Proc Natl Acad Sci US A. 2011 Sep 13;108(37):15037-42. Epub 2011-жылдын 14-марты.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F.
жалпылаган
Допамин (DA) кыянаттык менен дары-дармектердин пайдалуу таасири үчүн чечүүчү мааниге ээ, бирок анын көз карандылыктагы ролу анча айкын эмес. Бул серептөө көз каранды субъекттерде мээнин DA тутумун мүнөздөш үчүн PET колдонгон изилдөөлөргө багытталган. Бул изилдөөлөр адамдарда стриатумда дары-дармек менен шартталган DA тез көбөйүшүнүн [анын ичинде ядронун аккументтери (NAc)] пайдалуу эффекттеринде актуалдуулугун тастыктады, бирок күтүлбөгөн жерден көз каранды субъекттерде баңги затынан келип чыккан DA жогорулайт (ошондой эле алардын субъективдүү бекемдөөчүсү) таасирлери) башкаруу органдары менен салыштырганда байкаларлык кыскарган. Тескерисинче, көз каранды субъекттер баңги затын эңсегендиги жөнүндө өз алдынча отчеттор менен байланышкан жана дарыга болгон DA жоопторуна караганда чоңураак болуп көрүнгөн баңгизаттын шарттуу белгилерине жооп катары striatumдагы DAнын олуттуу жогорулашын көрсөтүшөт. Биз дары-дармек эффекттерин күтүү (шарттуу жооптор) менен бүдөмүк фармакологиялык эффекттердин ортосундагы дал келбестик күтүлгөн сыйлыкка жетүү аракетинде дары-дармекти кабыл алууну улантат деп болжолдойбуз. Ошондой эле, эрте же узакка созулган алып салуу учурунда сыналган, көз каранды субъекттер стриатумдагы D2 рецепторлорунун төмөн деңгээлин көрсөтүшөт (анын ичинде NAc), бул мээнин маңдай аймактарында негизги активдүүлүктүн төмөндөшү менен байланышкан (орбитофронттук кортекс) жана ингибитор контролдоо (алдынкы) менен байланышкан. cingulate gyrus), анын бузулушу компульсивдүү жана импульсивдүүлүктү пайда кылат. Бул жыйынтыктар сыйлыктын жана кондициянын негизинде жаткан допаминергиялык схемалар менен аткаруучу функциянын (эмоционалдык башкаруу жана чечим кабыл алуу) ортосундагы дисбалансты көрсөтүп турат, бул биз баңгизатты компульсивдүү колдонууга жана көз карандылыкта контролду жоготууга өбөлгө түзөт.
Баңгизатты кыянаттык менен пайдалануу (анын ичинде алкоголдук ичимдиктер) табиятынан пайдалуу, ошондуктан аларды адамдар же лабораториялык жаныбарлар өз алдынча колдонот (1). Баңги заттарына кабылган адамдардын аз гана пайызы көз каранды болуп калышат, башкача айтканда, баңги затын контролдонуучу колдонуудан компульсивдүү баңги заттарын колдонууга өтүү менен, жагымсыз кесепеттерге карабастан, кабыл алууну контролдоону жоготот (2). Кимдин көз каранды болуп калышын аныктаган факторлорго генетикалык (50% тобокелдик), өнүгүү (өспүрүм куракта тобокелдик жогору) жана экологиялык (мисалы, баңгизаттын жеткиликтүүлүгү, стресс) факторлор кирет.2).
Мезолимбиялык дофамин (DA) жолу [вентралдык тегменталдык аймактагы (VTA) ядронун аккумбенсине (NAc) проекцияланган DA клеткалары] дары сыйлыгы үчүн чечүүчү мааниге ээ окшойт.1). Башка DA жолдору [мезостриаталдык (кара заттын DA клеткалары {SN} дорсалдык стриатумга проекциялоочу) жана мезокортикалдык (VTAдагы DA клеткалары фронталдык кортекске проекциялоочу)] азыр да баңгизаттын сыйлыкка жана көз карандылыкка салым кошоору таанылган.1). DA клеткасын күйгүзүү режими ошондой эле баңги заттардын (негизинен фазалык DA клеткасын атуу) таасир берүүчү жана кондициялоочу эффекттерин ар кандай түрдө модуляциялайт.3, 4).
