизмектеринин бир катар ички түрдө берүүгө тийиш (19). Ошол эле коркунуч сигналы aversive таяна үчүн болушу керек.

тинейджер иш-аракеттердин алдын-ката гипотеза туура болсо, .Суигон тинейджер мээнин таяна боюнча жарыш сөз маанисин тактоо үчүн талап кылынат. prefrontal борбору милдетинин тинейджер-эле дүрмөттөлгөн гипотеза туура болсо, .Суигон тинейджер максаты тандоо тактоо талап кылынат. Эмнеси болсо да, бирок, тинейджер организмдин умтулуучулук абалы тууралуу жалпы маалымат менен камсыз кылат; тинейджер нейрондор сыйлык байланышкан percepts, пландары, же иш-аракеттери тууралуу толук маалымат жок. тинейджер архитектура системасына салыштырмалуу клетка органдарынын аз биригип От менен тездик боюнча көп долбоорлорунун midbrain жайгашкан, бир нейрондор бир нече innervating менен так маалыматтарды сактоо үчүн шарт эмес, максаттуу-болот (67). Тескерисинче, бул "брызгидей" архитектура сенсордук маалыматтын же иш-аракеттердин ырааттуулугунун так чагылдырылышын колдогон көптөгөн мээ схемаларындагы көрүнүктүү дүүлүктүргүчтөргө жооп кайтаруу үчүн идеалдуу. Стимул жана анын алдын-ала айткан нерселери жөнүндө так маалымат (мисалы, белгилүү аллея, ырым-жырым же белгилүү бир жыт, бирок тыгыз байланышкан жыт эмес, баңгизаттын берилишин алдын-ала айтат) тажрыйбанын деталдарын жазып алган сенсордук жана эс тутумдарына көз каранды. жогорку ишенимдуулук менен. Ачкычтар жөнүндө конкреттүү маалыматтар, алардын маанилүүлүгүн баалоо жана кыймылдуу реакциялар так нокот-нейротрансмиссияны колдогон жана глутамат сыяктуу дүүлүктүрүүчү нейротрансмиттерлерди колдонгон схемалардан көз-каранды. Ошентип, бул глутамат жана допамин нейрондорунун өзөктүк акумпенс, префронталдык кортекс, амигдала жана арткы стриатум сыяктуу ар кандай структуралардагы ассоциативдик өз ара аракети. (68, 69) Ал организмдин умтулуучулук мамлекеттик жана айлана-чөйрө боюнча гана таяна шыктандырган мүнөздөрү жөнүндө маалымат менен өзгөчө сезүү маалымат же белгилүү бир иш-аракеттердин ырааттуулугун бириктирет. көз карандылык сыйлык байланыштуу эс системалары бир патологиялык айлантуудан экендигин түздөн-түз гипотезаны төмөнкүдөй турган сыйлык байланыштуу сигналдар жана иш-чаралар жөнүндө толук маалыматты эсепке алуу үчүн иш-талаптар, Associative узак мөөнөттүү эс башка түрлөрүн негизинде эмнеси менен окшош болушу мүмкүн (11, 19).

