Комментарийлер: Кооб дүйнөдөгү эң мыкты эксперттердин бири. Анын изилдөөлөрү көз карандылыкты жана рецидивди токтотуунун кыймылдаткыч күчү катары "анти-сыйлыкка" багытталган. Анти-сыйлык көз каранды адамды ушунчалык жаман сезип, ал үзгүлтүксүз колдонуу аркылуу тажрыйбадан качкан механизмдерди билдирет.
George F. Koob, Ph.D.
Фармакопсихиатрия. 2009-жылдын майы; 42(1-кошумча): S32–S41.
Онлайн жарыяланган 2009-жылдын 11-майы. doi: 10.1055/s-0029-1216356.
Джордж F. Koob, көз карандылыктын бузулууларынын нейробиологиясы боюнча комитет, Скриппс изилдөө институту, Ла Жолла Калифорния, АКШ;
Корреспонденция: Джордж Ф. Куб, Ph.D., Көз карандылыктын бузулууларынын нейробиологиясы боюнча комитет, Скриппс изилдөө институту, 10550 North Torrey Pines Road, SP30-2400, La Jolla, CA 92037, тел: 858-784-7062, факс : 858-784-7405, Email: [электрондук почта корголгон]
жалпылаган
Drug көз мээ гедонисттик системалардын олуттуу dysregulation менен ДК милдеттүү пайдаланууну жугузса, өнөкөт болуп conceptualized жатат. Милдеттүү дары колдонуу дары оң күчөтүү жана шыктандыруу алуу терс катаалдаштыруу ортомчулук мээ уланган жалдоо боюнча мээ субстраттарды кыскарган иш менен коштолот. Жүйөлүү алуу үчүн нейрон субстраттардын (көз карандылыкты "караңгы тарабы") corticotropin-боштондукка таасирдин жана норадреналин, анын ичинде узак amygdala жана мээ стресс системалар элементтерин кызматка кирет. кыскарган сыйлык иштеши менен бирге, бул өзгөрүүлөр, ураган күчтүү Жүйөлүү билим пайда болгон бир allostatic мамлекеттин түрүндө сакталып үчүн ойлоп жатышат. Багынбоо да мурда дары издеп, дары Жүйөлүү алуу менен жупташкан сигналдар шыктандыруу кесепеттерин ортомчулардын basolateral amygdala үчүн чечүүчү ролду билдирет. basolateral amygdala жалпы маанай эс ортомчулардын негизги ролду ойнойт. гипотеза бул жерде дары алып коюу шыктандыруу кесепеттерин жандандырылган Мээ стресс системалары гана дары мусулман айдайт терс күчөтүү үчүн негиз түзүү, ошондой эле психикалык абалын бекемделгенде Associative механизмдерин potentiate жана көз карандылыкты allostatic абалын кууп жардам бере албайт деп ырастаган.
Концептуалдык негиз
Drug көз карандылык, ошондой эле зат көз карандылык катары белгилүү болгон, (1) мажбурлоо менен мүнөздөлөт бир өнөкөт жугузса оору издеп, терс сезимдерге мамлекеттин дары, (2) колдонууну чектөө боюнча контролду жоготуу, жана (3) пайда алып келет (мисалы, dysphoria, тынчсыздануу, кыжырдануу) дары мүмкүнчүлүгү тоскоол болгондо (көз каранды деп аныкталган). терс сезимдерге мамлекеттин пайда болушу менен аныкталат Substance көз карандылык белгиленген критерийи жок болсо да, -Эси соо эмес диагностикалык жана статистикалык колдонмо, 4th өзгөртүүлөр жана толуктоолор менен (DSM-IV, [4]), Ал Жүйөлүү чыгарууну деп жатат эмне бир чагылуусу. Бул сыяктуу, DSM-IV жана көз жайылган белги бир критерий болуп саналат [78]. Клиникалык, бир abusable дары-мезгили менен, бирок чектелүү пайдалануу милдеттүү дары пайдалануу жана өнөкөт наркомания ооруулары пайда айырмаланып турат. Учурдагы neurobiological изилдөөнүн маанилүү максаты кез-кезде, көзөмөлгө дары колдонуудан ортомчу белгилүү neurocircuits ичинде neuropharmacological жана neuroadaptive механизмдерин өтүү жана өнөкөт көз карандылык аныктайт дары издеп, дары-дармек алуу үстүнөн жүрүм-турумдук көзөмөл жоготуп түшүнүү болуп саналат. Drug көз карандылык бир бузулуу коллапсы көз карандылыкты үч этаптан турат айлануусунда compulsivity үчүн impulsivity чейин Өнүккөн conceptualized жатат: абалды / күтүү, ичкиликти мас, жана чакыртып алуу / терс [таасир41, 44, 45].
Эксперименталдык жана коомдук психология тартып Нейробиология чейин, ар түрдүү теориялык көз караштар, бири-бирине, андан күчтүү болуп, терс күчөтүү оң кетип айланып катары conceptualized бул үч баскычта, үстүндө курулган болот. Мактагыла жооп ыктымалдыгы бир сигналга берүү жогорулатат, ал эми терс өкүл бир сигналга жооп болушуна алып келет жоюу турган бир жагдай катары аныкталышы мүмкүн болгон жагдай катары аныктама берсе болот. дары-дармек алуу жана дары-дармек умтулуунун оң каршы касиеттери Neural субстраттардын көз карандылыкты Нейробиология талааны үстөмдүк кылган. Бирок, тиешелүүлүгүнө жараша акыркы иш терс күчөтүү механизмдерин орозо менен байланышкан терс сезимде болуп алып салуу менен байланышкан жана алып коюу анттарын узак / терс этабын таасир жана көз карандылык айлампасынын татый / күтүү этап боюнча топтоп, [34, 37]. түшүндүрмө аппараты "умтулуучулук" терс сезимдерге мамлекеттин пайда болушу менен көз каранды болгон дары-дармектерди колдонууда өтүү боюнча көз карандылыктын аспектилери жана басым негизинде (мисалы, dysphoria, тынчсыздануу, кыжырдануу, "караңгы тарабын" деп аталат), кийин мүмкүнчүлүгү пайда болот дары үчүн жол жана көз карандылык жана анын түбөлүккө калтыруу боюнча түзүү үчүн негизги Жүйөлүү негиз берет.