Бул серептөө DAнын баңги затын сыйлоодогу жана көз карандылыктагы ролун баалоо үчүн ПЭТти колдонгон изилдөөлөрдү жалпылайт. Бул табылгалар көз карандылык DA сыйлык схемасына гана эмес, кондициялоо / адаттар, мотивация жана аткаруучу функциялар (тоскоолдук контролдоо, көңүл буруу жана чечим кабыл алуу) менен байланышкан схемаларга да таасирин тийгизерин көрсөтүп турат. Башка нейротрансмиттерлер (жана нейропептиддер) дары-дармекти сыйлоо менен (б.а. каннабиноиддер, опиоиддер) жана баңги затын кайталап колдонуунун нейроадаптациялары менен (б.а., глутамат, опиоиддер, GABA, кортикотроптук-релиздик фактор) катышат. Бул жерде (глутаматтан тышкары) талкууланбайт, бирок бир нече сын-пикирлер аларга кайрылат (5, 6).
DA жана курч дары сыйлык
Көз карандылыкка алып келиши мүмкүн болгон бардык дарылар NAcдагы DAны жогорулатат, бул алардын ар кандай дары класстары боюнча ар кандай молекулярдык максаттар менен өз ара аракеттенүүсү аркылуу ишке ашат (6) (стол 1). Адамдарда ПЭТ изилдөөлөрү көрсөткөндөй, бир нече дарылар [стимуляторлор (7, 8), Никотин (9), Ичкилик (10) жана марихуана (11)] арка жана вентралдык стриатумда (NAc жайгашкан жерде) DAны көбөйтүү. Бул изилдөөлөрдө DA D2 рецепторлору (D2Rs) менен байланышуучу радиотрейсер колдонулган, бирок алар DA ээлебегенде гана (б.а.11C]раклоприд). Плацебодон кийин жана дарыдан кийин байланышты салыштыруу менен, бул изилдөөлөр DA көбөйүшүнө пропорционалдуу болгон D2R жеткиликтүүлүгүнүн төмөндөшүн баалайт.12). Көпчүлүк изилдөөлөр көрсөткөндөй, DA эң чоң жогорулашын көрсөткөн катышуучулар, ошондой эле эң күчтүү "жогорку" же "эйфория" (каралып чыккан реф. 13).
Баңги заттарды кыянаттык менен пайдалануунун негизги класстары, алардын негизги молекулярдык максаттары жана NAcдагы DAны жогорулатуучу механизмдердин айрымдары44)
ПЭТ изилдөөлөрү ошондой эле препараттын мээге кирип-чыгышынын ылдамдыгы (фармакокинетикалык профиль) анын күчөтүүчү таасири үчүн өтө маанилүү экенин көрсөттү. Тактап айтканда, позитрондук эмитенттер менен белгиленген дарылардын мээнин фармакокинетикасын ПЭТ изилдөөлөрү адамдын мээсинде эң жогорку деңгээлге iv кабыл алынгандан кийин 10 мүнөттүн ичинде жетээрин жана бул препаратты тез кабыл алуу жогорку (13) (Анжир. 1). Чынында эле, кокаиндин мээге жеткен эквиваленттүү деңгээли үчүн (ДА транспортер блокадасынын эквиваленттүү деңгээли катары бааланат), кокаин мээге тез киргенде (ышталган жана iv ичкенде), ал мээге жайыраак киргенге караганда бир кыйла интенсивдүү жогорку деңгээлге чыккан ( коңурук) (14). Бул дары мээге канчалык тез кирсе, анын күчөтүүчү таасири ошончолук күчтүү болоорун көрсөткөн клиникага чейинки изилдөөлөргө дал келет (15). Бул, кыязы, дары-дармектер менен шартталган капыстан жана чоң DA жогорулашынын мээде сыйлык жана маанилүүлүк жөнүндө маалымат берүү менен байланышкан фазалык DA атуу менен байланышкан тез жана чоң DA көбөйүшүнө окшош экендигин чагылдырат.16).