Робинсон менен Berridge (30, 70) Башка мазмунун-унаасында маа- көз гипотезаны сунуштаган. Бул көз-караш боюнча, күн сайын дары башкаруусу эми кээ бир дары-дармек таасирлери, бирок акырындык менен жогорулатуу же башка маа--жылдын толеранттуулукту өндүрөт (71). Мисалы, келемиштер менен, кокаин же amphetamine күнүмдүк сайынуу буту иши акырындык менен көбөйтүү өндүрөт. Лугун көз карандылыктан үчүн жагымдуу үлгү болуп саналат, анткени маа- узак жашаган жараян жана маа- айрым түрлөрү, анткени бир контекстке көз каранды түрдө көрсөтүлүшү мүмкүн (72). Ошентип, мисалы, келемиштер күн сайын амфетамин саймасын өз үйүнүн клеткаларына эмес, тест клеткасына салып турушса, кайра ошол тест клеткасына жайгаштырганда сезгич кыймыл-аракет кыймылын көрсөтүшөт. Стимулдаштыруучу сенсибилизация теориясы кыймыл-аракетти сезгичтик сыяктуу эле, дары-дармектерди кайталап колдонуу дары-дармектерге жана баңги заттарга байланыштуу белгилерге түрткү берүүчү белгилүүлүктү (гедоникалык баалуулуктан же "жактыруудан") айырмалап турган нейрон тутумун сенсибилизациялайт. Бул стимулдаштыруучу баңги зат баңги заттар менен байланышкан белгилердин жардамы менен активдештирилүүчү дары-дармектердин күчтүү "каалоосуна" алып келет. (30, 70). Негизинен, кызыктыруучу маа- көрүү менен шайкеш экенин тинейджер кызматтары сыйлык алдын-ката белги катары (9). Ал ошондой эле дары-дармекке байланыштуу таяна шыктандырган жаздымында көз каранды адамдардын күчөтүлгөн деп Абрамс көрүнөт. Мындан тышкары, бул таяна жөндөмү дары каалап же дары издөө Associative окутуу механизмдерин көз каранды жандыруу үчүн эч кандай пикир келишпестиктер бар. Бул учурда мал моделдерге түшүнүлөт эле макул пункту маа- бир нейрон механизми, жокпу, адамдын көз керектүү ролду ойнойт. мал моделдер, курчутулат таяныч жүрүм ventral tegmental тармагында демилгеленген, анан ядросу accumbens көрсөтүлөт (73, 74)Божомолдой тинейджер жооп өркүндөтүү аркылуу. Ядронун accumbens же prefrontal кортекске ventral tegmental аймак прогноздук салыштырмалуу түрдүүлүгү жана көп нейрон менен өз ара бул прогноздук жөндөмдүүлүгү эске алсак, анда, мисалы, күчөтүлгөн (курчутулат) тинейджер сезимталдыгын атайын дарыга тиркелет кантип түшүндүрүп берүү кыйын Associative эс механизмдери чакырган төлөтүүгө байланышкан. бир дагы эксперимент адабият аралаштырып карабастан, иш AMPA протоколу кабылдагычтарга жок ген-нокаут чычкандардын изилдөө акыркы далилдер кокаин айынан таяныч маа- (нокаут чычкандар сакталып калган) жана Associative окутуунун ортосунда ажырым ашык; башкача айтканда, мурда кокаин менен байланышкан бир контекстте жайгаштырылган кийин чычкандардын мындан ары шартталган, таяныч жооп көрсөткөн да, коюлтулган жер артыкчылык көрсөткөн (75). Болбоду дегенде бул эксперименттер менен коддоо Associative окутуу механизмдерин сындуу ролун баса мүнөздүү дары ачкычтарды жана бул төлөтүүгө туташтыруу мүнөздүү жооп (19, 23). лугун адамдардын көрсөткөн керек болчу (ынандыргыдай аткарылган эмес элек) болсо да, анын ролу конкреттүү жагдайларда тинейджер чыгарууну көбөйтүү жолу менен тинейджер көз каранды окутуу механизмдерин күчөтүү ары кандай болмок эмес. Ал абдан белгилүү, күчтүү жогорулатылган дары таяна өкүлчүлүгүн коддоо жана атайын дары-издеп жана жүрүм-турумум, сезимдерин менен байланыш түзүү үчүн жоопкерчиликтүү болушат акыры ошол окутуу механизмдерин болуп саналат.

Акыр-аягы, көз карандылыкты түшүндүрүү, анын тажаткандыгынан теориясын талап кылат. Көптөгөн суроолор узак мөөнөттүү эскерүүлөр көп жылдар бою, атүгүл өмүр бою сакталып турган механизмдери жөнүндө бойдон калууда (15, 16, 76). Ушул көз караштан алганда, ДК жана дары таяна курчутулат тинейджер жооптор дары-байланыштуу Associative эс күчөтүү бириктирүүгө алып келиши мүмкүн, ал эми көз карандылык сакталууда мүнөздүү болгон деп эсептелет синапс жана микросхемалардын каалады негизделиши көрүнөт узак мөөнөттүү Associative эс (15, 16).

Наркология уюлдук жана молекулярдык механизмдери жана узак мөөнөттүк эс-тутум

Жогоруда айтылган талкуудан көрүнүп тургандай, жүрүм-турумдук жана тутумдук деңгээлдеги көз карандылыктын талапкердин молекулярдык жана уюлдук механизмдери 1) допаминдин кайра-кайра чыгарылышы эпизоддордун баңги заттарды колдонууну жүрүм-турумун мажбурлап колдонууга кантип бириктирип жаткандыгын, 2) баңгизаттан баш тартуу коркунучу - эркин абал бир нече жылга сакталып калышы мүмкүн, жана 3) баңги заттарына байланыштуу иш-аракеттер жүрүм-турумду көзөмөлдөөгө кандайча жардам берет. Синаптикалык пластиканы пайда кылган клетка ичиндеги сигнал берүүчү механизмдер көз карандылыктын жагымдуу механизми болуп саналат, анткени алар допаминдин бөлүнүшү сыяктуу дары-дармек сигналдарын нейрон функцияларынын узак мөөнөттүү өзгөрүүлөрүнө жана акыры, нейрон схемаларын калыбына келтирүүгө айланта алышат. Синаптикалык пластика татаал, бирок аны эвристикалык жол менен учурдагы байланыштардын күчүн же "салмагын" өзгөртө турган механизмдер жана синдромдун пайда болушуна же дендриттердин же аксондордун структурасынын жок болушуна жана жаңылануусуна алып келиши мүмкүн болгон механизмдерге бөлүүгө болот. (15).

