ventral tegmental аймакта dopaminergic нейрондордун ички наркотикалык айынан ийилгичтик табигый жана апийимге сыйлык таасир этет (2014)

КОММЕНТАРИИ: The DeltaFosB изилдөөлөр Биз көп учурда бардык багытталган бөлөндү ядро accumbens (сыйлык борбору), жана секс мет жана кокаин сыяктуу эле мээ механизмдерин кыдырат деп тапкан. Ушул эле изилдөөчүнүн орчундуу изилдөөсүнөн (бир ачыш Арачы катары Табигый жана дары ΔFosB менен Common Нейрон пластикалык механизмдерин Актыны сыйлык (2013)):

Ошентип, табигый жана дары-дармек сыйлыктары бир эле нервдик жол менен гана бирикпестен, бирдей молекулярдык медиаторлорго, жана, сыягы, Ядро Акумбсенсиндеги бирдей нейрондорго келип, стимулдуулукка жана сыйлыктардын эки түрүнүн тең “каалоосуна” таасир этет.

алып: Алемет, кокаин, алар ар башка мээ эмне болбосун секс сыйлык борборунда эле нерв клеткаларынын бир эле негизги иштерди (ядро accumbens). Бул табигый сыйлык жана дары механизмдери жана таасири боюнча айырмаланат кадимки сүйлөшүү маанисин бузуп.

Бул жаңы изилдөө жыныстык катнашта VTAны эмне кылаарын карады. VTA - допамин чыгаруучу нерв клеткалары башталат жана алар аккументалдык ядрого, маңдай кабыгына жана амигдалага чейин бутакташат. Негизинен VTA биздин допаминдин көпчүлүгүнүн булагы (булагы). Сыйлык схемасынын ушул 2 сүрөтүн караңыз: Pic1, Pic2

Изилдөөчүлөр секс (туу) убактылуу (эркек менен) кичирейтүү үчүн VTA клетка органдарын себеп деп табылган. Клетканын органдары жана алардын дендриттер мээнин боз маселени камтыйт. Бул так героин наркоманиянын кандай VTA (героин эмес, бир жолку пайдалануу, ал эми өнөкөт героин пайдалануу). Белгилей кетчү нерсе VTA клетка органдарынын ушул азайышы адам героин көз каранды болот.

секс-жасалма клетка азайышы, жок эле дегенде, 7 күнгө созулат. жыныстык катнаш аркылуу жасалма өзгөртүүлөр 30 күн жөнөкөй кайтып келген, бирок, изилдөөчүлөр гана баа күн 1, 7 жана 30.

Героинге көз карандылыктан клетка денелеринин кыскарышы акументтердин ядросунда төмөнкү дофаминге алып келет - же биз эмне деп атабыз сезгичтиктин. Изилдөөчүлөр морфинди алардын келемишине баа берүү үчүн (жыныстык катнаштан кийин), бирок эч нерсе болгон жок. Адатта, келемиштер морфинди аябай жакшы көрүшөт, бирок бул жерде алар убактылуу сезгич болушкан. Кыскача айтканда, эякуляциядан кийинки чычкандардын сыйлык схемасы героиндин төмөн деңгээлине жооп берген жок. Изилдөөчүлөр "нормалдуу" чычкан реакциясын пайда кылуу үчүн жогорку дозалар талап кылынат деп болжошкон.

Жыйынтыктап айтканда - Секс (убактылуу) VTAда героинге болгон көз карандылыкты так аткарат: нерв клеткаларынын денелерин түзүүчү дофаминдин кыскаруусу. Бул сыйлык борборунда допаминдин төмөндөшүнө жана баңгизатка реакциясыздыкка алып келет - жана чычкан мээсинин калыбына келиши үчүн кеминде 7 күн талап кылынат.

 

J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8825-36. чтыкта: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014.

кумуралар KK1, Coppens CM2, Beloate LN3, Fuller J2, Van S2, Frohmader KS2, Laviolette SR2, Леман MN4, Coolen LM5.

жалпылаган

кыянаттык менен табигый сыйлык жана дары mesolimbic жолуна боюнча сүйлөшүүлөрдү жандантуу жана ядро ​​accumbens Мээ пластикалык жалпы механизмин ишке киргизүү. агымга Өнөкөт таасири Morphine сыйлык сабырдуулукка жөнгө ventral tegmental аянттын (VTA), анын dopaminergic нейрондордо пластикасын негиз түзөт.

Бул жерде биз-өз кезегинде, сексуалдык жүрүм-тажрыйбасы кысымы күчөтүү узак мөөнөттүү сөздөр жөнгө VTA эркек келемиштер менен тинейджер клетка VTA-жылы ички опиоиддер түркүмдөрүнүн өзгөрүүлөрдү пайда кылат жупталуу айынан релиз гипотезаны сыноо.

Биринчиден, сексуалдык тажрыйбасы VTA тинейджер кулк- көлөмү 1 жана 7 күн кыскарган, бирок 30 күндөн кийин акыркы жупталуу сессиясына. Бул таасир налоксон менен бөгөттөлгөн Ар бир жупталуу сессияга чейин; Ошентип, VTA тинейджер клетка пластикалык ички опиоиддер аракетине көз каранды болгон.

Өз кезегинде, VTA пластикалык 0.5 мг / кг Morphine үчүн жыныстык тажрыйбалуу эркектер жер артыкчылык шартталган пайда болгон эмес эле, өзгөртүп апийимге сыйлык менен тыгыз байланышта болгон.

Андан кийин, ал ички наркотикалык иш-бирине жупталып жакшы тажрыйбасы учурунда иштөөгө менен мамиле эркек келемиштер жыныстык сыйлык жана эс тутумга ортомчулук кылат же жокпу, же системалуу же ички-VTA чечкиндүү болгон. Налоксон кайталап жупталуу сессияларында же аялды сүйүп калганым үчүн коюлтулган орун артыкчылык ичинде сексуалдык жүрүш-туруш боюнча алгачкы тажрыйба-тымызын көмөк тоскоол болгон эмес. Бирок, налоксон дарылоо жупталуу байланышкан шартталган таяна менен азгырган mesolimbic аймактарында тажрыйбасы айынан жыныстык жүрүм-алуусуна жана нейрон кошуу узак мөөнөттүү сөздөрдү начарлагандыгынын.

Жалпысынан, бул маалыматтар куут маалында, ички опиоиддер табигый сыйлык жүрүм-туруму үчүн Morphine сыйлык жана узак мөөнөттүү эс үчүн маанилүү көрүнөт VTA тинейджер нейрондордо нейрон пластикасын азгыра экенин көрсөтүүдө.

 

тааныштыруу

Табигый сыйлык жүрүм-mesocorticolimbic системасы боюнча арачылык жатышат (Meisel жана Mullins, 2006; Hoebel .Удаалаш., 2009; Frohmader .Удаалаш., 2010a; Кумуралар ж.б.., 2010a; Жаш .Удаалаш., 2011; Блум .Удаалаш., 2012). -жылы өз кезегинде кыянаттык менен иштеп чыгуу жана сөз салым кыянаттык менен бул дүйнөдө себеп нейрон өзгөртүүлөрдү жана Drugs (Химэн .Удаалаш., 2006; Nestler, 2012). Биз буга чейин табигый сыйлык жүрүм-туруму менен тажрыйба аныкталат, башкача айтканда, өсүп dendritic үрөйүн, анын ичинде эркектер келемиштер сексуалдык тажрыйбасы, ошондой эле ядро ​​accumbens (УАК) Мээ пластикасын себеп, (Кумуралар ж.б.., 2010a) Жана deltaFosB (Кумуралар ж.б.., 2013). Жылы-өз кезегинде, бул секс-жасалма пластикалык кийинки аргындаштыруу секс тажрыйба таасирлери үчүн маанилүү, сексуалдык жүрүш-туруш козгоо жана аткарууну камсыз катары көрсөткөн (Кумуралар ж.б.., 2010b, 2012, 2013). Мындан тышкары, секс-тажрыйбасы, таяныч иш багыттары, анын ичинде лугун psychostimulants ийкемдүү, өзгөртөт жана өркүндөтүлгөн сыйлык (Frohmader .Удаалаш., 2010a; Кумуралар ж.б.., 2010a, 2013).

НАК ventral tegmental аянттын (VTA) менен dopaminergic нейрондордун бири ылдый максаттуу болот. VTA тинейджер нейрондор жыныстык сыйлык аргындаштыруу жана жарыш сөз шартталган таяна таасири төмөнкү учурунда жандандырылган жатышат (Balfour .Удаалаш., 2004; Frohmader .Удаалаш., 2010a), Ички наркотикалык полипептиддин (бир мезгилдин акырына карата) аркылуу μ-наркотикалык кабылдагычтар (МоР боюнча -binding; Matthews менен Германия, 1984; Джонсон жана Түндүк, 1992; Klitenick .Удаалаш., 1992; Ikemoto .Удаалаш., 1997; Balfour .Удаалаш., 2004). Демек, сексуалдык жүрүм-жарыш шартталган таяна жыныстык түрткү көмөктөшүүчү карата жана VTA тинейджер-клетка кошулуу бошотуу, себеп болот (Митчелл жана Stewart, 1990; Van ПР .Удаалаш., 1995; Van ПР жана Van ♥♥♥ Музыка, 1996) Жана тинейджер НАК чыгаруу (Fiorino .Удаалаш., 1997).

экзогендик агымга кайталап таасир VTA жылы түркүмдөрүнүн өзгөрүүлөрдү пайда кылат (Mazei-Робисан .Удаалаш., 2011; Mazei-Робисан жана Nestler, 2012) Кыскарган VTA тинейджер нейрон Сома көлөмү (Sklair-Tavron ж.б.., 1996; Spiga .Удаалаш., 2003; Чу .Удаалаш., 2007; Russo .Удаалаш., 2007; Mazei-Робисан .Удаалаш., 2011), Neurofilament белок көлөмүн азайган (Beitner-Джонсон и др., 1992), Тинейджер клеткалардын жандануусу көбөйүп, УАК үчүн axoplasmic транспорт жана тинейджер көлөмүн кыскарткан (Beitner-Джонсон и др., 1992; Mazei-Робисан .Удаалаш., 2011). Бул VTA тинейджер нейрон өзгөрүүлөр Morphine сыйлык сабырдуулукка алып, алар дары кылбай бир айдын ичинде арылса катары убактылуу (Russo .Удаалаш., 2007). Бул VTA тинейджер нейрондордо пластикалык апийимдин аракеттерине өзгөчө болобу же алар, ошондой эле табигый пайдалуу жүрүш учурунда карата бошотуу өндүргөн болсо, азыркы учурда белгисиз.