Адамдын мээсинде стимуляторлордун фармакокинетикасы жана "жогорку" менен болгон мамилеси. (A) таралышынын октук мээ сүрөттөрү [11C] кокаин, [11C]MP, жана [11С]метамфетаминди кабыл алгандан кийин ар кандай убакыттарда (минуттарда). (B) концентрациясы үчүн убакыт активдүүлүгү ийри [11C] кокаин, [11C]MP, жана [11С]метамфетамин striatum менен бирге бул дарыларды iv башкаруу кийин жогорку тажрыйбалуу үчүн убактылуу курсу. Белгилей кетчү нерсе, бул дарыларды мээнин тез кабыл алуусу жогорку деңгээлдин убактылуу курсуна туура келет, бул жогорку "DA ылдамдыгы жогорулашы" менен байланышкан. Тескерисинче, алардын клиренси кокаин менен метамфетаминдин жогорку деңгээли менен дал келет, бирок депутат үчүн эмес. МП менен кокаиндин ортосундагы айырмачылык алардын клиренс ылдамдыгындагы айырмачылыктарды чагылдырышы мүмкүн, ал эми МП менен метамфетаминдин ортосундагы айырмачылык алардын ар кандай механизмдерин чагылдырышы мүмкүн. Тактап айтканда, МП жана кокаин DA ташуучуларды бөгөттөө менен DAны жогорулаткандыктан, DAнын көбөйүшү DA чыгарууну тоскоол кылган авторецептордун активдешүүсү менен токтотулат. Кокаин үчүн анын тез клиренси (мээде 20 мүнөттүк жарым ажыроо мезгили) авторецептордун кыска мөөнөткө активдешүүсүнө алып келет, ал эми МП үчүн анын жайыраак клиренси (60 мүнөттүк жарым ажыроо мезгили) DA-нын чыгарылышын узак убакытка бөгөттөйт. дары дагы эле мээде болсо да, жогорку аяктайт авторецепторлор тарабынан. Ал эми, метамфетамин, DA чыгаруучу болуп саналат, autoreceptor жандандыруу үчүн сезгич эмес; Ошентип, DA жогорулашы бул механизм менен токтотулган эмес, бул жогорку узакка созулган узактыгын эсепке алуу. Реф.ден өзгөртүлгөн. 18. Copyright (1995) Америкалык медициналык ассоциация. Бардык укуктар корголгон. Реф. 43. Copyright (2008), Elsevier уруксаты менен.
Баңгизаттын натыйжасында DA NAc көбөйүшү көз каранды эмес, ошондой эле көз каранды субъекттерде пайда болот, бул алардын көз карандылыкка кандай тиешеси бар деген суроону туудурат.
Баштоо үчүн, ДАнын бекемдөөдөгү ролу сыйлыкты коддоодон (гедоникалык ырахат) караганда татаалыраак экенин жана ДАнын тез жана чоң өсүшүн шарттаган стимулдар да шарттуу жоопторду козгоп, аларды сатып алууга түрткү берүүчү мотивацияны пайда кыла тургандыгы жөнүндө далилдер көбөйүүдө.17). Кондициялоо аркылуу бекемдөөчү менен байланышкан нейтралдуу стимул (б.а. табигый күчөткүч, дары) сыйлыкты күтүү менен стриатумдагы DAны (анын ичинде NAc) көбөйтүүгө жөндөмдүү болот жана бул дары издөө менен байланышкан (17). Шарттуу стимулга (КС) кабылганда табигый күчөткүчтү (тамак-ашты) күтүүгө үйрөтүлгөн жаныбарларда DA нейрондору негизги күчөткүчкө жооп бербей, анын ордуна КСга жооп беришет (16). Окшош процесстин кыянаттык менен пайдаланылган дарыларга жооп катары канчалык деңгээлде болоору белгисиз, бирок дарылар фармакологиялык аракеттери аркылуу DA нейрондорун (б.а. никотин) түздөн-түз активдештире алат же DA-нын бөлүнүп чыгышын (б.а., амфетамин) көбөйтөт.стол 1).