Жогоруда айтылгандай кылып, белгилүү бир жүрүм-турум ырааттуулугу үчүн дары-дармек гана таяна жана алардын мамилеси өзгөчөлүгү көз карандылыктын негизги дегенде механизмдерди айрым Associative жана синапс белгилүү болушу керек деп ойлойм. Associative жана конкреттүү синапс сыяктуу кичинекей күч өзгөртүү үчүн мыкты-мүнөздөлгөн талапкер механизмдери узак мөөнөттүү бөгөт жана узак мөөнөттүү депрессия болуп саналат. Бул механизмдер окуу жана эс тутум ар кандай түрлөрүн, анын ичинде тажрыйба-каранды пластикалык көп түрлөрүн, маанилүү ролдорду ойной гипотеза кылынган (77, 78). Мындай кичинекей пластикалык механизмдери кийинчерээк күчөтүлгөн же узак мөөнөттүү бөгөт же узак мөөнөттүү депрессия натыйжасында сигналдарды азайып жатышат нейрондордо генди жана белок сөздөр өзгөртүү менен нейрон схемотехникасын кайра алып келиши мүмкүн. Узак мөөнөттүү бөгөт жана узак мөөнөттүү депрессия, ошондуктан көз каранды болушу үчүн ортого жаткан нейрон райондук багыттагы дары-көндүрүшкөн өзгөртүүлөрдү үчүн маанилүү талапкер механизмдери болуп калды (11). эки механизмдер дары башкаруунун натыйжасында mesolimbic тинейджер нейрон ядросу accumbens жана башка максаттарды пайда жакшы далилдер азыр бар, өсүп далил, алар көз каранды өнүктүрүүдө маанилүү ролду ойношу мүмкүн деп божомолдоого болот. Бул табылгаларга толук талкуулоо сын-пикирлер үчүн бул кароого көлөмүн (ашса, сөздөрдү көрө аласыз 11, 79-81). Молекулалык узак мөөнөттүү бөгөт негизги механизмдери жана узак мөөнөттүү депрессия синапс боюнча протоколу кабылдагыч бар негизги белоктордун, өзгөртүүлөрдү phosphorylation мамлекеттик жөнгө салууну, ошондой эле гендин сөз жөнгө салуу (78, 82).

эскерүүлөр сакталып кандай суроо (15, 16, 76) көз карандылыкты абдан актуалдуу болуп саналат, бирок канааттандырарлык жооп жок, бирок, туруктуулук, акыры синапс жана микросхемалардын дене кайра тартуу деп эсептелет. Адепсиз алгачкы натыйжалары amphetamine жана кокаин ядросу accumbens жана prefrontal кабыгында ичинде дендрит менен түркүмдөрүнүн өзгөртүүлөрдү чыгара алат деген көрсөттү (83, 84).

дендрит, аксон жана синапс дене багуу үчүн маанилүү талапкер механизми менен ген сөз же протеин Котормодо дары-жасалма өзгөртүү болуп саналат. убакыт, албетте чектен учурда, гендин жөнгө салуунун эки түрү гипотеза патологиялык эс, анын ичинде негизги көз карандылык иштеп узак мөөнөттүү эс, салым кошо алат: 1) узак жашаган зарылдыгы же ген же протеин жана 2 сөз жөнгө-ылдый ) кайра, ген сөз (белок котормосу) синапс жеке каалады алып келет (мисалы, түркүмдөрүнүн өзгөртүүлөр кичинекей күчү менен өзгөрүүлөргө алып, жаңы синапс бир муун, же колдонуудагы синапс менен кыюу), ошону кыскача тартыша схемалары. ген сөз өзгөртүүлөрдү эки типтеги тинейджер козутууларга карата жооп жана кокаин сыяктуу көз карандылыкты дары байкалган эмес (85, 86).