Мында, биз табигый сыйлык тажрыйбасы апийим табигый сыйлык жүрүм-туруму жана сыйлык эс үчүн маанилүү болгон пластикалык механизми боюнча сүйлөшүүлөрдү деп, апийим менен шартталган окшош, ошондуктан алары себеп гипотезасын текшерүү. Биз эркек келемиштер сексуалдык тажрыйбасы VTA-жылы чыгаруу точкасында иш-каранды бир жол аркылуу VTA тинейджер нейрон кулк- өлчөмүн азайтып, жокпу, сынап. Андан тышкары, биз Morphine сыйлык кайчылаш толеранттуулукка алып жатканда VTA тинейджер нейрондордо точкасында-жасалма өзгөртүүлөр, табигый сыйлык менен байланышкан таяна унаасында мүнөздөрү табигый пайдалуу жүрүм-турумдун жана сыпаты күчөтүү менен байланышкан, же жокпу, иликтөө.

Материалдар жана ыкмалар

жаныбарлар

Эркегинин Спрэг-Dawley чычкандар (200-225 г) Charles дарыясынын бардык эксперименттерде 12 ч жарык / караңгы айланышы жасалма жарык бөлмөдө экиден жайгашкан (10 өчүрүп жарык алынган: Morphine сабырдуулук эксперимент башка 00 AM , 5 өчүрүп жарык: 00 PM). Азык-түлүк жана суу бар болчу ад либитум жүрүм-турумдук тест учурунда башка. Стимул сук ovariectomized жана 5% 17-β-эстрадиол бензоат SILASTIC капсул менен лдына жайгаштырылган болчу (1.98 мм ички диаметри, 0.5 см узундугу Dow-Корнинг). прогестерон (жагынын, кунжут майы 500 мл 0.1 мг) сайма жыныстык билгендерин кабыл түрткөнүн сыноо алдында 3-6 ч ишке алынган. Бардык жол-Батыш Онтарио жана Мичиган Animal сактоо комитеттеринин окуу институтун тарабынан бекитилет, ал эми канадалык изилдөө омурткалуу жаныбарлар катышуусу менен саламаттык сактоо колдонмолорду жаныбарларды багуу жана башка улуттук институтунун кеӊешинин ылайык.

VTA тинейджер Сома көлөмү өзгөрүүлөрдүн убакыт сабак

Daily жупталуу сессиялар.

VTA жылы тинейджер нейрондун кулк- өлчөмдө өзгөрүү убакыт жолун изилдөө, жыныстык тажрыйбалуу жана ишенчээк айбандар 1 каза болгону, 7, же 31 д (n = Кууган акыркы күнү тобу күнүнө 5-8) кийин (тажрыйбалуу) же туура (ишенчээк). Жыныстык жол менен тажрыйбалуу топтор акыркы жупталуу сессиянын ичинде сексуалдык жүрүш-туруш үчүн келген, ошондой эле беш сессияларында (ар бир топ боюнча 5 орточо) үстүнөн гүүсүн жалпы саны, жана сексуалдык жүрүм-турумдун ар кандай параметр менен айырмаланган эмес.

Жупталуу сессиялары.

Жыныстык жол менен ишенчээк эркек эки эксперименталдык шарттарды да берилген: жыныстык ишенчээк же жыныстык жол менен өткөргөн. Жыныстык жол менен тажрыйбалуу жаныбарлар тик сыноо торунун кабыл аялдар менен күндүн ичиндеги беш жолу жуптала уруксат алышкан (60 × 45 × 50 см) 1 үчүн төгүшү менен же экрандын чейин ч (кайсынысы биринчи жолу келген). Cages кылдат 70% этил чечүү менен тазалап, таза шейшептер жок жупталуу сессиялардын ортосундагы кошулду. Сексуалдык жүрүм-турум караңгы этап (беймаалым келип жеткенден кийинки 2-6 ч) учурунда аткарылган. беш жупталуу жыйналыштарында жок дегенде төрт учурунда куюлган гана мал жыныстык тажрыйбалуу деп аракет жана эксперименттер натыйжасында киргизилген. Бардык кууган отурумдары байкалган жана сексуалдык жүрүм-турум жазылып алынган. жал үйүш саны (M) intromissions (IMS), азды көккө (мл; аял биринчи тоосуна киргизүү убакыт), жаздоолор күтүү (IL; биринчи жаздоолор аялдардын киргизүүдөн убакыт) жана кыйшаюу күтүү (El; төгүшү биринчи жаздоолор чейин убакыт) жазылган (Agmo, 1997). Тажрыйбасыз жаныбарлар 1 ч үчүн таза сыноо капаска тажрыйбалуу эркек сыяктуу эле жыныстык жол менен бир бөлмөдө кууган эркек тажрыйбалуу, кайгы жана айлана-чөйрөнү коргоо табуунун алыскы аял жыт жана бирдей дуушар болуп, мисалы, ошол менен бирге эле убакта жайгаштырылган.

Immunofluorescence этикеткалоо.

Жаныбарлар абдан хлоралоза колдонуп Эллисон алынган (270 мг / кг, IP) жана 50 м натрий кездешүүчү Санитардык-жылы 0.9% paraformaldehyde боюнча 500 мл (PB) кийин, 4% наборун 0.1 мл менен intracardially эле иштеген. Мээси жок жана ошол эле fixative менен бөлмө температурасында (RT) боюнча 1 ч үчүн postfixed, анан 20 ° C сактоо 0.01 м ПБ-жылы 0.1% кант жана 4% натрий azide чөмүлдүрүү расмисинен өтүп жатышты. Coronal бөлүктөрү бир калыпта кармалууга microtome боюнча 35 мкм кыйып алынган (H400R, Microm) жана cryoprotectant чечүү төрт параллелдик катар (30% кант, 30 0.1 м ПБ-жылы% этиленгликолдун) анда 20 сакталып C ° чогултулду. Бардык incubations incubations ортосунда 0.1 м PBS, рН 7.35 жумшак азапка жааган заарасын менен ТРнын боюнча жүргүзүлгөн. Рубрикалар 1% H дуушар болду2O2 10 мүн ички peroxidases жок кылуу үчүн, андан кийин 1 ч көбөйүү чечүү үчүн бөгөт (PBS +: PBS 0.4% Triton X-100 камтыган; Сигма-Aldrich) жана 0.1% оору жана кан Методикалык сунуштар (Jackson гриппке лабораторияларга). Кийинки бөлүмдөр түнү ТР чычкан тирозин гидроксилаз-жылы (TH) -antibody (1 боюнча инкубатордо болгон: 20 000; Millipore). негизги антитело инкубаторлордун кийин, бөлүктөрү AlexaFluor 555-жактагы теке анти-чычкан антитело (1: 100; Invitrogen, Eugene, же) инкубатордо болгон 30 мүн. Акыр-аягы, бөлүмдөр 0.1 м ПБ, Superfrost Plus айнек слайддардын минип, кургатылган, күл менен gelvatol 1,4-diazabicyclo каршы соолуган агент камтыган (2,2) октан (DABCO менен coverslipped менен жууп, 50 / мл, Сигма-Aldrich мг; Lennette, 1978).

Маалыматтарды талдоо: нейрон Сома көлөмү.

TH-immunoreactive Сүрөттөр (IR) нейрондордо VTA куйрук өтө рендерлеп × 40 үч rostral боюнча кабыл алынган (Balfour .Удаалаш., 2004). ар кандай денгээлдеги клеткалардын ортосунда эч кандай айырмачылык жок. TH-IR нейрон кулк- көлөмү ImageJ (Саламаттык сактоо боюнча улуттук институт) жардамы менен талданды. аймакты, периметрин жана circularity эмнени сүрөттөлгөн деп ченелген Sklair-Tavron ж.б.. (1996). малдын күнүнө 25 клеткалардын орточо (бардык 3 VTA түрдүү бириккен) талдоого жана ачык-айкын көрүнүп ядро ​​менен гана клеткалар киргизилген болчу. Ар бир жаныбардын Анткени, орточо аянты, периметри жана circularity эсептелген. статистикалык талдоо үчүн эки жолу Дисперс [нерсеге: сексуалдык тажрыйбасы (секс тажрыйбалуу же секс ишенчээк) жана убакыт (1, 7, же 31 г)] колдонулган кийин Постту туз Holm-Sidak ыкмасын 0.05 бир мааниси менен бирге колдонуу менен салыштыруу.

VTA эмес тинейджер өзгөрүүлөр

Жумасына эки жолу куут сессиялар.

Гезит жупталуу учурунда сексуалдык тажрыйбасы TH-IR нейрондун кулк- өлчөмдө кыскартууну талап-жүрбөгөнүбүздү текшерип көрүүгө, беш басылмасы жупталуу учурунда, чыбыктардын бет келген жаныбарлардын VTA тинейджер нейрондор талдоого алынган. Жупталуу сессиялар жогору, бирок 2.5 жуманын ичинде айтылган эле. Баткен акыркы аргындаштыруу же колдонуу кийин 7 д чогултулду.

Immunoperoxidase этикеткалоо.

Мындан тышкары, ал immunoperoxidase жана chromogen аныктоосунда сезимтал бойоктор ыкмаларын колдонуу менен да, ошондой эле TH-IR кулк- көлөмү өзгөрүүлөрдүн көрүнүшү боюнча уруксат берет сыналган. Иштеген жана кыртыш иштетүүчү жогоруда айтылгандай, жүрүм-туруму болду. 1% H менен дарылоо кийин2O2 жана PBS +, бөлүмдөр түнү чычкан polyclonal тирозин гидроксилаз ТРнын боюнча инкубатор болгон (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). негизги антитело инкубаторлордун кийин участоктору biotin-жактагы теке каршы коен IgG менен инкубатор болгон (1 ч, 1: 500 менен PBS +; тараткычтарды лабораториялар), avidin-biotin-хрен peroxidase (1 ч, ABC элита; 1: PBS жылы 1 000 ; тараткычтарды лабораториялар) жана 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 мүн, 0.02%, DAB; Сигма-Aldrich) 0.02 м ПБ-жылы никелден купоросу менен (0.1% менен күчөтүлгөн) суутек перекиси (0.015% менен). Рубрикалар кылдат 0.1 м ПБ-жылы кабыл жана Superfrost плюс айнек слайддардын код көздөй минип токтотуу жууп (Fisher) ddH жылы 0.3% желатин менен2O. суусуздануу кийин, бардык слайддар DPX mountant менен coverslipped алынган (dibutyl phthalate ксилол; Сигма-Aldrich).

Маалыматтарды талдоо: нейрон Сома көлөмү.