Буга жооп берүү үчүн, биз кокаинге көз каранды субъекттер менен контролдун ортосундагы стимулятордук дары метилфенидат (МП) менен шартталган DA жогорулашын салыштырдык. Кокаин сыяктуу эле, депутат DA ташуучуларды бөгөттөө менен DAны көбөйтөт; эки дары тең адамдын мээсинде бирдей бөлүштүрүүгө ээ жана iv берилгенде окшош жүрүм-турумдук таасири бар (18). Детоксикацияланган кокаинге көз каранды субъекттерде (n = 20, детоксикацияланган 3-6 жума), биз баңги заттарды кыянаттык менен колдонбогон контролдор менен салыштырганда striatumдагы MP-индукцияланган DA көбөйүшүнүн (50% төмөн) жана өз алдынча отчеттордун жогорулашынын байкаларлык басаңдашын көрсөттүк.n = 23). Окшош жыйынтыктар жакында детоксикацияланган кокаинди кыянаттык менен пайдалануучуларга (2 жумада детоксикацияланган) iv амфетаминди (башка стимулдаштыруучу дары) ичкенден кийин билдирилген, алар ошондой эле стриатумда DA-нын бөлүнүп чыгуусу азайгандыгын жана эйфориянын өз алдынча отчетторун басаңдаткан.19). Бул изилдөөлөрдөгү башаламандык баңги затын алып салуу DA-нын басаңдатылган жоопторуна байланыштуу болгондугу үчүн, биз бул изилдөөнү активдүү кокаинге көз каранды субъекттерде кайталадык (n = 19, детоксикацияланбаган) (20). Активдүү кокаинди кыянаттык менен пайдалануучуларда депутат тарабынан пайда болгон DA өзгөрүүлөрү плацебодон айырмаланган эмес жана DA өзгөрүүлөр башкаруучуларга караганда 80% төмөн болгон.n = 24); жогорку өз алдынча отчеттор да басаңдады (Анжир. 2). Детоксикацияланган алкоголдук ичимдиктерде МП же амфетаминдин таасиринен улам стриаталдык DAнын кескин көбөйүшү да документтештирилген. 13). Эгерде азыркы учурда болжолдонгондой, NAc баңги затынан улам пайда болгон DA көбөйүшү баңги затынын сыйлыгынын негизин түзсө, эмне үчүн кокаинге көз каранды субъекттер, баңги затынан келип чыккан DA көбөйүшүнүн байкаларлык басаңдагандыгын көрсөткөн, эмне үчүн дарыны мажбурлап кабыл алышат?
Контролдордо жана активдүү кокаинге көз каранды субъекттерде iv MP тарабынан DA өзгөрүүлөрү. (A) Орточо алмаштырылгыс соода потенциалы (BPND) сүрөттөрү [11C]раклоприд активдүү кокаинге көз каранды субъекттерде (n = 19) жана башкаруу боюнча (n = 24) плацебо жана iv МП кийин сыналган. (B) D2R болушу (BPND) каудат, путамен жана вентралдык стриатумда плацебодон кийин (көк) жана МПдан кийин (кызыл) контролдордо жана кокаинге көз каранды субъекттерде. MP контролдоочу органдарда D2Rди азайтты, бирок кокаинге көз каранды субъекттерде эмес. Кокаинди кыянаттык менен пайдалануучулар D2R баштапкы стриаталдык жеткиликтүүлүгүнүн төмөндөшүн (плацебо чарасы) жана IV МП бергенде DA чыгаруунун азайгандыгын (баштапкы көрсөткүчтөн D2R жеткиликтүүлүгүнүн азайышы катары өлчөнгөн) көрсөтөөрүн эске алыңыз. Кокаинге көз каранды субъектте стриаталдык D2R жетишсиздиги МПнын андан ары төмөндөшүн аныктоо мүмкүнчүлүгүн канчалык чектейт деген суроо туулат, бирок кокаинге көз каранды субъекттер кокаин сигналдарына кабылганда D2R жеткиликтүүлүгүнүн азайгандыгын көрсөтөт (Анжир. 3) МПнын басаңдатылган таасири [11C] raclopride милдеттүү DA чыгаруу төмөндөгөн чагылдырат.
DA жана дары-дармектерге шарт түзүү
Түшүндүрмө кондициялоо процессинен келип чыгышы мүмкүн, ал дары-дармектердин таасиринен кийинки баштапкы нейроадаптациялардын бири болуп саналат жана DA фазалык сигнализациясын (негизинен D1Rs) жана NMDA жана AMPA рецепторлорундагы (глутамат менен модуляцияланган) синаптикалык өзгөрүүлөрдү камтыйт.21, 22). Бул шарттуу жооптор баңги затка болгон катуу каалоонун (кумардын) жана көз каранды субъекттер баңги заттын сигналдарына дуушар болгондо пайда болгон компульсивдүү колдонуунун негизинде жатат деп эсептешет.