узун өмүрлүү молекулярдык өзгөртүү учурда белгилүү болгон көз карандылыкты дары жооп катары пайда (жана башка сигналдарга) туруктуу, posttranslationally копиялоо эске түрлөрүнүн барак ΔFosB ядросунда accumbens жана көкүрөк striatum Эсеп-жөнгө салуу болуп эсептелет (85). убактылуу спектрдин башка аягында ген көп сандаган убактылуу (мүнөт саатка чейин) сөз тинейджер Д кошулуу жөнүндө, кыязы, көз каранды₁ кабылдагычтар жана копиялоо себеп CREB боюнча, үзгүлтүксүз AMP-жооп элемент милдеттүү белок (86). CREB туруучу AMP көз каранды белок киназ жана бир нече Ca, анын ичинде бир нече белок kinases менен иштетилди²⁺Мындай кальций / calmodulin көз каранды белок Креатинкиназа түрү IV катары -dependent белок kinases (87, 88). CREB туруучу Amp жана Ca да жооп бере алат, анткени,²⁺ жолдору жана ошондуктан бир кокустук сточной катары чыга алышат, анын жандантуу узак мөөнөттүү бөгөт катышуу үчүн талапкер катары жана Associative эсинде да байкалат. Чынында, омурткасыз жана чычкандар да изилдөө боюнча көп сандаган, узак мөөнөттүү эс (сын-пикирлер үчүн CREB үчүн маанилүү ролду колдойт сөздөрдү көрө аласыз 87 жана 88).

узак мөөнөттүү эс патологиялык басып алуу деп көз карандылыктын бир теория эске алып, узак мөөнөттүү эс бир нече түрлөрүн CREB үчүн барган сайын жакшы белгиленген ролун берген (87, 88)Жана CREB жандантууга кокаин жана amphetamine мүмкүнчүлүгүн берген (88-90), Сыйлык байланыштуу эс бекемдөө жаатындагы CREB мүмкүн ролу көп кызыгуу болду (11, 19). Мындай ролу үчүн түздөн-түз далили дагы эле жетишпей жатат. тинейджер Д кокаин жана amphetamine стимулдаштыруу байланыштырган Бирок, салыштырмалуу күчтүү далилдер бар,₁ кабылдагыч-CREB сабырдуулук жана көз каранды кылуу жолу. мыкты окуган CREB-жөнгө максаттуу ген сабырдуулук жана көз каранды иштерине катыштыгы болушу мүмкүн prodynorphin ген болуп саналат (91-93), Кайсы KAPPA Опиоиддердин сезгич агонисттер болуп ички наркотикалык dynorphin пептиддерди коддолушат. Кокаин же amphetamine Д тинейджер дем алып келет₁ CREB phosphorylation жана prodynorphin ген сөз кошулуу кезегинде, алып баруучу, ядро ​​accumbens жана көкүрөк striatum нейрондордун кабылдагычтар (93). натыйжасында dynorphin Пептиддер Ошентип тинейджер системасынын даярдыгын азайтуу, алар midbrain тинейджер нейрон терминалдарынан тинейджер бошотулушун жайлатуучу турган striatal нейрондордун бир нече күрөө аксон, жеткирилет (91, 94). D₁ dynorphin кабылдагыч ортомчулугу көбөйөт, ошондуктан мындан ары тинейджер боштондукка сууп кайра кайтарам ядро ​​accumbens жана көкүрөк striatum максаттуу нейрондордун ашыкча тинейджер стимулдаштыруу үчүн гомеостатикалык көнүү катары чечмеленбеши керек болот (91). Бул идеяга ылайык, ядродогу CREB боюнча overexpression ген сөздөр prodynorphin оору тараткычтарды өскөн ортомчулугу аркасында accumbens жана кокаин пайдалуу таасири төмөндөйт (95). кокаин пайдалуу таасирлери бир KAPPA кабылдагыч душманын башкаруу бул моделдин калыбына болот (95).