Жогоруда айтылгандай TH-IR клеткалары аянтка, периметрге жана тегерекчеликке анализделди. Мындан тышкары, VTA TH-IR клеткаларын анализдөө үчүн колдонулган ошол эле бөлүктөрдөгү substantia nigra (SN) түрүндөгү TH-IR клеткалары анализделген. Акырында, VTA жана SN TH-IR клеткаларын талдоодон кийин, кресил кызгылт түстөр колдонулуп, TH-IR эмес клеткалар жогоруда сүрөттөлгөн ыкмаларды колдонуу менен талдоого алынган. Тажрыйбалуу жана тажрыйбалуу топтордун ортосундагы айырмачылыктарды эки куйруктуу Студенттин жардамы менен салыштырып көрүштү t 0.05 бир мааниси менен бирге тесттер.

тажрыйба-жасалма тинейджер кулк- көлөмү кыскартуу боюнча иштөөгө Effects

Морс тинейджер нейрондун кулк- өлчөмү секс тажрыйбасы айынан өзгөрүүлөр бир ролду ойногон-бербесин аныкташ үчүн, MOR сексуалдык жүрүш учурунда бөгөттөлгөн. экинчи жарымы катышкан, бирок жыныстык ишенчээк калды, ал эми жаныбарлар жарымы, сексуалдык тажрыйбага ээ. Жыныстык жол менен тажрыйбалуу жаныбарлар 5 ырааттуу күндөрү жуптала уруксат берилди. жыныстык тажрыйбалуу жана ишенчээк топтордун ичинде, мал nonselective MOR окуянын Налоксонду (10 мг / кг, СК; Сигма-Олдрич, 0.9% наборун эриген) менен мамиле же туздуу 30 аял (тажрыйбалуу) киргизүү алдында мин же жасаарда (ишенчээк); бул т = рт эксперименталдык топторду түзүү: жыныстык ишенчээк туздуу (Тажрыйбасыз Сал), жыныстык жол менен ишенчээк налоксонду (Тажрыйбасыз NLX), жыныстык жол менен тажрыйбалуу туздуу (Exp Сал) жана жыныстык жол менен тажрыйбалуу налоксонду (Exp NLX; n = Топтун 5-8). Налоксон дарылоо сексуалдык жүрүш-туруштун бардык параметр боюнча статистикалык олуттуу таасирин тийгизиши, 5 г ар кандай, ал эми naloxone- жана туздуу мамиле топтор эмес, сексуалдык тажрыйбасы менен бирдей эле. Бардык жаныбарлар акыркы жупталуу жыйынында кийин intracardial иштеген 7 д аркылуу өлтүрүлгөн. Бөлүмдүн, immunohistochemistry жана маалыматтарды талдоо (эки тараптуу Дисперс анализи; жагдайлар: секс тажрыйбасы жана наркологиялык) тинейджер кулк- өлчөмү үчүн жогоруда айтылгандай өткөрүлдү.

Morphine шартталган жер артыкчылык

Эксперименталдык дизайн.

Буга чейин, Russo .Удаалаш. (2007) көрсөткөн өнөкөт Morphine Morphine сыйлык толеранттуулукту түртүп жатат. сексуалдык тажрыйбасы жана өнөкөт Morphine VTA жылы тинейджер нейрондордун кулк- өлчөмү ушундай азайган себеп болгондуктан, секс-жасалма түркүмдөрүнүн өзгөрүүлөрдүн иш актуалдуулугу Morphine сыйлык тестирлөөдөн өтүштү. Жыныстык жол менен тажрыйбалуу жана ишенчээк айбандар алты ар түрдүү тажрыйба топко бөлүндү (n = 9-13 топтун бир саатына) сексуалдык жүрүш-туруш (жыныстык жол менен ишенчээк же тажрыйбалуу) жана Morphine нъ негизделген (0.5, 5.0, же 10.0 мг / кг, IP) жана Morphine-азгырган коюлтулган жер артыкчылык (КТБ) тестирлөөдөн өтүштү.

Morphine-КТБ.

Аналоги акыркы жупталуу сессиясынын жана топтор акыркы жупталуу сессиянын ичинде жыныстык аткаруу үчүн дал кийин жер 1 д алды. колдонулган КТБ парадигманын бир pretest, аналоги күн жана кийинки сыноо турат, жана аспаптардын тетиктери жана негизделген Tenk .Удаалаш. (2009). Кыскача айтканда, CPP аппараты (MED Associates) үч бөлмөдөн турган. Ар бир сеанстын аралыгында, жыт сезүү белгилерин азайтуу үчүн, аппарат 70% этанол эритмеси менен кылдат тазаланды. Жеке каалоолорун аныктоо үчүн, алдын-ала тестирлөө жүргүзүлүп, анын жүрүшүндө 15 мүнөт бою жаныбарларга бардык аппаратурага акысыз кирүү мүмкүнчүлүгү берилди. Топ болуп, жаныбарлар белгилүү бир камерага олуттуу артыкчылык беришкен жок, бирок ар бир жаныбар бир аз баштапкы артыкчылыкка ээ болду. Претест учурунда камералардын бирине олуттуу артыкчылык көрсөткөн чычкандар (ар бир бөлмөдө өткөргөн убакыттын> 200 с айырмасы; <5% жаныбарлар) изилдөөдөн четтетилген. Кондициялоо учурунда, дары калыс парадигманы колдонуу менен алгач тандалган же тандалбаган бөлмөгө жупташкан (Tzschentke, 2007) Жана мал-30 мүн палаталарында камалган. Жаныбарлар туздуу (IP) эрте менен куюшуп (9: 00 AM 12 үчүн: 00 PM) жана туздуу-жупташкан бөлмөсүнө (башкаруу) менен чектелет. Түштөн кийин (1: 00-4: 00 PM), жаныбарлар Morphine саюудан (IP, 0.5 мг / кг, 5.0 мг / кг же 10.0 мг / кг; 0.9% наборун эриген Morphine кычкыл, Джонсон Эрик) жана чектелген Morphine-жупташкан бөлмөсүнө. Жаныбарлар эки аналоги күнгө туш болушкан. пост-сыноо, эртеси күнү (акыркы жупталуудан күндөн кийин 3 г), pretest менен аныкталган жол-жоболору менен бирдей жүргүзүлгөн. Статистикалык талдоо үчүн, чыр-сыноо учурунда Morphine-жупташкан бөлмөгө өткөргөн убакыт жупташкан аркылуу ар бир дозасы ичинде сексуалдык ишенчээк же тажрыйбалуу эркектер үчүн кийинки сыноо учурунда туздуу-жупташкан бөлмөдө канча убакыт менен салыштырууга болот t сыноо. p <0.05 статистикалык мааниге ээ деп эсептелген. Сексуалдык аң-сезимдүү жана тажрыйбалуу жаныбарлардын кошумча контролдук топтору терс көзөмөл катары кызмат кылуу үчүн жупташкан жана жупталбаган бөлмөлөрдө туздуу тузду алышкан. Эки топ үчүн палаталардын ортосунда өткөрүлгөн убакыттын айырмасы жок.

жыныстык жүрүм-тажрыйбасы айынан көмөктөшүү боюнча системалуу иштөөгө Effects

Эксперименталдык дизайн.

жок дегенде 1 ай үчүн кармап жыныстык жүрүм-камсыз сексуалдык тажрыйбасы натыйжалары (Кумуралар ж.б.., 2012). жыныстык жүрүм-тажрыйбасы айынан көмөктөшүү боюнча заманбап бөгөт таасирин анализдөө, жыныстык жол менен тажрыйбалуу жаныбарлар беш удаа жупталуу жыйналыштарына мурда налоксонду же туздуу да кабыл алды (n = 12 ар бир) жогоруда айтылгандай. акыркы жупталуу сессиясында бир жума өткөндөн кийин, акыркы жупталуу тест бардык жаныбарлар бир төгүшү чейин же 1 ч чейин жуптала уруксат берилди, анын жүрүшүндө өткөрүлдү. Жок, налоксон же туздуу дарылоо акыркы сыноо күнү кууган чейин башкарып келген. Налоксонду каршы дарылоо (туздуу: жупталуудан параметрлери налоксон таасир секс тажрыйбасы айынан кууган көмөк (күнү 1 и күнү 5) же ушул камсыз сактоого (күнү 5 и тест) эки жолу Дисперс [себептер менен аныктоо үчүн салыштыруу ) жана күн (күнү 1, күн 5, же тест)] жана Holm-Sidak методу үчүн Постту туз салыштыруу. бардык статистикалык сыноолор үчүн, p <0.05 статистикалык мааниге ээ деп эсептелген.

Кошумча башкаруу эксперименттер

Сыноо күнү системалуу налоксон.

Өзгөрүлгөн сексуалдык жүрүм-турум акыркы жупталуу сыноо күнү Налоксонду жоктугуна байланыштуу эмес экенин көрсөтүү үчүн, алар сексуалдык тажрыйбага ээ, ал эми налоксон менен жупташкан кууган биз кабыл жаныбарларга акыркы жупталуу тест күнү налоксонду же туздуу боюнча да жүргүзүлөт. Тактап айтканда, бардык жаныбарлар налоксон сайыъыз (10 мг / кг, СК) 30 мин 5 күндүн ичинде алдын ала жупталуу бир кыйшаюу кабыл алды. тесттерге күнү 7 кийин, болжол менен жарым жаныбарлар / кг Налоксонду сайма (10 мг алынган, D n = 7) же туздуу (n = 6) 30 мин кабыл аял киргизүү алдында. Сексуалдык жүрүм-туруму байкалган жана катталган. Налоксонду каршы дарылоо (туздуу: жупталуудан параметрлери налоксон таасир секс тажрыйбасы айынан кууган көмөк (күнү 1 и күнү 5) же ушул камсыз сактоого (күнү 5 и тест) эки жолу Дисперс [себептер менен аныктоо үчүн салыштыруу ) жана күн (күнү 1, күн 5, же тест)] жана Holm-Sidak методу үчүн Постту туз салыштыруу. бардык статистикалык сыноолор үчүн, p <5% статистикалык мааниге ээ деп эсептелген.

өбөлгө сексуалдык жүрүм-кыска мөөнөттүү көрсөтпөө жөнүндө Налоксонду Effects.

Налоксонду таасирлери (10 мг / кг, СК) куут маалында, дарылоо, акыркы аргындаштыруу (наборун кийин гана 1 д жүргүзүлгөн акыркы жупталуу тестирлөө күнү, учурунда кийинки сексуалдык жүрүш-туруш боюнча сыналган n = 5; налоксон, n = 4).

Системалык налоксон Pretreatment.