Баңгизаттын шарттуу белгилери кокаинге көз каранды субъекттерде DAны көбөйтөөрүн баалоо үчүн биз кокаинге көз каранды болгон активдүү субъекттерди сынап көрдүк (n = 18) субьекттер нейтралдуу видеону (жаратылыш көрүнүштөрү) көргөндө жана алар кокаин тууралуу видеону көргөндө (субъекттердин кокаин сатып алуу жана чегип жаткан көрүнүштөрү) (23). Кокаин сигналдары дорсалдык стриатумда DAны бир топ жогорулатты жана бул өсүштүн чоңдугу каалоонун субъективдүү тажрыйбасы менен байланыштуу болгон (Анжир. 3); окшош табылгалар башка лаборатория тарабынан билдирди (24). Дорсалдык стриатумда эң чоң DA жогорулаган субъекттер көз карандылыктын катуулугун өлчөө боюнча эң жогорку упайларга ээ болушкан. Арткы стриатум адатты үйрөнүүгө тиешеси бар болгондуктан, бул бирикме көз карандылыктын өнөкөткө айлануусу менен адаттардын күчөшүн чагылдырышы мүмкүн. Бул көз карандылыктын негизги үзгүлтүккө учурашы DA тарабынан шартталган жооптор болушу мүмкүн, натыйжада наркотикалык заттарды милдеттүү түрдө колдонууга алып келүүчү адаттарга алып келет. Кокаинге көз каранды субъекттердегидей эле, шарттуу сигналдар менен шартталган DA көбөйүшү стимулдаштыруучу дары тарабынан өндүрүлгөнгө караганда чоңураак болуп көрүнгөндүктөн, бул шарттуу жооптор DA сигналын түртүшү мүмкүн, ал баңги затын кабыл алууга түрткү берет жана кармап турат. Дары (анын DA жогорулатуучу эффектилери басаңдаса да) сыйлыкты алдын ала айткан даражада, аны киргизүү актысы (мисалы, инъекция, тамеки тартуу) шарттуу сигналга айланып, DAны жогорулатат. Ошентип, дары-дармектер адегенде striatumда DA-нын чыгарылышына алып келиши мүмкүн (сигнал берүүчү сыйлык), кайталап колдонуу жана адаттардын өнүгүшүнө жараша, табигый күчөткүчтөр үчүн билдирилгендей, DA-нын дарыдан CS-ге жылышы байкалат.16). Клиникага чейинки изилдөөлөр префронталдык кортекстен VTA/SN жана NAcге глутаматергиялык проекциялар бул шарттуу жоопторго ортомчулук кылаарын көрсөттү.5).
Кокаинге көз каранды болгон активдүү субъекттерде шарттуу сигналдар менен шартталган DA өзгөрүүлөрү. (A) Орточо алмаштырылгыс соода потенциалы (BPND) сүрөттөрү [11C]раклоприд кокаинге көз каранды субъекттерде (n = 17) нейтралдуу видеону (жаратылыш көрүнүштөрү) жана кокаинди көрсөткөн видеону (кокаинди башкарып жаткан субъекттер) көрүү учурунда сыналган. (B) D2R болушу (BPND) нейтралдуу видео (көк) жана кокаин сигналдары үчүн видео (кызыл) үчүн каудат, путамен жана вентралдык стриатумда. Кокаин сигналдары каудат жана путамендерде D2Rди азайтты. (C) D2Rдеги өзгөрүүлөрдүн ортосундагы корреляция (ДАнын жогорулашын чагылдырат) жана кокаинди кумарлануу жөнүндө өз алдынча отчеттордун кокаиндик сигналдар видеосу. Реф.ден өзгөртүлгөн. 23.
DA жана көз карандылыкты бөгөттөөчү көзөмөл
Потенциалдуу жооптордун алдын алуу жөндөмдүүлүгү, кыязы, инсандын баңги заттарын колдонуудан тыйуу жөндөмүнө, демек, анын көз карандылыкка болгон алсыздыгына салым кошот (25).