Эки neurobiological микросхемалардын дары издөөгө түрткү гедонисттик аспектилерине ачкычы катары сунушталат: neurobiological Байбичелер оң-каршы кыянаттык (ventral striatal-pallidal-thalamic илмек) жана дары-касиеттерин dysregulation катышкан жана азгыруу менен байланышкан neurobiological Байбичелер? катаал (узартылган amygdala) жана дары-терс-каршы касиеттери (Figure 1). Ушул сын-neurobiological көз айлампасынын ар кайсы баскычтарында тартылган көз карандылык механизмдерин, наркомания ооруулары алып дары өтүү менен байланышкан neurocircuits ийилгичтик басым жасоо менен, чакыртып алуу жөнүндө шыктандыруу кесепеттерин жана узак анттарын изилдөөгө жана жардам сезимдерге эс менен окшош көз жараянын колдойт.
Катаал каражаттар менен Dysregulated болуп, мактап-жылдын Neurocircuitry
А мээ сыйлык системасы көп электр мээ дем сооп же ичиндеги өз алдынча дем [табылгандан бери ойлоп жатат64] Жана ачылыш жаныбарлар көз карандылыктын тарыхы жок препараттарды өз алдынча башкаруу болот [81]. Brain дем сыйлык мээде жайылган neurocircuitry камтыйт, ал эми төмөнкү сыйлык Кире менен аныкталат абдан назик сайттар базалдык тездик [менен ventral tegmental аймагын бириктирген досунун тездик акиташтай траекториясы тартуу64]. көп басым досунун тездик түйүнчөккө өрттөлүүчү monoamine системасынын ролу багытталгандыгына карабастан, досунун тездик түйүнчөккө башка nondopaminergic системалары так негизги ролду бар [27]. тийет колдонулса гипотеза сыйлык системасы менен кыянаттык менен дары-дармек менен өз ара аракеттенүү, кыянаттык менен бардык дары сактоо баса, мээ дем сыйлык чекти төмөндөтүү [47].
кыянаттык менен дары таасирин күчөтүү курч тинейджер, серотонин, наркотикалык пептиддердин жана Хэмилтон гормондор кислотасы (Гебада) системалары, же amygdala базалдык тездик менен (айрыкча, ядро accumbens жана борбордук ядросун түздөн-түз аракеттери аркылуу жигердүүлүгү менен арачылык кылган жатышат ) же ventral tegmental аймакта кыйыр аракеттер [менен32, 35, 42, 61]. Көп далилдер mesolimbic тинейджер системасы кескин чектелген мүмкүндүк алуу өзүн-өзү башкаруу учурунда psychostimulant дары менен иштетилди гипотезаны колдойт. Ядродогу кыянаттык өсүшү клетка сыртындагы тинейджер денгээлдин бардыгы дары сайма да accumbens менен өлчөнөт бододо, microdialysis [14], Көбөйүшү кыйла аз өз алдынча башкаруу [ичинде май, никотиндин жана опиоиддер үчүн ядросу accumbens кездешет15, 97]. Андан тышкары, наркотикалык жана этил өз алдынча башкаруу mesolimbic тинейджер системасын тандап жок көздөшпөйт [16, 60, 66, 69]. Серотонин системалары, атап айтканда, серотонин 5 Бөтөлкө менен ошол1B ядросу accumbens кабылдагыч жандандыруу, ошондой эле psychostimulant дары таасирин күчөтүү курч аткыланды берилди. ventral striatum, ventral tegmental аянттын жана amygdala менен наркотикалык пептиддик кабылдагычтар наркотикалык жана этил өз алдынча башкаруу таасирин күчөтүү курч ортомчу гипотеза бар, негизинен наркотикалык антагонисттер таасири боюнча негизделген. ядро accumbens жана amygdala борбордук ядронун ичине наркотикалык Душмандарыбыз наркотикалык жана этил өз алдынча башкаруу [бөгөт өзгөчө натыйжалуу28, 92]. GABAergic системалары, мас дозада жана Геба Душмандарыбыз amygdala бөгөттөөлөр этил өз алдынча башкаруунун (сын-пикирлер үчүн ичине боюнча май менен amygdala менен чейинки жана postsynaptically жандандырылган көрүп [35, 61]).
дары каражаттарды терс шыктандыруу таасиринин нейрон субстраттардын жана neuropharmacological механизмдери кыянаттык менен дары-оң каршы таасири бар делген бир нейрохимиялык системаларды жана neurocircuits бузулушуна камтышы мүмкүн, бир мөөнөттө-системасын neuroadaptation деп аталат. курч алуу учурунда мээ сыйлык эшиктердин кыянаттык Түшүмү бийиктиктерде бардык дары [43], Ал эми көз каранды өтүү мал моделдер, мээнин сыйлык эшиктердин (башкача айтканда, сыйлык азайган) өсөт убактылуу озуп жана узак жетүү менен дары сууларды алуунун өсүшү менен байланыштырууга, жогорку [1, 31] (Figure 2).