акыркы дарылагандан кийин гана сексуалдык жүрүм-турум 7 г бузууларды себеп менен иштөөгө жана дарылоо кайталап-бербесин аныкташ үчүн, жыныстык жол менен ишенчээк жаныбарлар беш күн сайын налоксонду кабыл алды (10 мг / кг, СК) же акыркы иштөөгө кийин жупталуу сыноо 7 г чейин күндүн ичиндеги туздуу саюу же туздуу сайынуу жолу менен. Бул акыркы сыноо күнү, жаныбарлар кандай сайма алган жок. Сексуалдык жүрүм-туруму байкалган жана жогоруда жазылган эле. түгөйсүз колдонуп топтордун жупталуудан параметрлери ортосунда салыштыруу t тесттер. бардык статистикалык сыноолор үчүн, p <5% статистикалык мааниге ээ деп эсептелген.

Системалык налоксон жана секс сыйлык.

Жеңилдетилген сексуалдык жүрүм-турумду чагылдыруу үчүн налоксондун көңүлүн чөктүрүүчү таасири болушу мүмкүн, себеби налоксон сексуалдык жүрүм-турумдун кубанычтуу таасирин тосот. Бул мүмкүнчүлүктү сыноо үчүн CPP парадигмасы жыныстык жүрүм-турум үчүн налоксон же туздуу инъекциялардан кийин дароо жыныстык тажрыйбасы жок эркектерге өткөрүлгөн. CPP процедурасы жогоруда сүрөттөлгөн морфин-CPP үчүн окшош, анын ичинде алдын-ала тазалоо, кондитердик күндөр жана тесттен кийин.

Sex жүрүм башында nonpreferred бөлмөсүнө менен түгөй болуп. Бир боюнча эл сыяктуу эле, ар бир жаныбардын Налоксонду сайма кабыл алды (n = 12) же туздуу (n = 11) 30 мин кабыл аял алууга мүмкүнчүлүк алганга чейин. жупталуу сессиянын орточо узактыгы ~13 мин болгон. төгүшү төмөнкү бир мүнөт, мал 30 мүн жупташкан камерага жайгаштырылган. башка аналоги күнү, жаныбарлар менен иштөөгө же какырыкты же сайма (алар гилге чейин алынган кайсынысы) кабыл алынган, 30 мүн түгөйсүз бөлмөгө жайгаштырылган. Кийинки, пост-тестирлөө жүргүзүлүп, pretest окшош. камералык артыкчылык аныктоо үчүн, pretest учурунда жупташкан бөлмөсүнө убакыт сарпталган жана тесттен салыштырууга болот. статистикалык анализ үчүн жупташкан t тесттер олуттуу КТБ сексуалдык жүрүм-туруму үчүн пайда болгонун аныктоо үчүн pretest жана пост-сыноо учурунда жупташкан бөлмөсүнө артыкчылык менен айырма балл, жана убакыт салыштыруу колдонулган. p <0.05 маанилүү деп табылды.

жыныстык жүрүм-тажрыйбасы айынан көмөктөшүү боюнча ички VTA Налоксонду Effects

Эксперименталдык дизайн.

VTA жылы жүзүндө иш атайын-бербесин аныкташ үчүн, сексуалдык жүрүш-туруш боюнча сексуалдык тажрыйба-жасалма өзгөрүүлөрдүн таасири үчүн жооптуу болуп, мал беш күн сайын жупталуу жыйналыштарына мурда VTA кирип иштөөгө же какырыкты жергиликтүү келүүчү өткөн. Жүрүш-туруш парадигма системалык налоксон эксперимент окшош болгон. Жыныстык жол менен тажрыйбалуу жаныбарлар 5 күндүн ичинде бир төгүшү чейин же 1 ч чейин жуптала уруксат берилди. Он беш мүнөт кабыл ургаачы киргизүү алдында, эркек келемиш эки тараптуу Налоксонду биринин настойка кабыл алды (жарым шардагы күнүнө 10 мкг / μl; 0.5 μl көлөмү; 0.9% туздуу эриген) же туздуу (жарым шардагы күнүнө μl 0.5). Эки тараптуу microinjections таркатуу үчүн жерге таштап ийне cannula менен мүн кошумча 0.5 менен аралыгында мин бир 1 үстүнөн 1 μl / мүн агымы чен боюнча жүргүзүлөт экен. ийне менен cannula анда сайтына cannula жана чаң капкак менен алмаштырылган. Бир жолу куут (тест күнү) акыркы күнүндө бир жума өткөндөн кийин, бардык жаныбарлар менен иштөөгө же какырыкты учун акчанын жок төгүшү дагы бир жолу, чыбыктардын бет. Figure 3A Сынамык долбоорду айтты. Маалыматтарды талдоо системалык налоксон эксперимент айтылгандай өткөрүлдү.

Cannulation хирургия.

Эркек чычкандар кетамин бир intraperitoneal саюу (0.1 мл / кг) менен Эллисон жана xylazine (0.87 / мл мг) (0.13 / мл мг), жана stereotaxic аппараттын (Kopf инструменттери) жайгаштырылган. Эки тараптуу 21-өлчөөчү аспап жол cannulas (Пластик One) баш сөөгү чакан бургулоо тешиктер VTA көздөй мээсинде баш сөөгүнүн ичинде -4.8 мм AP боюнча ± 0.75 мм ML bregma жана -7.8 мм DV тартып үстү аркылуу түшүрүлүп боюнча Paxinos жана Уотсон (2013). Cannulas сөөгү салып, үч бурамалар таянган тиш акрил менен камсыз кылынган эмес. Жаныбарлар бир 2-жума калыбына мөөнөт берилет, ошондой эле жүрүм-тест учурунда колдонулган колдонуу жана сайынуу жолу жол көнүгүшүп күн сайын катышкан жок.

Cannula жайгаштыруу текшерүү.

cannulas жайгаштыруу VTA ырастоо үчүн TH-immunostaining так максаттуу болду аркылуу изилденген. туура жайгаштыруулар менен гана жаныбарлар анализдөө (акыркы тобу өлчөмдөрдө киргизилген: тажрыйбалуу туздуу n = 8; тажрыйбалуу налоксон n = 6). VTA тышкары багытталган ички VTA налоксон сайма алган үч кошумча жаныбарлар "өтүп кеткен", сайынуучу тобу менен бирге топтолгон. Жооп берилбей калган топ катары анатомиялык башкаруу жана Mann-Уитни кызмат кылуу үчүн өз-өзүнчө талдап болду U сыноо менен иштөөгө жана туздуу мамиле тажрыйбалуу эркектер менен жыйынтыктоочу сыноо күнү-турумуна салыштырып үчүн колдонулган.

Жупталуу-байланышкан контексттик кал-азгырган түштүк сөз айкашы

Эксперименталдык дизайн.

капаска таасир алган жупталуу тажрыйбасы эркек болгон VTA жылы MOR VTA менен жигердүү жана нейрон иш алып көрсөтүлгөн жана УИА (Balfour .Удаалаш., 2004). Демек, жупталуу чөйрө жыныстык сыйлык менен шартталган кал жарыш катары кызмат кылат. Учурдагы изилдөө сексуалдык тажрыйбасы учурунда MOR кошуу кийинки коюлтулган кал-жасалма нейрон кошулуу үчүн талап кылынат, жокпу, сынап. Налоксон же туздуу системалуу ишке болгон (IP) 30 мин кууган үчүн кабыл аялдын жупталуу аренада жана киргизүү боюнча жайгаштыруунун алдында (тажрыйбалуу), же аялдын көрсөтүүсүз эле туура капаска жайгаштыруу турган көзөмөл менен иштөө алдында (нейтралдуу айлана-чөйрө; ишенчээк). Ошентип, төрт эксперименталдык топ түзүлгөн: Тажрыйбасыз Сал, Тажрыйбасыз NLX, Exp Сал жана Exp NLX. акыркы жупталуу сессиясында бир жума өткөндөн кийин, ар бир топ боюнча жарым жаныбарлар жупталуу капаска дуушар болушкан (Exp эркек: секс-байланыштуу шартталган төлөтүүгө) же туура капас (ишенчээк эркек: nonsalient / бейтарап ачкычтарды), экинчи жарымы, ал эми дуушар болгон эмес ар кандай ачкычтарды ордуна үй клеткаларын (базалык түштүк сөздөр аныктоо) сакталып калган. Бул сынамык парадигма 8 топторду өндүргөн: Тажрыйбасыз Сал-No CUE, Тажрыйбасыз Sal + CUE, Тажрыйбасыз NLX-No CUE, Тажрыйбасыз NLX + CUE, Exp Сал-No CUE, Exp Sal ​​+ CUE, Exp NLX-No CUE, Exp NLX + Карточкалар (n = Тажрыйбасыз NLX-No CUE башка ар 4, n = 3). Жаныбарлар кал астында 10-15 мүн эле иштеген жок. Control жаныбарлар өз клеткаларын алынып салынат жана бир эле убакта эле иштеген жок.

Immunohistochemistry.

Бөлүмдүн жана immunohistochemistry жогоруда айтылгандай өткөрүлдү. Бул жерде биз p42 жана p44 MAP Kinases ERK1 каршы коен polyclonal антитело колдонгон жана ERK2 (түштүк; 1: 4 000; клетканын сигналдашуусунун Technology). негизги антитело көп адабият мүнөздөлүп келүүдө (И Абайжан жана Blenis, 2004; Murphy жана Blenis, 2006; Frohmader .Удаалаш., 2010b). Мындан тышкары, баштапкы греч кездешпейт бардык immunoreactivity жана чычкан мээ кыртышы Батыш олдоксон талдоо ылайыктуу молекулярдык салмагы эки топко бөлүнүп ачып тоскоол болгон.

Маалыматтарды талдоо.

түштүк-immunoreactive (-IR) клеткалар солду рисунок камера Lucida аркылуу мээ аймактарда бир катар санап бир тиркелген на байкал DMRD микроскоп: NAC [негизги (C) жана номиналдык (S); 400 × 600 мкм; макулуктардын prefrontal борбору; mPFC; место cingulate аянты (ACA); prelimbic борбору (PL); infralimbic борбору (IL); 600 × 800 мкм ар], caudate-putamen (CP; 800 × 800 мкм), жана basolateral amygdala (BLA; 900 × 1200 мкм; Balfour .Удаалаш., 2004; Frohmader .Удаалаш., 2010b; Кумуралар ж.б.., 2010b). Эки участоктору мээ аймактагы эсептелген жана анализдер типтүү аймактарында клеткалардын саны андан мм күнүнө клеткалардын саны катары эсептелген2. эки эсеби топ каражаттарды эсептөө үчүн малдын күнүнө орточо алынган. жыныстык жол менен сезип же ишенчээк топтордун ичинде Group орточо эки тараптуу Дисперс [нерсеге: дарыланууга (NLX же Sal) жана шарты (кал, же эч кандай шарты)] аркылуу салыштыруу менен Постту туз бир мааниси менен бирге тийиштүү Holm-Sidak же Mann-Уитни суммасы тестирлөөнү пайдалануу менен салыштыруу p <0.05. Сексуалдык тажрыйбалуу жаныбарлардын NAc кабыгында факторлордун маанисине күчтүү тенденция байкалган, ошондуктан туздуу (Sal-No Cue) жана туздуу кал (Sal + Cue) топторун гана салыштыруу үчүн эки-экиден салыштыруу жүргүзүлгөн.