ПЭТ изилдөөлөр көрсөткөндөй, көз каранды субъектилерде узакка созулган детоксикациядан бир нече ай өткөндөн кийин да сакталган стриатумда D2R жеткиликтүүлүгүнүн олуттуу төмөндөшү бар. 13). Striatal D2R кыскартууларынын функционалдык маанисин изилдөө үчүн, биз алардын мээдеги глюкозанын метаболизминин баштапкы көрсөткүчтөрүнө болгон мамилесин бааладык (мээнин функциясынын маркери). Биз striatal D2R кыскаруусу орбитофронталдык кортексте (OFC), алдыңкы цингулят гируста (ACC) жана дорсотералдык префронталдык кортексте (DLPFC) метаболизмдин төмөндөшү менен байланыштуу экенин көрсөттүк.26-28) (Анжир. 4). OFC, CG жана DLPFC өзгөчөлүктү атрибуциялоо, ингибитордук башкаруу/эмоцияларды жөнгө салуу жана чечим кабыл алуу менен алектенгендиктен, биз алардын көз каранды субъекттерде DA тарабынан туура эмес жөнгө салынышы баңги заттардын жүрүм-турумунда жана контролду жоготууда жогорулатылган мотивациялык маанисинин негизин түзүшү мүмкүн деп божомолдодук. ашыкча дары ичүү (29). Мындан тышкары, OFC жана ACC бузулушу компульсивдүү жүрүм-турум жана импульсивдүүлүк менен байланыштуу болгондуктан, биз DAнын бул аймактардын бузулган модуляциясы көз карандылыкта байкалган компульсивдүү жана импульсивдүү баңги затын кабыл алуунун негизин түзүшү мүмкүн деп божомолдодук (30, 31). Чынында эле, метамфетаминди кыянаттык менен колдонгондордо стриаталдуу D2R төмөн импульсивдүүлүк менен байланышкан (32) жана төмөн стриаталдык D2R импульсивдүүлүктү жана кемирүүчүлөрдө болжолдонгон компульсивдүү кокаинди башкаруу менен байланышкан (33).
Prefrontal мээ аймактарында striatal D2R болушу жана зат алмашуунун ортосундагы байланыш. (A) Көзөмөл үчүн жана кокаинге көз каранды субъект үчүн стриатумда D2R болушунун баштапкы сүрөттөрү үчүн мээнин октук сүрөттөрү ([ менен алынган11C] raclopride) жана OFC мээ глюкозанын зат (менен алынган [18F]FDG). (B) Кокаинге көз каранды жана метамфетаминге көз каранды субъекттерде OFCдеги striatal D2R менен метаболизмдин ортосундагы корреляция. Реф. 13, Copyright (2009), Elsevier уруксаты менен.
Ошондой эле баңги заттарды колдонуунун алгачкы аялуулугу префронталдык аймактарда пайда болушу мүмкүн жана баңги затын кайталап колдонуу стриаталдык D2Rдин төмөндөшүнө алып келет. Чынында эле, алкоголизмге кабылуу коркунучу жогору болгонуна карабастан (үй-бүлөлүк алкоголизмдин оң тарыхы), алкоголдук эмес адамдарда жүргүзүлгөн изилдөөдө биз OFC, ACC жана DLPFCде нормалдуу метаболизм менен байланышкан нормалдуу стриаталдык D2R болушун көрсөттүк. (25). Биз муну нормалдуу префронталдык функция бул субъекттерди алкоголдук ичимдиктерди кыянат пайдалануудан коргогон болушу мүмкүн деп чечмеледик.
DA жана көз карандылыкта мотивация
DA ошондой эле бир нече максаттуу аймактарды, анын ичинде NAc, ACC, OFC, DLPFC, амигдала, дорсалдык стриатум жана вентралдык палидумду жөнгө салуу аркылуу мотивацияга (б.а., күч-кубат, туруктуулук, стимулдарды күчөтүү аракети) катышат.34).
Баңгизаттарды сатып алууга мотивациянын жогорулашы көз карандылыктын белгиси болуп саналат. Баңгизатка көз каранды адамдар баңги затын алуу үчүн өтө терс жүрүм-турумга барышат, атүгүл олуттуу терс кесепеттерге дуушар болушат (2). Баңгизатты издөө жана баңги затын колдонуу алардын башка иш-аракеттерди алмаштырган негизги мотивациялоочу фактору болуп калат (35). Ошентип, көз каранды субъект баңги затын сатып алууга умтулганда ойгонуп, мотивацияланат, бирок баңги зат менен байланышпаган иш-аракеттерге кабылганда өзүнөн өзү четтеп, кайдыгер болуп калат. Бул жылыш шарттуу сигналдардын таасири менен пайда болгон мээнин активдешүү схемаларын мындай сигналдарсыз болгондор менен салыштыруу аркылуу изилденген.