Мындай курч алуу учурунда пайда mesocorticolimbic тинейджер тутумунун ишин кыскарган, ошондой эле ядро accumbens жана amygdala менен наркотикалык полипептиддин, Геба жана протоколу системалары боюнча иш-аракеттерди кыскарган. psychostimulants кайталап башкаруу ядросу accumbens менен тинейджер жана протоколу neurotransmission баштапкы көмөк пайда [91, 96]. Бирок, өнөкөт башкаруу ядросу accumbens менен dopaminergic жана glutamatergic neurotransmission курч алуу [ичинде төмөндөйт алып келет29, 97], Наркотикалык каражаттарды алууда ядросу accumbens менен наркотикалык кабылдагыч берилүүсүнүн механизмдерин карама-каршы жооп [84], Спирт алуу учурунда GABAergic neurotransmission өзгөрүүлөр [25, 71], Ал эми никотин алуу учурунда никотин acetylcholine сезгич иш-түрдүү аймактык өзгөрүүлөр.
алуу же узакка созулган орозо учурунда көз каранды адам иштетүүчү изилдөөлөр жаныбарлардын изилдөө менен макулдашылган натыйжаларды берген. тинейджер D2 кабылдагычтар (hypodopaminergic ишин чагылдыруу үчүн гипотеза) төмөндөгөн, ал эми обочолонушу--infralimbic борбору системасынын hypoactivity [пайда болот95]. сыйлык Нейротрансмиттер иш кыскарышы курч дары ичпей менен байланышкан терс Жүйөлүү мамлекетке олуттуу салым гипотеза кылынган жана узак кармануунун жана көндүм чалдыгуунун клиникалык синдрому салым узак мөөнөттүү биохимиялык өзгөрүүлөргө алып келиши мүмкүн.
Терс арматура байланышкан кыянаттык менен каражаттарды Өнөкөт колдонуу менен Neurocircuitry
көз карандылыкты караңгы тарабы [43] Aversive мамлекеттерди кууп antireward системаларынын жумушка келип шыктандыруу системасын ортомчулук нейрон чынжырларын ишине узак мөөнөттүү, туруктуу пластикасын тартууга гипотеза кылынган. алып салуу / терс баскыч жогору, мисалы, өнөкөт кыжырдана эле, негизги шыктандыруу элементтен турат, жандүйнөнүн кыйналышы ысуулоо dysphoria, alexithymia, жана жаратылыш сыйлык себептеринин жоготуу, бардык алуу учурунда сыйлык эшиктердин өсүш менен жаныбарлар менен мүнөздөлөт аныкталган таасир кыянаттык менен негизги дары. Antireward мээнин системалары сыйлык [чектөөгө жерде деген гипотезага таянат бир түшүнүк41, 45].
анатомиялык жак узак amygdala antireward катары аныкталган сыйлык иштешине терс таасир үчүн анатомиялык субстрат мүмкүн деп аталат. узак amygdala Алюм terminalis каналынан ядродон турат, amygdala борбордук ядросу жана ядронун досунун аймак өткөөл зона (ядросунун кабыгы accumbens) accumbens. Бул аймактарда ар бир cytoarchitectural жана электр схемасында окшоштуктары бар. узак amygdala борбордук бөлүмү мындай basolateral amygdala жана Hippocampus катары лимбикалык курулмалардын көптөгөн afferents, кабыл алган, жана классикалык лимбикалык Interface ventral pallidum менен макулуктардын бөлүгү жана каптал гипоталамус, демек, мындан ары атайын мээ аймактарды аныктоо efferents жиберет ( extrapyramidal кыймылдаткыч системасы менен жан) түзүмдөр [2].
antireward үчүн нейрохимиялык негиз узак amygdala ичинде нейрохимиялык системалар зор жана гедонисттик гомеостаз [сактоо үчүн комплекстүү түрдөгү системасын чагылдырат41]. Бирок, antireward Нейротрансмиттер системалары үчүн нейрохимиялык борборунда corticotropin-боштондукка жагдай (CRF) болуп саналат, неадреналин жана dynorphin. CRF, неадреналин жана dynorphin алуу [учурунда aversive же стресс сыяктуу мамлекеттери, өнөкөт дары катнаш учурунда кабыл алынат36, 45].
стресс Модулатион тартылган ар түрдүү нейрохимиялык системалары, ошондой эле моюн сунуудан дары өнөкөт катышуусун арылууга жана дары-дармекке деп аталат ортосундагы-тутумунун neuroadaptation бир болгондугуна карабастан кадимки милдетин калыбына келтирүүгө аракет мээ стресс системаларынын neurocircuitry ичинде ишке тартылышы мүмкүн. hypothalamic-кичинекей-үстү огу жана мээ стресс системасы, CRF арачылык да, бардык негизги дары курч алуу учурунда CRF amygdala бийик adrenocorticotropic гормонун corticosterone жана узартылган жалпы жооп менен, кыянаттык менен дары-өнөкөт башкаруу боюнча dysregulated жатат кыянаттык [43, 48]. кыянаттык менен дары курч алуу да amygdala менен neuropeptide Y (NPY) жөнүндө Алюм terminalis жана иш көлөмүн азайтууга каналынан ядросундагы норадреналин чыгарууну көбөйтүү мүмкүн [65, 77].