Images.

Санарип сүрөттөлүштөр бир тиркелет аеропортунан камера (Macrofire, Optronics) колдонуу менен басып алды на байкал туруктуу камера орнотуулар менен микроскоп (DM5000B). Сүрөттөр Adobe Photoshop 9.0 программалык ташылып келинген. Сүрөттөр жарык жана карама-каршы жөнгө салуу үчүн башка бардык жол менен өзгөртүлүшү эмес.

натыйжалары

VTA тинейджер клеткаларында Sex тажрыйбасы айынан өзгөрүүлөр

Сексуалдык тажрыйбасы VTA тинейджер кулк- көлөмү азайышына алып келди (Анжир. 1A-C). Сексуалдык тажрыйба кыйла кыскарган аянтты жана VTA TH-IR клеткалардын денебизде (аянты периметрин: F(1,31) = 23.068, p <0.001; периметр, F(1,31) = 18.225, p <0.001). Ошондой эле убакыттын негизги олуттуу таасири болгон (аймак: F(2,31) = 6.377, p = 0.005; күзөттү, F(2,31) = 4.389, p = 0.021) жана тажрыйбасы жана убакыт (аянттын ортосунда олуттуу өз ара: F(2,31) = 5.284, p = 0.011; күзөттү, F(2,31) = 4.347, p = 0.022). Pairwise салыштыруулар бул аймакты жана TH-IR клеткалардын кыйла 1 жана 7 жыныстык жыныстык ишенчээк башкаруу салыштырмалуу жаныбарлар тажрыйбалуу сексуалдык жүрүм-турумдун акыркы күнү өткөндөн кийин, д азайды периметрин ачып [Анжир. 1B, Аянты: p = 0.002 (1 г), p <0.001 (7 d); C, Тосмону: p = 0.009 (1 г), p <0.001 (7 d)]. Сексуалдык жүрүм-турумдун таасири, кийинчерээк сыйлыктан баш тартуу мезгилинен кийин тараган, анткени TH-IR нейрондорунун soma өлчөмү акыркы жупталуу сессиясынан кийин 31 d калыбына келтирилген (Анжир. 1B, Аянты: p = 0.798; C, Тосмону: p = 0.785). Sex тажрыйба-жасалма өзгөртүүлөр убакыт пунктка эч circularity аныкталган эмес (Анжир. 1D). VTA тинейджер Сома көлөмү азайтуу беш басылмасы жупталуу учурунда жупталуу тажрыйбасы болуп, күн сайын жупталуу сессияларга көз каранды эле эмес, бир кыскарган VTA тинейджер кулк- көлөмү өндүрүлгөн (Анжир. 2A,B, E-H, Аянты: p = 0.004; Тегерете: p <0.001). Ал эми, жыныстык тажрыйба substantia nigraдагы TH-IR soma өлчөмүнө таасирин тийгизген жок (Анжир. 2C, I-J, Аянты: p = 0.13; Тегерете: p = 0.16) да жакын VTA эмес TH-IR нейрондордо өзгөртүп Сома көлөмү (Анжир. 2D, E-H, Аянты: p = 0.46; Тегерете: p = 0.45).

Figure 1. 

VTA тинейджер нейрон ички наркотикалык айынан кулк- көлөмү өзгөрүүлөр. AАкыркы жупталуу жыйынында кийин кулк- көлөмү 7 д кыскартуу көрсөтүү жыныстык ишенчээк жана тажрыйбалуу жаныбарлардан VTA тинейджер нейрон өкүлү сүрөттөр. Масштаб тилкеси, 5 мкм. жыныстык тажрыйбасы (EXP, кара куймалары) көрсөтүү Сандык маалыматтар жаатында олуттуу кыскарууга алып келген (B; мкм-жылы2), Тосмону (C; мкм-жылы) VTA боюнча тинейджер клеткалары, 1 д (Тажрыйбасыз, Exp; n = 6) жана 7 г (Тажрыйбасыз, n = 5; Exp, n = 6), бирок д (Тажрыйбасыз 31 эмес, n = 6; Exp, n = 8) жыныстык ишенчээк башкаруу салыштырмалуу акыркы аргындаштыруу, кийин (Тажрыйбасыз, ак тор). Аянт 84 же 1 д учурда ишенчээк башкаруу салыштырмалуу тажрыйбалуу эркек-жылы 7% га чейин төмөндөгөн. Perimeter 91.6 жана 90 ж респ боюнча көзөмөл салыштырмалуу тажрыйбалуу топтордо 1 жана 7% га чейин төмөндөгөн. circularity эч кандай таасир жок эле (D). аймакта Бул тинейджер клетка пластикалык (E), Тосмону (F) Менен иштөөгө тоскоол болгон (NLX, n = 8), бирок туздуу (Сал, n = 7) куут маалында, дарылоо, 7 жыныстык ишенчээк башкаруу салыштырмалуу акыркы жупталуу жыйынында кийин д (Сал, n = 5; NLX, n = 6). Берилиштер ± Шемдин дегенди билдирет; Ошол күнү жыныстык ишенчээк башкаруу салыштырмалуу кыйла айырмаланып турат (B, C) Же туздуу мамиле жыныстык ишенчээк башкаруу жана налоксон мамиле жыныстык тажрыйбалуу эркектерге (салыштыргандаE, F).

Figure 2. 

Сексуалдык тажрыйба substantia Nigra тинейджер нейрон же VTA nondopamine нейрондордо кулк- өлчөмүн азайтууга эмес. VTA TH-IR нейрон Сома аянты (A; мкм-жылы2), Тосмону (B; мкм) жыныстык ишенчээк (ак) жана тажрыйбалуу (кара) күндүн ичинде эмес, жумасына эки жолу жупталып жакшы тажрыйбага ээ жаныбарлар. Substantia Nigra TH-IR Сома аянты (C) Жана VTA эмес TH-IR Сома аянты (D) Жыныстык ишенчээк менен (ак) жана тажрыйбалуу (кара) жаныбарлар. Берилиштер ± Шемдин дегенди билдирет; Байланышкандар * +, бузуктук ишенчээк башкаруу салыштырмалуу кыйла айырмаланып турат. жыныстык жол менен ишенчээк адамдардын VTA жылы TH-IR (күрөң) нейрондорду көрсөтүү өкүлү сүрөттөр (E), Жана тажрыйбалуу (F) Эркек. G, H, Нейрондун бир жогорку рендерлеп сүрөтү жебе менен көрсөтүлгөн E жана F тиешелүүлүгүнө жараша. Nissl-булганган нейрондор бул сүрөттөрдөгү көк менен көрсөтүлгөн. жыныстык жол менен ишенчээк ЖПТ боюнча TH-IR нейрондорду көрсөтүү өкүлү сүрөттөр (I) Жана тажрыйбалуу (J) Эркек. Масштаб барлар: E-J, 20 мкм.

VTA тинейджер нейрон Sex тажрыйбасы айынан кулк- көлөмү азайтуу наркотикалык сезгич кошулуу көз каранды

сексуалдык тажрыйбасы менен шартталган VTA тинейджер нейрон кулк- өлчөмүн азайтуу ар жупталуу сессияга чейин башкарган nonselective MOR антогонисттик менен иштөөгө, тарабынан тосулду. жупталуу сессиясынын алдында Налоксон дарылоо жаатында олуттуу таасир эткен (F(1,22) = 4.738, p = 0.041) жана периметри боюнча олуттуу таасир көздөй trended (F(1,22) = 2.892, p = 0.052). тажрыйба жана налоксон дарылоо ортосунда олуттуу өз ара аймакта табылган жок (F(1,22) = 5.578, p = 0.027), тосмону (F(1,22) = 8.167, p = 0.009). Pairwise салыштыруулар туздуу мамиле жыныстык ишенчээк эркек менен салыштырганда акыркы жупталуу жыйынында кийин туздуу мамиле жаныбарлардын сексуалдык тажрыйба кыйла аянтты жана VTA тинейджер нейрондор 7 д периметрин кыскарган көрсөткөн (Анжир. 1E, Аянты: p = 0.018; F, Тосмону: p = 0.007). Ал эми, жыныстык налоксон мамиле жаныбарлар башынан налоксон мамиле ишенчээк эркек айырмаланган эмес (Анжир. 1E, Аянты: p = 0.483; F, Тосмону: p = 0.330). Мындан тышкары, тажрыйбалуу туздуу жаныбарлардын кулк- көлөмү кыйла тажрыйбалуу налоксон жаныбарлар менен салыштырганда кыскарган (Анжир. 1E, Аянты: p = 0.002; F, Тосмону: p = 0.002). туздуу мамиле башкаруу салыштырмалуу налоксон дарылоо бир гана жыныстык жол менен ишенчээк налоксон-мамиле эркек менен TH-IR клетка кулк- өлчөмүн таасир эткен эмес эле иштөөгө Бул таасир, сексуалдык тажрыйбасы үчүн белгилүү болгон (Анжир. 1E,F). Мындан тышкары, жупталуу жүрүм төгүшү кийин жупталуу козгоодон дагы бир канча убакытка башка олуттуу, naloxone- жана туздуу мамиле эркек ортосундагы бир айырмасы деле жок болуп, тажрыйба-жасалма кулк- көлөмү кыскартуу боюнча иштөөгө жана бул таасир, сексуалдык жүрүш-туруш боюнча иштөөгө таасиринен улам жок болгон биринчи жана бешинчи жупталуу сессиясынын жүрүшүндө налоксон мамиле эркек менен (кыйшаюу аралыгын пост) (p = 0.03 жана p = 0.004, тиешелүүлүгүнө жараша). беш жупталуу отурумдарында ар бир учурунда эки saline- жана налоксон-мамиле эркек төгүшү copulated.