Детоксикацияланган кокаинди кыянаттык менен пайдалануучуларда префронталдык активдүүлүктүн төмөндөшүнөн айырмаланып, алар баңги же баңгизаттык сигналдар менен стимулдаштырылбаганда (реф. 13), бул префронталдык аймактар кокаинди кыянаттык менен пайдалануучулар кумарлануучу стимулдарга (дарылар же сигналдар) дуушар болгондо активдешет.36-39). Ошо сыяктуу эле, кокаинди кыянаттык менен пайдалануучулар кокаинди ичүү эпизодунан көп өтпөй изилденген, OFC жана ACC (ошондой эле дорсалдык стриатум) кусуу менен байланышкан метаболизмдин активдүүлүгүн көрсөтүшкөн.40).
Мындан тышкары, биз кокаинге көз каранды жана көз каранды эмес субъектилердин ортосундагы iv MP жоопту салыштырганда, биз MP вентралдык ACC жана медиалдык OFC (кумар менен байланышкан таасир) метаболизмин көз каранды субъекттерде гана жогорулагандыгын көрсөттүк, ал эми бул аймактарда метаболизмди төмөндөттү. көз каранды эмес субъекттер (41). Бул префронталдык аймактардын баңги заттарынын таасири менен активдешүүсү көз карандылыкка мүнөздүү болушу мүмкүн жана баңги затка болгон каалоонун күчөшү менен байланыштуу экенин көрсөтүп турат. Андан тышкары, биз кокаинге көз каранды субъекттерди баңги затынын таасири астында каалоону максаттуу түрдө токтотууга түрткөн кийинки изилдөөдө биз кумарды токтотууда ийгиликтүү болгон субъекттер орто OFC (күчөтүүчүнүн мотивациялык маанисин процесстер) жана NAc (болжолдоодо) метаболизмин төмөндөшүн көрсөттүк. сыйлык) (42).
Бул табылгалар OFC, ACC жана стриатумдун көз карандылыкта баңги затын сатып алуу үчүн күчөтүлгөн мотивацияга катышуусун тастыктайт.
Көз карандылыктын системалык модели
Жогоруда айтылгандай, көз карандылыктын нейробиологиясында бир нече мээ схемалары актуалдуу. Бул жерде биз төрт схеманы бөлүп көрсөттүк: сыйлык/сааттуулук, мотивация/диск, кондициялоо/адаттар жана ингибиторлук башкаруу/аткаруучу функция (Анжир. 5). Маанайды жөнгө салуу схемасы (стресс реактивдүүлүгүн жөнгө салууга салым кошот) жана интероцепция схемасы (баңги затка болгон каалоону жана маанайды билүүгө салым кошот) да көз карандылыкка катышат, бирок алардын адамдын мээсине катышуусу алда канча аз изилденген. Бул схемалардын бузулушунун кесепеттери дары-дармек каражаттарынын мотивациялык баалуулугунун жогорулашы (кондиция жана адаттар аркылуу үйрөнүлгөн бирикмелерден экинчилик) жана башка күчтөндүрүүчүлөрдүн эсебинен (сыйлык схемасынын сезгичтигинин төмөндөшүнө экинчилик) жана атайылап жасалган аракеттерге бөгөт коюу жөндөмүнүн бузулушу болуп саналат. баңги затын (аткаруучу функциянын бузулушунан кийин экинчи даражада) кабыл алууга болгон күчтүү каалоосу менен байланышкан, бул наркоманияга көз карандылыкка алып келет (35).
Көз карандылыктын негизинде жаткан өз ара аракеттенүүчү схемалардын тармагын сунуш кылган модель: сыйлык (ядро, VTA жана ventral pallidum), кондициялоо/эстутум (амигдала, ортоңку OFC, гиппокамп жана адаттар үчүн дорсалдык стриатум), аткаруучу көзөмөл (DLPFC, ACC) , төмөнкү фронталдык кортекс жана каптал OFC) жана мотивация/диск (салыштык атрибуция үчүн ортолук OFC, ventral ACC, VTA, SN, дорсалдык стриатум жана мотор кабыгы). Nac, ядронун аккументтери. (A) Бул схемалар тең салмактуу болгондо, бул туура ингибитордук көзөмөлгө жана чечим кабыл алууга алып келет. (B) Көз карандылык учурунда, сыйлык, мотивация жана эс тутум схемаларындагы баңги затынын жогорулатылган күтүү мааниси башкаруу схемасын жеңип чыкканда, бул баңги затын керектөө менен башталган жана мотивациянын күчөтүлгөн активдешүүсү менен уланган оң-пикир байланышын пайда кылат. диск жана эс тутум схемалары. Бул схемалар ошондой эле маанайды жөнгө салууга катышкан схемалар менен өз ара аракеттенишет, анын ичинде стресстик реактивдүүлүк (бул амигдаланы жана гипоталамусту камтыйт) жана интероцепцияны (бул инсуланы жана ACCди камтыйт жана каалоону билүүгө өбөлгө түзөт). Бул нейроадаптацияларга бир нече нейротрансмиттерлер катышат, анын ичинде глутамат, GABA, норадреналин, кортикотроптук-релиздик фактор жана опиоиддик рецепторлор. CRF, кортикотроптук-релиздик фактор; NE, норадреналин. Реф. уруксаты менен өзгөртүлгөн. 35; уруксат Автордук Clearance Center, Inc аркылуу берилет.