Мисалы, спирт менен CRF Эндокриндик, autonomic ортомчулардын чечүүчү ролду болушу мүмкүн, ал эми көз каранды учурунда ашыкча ичүү кууп стресс жана кооптонуу үчүн жүрүш-жооп [40]. узак amygdala облустарында (анын ичинде amygdala борбордук ядросунда) жогорку суммасы CRF терминалын камтыйт, клетка органдарын жана кабылдагычтарга жана "extrahypothalamic" CRF-стресс системасынын бир бөлүгүн түзөт [57]. Көптөгөн изилдөөлөр көрсөткөндөй, коркуу менен байланышкан жүрүш-жоопторду ортомчулук жана тынчсыздануу берилген amygdala CRF системасын катышуусун көрсөттү [40]. этил алуу учурунда, extrahypothalamic CRF системалары көз каранды келемиштер Алюм terminalis боюнча amygdala жана керебет ядросунун борбордук ядронун ичиндеги клетка сыртындагы CRF жогорулашы менен, бурбагандык болуп [19, 58, 65, 99], Мээ CRF системасынын бул dysregulation күчөтүлгөн тынчсыздануу сыяктуу жүрүм-турумуна жана өркүндөтүлгөн этил өзүн-өзү башкарууну этил алуу менен байланышкан эки негизинде үчүн ойлоп жатат. Бул божомолду колдоо, Түрчөсү nonselective CRF сезгич Душмандарыбыз α спиралдай CRF9-41 жана d-Phe CRF12-41 (Intracerebroventricular башкаруу) көз каранды жаныбарлардын да этил алуу кысымы тынчсыздануу сыяктуу жүрүм-турум жана этил өзүн-өзү башкарууну азайтуу [5, 93]. CRF сезгич Душмандарыбыз да тынчсыздануу сыяктуу жүрүм-атомчу [68], Ошондой эле этил көз каранды келемиштер менен этил өз алдынча башкаруу [19]. CRF системалык башкаруу1 Душмандарыбыз курч алуу учурунда тынчсыздануу сыяктуу жооптор курч байланыштуу жана узак анттарын жана этил өзүн-өзү башкаруу боюнча ушундай иш-аракеттерди жана узак антынын [36]. Бул маалыматтар көз карандылыгы менен байланышкан көбөйгөн өзүн-өзү башкарууну ортомчулардын, биринчи кезекте amygdala борбордук ядросунда, CRF үчүн маанилүү ролду сунуштайбыз. Окшош материалдар героин [алууга мүмкүнчүлүгү менен байланышкан өскөн ийне менен өзүн-өзү башкаруу менен байкалган эмес24], Кокаин [85], Ал эми никотин [21].
Бул жыйынтыктар көз карандылыкты өрчүү учурундагы кыянаттык менен дары таасирин күчөтүү курч байланыштуу Күлкү милдетин гана өзгөртүү эмес, сунуш, мындай тинейджер азаят эле, наркотикалык пептиддердин, серотонин жана Геба милдетин, ошондой эле CRF системасын тандоо боюнча (Figure 3). Жүйөлүү алуу менен байланышкан ортосундагы-системасында neuroadaptations Кошумча dynorphin / κ наркотикалык системасын, неадреналин мээ стресс системасын жанданганын жана NPY мээ Passiebloem-тутумунун dysregulation жанданганын кирет [43]. Мындан тышкары, мээ стресс системасын жандандыруу гана курч орозо менен байланышкан терс жүйөлөргө тиешелүү мамлекеттик, ошондой эле адамдар менен узак орозо учурунда байкалган стрессти үчүн алсыз эмес, өз салымын кошушу мүмкүн. Жалпысынан бул нейрохимиялык изилдөөлөр (көз Нейробиология) жана анатомиялык изилдөөлөрдүн (жүрүм-турум, дедуктирлештирбейт чейин) айдайт aversive психикалык абалы жана өнүктүрүү катары аныкталган ", көз карандылыкты караңгы тарабы" үчүн тийиштүү сезимтал сигналдар бириктирүү үчүн бай субстрат турат көз карандылыкты терс бекемдөө.
Көз карандылык жана Antireward: Коркунуч жана Pain
узак amygdala жана психикалык мамлекеттердин биригиши үчүн дагы бир аргументти amygdala борбордук ядросунда шартталган коркунуч жооп сөз жакындашуусуна көрсөттү Le Джейн, кесиптештердин кенен маалыматтарды, келген [50]. коркуу жаткан neurocircuitry изилдөө somatosensory кабыгында чейин угуу кабыгында жана кайгы угуу сигналдар анда amygdala борбордук ядрого долбоорлор коюлтулган коркуп ар кандай autonomic жана жүрүш-жооп бердирүү максатында каптал amygdala боюнча сүйлөшүүлөрдү көрсөтөбүз [50]. Балким, дагы да кызыктуу amygdala борбордук ядросун жан оору иштетүү [катышкан neurocircuitry негизги компоненти болуп саналат гипотеза болуп саналат67]. amygdala борбордук ядрого mesencephalic parabrachial аймакка көкүрөк мүйүз тартып долбоорлор Spino (trigemino) -ponto-amygdaloid бейпил жан оору иштетүү [тартылышы керек гипотеза кылынган7]. Бул алкагында, оору nociception ортомчу гомеостатикалык мээ жөнгө салуучу механизмдерге тыныгуу болуп саналат.