Сексуалдык тажрыйбасы айынан Morphine сыйлык сабырдуулук

VTA жылы карата иш-VTA тинейджер кулк- өлчөмү сексуалдык тажрыйба таасирлери экзогендик апийимдин кабарланган менен окшош (Sklair-Tavron ж.б.., 1996; Russo .Удаалаш., 2007). Ошондуктан, бул табигый сыйлык-азгырган VTA тинейджер клетка пластикалык апийимге Morphine сообун таасирин тийгизет да сыналган. Чынында эле, сексуалдык тажрыйбасы өнөкөт апийимдин таасири (окшош Morphine сыйлык сабырдуулукту, алыпRusso .Удаалаш., 2007). Жыныстык жол менен тажрыйбалуу эркектер 0.5 мг / кг Morphine дозасы үчүн КТБ иштеп чыгуу ишке ашкан жок; ал эми, кийинки сыноо учурунда туздуу-жупташкан камерага салыштырмалуу Morphine-жупташкан бөлмөсүнүн убакыт көбүрөөк каражат тарабынан көрсөтүлгөн сексуалдык ишенчээк эркек бул дозасы үчүн КТБ, пайда кылган (Анжир. 3; p = 0.039). Да жыныстык ишенчээк жана тажрыйбалуу топтор Morphine-жупташкан бөлмөсүндө Morphine жогорку дозалар менен туздуу-жупташкан камерага салыштырмалуу убакыт бир кыйла көбүрөөк көлөмдө өткөргөн: 5.0 мг / кг (Анжир. 3; каргылданган: p = 0.029; Exp: p = 0.012) жана 10.0 / кг мг (Анжир. 3; каргылданган: p <0.001; Мөөнөтү: p = 0.002).

Figure 3. 

Morphine сооп сексуалдык тажрыйбасы таасирлери. saline- (Сал) же жупташкан morphine- өткөргөн Times (Булис; 0.5, 5 же 10 мг / кг .Эмнеге) жыныстык ишенчээк (Тажрыйбасыз пост-сыноо учурунда бөлмөлөрдү, n = 10-13) же тажрыйбалуу (Exp, n = 9-13) эркек. Берилиштер Г. KJENN ± катары берилген; * Ошондой эле жаныбарлардын Сал-жупташкан камерага салыштырмалуу кыйла айырмаланып турат. NS эмес, маанилүү.

жупталуу жүрүм-Sex тажрыйбасы айынан көмөк наркотикалык сезгич кошулуу көз каранды

жыйынтыгы Ошентип, алыс точкасында өнөкөт Morphine же героин өз алдынча башкаруу таасиринен окшош VTA тинейджер нейрон күнүмдүк кыска жупталуу сессиялар пластикасын алып 5 учурунда VTA иш көрсөтөбүз (Russo .Удаалаш., 2007; Mazei-Робисан .Удаалаш., 2011). Биз VTA тинейджер кулк--көлөм азайтуу сыйлык окутуу жана атайын өрчүтүшүн жана аткаруу жагынан жыныстык жүрүм-турум жыныстык тажрыйбасы айынан сакталышы үчүн абдан маанилүү болуп саналат деп гипотеза. Бул гипотеза БС куут маалында, налоксонду менен бөгөт коюу жана беш күн сайын жупталуу учурунда сексуалдык тажрыйбасы аркылуу алынган жыныстык жүрүм-турумун камсыз боюнча таасирин изилдөө менен сыналган. Маалыматтар берилген Figure 4 биринчи жана бешинчи жупталуу сессияларын үчүн гана, мыкты жупталуу жүрүм-тажрыйба-тымызын көмөк көрсөтүп маалыматтар болуп саналат. Мындан тышкары, жупталуу учурунда налоксон дарылоо узак мөөнөттүү таасир жупталуу жүрүм-тажрыйбасы айынан камсыз кылуу боюнча текшерилет, акыркы жупталуу сыноо учурунда 1 жумадан кийин. Figure 4A сынамык үлгүсүн көрсөтөт. жыныстык жүрүм бардык параметрлери боюнча жупталуу жыйынында бир топ негизги натыйжа болгон жок (тоосунан күтүү убакыты: F(2,55) = 11.286, p <0.001; intromission кечигүү: F(2,55) = 8.767, p <0.001; эякуляциянын кечигүүсү: F(2,55) = 10.368, p <0.001) жана кечигүү үчүн налоксон менен дарылоо (F(1,55) = 6.585, p = 0.013) жана жаздоолор (F(1,55) = 7.863, p = 0.007). Pairwise салыштыруу биринчи тоосуна налоксон жаныбарлар бир кыйла узун лык латенттүүлүк бар болчу, анткени, налоксон дарылоо биринчи жупталуу сессиянын ичинде сексуалдык жүрүм-турумуна таасир этүүчү көрсөткөн (p = 0.002) жана жаздоолор (p = 0.002) аргындаштыруу биринчи күнү туздуу көзөмөлдөө менен салыштырганда. Алгачкы жыныстык жүрүм-Бул налоксон таасир сексуалдык тажрыйбасы жана андан кийинки жупталуу жыйналыштарында ар кандай учурунда байкалган эмес, алдан-күчтөн тайган эмес эле (стол 1). Андан сырткары, беш жупталуу жыйналыштарында ар чейин налоксон башкаруу сексуалдык тажрыйбасы менен жыныстык жүрүм-баштапкы көмөк тоскоол болгон эмес. сексуалдык тажрыйбасын бекемдөө таасиринен ылайык, туздуу мамиле эркек көргөзмөгө тоосуна лык латенттүүлүк тёмёндёгён (Анжир. 4B; p = 0.032) жаздоолор (Анжир. 4C; p = 0.033) жана кыйшаюу (Анжир. 4D; p <0.001) сексуалдык жүрүм-турумду жеңилдеткен биринчи жупталуу сессиясына салыштырмалуу бешинчи жупталуу сессиясында. Ошо сыяктуу эле, налоксон менен дарыланган эркектер монтаждоо үчүн кыйла кыска кечигүүлөрдү көрсөтүштү (Анжир. 4B; p <0.001), киришүү (Анжир. 4C; p <0.001), жана эякуляция (Анжир. 4D; p = 0.017) биринчи күнү менен салыштырганда бешинчи күнү. Мындан тышкары, налоксон мамиле эркек бешинчи жупталуу сессиясынын жүрүшүндө лык латенттүүлүк болбосун туздуу башкаруу айырмаланган эмес.

Figure 4. 

Ички опиоиддер сексуалдык жүрүм-тажрыйбасы айынан камсыз маанилүү ролду ойнойт. A, Эксперименталдык дизайн. B-D, Эркектердин какырыкты (Сал, ак тор менен мамиле үчүн Сексуалдык жүрүм-параметрлери, n = 11) же налоксон (NLX; кара шыргый, арт жагындагы, n = 12) системалык башкаруу болгон. көрсөтүлгөн маалыматтар кечигүү минип турган (B; секунд), жаздоолор (C; секунд), жана кыйшаюу (D; секунд) күн 1 жана аргындаштыруу беш күн катары менен 5. Мындан тышкары, маалымат бешинчи жупталуу жыйынында кийин акыркы жупталуу сыноо, 7 г көрсөтүлөт. Берилиштер Г. KJENN ± катары берилген; + Дарылоо ичинде күн 1 жана 5 ортосунда олуттуу айырмасын көрсөтүп турат; * Дарылоо ичинде текшерүү күнү жана күн 5 ортосунда олуттуу айырмасын көрсөтүп турат; # Күндүн ичинде налоксон жана туздуу топтордун ортосундагы маанилүү айырманы көрсөтүп турат.

Мазмуну 1. 

гилге чейин Налоксон башкаруу минип жаздоолор аргындаштыруу гана биринчи күнү үчүн лык латенттүүлүк көбөйдү

Ал эми, мүмкүн болгон сексуалдык тажрыйбасын сессиясынын жүрүшүндө налоксон дарылоо акыркы жупталуу сыноо күнү сексуалдык жүрүм-тажрыйбасы айынан камсыз сактоого бузат кылды. Сыноо күнү налоксон сайынуу жоктугунан акыркы жупталуу жыйынында кийин 7 д өткөрүлдү. Туздуу мамиле башкаруу эркектер жыныстык жүрүм-күтүлгөн тажрыйба-тымызын көмөк көрсөткөн. Тактап айтканда, лык латенттүүлүк жаздоолор, тоосуна жана кыйшаюу бешинчи жупталуу сессиясына жана жыйынтыктоочу сыноо күнү ортосундагы бир айырмасы деле жок (Анжир. 4B-D). Ал эми, тоосуна лык латенттүүлүк менен налоксон мамиле эркек олуттуу кёбёйъшъ (Анжир. 4B; p = 0.033), жаздоолор (Анжир. 4C; p = 0.036) жана кыйшаюу (Анжир. 4D; p = 0.049) бешинчи жупталуу жыйынында салыштырмалуу сыноо күнү. Ошондой эле, сыноо күнү налоксон малдар тоосуна ары лык латенттүүлүк аркылуу көрсөткөн эле туздуу мамиле эркек балдарга караганда кыйла жай деп табылган (Анжир. 4B; p = 0.017) жана жаздоолор (Анжир. 4C; p = 0.043). Ошентип, налоксон дарылоо жүргүзүүнү, ал эми сексуалдык жүрүм-тажрыйбасы айынан камсыз баштапкы, өнүктүрүүгө эмес, бөгөттөлгөн. Бул жыйынтыктар табигый сыйлык жүрүм күчөтүү узак мөөнөттүү көрсөтпөө жөнүндө точкасында-азгырган VTA тинейджер нейрондун пластикалык үчүн маанилүү ролду көрсөтүп турат.