DAнын өзгөрүүлөрү көз карандылыктын кээ бир аберранттык жүрүм-турумунун негизинде жатканы ыктымал болсо да, DAнын кээ бир өзгөрүүлөрү башка нейротрансмиттерлердин дефицитинин ордун толтуруу аракеттерин чагылдырышы мүмкүн, айрыкча DA глутамат менен модуляциялангандыктан (GABA азыраак изилденген). Кортикостриаталдык глутаматергиялык терминалдар калыптанып калган жүрүм-турумду үйрөнүү үчүн жана алар адаптацияланбай калганда бул жүрүм-турумду өзгөртүү үчүн жооптуу жана бул проекциялардагы нейроадаптациялар (жана амигдалостриаталдык глутамат жолдорунда) дары-дармектерди кайталап колдонуу менен (анын ичинде глутаматтын синаптикалык релизинин бузулган жөнгө салынышы) бузулган. көз карандылыкта пайда болгон баңги заттарын издөөгө мотивациянын жогорулашында (5). Өнөкөт дары-дармектин таасири менен глутамат менен шартталган нейропластиканын бузулушу, ошондой эле көз каранды адамдарда префронталдык функциянын жетишсиздигине байланыштуу болушу мүмкүн, бул ингибитордук контролдун бузулушуна жана адаптивдик жүрүм-турумду өзгөртүүгө жана баңги заттарды колдонуунун терс кесепеттеринен сабак ала албай калууга алып келет.
Бул модель көз карандылыкка көп тараптуу терапиялык мамилени сунуштайт, бул дары-дармектердин бекемдөөчү касиеттерин төмөндөтүү, табигый күчөткүчтөрдүн пайдалуу касиеттерин жогорулатуу, шарттуу үйрөнгөн ассоциацияларды бөгөт коюу, баңги зат менен байланышпаган иш-аракеттерге мотивацияны жогорулатуу жана ингибитордук контролду күчөтүү.
Acknowledgments
Линда Томаска редакциялык жардам үчүн ыраазычылык билдиребиз.
Шилтемелер
- 1кимге сырттан чечилиши керек. E-почта: [электрондук почта корголгон].
Автордун салымдары: NDV, G.-JW жана JSF тарабынан иштелип чыккан изилдөө; NDV, G.-JW, JSF, DT жана FT изилдөө жүргүзгөн; NDV, G.-JW, JSF, DT жана FT анализдеген маалыматтар; жана NDV кагазды жазган.
Жазуучулар кызыкчылыктардын эч кандай чыр-жар.
Бул макала Вашингтондогу AAAS аудиториясында 11-июнда Нора Волков тарабынан сунушталган Саклердин "Көз карандылык: Мээ схемаларынын ортосундагы конфликт" аттуу лекциясынан келип чыккан. Лекция Улуттук Илимдер Академиясынын Артур М. Саклер коллоквиумун ачты, “Жүрүм-турумдун сандык көрсөткүчтөрү”. Көпчүлүк презентациялардын толук программасы жана аудио файлдары УИАнын веб-сайтында дареги боюнча жеткиликтүү www.nasonline.org/quantification. Бул коллоквиумдагы бардык докладдарды 3-томдун 108-тиркемесинде караңыз.
Бул макалада PNAS Түздөн-түз берүү болуп саналат.
шилтемелер
Facebook- Twitter
- CiteULike
- Connotea
- эң эле сонун
- Digg
- Mendeley
;