опиоиддер турган шарттар кайгы бөгөт коюу жана гомеостаз абалында калыбына наркотикалык ооруну бошотот жана гомеостатикалык гедонисттик мамлекетке теманы кайтарып турган оору кырдаалдар болуп калат; Ошентип, каршы чыккандар иштери менен алек болушу керек. Бирок, өтө көп наркотикалык жүргүзүлөт, же, анткени ашыкча же pharmacokinetic өзгөрмөлүү болсо, дене атаандашы жараяндарга тартуу менен сүйөп жооп берет. опиоиддерди Hyperalgesia наркотикалык өзү гомеостаз менен тыныгуу пайда кимге субъекттердин пайда болушу мүмкүн. Hyperalgesia Опиоиддердин гомеостаз абалында калыбына чынында болсо бир кыйла аз болушу мүмкүн эмес. системасы үчүн убакыт жок атаандашы жараяндардын катышуусун Кайталап гомеостаз абалында калыбына келтирүү hyperalgesia гана эмес, катыша турган, бирок ошондой эле төмөндө айтылган allostatic жараянын. Мындай жол дозасы, оору зарылдыгын, анткени pharmacokinetic маселелер боюнча жана / же бар чындыгында эч кандай оору кимге бир теманы (Koob ГК overshoots бир наркотикалык менен мамиле, апийимге өтө бийик болгон бир да доза менен мамиле кылуу менен Shurman негиз болушу мүмкүн J, Gutstein H, жарыяланбаган жыйынтык).
Коюу, узак ТУТУУ жана Allostasis
көз карандылыкты терс катаалдаштыруу айдайт aversive дүйнөсү мамлекеттин өнүгүү көз [жөнүндө "караңгы тарабы" деп аныктама берген43, 45] Жана алгачкы дары таасир балкыткан болсо, атаандашы жараян катары белгилүү гедонисттик динамикасынын умтулуучулук алуу компоненти болуп ойлоп жатат. Мындай өнөкөт кыжырданууга, жан дүйнөсү кыйналып, алсыздыгынын, dysphoria, alexithymia жана адамдардын табигый сыйлыктарга себептеринин жоготуу алып салуу / терс жогоруда аныкталган этабын таасир турат терс сезимдерге мамлекеттик, негизги шыктандыруу элементтен турат, жана жаныбарлардын моделдер чагылдырылат кыянаттык менен бардык негизги дары каражаттарды жүрүшүндө тынчсыздануу сыяктуу жүрүм-туруму менен, dysphoric сыяктуу жооп жана сыйлык босогосунда көбөйүүдө. Жогоруда айтылгандай, эки долбоорлоо Жүйөлүү алуу үчүн neurobiological ду пайда кылуу менен ойлоп жатышат: сыйлык системаларындагы иштебей калышы (ичинде-тутумунун neuroadaptation) жана мээ стресс менен тандоо же antireward системалары (ортосундагы-тутумунун neuroadaptation) [38, 41]. көз карандылыгы алуу жана иштеп чыгуу, мээ сыяктуу CRF сыяктуу стресс системалары, норадреналин жана dynorphin aversive же стресс сыяктуу мамлекеттери, кабыл алынат [45]. Ошол эле учурда, ventral striatum-узартылышы amygdala жана шыктандыруу микросхемалардын ичинде, сыйлык милдети азаят. сыйлык Нейротрансмиттер милдеттерин жана antireward системасынын кызматкерлерин тандоодо көлөмү айкалышы милдеттүү дары-издеп жүрүм-туруму жана көз карандылык салым терс күчөтүү зор булагы болуп саналат.
Бул жерде талашып жалпы түшүнүк тема наркоманиянын жаныбардын жан абалын жөнгө гомеостатикалык мээ жөнгө салуучу механизмдерге тыныгуу өкүлү болуп саналат. Бирок, наркомания ооруулары гомеостаз менен жөнөкөй тыныгуу өкүлү мазмунун көз карандылыкты негизги элементтеринин бир катар түшүндүрүү үчүн жетиштүү эмес. Drug көз карандылык, мисалы, артериялык кан басымын башка өнөкөт психологиялык бузулуулар окшош, убакыттын өтүшү менен актуалдуу, олуттуу экологиялык таасирлерге дуушар болот, ал эми тез арада "кайра-көз карандылык" Лейден жана орозо кийин да, айлар жана жылдар берет калган neuroadaptive изин калтырат. Багынбоо, же кармануунун мезгилдерде төмөнкү банги заттарды пайдалануунун, кайра, алкоголго көз карандылыкты зат принцип мүнөздөмөлөрдүн бири болуп саналат. көз карандылыкты өнүктүрүү милдеттүү пайдалануунун камсыз кылууда маанилүү ролду ойнойт жана кармануунун төмөнкү мөөнөттөрдө адатым сунуш берилди.
Адам алкоголиктер, терс сезимдерге мамлекеттер менен мүнөздөөгө болот, көп белгилери этанолдун курч физикалык чыгып кеткенден кийин көпкө чейин кетпей. Бул белгилер, кийинки курч алуу, мүнөзүнө жана subacute боюнча натыйжалуу болушу үчүн, адатта, көп учурда адатым коштойт. Мындай ачуулануу, үмүтсүздүк, кайгы, тынчсыздануу жана күнөөлүү элементтер катары терс сезимдерге, анын ичинде терс таасирдүү мамлекеттер, көндүм [алдынкы precipitants бар53]. Кайгырган маанайда, тынчсыздануу жана күнөөлүү [: Бул мамлекеттик "узак анттарын" жана ырааттуу субъекттери тарабынан белгиленген төмөнкү үч заттар менен Hamilton Депрессия рейтинги ≥8 көрсөтүү адамдар аныкталган деп калды53]. Мисалы, чарчоосу жана тирешүү 5 жума пост-алуу [чейин сакталып маалым болгон3]. Тынчсыздануу 9 айга чейин сакталып көрсөткөн [73], Тынчсыздануу, депрессия жана почта-чыгарууну 20 чейин алкоголдук 25-2% га чейин уланта көрсөтүлдү.