жыныстык жүрүм-узак мөөнөттүү күчөтүү жоготуу боюнча наркотикалык кабылдагыч блокада таасири акыркы жупталуу сыноо күнү налоксон башкаруунун жоктугунан көз каранды болгон бир нече кошумча көзөмөл эксперименттер аныктоо үчүн жүргүзүлгөн (Анжир. 5A,B), Узак мөөнөттүү жоготуу үчүн мүнөздүү болгон, бирок жупталуу камсыз кыска мөөнөттүү тейлөө жок (Анжир. 5E,F), Жалгыз Налоксон сайын таасири менен шартталган эмес (Анжир. 5C,D) Жана налоксон мамиле эркек менен жыныстык сооп азайышы менен шартталган эмес (Анжир. 5G,H). Биринчиден, алар сексуалдык тажрыйбага ээ, ал эми налоксон менен жупташкан кууган алынган жаныбарлар үчүн акыркы жупталуу сыноо күнү акыркы жупталуу сыноо боюнча өзгөртүлүп, сексуалдык жүрүм-турум менен иштөөгө жоктугунан улам жок болгон, же налоксон же туздуу болгон экендигин көрсөткөн (Анжир. 5A). тоосуна лык латенттүүлүк боюнча жупталуу күнү олуттуу негизги таасир чыкты (Анжир. 5B; F(2,27) = 30.031, p = 0.038) жана жаздоолор (стол 2; F(2,27) = 10.686, p = 0.048). төгүшү күтүү боюнча жупталуу күнү эч кандай негизги таасир жок эле (стол 2; F(2,27) = 2.388, p = 0.109) алгачкы беш сексуалдык тажрыйбасы учурунда сексуалдык жүрүш-туруш көмөк таасирин тийгизген жок куут маалында, жогоруда айтылгандай, налоксон дарылоо сыяктуу. Эки топ; 5 күнү менен салыштырганда 1 күнү сексуалдык жүрүм-турумду көмөк көрсөттү (акыркы жупталуу сыноо учурунда мамиле менен аныкталат saline- жана налоксон мамиле топторго да куут маалында, налоксонду алган) жана биринчи түшүп, бир кыйла кыска лык латенттүүлүк көрсөткөн (Анжир. 5B; туздуу: p = 0.033; налоксон: p = 0.014) жана жаздоолор (стол 2; туздуу: p = 0.034; налоксон: p = 0.026). акыркы жупталуу сыноо күнү налоксонду же туздуу да алган Жаныбарлар тоосуна ары лык латенттүүлүк болгон (Анжир. 5B; туздуу: p = 0.018; налоксон: p = 0.029) жана жаздоолор (стол 2; туздуу: p = 0.019; налоксон: p = 0.020) жупталуу тажрыйбасы Бешинчи күнү менен салыштырганда. Ошондуктан, сексуалдык жүрүм-туруму боюнча узак мөөнөттүү камсыз сексуалдык тажрыйбасы сессияларында жана азайтуу учурунда иштөөгө же какырыкты күнү дароо гилге чейин башкаруу налоксон дарылоо күчүнө таасир эмес, ар бир сайма алган эмес, жаныбарлар менен көрсөтүлгөн менен окшош болуп чыкты акыркы жупталуу сыноо күнү (Анжир. 4).

Figure 5. 

Ички опиоиддер сексуалдык жүрүм-тажрыйбасы айынан камсыз узак мөөнөттүү сөз маанилүү болуп саналат. AСыноо күнү NLX дарылоо таасири эксперимент үчүн Эксперименталдык дизайн. BТоосунан кечигүү аргындаштыруу жана жыйынтыктоочу сыноо жупталуу күнү (Test) күндөрү 1 жана беш удаа күн 5 боюнча наборун төмөнкү (боз) же налоксон (кара) сайыъыз. Берилиштер ± Шемдин дегенди билдирет. * Дарылоо ичинде күн 1 күнү 5 ортосунда олуттуу айырма турат. # Дарылоо ичинде Сыноо күнү Day 5 ортосунда олуттуу айырма турат. C, Жупталуу жүрүм сексуалдык тажрыйбасы жок налоксон гана алдын-ала дарылоо таасирин текшерүү үчүн эксперимент үчүн Эксперименталдык дизайн. DТоосунан кечигүү акыркы жупталуу тестирлөө күнү, 7 күн жупталуудан жок наборун же налоксон сайынуу биринин 5 күндөн кийин. Берилиштер ± Шемдин дегенди билдирет. E, Эксперимент үчүн Эксперименталдык дизайн налоксон дарылоо жыныстык тажрыйбалуу жаныбарлар көмөк сексуалдык жүрүм-кыска мөөнөттүү дисплей таасир-жүрбөгөнүбүздү текшерип көрүүгө. FТоосуна күн 1 күнү 5 аргындаштыруу жана жыйынтыктоочу сыноо жупталуу күндөн беш күнгө боюнча кечигүү, 1 наборун алдында 5 күн сайын (боз) же налоксон (кара) сайыъыз. Берилиштер ± Шемдин дегенди билдирет. * Дарылоо ичинде күн 1 күнү 5 ортосунда олуттуу айырма турат. G, Эксперимент үчүн Эксперименталдык дизайн налоксон дарылоо сексуалдык жүрүм-турумдун пайдалуу таасирин тосуп жүрбөгөнүбүздү текшерип көрүүгө. H, Убакыт pretest бою жупталуу жупташкан бөлмөсүнө (ар секундалык) өткөргөн (ак) чейинки жана тесттен кийинки аргындаштыруу чейин налоксонду же туздуу да кабыл жаныбарларга (кара). Берилиштер ± Шемдин дегенди билдирет; * Pretest салыштырмалуу кыйла айырмаланып турат.

Мазмуну 2. 

Маалыматтар көрсөтүлгөн лык латенттүүлүк жаздоолор жана кыйшаюу (ар секундалык) жыныстык жүрүм-узак мөөнөттүү күчөтүү жоготуу боюнча MOR блокада таасири акыркы жупталуу сыноо күнү налоксон башкаруунун жоктугунан көз каранды болгонун аныктоо үчүн жүргүзүлгөн контролдук эксперименттердин бар

жыныстык жол менен ишенчээк жаныбарлар акыркы жупталуу тест 7 алдында налоксон же туздуу сайма же беш күн сайын денеге сайма дарыларды кабыл алып, акыркы дарылоо кийин сексуалдык тажрыйбасы сексуалдык жүрүм-турум 7 г бузууларды алып налоксон тары да кайра жок менен жупташкан ал налоксон мамиле болгонун аныктоо үчүн кийин д (Анжир. 5C). Эч кандай олуттуу айырмачылыктар pretreated топтор наборун жана налоксон ортосунда эч кандай жупталуу параметр үчүн аныкталган (Анжир. 5D; тоосуна кечигүү; жаздоолор кечигүү: 139.7 ± налоксон 40.3 и 121.83 ± туздуу 42.55; кыйшаюу кечигүү: 887.9 ± налоксон 70.0 и 1050.8 ± туздуу 327.31). Бул жыйынтыктар налоксон жалгыз гана VTA тинейджер нейрон пластикалык боюнча иштөөгө таасиринин жоктугу сыяктуу кийинки сексуалдык жүрүм-турумду, өзгөртүүгө жетиштүү эмес экенин көрсөтүп турат.

Биз жыныстык тажрыйба алууда налоксон дарылоо сексуалдык жүрүм-турум жыныстык тажрыйбасы айынан камсыз узак мөөнөттүү сөздөр да таасирин тийгизбей койбойт деп түбөлүккө. мындан ары бул сыноо үчүн, акыркы аргындаштыруу (тажрыйбалык-конструктордук кийин гана 1 д жүргүзүлгөн куут маалында, налоксон дарылоо таасири, акыркы жупталуу сыноо учурунда кийинки сексуалдык жүрүш-туруш боюнча сыналган; Анжир. 5E). Тоодогу жупталуу күнү олуттуу негизги таасир чыкты (Анжир. 5F; F(2,20) = 19.780, p <0.001) жана кирүү кечигүүлөрү (стол 2; F(2,20) = 19.041, p <0.001). Эякуляциянын кечигишине күндүн олуттуу таасири болгон жок (стол 2; F(2,20) = 3.042, p = 0.070). Жогоруда айтылгандай эле, бардык эркек (какырык же налоксон дарылоо карабастан) тоосуна кыйла кыска лык латенттүүлүк менен белгиленген беш сексуалдык тажрыйбасы учурунда сексуалдык жүрүш-туруш көмөк көрсөткөн (Анжир. 5F; туздуу: p = 0.002; налоксон: p = 0.018) жана жаздоолор (стол 2; туздуу: p = 0.006; налоксон: p = 0.009) 5 күнү 1 күнү менен салыштырганда. Ошо сыяктуу эле, өбөлгө сексуалдык жүрүм-турум тоосуна кыйла кыска лык латенттүүлүк менен 1 көрсөтүлгөн күнү менен салыштырганда тестирлөө күнү көрсөтүлдү (Анжир. 5F; туздуу: p = 0.001; налоксон: p = 0.020) жана жаздоолор (стол 2; туздуу: p = 0.004; налоксон: p = 0.009). Андан да маанилүүсү, куут маалында, налоксон дарылоо кыйла секс-тажрыйбасы, бул акыркы жупталуу сыноо күнү налоксон дарылоо көз карандысыз кийин 1 д сыналып жатканда жыныстык жүрүм-турум жыныстык тажрыйбасы айынан көмөк таасирин тийгизген жок.

Акырында, налоксондун жеңилдетилген сексуалдык жүрүм-турумун узак мөөнөткө чагылдыруучу таасири налоксондун жыныстык жүрүм-турумдун сыйлоочу касиеттерине тоскоолдук кылган таасири менен шартталат. Бирок, жупталуудан мурун дароо эле колдонулган налоксон жупталуу үчүн CPP түзүүнү өзгөрткөн жок (Анжир. 5G), Бул налоксон дарыланып деген жыныстык сыйлык өзгөрткөн жок. Both saline- жана налоксон мамиле топтор секс-жупташкан бөлмөгө өткөргөн бир кыйла өскөн, учурда көрсөтүлгөн сексуалдык жүрүм-туруму үчүн олуттуу КТБ түзүлгөн (Анжир. 5H; туздуу: p = 0.038; налоксон: p = 0.002) пост-сыноо учурунда pretest менен салыштырганда. Ошондуктан, налоксон сексуалдык жүрүм-туруму менен байланыштуу сыйлык тосуп тарабынан сексуалдык жүрүм-камсыз кылуу боюнча, анын терс таасир эте албайт.