Мындай тинейджер системалардын ийкемдүү төмөндөйт dynorphin кошулуу, ошондой эле гомеостатикалык иштеп чыгуу, көз каранды жана алуу боюнча маанилүү ролду ойноп келет (26, 96). көз карандылыкты патогенезин көз каранды чектелген ролун эске алуу менен (6, 11, 19, 27, 40)Башка изилдөөлөр мүмкүн молекулярдык механизмдерин дары сыйлык (сын-пикирлер үчүн жогорулашына көмөк мүмкүн басым кылганбыз, сөздөрдү көрө аласыз 12, 13). Бүгүнкү күнгө чейин, мыкты окуган талапкер копиялоо нерсе ΔFosB болуп саналат. бир inducible transgenic чычкан моделдин ΔFosB көпкө overexpression кокаин пайдалуу таасирин көбөйүп, ΔFosB менен CREB жана кыска мөөнөттүү сөз overexpression азайтуу дары сооп карама-каршы таасир эткен (97). Мындан тышкары, ΔFosB боюнча CREB же кыска мөөнөттүү сөз салыштырганда чычкан мээде ген сөз бир даана ар кандай маалымат, ΔFosB капалуу сөз менен даярдалган (97). Бул табылгаларга карабастан, натыйжада мындай колдогон dynorphin ген болуп, жок дегенде, кээ бир гендер CREB агым билдирди, деп жатышат (93), Сабырдуулук жана көз каранды жана ошол ΔFosB ылдый билдирген гендер сый жооп жогорулатуу үчүн талапкерлер жана төлөтүүгө байланышкан-сыйлык үчүн тартылган. талдоо кыйла бардык механизмдери жасалма CREB overexpress үчүн кадимки шарттарда CREB phosphorylation жана dephosphorylation кадимки убакыт курсун (мүнөт) ашкан, анткени иштеп жаткан эксперименталдык технологиялар менен татаалдашат. Ошентип, сыйлык байланышкан Associative эскерүүлөрүнүн бириктирүүгө CREB бир ролу болгон далилдердин негизинде жарактан тийиш эмес. көз карандылыкты мал моделдерин иштеп чыгуу үчүн жаңы иш-аракеттер (98, 99) кичинекей пластикалык, кичинекей жабдыган жана тиешелүү жүрүм-турум үчүн дары-inducible ген сөздөрдү айтып күч абдан пайдалуу болушу мүмкүн.

Тыянактар

жалпылаган  |  Сыйлык менен максатым Тектеш Нейрон системаларынын бир айдай качуу  |  Drug-Associated ачкычтарды жана ченемдерин кесепеттери  |  Наркология уюлдук жана молекулярдык механизмдери жана узак мөөнөттүк эс-тутум  |  Тыянактар  |  шилтемелер

дары-аракет тинейджер гипотеза аз эки жыл мурун акча алган (38-40). учурда, тинейджер негизинен бир гедонисттик сигнал катары conceptualized жана көз карандылык милдеттүү дары алуу негизги айдоочу катары көз карандылык жана алып коюу менен бирге, негизинен гедонисттик мааниде түшүнүп турган. талдоонун ар кандай денгээлдеги More акыркы аракеттери тинейджер иш алда канча бай жана алда канча татаал көрүнүш жана бул көз карандылык пайда болушу мүмкүн экенин, бирок алар жооп катары жаңы маалымат менен жаңы түшүнүктөрдү көп суроолорду бердим. Бул сын-жылы биз көз карандылыктан жөнүндө билгендерибиз күнгө чейин жакшы, бул сыйлык менен байланышкан билим жана эс механизмдердин патологиялык кетишине өкүлү көз караш менен басып алды деп ырасташкан. Бирок, ошол эле баш катырма көп даана ар кандай дары-дармектер ар кандай схемалардын тик тоник жана .Суигон тинейджер белги бузат болгон, мисалы, так ошондой эле бир кыйла чоң адамдардын, анын ичинде жок болуп жатат, ал үзгүлтүккө учуратуу иш кесепеттери жана ачык-айкын болушу керек уюлдук жана молекулярдык механизми көз карандылыкты дары турган синапс жана схемаларды-түзөөгө. базистик жана клиникалык дедуктирлештирбейт карабастан Бул кыйынчылыктарга биз бир нече жыл мурункуга караганда көз карандылыктын бир кыйла так жана бекем сүрөтүн чыгарышкан.

Алынган Aug. 19, 2004; Нояб 15, 2004 алган карап чыгуу; кабыл алынган Дек 3, 2004. Нейробиология, Harvard Медикал мектебинин, Бостон департаментинин; жана проректору, Harvard University Аппараты. Dr. Химэн, проректору Аппаратынын, Массачусетс залында, Harvard University үчүн дарек кат алышуусунун жана басып чыгуу өтүнүчтөрүнүн, Кембридж, MA 02138; [электрондук почта корголгон] (Электрондук почта).

шилтемелер

жалпылаган  |  Сыйлык менен максатым Тектеш Нейрон системаларынын бир айдай качуу  |  Drug-Associated ачкычтарды жана ченемдерин кесепеттери  |  Наркология уюлдук жана молекулярдык механизмдери жана узак мөөнөттүк эс-тутум  |  Тыянактар  |  шилтемелер