алкоголь көз карандылыгы бар Animal иш чейин көз карандылык мурда көз каранды жаныбарлар кайрадан биринчи жолу спирт алган топторго караганда оор физикалык чыгарып кетүүнү жана тынчсыздануу сыяктуу оорунун өзгөрүүлөр көз каранды кылып, мисалы, "көз карандылык чегин" төмөндөтүшү мүмкүн экенин көрсөттү [6, 8]. Бул спирт тажрыйбасы жана атап айтканда, көз каранды өнүктүрүү спирт болууга салыштырмалуу туруктуу өзгөрүүлөргө алып келиши мүмкүн гипотезаны колдойт. Бирок, көндүм көп учурда көз каранды иштеп чыгуу учурунда neuropharmacological өзгөрүүлөрдү алып коюу ( "узак Жүйөлүү алуу синдрому") акыркы ачык белгилери ары уланта алат деген божомолдор, курч алуу белгилери басылгандан кийин да пайда болот. Мындай узак алуу жүйөлөргө тиешелүү мааниге ээ. Келемиш менен чычкандар менен көз каранды тарыхы этил күнүмдүк 30 мин сабактарда өз алдынча башкаруунун узак курч алуу жана Лейден кийин узакка бийиктикте пайда болот [70, 72]. өзүн-өзү башкаруу өсүшү да стрессти чейин кёбёйгён, жүрүм-турумдук responsivity жана CRF сезгич антагонисттер менен responsivity көбөйүү менен коштолуп жатат [46]. этил өзүн-өзү башкаруу жана стрессти үчүн калган маселе бул туруктуу өзгөртүүлөр негизсиз бир мамлекет катары аныктама берсе болот ", узакка созулган орозо." келемиштей уланышы антынын базалык ашуун этил алууда болгондо бийиктикте курч физикалык чыгып кеткенден кийин жок болгон мезгил сүрөөрү жана жүрүш-өскөн стресске responsivity сакталып (2-8 апта өнөкөт этанолдун пост-алуу). узак орозо учурунда дары жергиликтүү өз алдынча башкаруу боюнча туруктуу өсүшү дары сыйлык белгиленген жагдай ушундай бир allostatic сыяктуу өзгөрүүлөрдү тартууга гипотеза кылынган (гедонисттик толеранттуулук) жогору турат [42]. наркомания ооруулары бул өзгөчөлүктөр гедонисттик милдеттери жана аткаруучу милдетин, тескерисинче, allostasis деп жатат бул системалардын гомеостаз менен динамикалуу тыныгуу жөн гомеостатикалык dysregulation караганда көбүрөөк маани берилет.
Allostasis, башында каалоолор жана autonomic милдетинин туруктуу чалдыгууну түшүндүрүп conceptualized "өзгөрүшүнө аркылуу туруктуулук" деп аныкталган [86]. Allostasis жаңы белгиленген пунктка карата бардык параметрлер боюнча муктаж жана үзгүлтүксүз көнө туруктуу кайра баа берүү менен гомеостаз терс байланыш механизмдерин бир түрмөк-алдыга механизмин, тескерисинче, камтыйт. Ошентип, экологиялык проблемаларды тез арада жооп берет абдан психологиялык механизми жооп өчүрүү үчүн жетиштүү убакыт же ресурстары жок болсо (мисалы, алып келиши мүмкүн деп базалдык тездик менен CRF, норадреналин жана dynorphin ортосундагы өз ара патология кыймылдаткыч болот патологиялык тынчсыздануу жана dysphoria чейин) [33]. Allostatic механизмдери, ошондой эле көз каранды [боюнча патология боюнча тиешелүү бир иштеген мээ жан системасын сактоо менен алектенген деп гипотеза кылынган42]. терс сезимдерге мамлекеттик көз менен байланышкан мээ сыйлык өткөргүчтөрдү жана микросхемалардын жана мээ antireward жалдоо же стресс системаларынын милдетин тёмёндёгён үчүн жоопко ойлоп жаткан эки компоненттери (Figure 3). Кайталап кыйынчылыктар, мисалы, кыянаттык менен дары менен иши болуп саналат, туруктуулукту сактоо молекулярдык, уюлдук жана neurocircuitry өзгөртүү аркылуу мээнин аракеттерге, бирок кымбатка алып келет. наркы курч жана узак алуу учурунда терс сезимдерге мамлекеттин начарлашына жана allostatic жүк [аныктамасын келет54]. наркомания ооруулары база жерде иштелип Анткени, калган терс сезимдерге мамлекеттик болуп эсептелет бир allostatic мамлекеттик [42]. Кызыктуу гипотеза төмөндө иштелип чыгат ", согушуу же учуу" жооп алыш үчүн бир эле дем системалары, ошондой эле көз карандылык байланыштуу эс бекемдөөдө да катыша алышат.
Көз карандылык, Antireward жана Emotional Memory
таанып билүү натыйжалуулугун жогорулатууга болот көп далилдер, бул дары-дармектерди, ошондой эле атайын psychostimulant препараттарды билдирет. Мындай иш-чараларды кабыл алуу, маани, каалоолор жана жүйөөсү боюнча, ошондой эле билим берүү жана эс камтышы мүмкүн. Бирок, көз Нейробиология үчүн, балким, андан да маанилүүсү, кыянаттык Дары аракеттерине оң жана терс таасирин күчөтүү эс өзгөртө алат. Андан да кызыктуу дары иш-эс, мисалы, эс алууга бир кошумча мүнөздөрү туюнтат уникалдуу нейрон субстрат бар экендигинде. Бул жерде карала турган гипотеза көз карандылыкты караңгы жагына нейрон субстраттардын "жан" эс нейрон уланган менен signficantly бири болуп саналат.
адамдын жана жаныбарлардын изилдөөлөрдүн да көп далилдерди кыянаттык менен дары-оң күчөтүү өзгөчөлүктөрүн жана терс келинген касиеттерин шартталган шартталган жеткирүүгө болот гипотезаны колдойт. дары каалоолору жана кайталануу Animal моделдери иштелип чыгууга жана таза болушу үчүн, мындан ары да, бирок бүгүнкү күнгө чейин, негизинен, мындай шартталган күчөтүү сыяктуу күчөтүү боюнча кошумча булактарды сакташса [52, 87]. А шартталган reinforcer негизги reinforcer менен бирикмелер аркылуу касиеттерин бекемдөө алган кандайдыр бир бейтарап сигнал катары аныктама берсе болот. дары өзүн-өзү башкарууга катышуусу менен шартталган күчөтүү парадигмадагы, букара бир куралы боюнча жооптор кайсы эки рычагдарын камтыган дары саюу (активдүү калтек) андан кийин кыскача сигналга сунуштамасы алып, жана башка куралы боюнча жоопторду бир operant коробкага окутулат экспериментте боюнча эч кандай кесепеттерге алып келиши (жигердүү башкарчумун; [12, 82]). Андан кийин, дары саюунун жок болгон учурда жооп сактоого мурда бейтарап, дары-жупташкан сигналга жөндөмү сигналга күчөтүү наркынын көрсөткүчү болуп саналат. күчөтүү экинчи-токтому Дек, ошондой эле дары-коюлтулган күчөтүү касиеттери бир чара катары колдонулушу мүмкүн [22]. Ошондуктан приматтар менен келемиштер иш кокаин үчүн жооп ишенимдүү экинчи тартиптеги тартиби [менен түзүлүшү мүмкүн деп эсептейт79]. Noncontingent дары башкаруу же мурда дары жеткирүү менен жупташкан нейтралдуу сигналдар да кырылуу төмөнкү дары мусулман козгой алат (кайра). дары жергиликтүү өз алдынча башкаруу менен жупташкан же дары өзүн-өзү башкарууга алдын ала алынган Drugs же ачкычтарды курут кийин noncontingently колдонулат жана жүрүм-[издеп дары кайрадан азгыра берет басмырлоочу стимул боло алат13, 82, 88]. шартталган жер артыкчылык парадигма да operant парадигмалар каралган чараларга ашыруу окшош шартталган күчөтүү чараларын, камсыз кылат. Бир нече көп сын-пикирлер орун артыкчылыктуу парадигмасы боюнча жазылган [10, 89, 90, 94].
Мындай шартталган кыянаттык менен дары-оң бекемдөө таасиринен үчүн нейрон субстраттардын, айрыкча, кайра калыбына келтирилген нейрон субстраттардын, ядрого түздөн-түз кабыгында чейин accumbens жана amygdala жана ядро accumbens борбордук ядрого basolateral amygdala чейин glutamatergic жолдорунун жанданганын кирет ( сын-пикирлер үчүн, кара [17, 30, 83].
Шартталган апийимге алуу клиникалык байкалган. Мурдагы наркотикалык көз каранды адамдардын көп дары тажрыйба менен байланышкан шарттарда кайтып наркотикалык орозо качан окшош белгилери тууралуу [62]. метадон менен жүргүзүлөт мурдагы героиндин сынамык изилдөөдө, наркотикалык окуянын саюу жолу обонду жана жалбыз жыт [менен жупташкан алынган63]. гана үн жана жыт Кийинки бет ачары бугун жекече натыйжаларын, ошондой эле алып коюу максаты физикалык белгилерин да жаады. Окшош таасирлери приматтардын жана грызун моделдер да байкалган. күнүнө өзүн-өзү башкаруу опиоиддер кан тамырга 23-24 ч уруксат Приматтар жана кемирүүчүлөр бир наркотикалык душманын жана мурда бейтарап стимулдоочу койгон эле. Опиоиддердин окуянын наркотикалык үчүн жооп бир акы сыяктуу жогорулатууга жаады. Кийин кайталап көнүгүүнү, шартталган сигналдарды берүү гана наркотикалык үчүн жооп менен шартталган жогорулашына алып келди, бир гана наркотикалык душманын байкалган кандай окшош [23, 31]. кыянаттык менен дары таасирин күчөтүү шартталган терс basolateral amygdala гана мал моделдер наркотикалык дары контекстинде изилденген, бирок талап кылынган [80] Жана мүмкүн Associative механизмдери кыянаттык менен дары-дармек менен шартталган оң каршы касиеттери окшош. Бирок, шартталган алуу үчүн сезимтал бөлүгү, ошондой эле дары каражаттарды жана узак кармануунун терс каршы касиеттери аткыланды мээ стресс Байбичелер тартылышы мүмкүн. Чынында эле, бул "сезимтал эс" allostatic мамлекеттик созулуп чыгарууну уланууда гипотеза салым кошо алат.
сезимдерге эс үчүн нейрон субстраттардын көп изилденген жана кыянаттык менен дары менен байланышкан шартталган оң жана терс күчөтүү үчүн нейрон уланган кээ менен дал келет. сезимдерге эс үчүн нейрон субстраттардын да дары көз каранды орозо менен байланышкан терс сезимдерге мамлекеттер менен байланышкан нейрон уланган менен кызыктуу neuropharmacological окшоштук түзөт. Ошондой эле бар сезимдер көп учурда туруктуу жана айкын эскерүүлөр менен байланышкан "flashbulb эскерүүлөр" катары сүрөттөлөт [11]. Мындай сезимдерди эс тутумуна бириктирүү үчүн ортомчулук негизги Мээ аймагында андагы basolateral amygdala жана стресс гормондору жана башка neuromodulatory noradrenergic системалары системалардын болуп эсептелет [55, 56]. McGaugh, Roosendal жана кесиптештер менен көрктүү изилдөөлөрдүн бир катар basolateral amygdala noradrenergic кошулуу үчүн негизги ролу менен, үстү, стресс гормондорун эс-салуучу таасирин ортомчу көрсөтүлгөн. basolateral системасы маалыматтын ар кандай бириктирүү modulates. Адам изилдөө менен, жан каалоолор менен amgydala ишке даражасы кийинки кайра чакыртып алуу [менен өтө туура келет9]. Ошондой эле, жогоруда айтылгандай, basolateral amygdala оң шартталган жана кыянаттык менен дары менен байланышкан терс катаалдаштыруу шартталган ортомчулардын негизги ролду ойнойт.
жогорулатуу, эс бириктирүүгө noradrenergic механизмдерди ролу basolateral amygdala салып noradrenergic агонисттер жана антагонисттер эткени менен изилдөө бир катар-жылы түзүлгөн. basolateral amygdala куюшат норадреналин же noradrenergic агонисттер дароо окутуу сыяктуу Тоскоол болуучу качуу [сыяктуу сезимдерге окутуу милдеттерди аялда эс көмөктөштү18], Контексттик коркуу аналоги [49], Суу лабиринт мейкиндик милдети [26] Жана объект таануу милдети [74]. β-noradrenergic антагонисттер сайма Post-окутуу сезимдик милдеттерди кызыктуу элесине бекемдөө зыян тескери таасир эткен [20, 26, 59]. basolateral amygdala менен Бөйрөк үстүндөгү бездердин гормондору да noradrenergic механизмдер менен өз ара аркылуу сезимдик милдеттерди аялда да бекемдешине өбөлгө [75]. ушул ойдун Өзгөчө тъп, CRF-милдеттүү протеин тыюу салуу аркылуу basolateral amygdala жылы CRF кошкон эс бириктирүү [жөнүндө noradrenergic көз каранды көмөк өндүрүлгөн76]. Бул жыйынтыктар CRF сезимдик тажрыйба аялда узак мөөнөттүү эс бекемдөө боюнча тандалма ролду ойношу мүмкүн деп божомолдоого болот [76].
amygdala эки денгээлде Мээ стресс системасын киргизүү көз каранды адамдардын дары издөөгө басымдуу пассионардык үчүн орчундуу негиз бере алат. basolateral amygdala amygala борбордук ядрого негизги болжолдоолор бар. Нукура, коркуу аналоги жылы Associative жараяндар basolateral amygdala жайгашкан, ал эми коркуу деген сөз айкашы amygdala чыгаруу үчүн жергиликтүү жатат: amygdala борбордук ядросунда. Ошентип, ар бир доменди amygdala борбордук ядросунда эки CRF жана неадреналин системасын жандандыруу жана basolateral amygdala potentiate биригип эки өзүнчө домендерди таасир этиши мүмкүн: курч алуу терс сезимдерге абалын жана узак анттарын жана сезимдик аялда эс бириктирүү окуялар (Figure 4). Мисалы, amygdala борбордук ядро бул гипоталамус жана Мээ катарында пайда болуп мээ жан сөз аткыланды аймактарда жакшы өндүрүшүнүн жоболоштурулат. Тескерисинче, basolateral amygdala ядро accumbens аркылуу сезимдик тажрыйба аялда эс бириктирүүнү ортомчу ойлоп жатат, caudate ядро, гиппокампты жана entorhinal ошо [56]. коркуу Пропаганда-жылы, үйрөнүү учурунда amygdala ичинде маалымат иштетүүнүн эки атаандаш моделдери иштеш үчүн гипотеза кылынган. сериялык модели боюнча, шартталган жана сигнал Шартсыз сигналга жөнүндө маалыматтар кирет жана Эйсиз менен байланыштуу, бул маалыматты кийин коркуу билдирүү үчүн amygdala борбордук ядросунда өткөрүлүп берилет. Же болбосо, бир параллелдүү модель basolateral amygdala жана Associative милдеттерин amygdala эки аткарууга борбордук ядро [сунуш98]. Ошентип, гормоналдык, noradrenergic жана CRF системалары дары мусулман айдайт терс күчөтүү үчүн негиз түзүү жана көз карандылыкты allostatic абалын кууп берет психикалык абалын бекемделгенде Associative механизмдерин potentiate үчүн дары-дармек алып коюу aversive кесепеттерге жандандырылат деп ойлоп калышы мүмкүн .
Acknowledgments
жазуучу бул кол жазманын даярдоо менен жардам Майкл Арендс ыраазычылык билдирип кетким келет. Изилдөө Ден соолук улуттук институтунун тарабынан Ичимдикти кыянат пайдалануу жана AA06420 AA08459 Улуттук институтунун берет колдоого алынган жана аракечтик, DA10072, DA04043 жана DA04398 Наркология улуттук институтунун жана DK26741 Кант диабети Улуттук институтунун жана эритүү жана боор ооруларына. Изилдөөлөр ошондой эле аракечтик жана көз карандылык изилдөөлөр Пирсон борбору тарабынан колдоого алынган. Бул басылма саны 19965 тартып Скриппс изилдөө институту болуп саналат.
;