Сексуалдык жүрүм-турумдун көмөктөшүү VTA-жылы чыгаруу точкасында аракеттер боюнча көз каранды

VTA атайын ошол жүзүндө иш ырастоо үчүн сексуалдык жүрүм-узак мөөнөттүү көмөк көрсөтүүгө азгыргандар +, тажрыйбалык-конструктордук белгиленген Figure 3A ички VTA налоксон каражаттардан системалык сайма менен эмес, бир нече жолу болгон. Results системалык башкаруу жогоруда айтылган окшош эле. жыныстык жүрүм бардык параметрлери боюнча жупталуу күнү олуттуу негизги таасир чыкты (Анжир. 6A, Азды тоосуна: F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, Жаздоолор кечигүү: F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, Кыйшаюу кечигүү: F(2,33) = 5.309, p = 0.010) жана тоосуна лык латенттүүлүк боюнча ички VTA налоксон дарылоо (F(1,33) = 7.345, p = 0.011) жана жаздоолор (F(1,33) = 6.126, p = 0.019). налоксон мамиле эркек көрсөткөн эле Intra-VTA налоксон, аргындаштыруу менен 5 д ичинде сексуалдык жүрүш-туруш боюнча алгачкы тажрыйба-тымызын көмөк алдын алуу эмес, тоосуна лык латенттүүлүк тёмёндёгён (Анжир. 6A; p = 0.001), жаздоолор (Анжир. 6B; p <0.001), жана эякуляция (Анжир. 6C; p = 0.001) 5 күнү 1 күнү менен салыштырганда. Налоксон мамиле эркек лык латенттүүлүк кайсы бир аялды сүйүп бешинчи күнү туздуу мамиле эркек айырмаланган эмес. Intra-VTA налоксон дарылоо, системалык башкаруу сыяктуу, олуттуу себеп жал көбөйдү (Анжир. 6A; p <0.001) жана кирүү кечигүүлөрү (Анжир. 6B; p <0.001) кийинки жупташуу сессияларында байкалбаган туздуу дарыланган эркектерге салыштырмалуу биринчи жупташуу күнүндө (налоксон жана туздуу дарыланган эркектер айырмаланган жок). Күтүлбөгөн байкоолордун бири, бул экспериментте туздуу дарыланган эркектер монтаждоо же кирүү кечигүүлөрүн статистикалык жактан жеңилдеткенин көрсөтүшкөн жок (жогоруда баяндалган бардык эксперименттерде көрсөтүлгөндөй), жана биринчи эле күнгө салыштырмалуу эякуляциянын кечигүүсү бешинчи күнү кыскарган. (туздуу: p = 0.001).

Figure 6. 

сексуалдык жүрүш-туруш жана анын узак мөөнөттүү колдоо VTA тажрыйбасы айынан көмөк ортомчу ички опиоиддер. туздуу (Сал менен мамиле эркек жыныстык жүрүм-параметрлери, ак шыргый, арт жагындагы, n = 8) же NLX (кара шыргый, арт жагындагы, n = 6) ички VTA башкаруу менен. көрсөтүлгөн маалыматтар кечигүү минип турган (A), Жаздоолор (B), Жана кыйшаюу (C) Күн 1 жана аргындаштыруу беш күн катары менен 5 боюнча. Мындан тышкары, маалымат акыркы жупталуу тестирлөө күнү, какырыкты же налоксон ийнелерди жок 7 ж 5 күнү төмөнкүдөй көрсөтүлөт. Берилиштер ± Шемдин дегенди билдирет; + Дарылоо ичинде күн 1 жана 5 ортосунда олуттуу айырмасын көрсөтүп турат; * Дарылоо ичинде текшерүү күнү жана күн 5 ортосунда олуттуу айырмасын көрсөтүп турат; # Күндүн ичинде налоксон жана Sal топтордун ортосундагы маанилүү айырманы көрсөтүп турат. coronal VTA бөлүмдөрдүн схемалык чиймеси (H, -4.60, мен -5.00; J, bregma тартып -5.25) Experiment 5 бардык жаныбарлар үчүн ички VTA ийне сайттарды көрсөтүү (наборун, ак, иштөөгө, кара; Албаган, боз), Swanson Brain Карталар шаблон чиймелерди колдонуу (Swanson, 2004). Cannulas эки тараптуу болчу, ал эми ийне сайттар тартуу жеӊилдетүү боюнча бир тараптуу тартипте берилет. пт, Билэ retroflexus; ML, ёткёндъгъ жёнъндё lemniscus; SN, substantia Nigra.

Intra-VTA naxolone дарылоо системалуу иштөөгө таасиринен окшош, жыныстык тажрыйбалуу эркектер байкалган жүргүзүшүп, сексуалдык жүрүм-сактоого бөгөттөлгөн. Тактап айтканда, акыркы сыноо күнү налоксон мамиле эркек тоосуна ары лык латенттүүлүк болгон (Анжир. 6A; p = 0.011), жаздоолор (Анжир. 6B; p = 0.010), жана кыйшаюу (Анжир. 6C; p = 0.015) акыркы сыноо күнү туздуу мамиле эркек менен бешинчи жупталуу жыйынында салыштырганда салыштырмалуу (Анжир. 6A, p = 0.006; B, p = 0.008). Ал эми, туздуу мамиле жаныбарлар акыркы сыноо күнү жана аргындаштыруу менен 5 күнү ортосунда минип жаздоолор үчүн лык латенттүүлүк менен айырмаланган эмес. Бул таасир VTA Безрядина жеткирүү үчүн мүнөздүү болгон, жакын cannulation сайттар менен эркектеринин эле, бирок VTA бутага эмес, (Анжир. 6D; n = 3), туздуу мамиле башкаруу (ML, IL = 53 ± 6.245, EL = 389 ± 299.5 жана олуттуу акыркы жупталуу сыноо күнү ички VTA налоксон жаныбарлар менен салыштырмалуу ар кандай (Эмгек окшош жыныстык жүрүм-узак мөөнөттүү көмөк көрсөттү IL: p = 0.029; EL: p = 0.0395).

Точкасында иш секс-байланышкан шартталган кал-жасалма нейрон кошулуу үчүн талап кылынат

Ошентип, алыскы жыйынтыгы боюнча, биз, жупталуу үчүн тажрыйба жана андан кийинки VTA тинейджер кулк- көлөмү азайтуу учурунда точкасында VTA орнотууну сексуалдык жүрүм-өбөлгө жупталышат сыйлык байланыштуу сигналдар, демек, тейлөөгө стимул мүнөздөрү сыпатынын үчүн маанилүү экенин ойлоп чыгарылды. Бул божомолду сынаш үчүн, жыныстык сыйлык (секс-байланыштуу контексттик таяна) боюнча жарыш шартталган контексттик таяна кийинки таасир жасалма нейрон иш тажрыйбасы куут маалында, наркотикалык кабылдагычтарга бөгөт таасири каралды. Жыныстык жол менен ишенчээк жаныбарлар, ошондой эле айлана-чөйрөнү коргоо таяна дуушар болгон, бирок бул мурдагы жупталуу тажрыйбасы менен байланышкан эмес, демек, нейтралдуу ачкычтарды эле. Акыр-аягы, баштапкы түштүк аздыгы үй клеткаларын жана кандай гана таяна туш болгон эмес (черныйлар Карточкалар) калган жыныстык тажрыйбалуу жана ишенчээк башкаруу топторго чечкиндүү болушкан. Өткөн жыйынтыктарын тастыктаган жана өнүктүрүү (Balfour .Удаалаш., 2004), Мурунку жыныстык сыйлык менен байланышкан контексттик таяна дуушарлануусу олуттуу НАК менен жыныстык тажрыйбалуу эркек-жылы түштүк сөздөр көбөйдү (Анжир. 7) Жана mPFC (Анжир. 8A-C), Ал эми Эйсиз жылы нейрондордун жандануусуна түрткү берген жок (Анжир. 8D) Же CPU (маалыматтар көрсөтүлгөн эмес). НАК ядродогу кал таасири негизги таасирлери бар эле (F(1,12) = 12.1941, p = 0.004), ACA (F(1,12) = 5.541, p = 0.038), жана PL (F(1,12) = 5.241, p = 0.041), жана налоксон НАК ядро ​​менен дарылоо (F(1,12) = 6.511, p = 0.025), ACA (F(1,12) = 15.242, p = 0.002), жана PL (F(1,12) = 7.336, p = 0.019). НАК ядродогу олуттуу өз ара иштешүү чыкты (F(1,12) = 10.107, p = 0.008), ACA (F(1,12) = 16.060, p = 0.002), PL (F(1,12) = 8.235, p = 0.014), жана IL ((F(1,12) = 6.965, p = 0.022). Биринчиден, жупталуу-байланышкан Карточкалар дуушарлануусу олуттуу НАК ядродогу туздуу мамиле жыныстык тажрыйбалуу жаныбарлардын (Exp Sal ​​+ Карточкалар) кандай гана таяна дуушар болбогон көзөмөлдөө менен салыштырганда үй капаска (Exp Сал-No Карточкалар) алынып түштүк кёбёйгён (Анжир. 7A; p <0.001) жана mPFC субаймактар ​​ACA (Анжир. 8A; p = 0.001), PL (Анжир. 8B; p = 0.003), жана IL (Анжир. 8C; p = 0.029). Ал эми, какырыкты мамиле жыныстык ишенчээк мал менен жыныстык сыйлык менен байланыштуу эмес, контексттик таяна, таасири, ишенчээк Сал-No CUE салыштырмалуу түштүк мээ аймактарында болбосун (Тажрыйбасыз Sal + Карточкалар-азгыра алган эмес; Инжир. 7, 8), Түштүк деп кошулуу көрсөткөн сексуалдык тажрыйбасы менен байланышкан таяна бетин ачууга тиешелүү болуп саналат. Ошондой эле, мүмкүн болгон сексуалдык тажрыйбасын гана жыныстык жол менен ишенчээк же тажрыйбасы болобу, үй клеткаларынын алынган жана какырыкты иштөөгө менен мамиле топтордун ортосунда эч кандай деле айырмачылыктар бар эле мээ аймактарда кандайдыр бир базалык түштүк нерсени өзгөртө алган жок.

Figure 7. 

Ички наркотикалык иш секс-байланышкан шартталган таяна менен азгырган НАК Мээ кошулуу үчүн талап кылынат. мм бир түштүк-IR клеткалардын саны2 ядронун негизги (accumbensA) Жана кабыгы (B) Жыныстык ишенчээк (Ак китеп) жана тажрыйбалуу (Exp боюнча; кара) системалуу NLX же туздуу (Сал) менен pretreated алынган жаныбарлар жупталуу учурунда (Exp эркек) же туура сессияларында (Тажрыйбасыз эркек). (; Карточкалар-жазуучу жоктугу менен көрсөтүлгөн эч бир CUE) топтор же конкретт таяна (Карточкалар), кууган-байланыштуу Тажрыйбасыз жаныбарлар Exp эркек жана нейтралдуу таяна менен гана төлөтүүгө жетишти, же үй клеткаларын алынган дуушар болушкан. Берилиштер Г. KJENN ± катары берилген; * Туздуу-pretreated эч кандай шарты-ачык башкаруу (Тажрыйбасыз Сал-No Карточкалар менен Exp Сал-No Карточкалар) менен салыштырмалуу кыйла айырмаланып турат; # Сал-мамиле Карточкалар-дуушар Exp тобу (Exp Sal ​​+ Карточкалар) менен салыштырмалуу кыйла айырмаланып турат. мм бир түштүк-IR клеткалардын өкүлү сүрөттөр2 Сал менен жыныстык тажрыйбалуу эркектердин НАК ядродогу (C, D) Же NLX (E, F) Же үй капаска (No CUE, C, E) тартып алган, башкача айтканда, жупталуу байланышкан контексттик таяна (CUE дуушар; D, F). N = Тажрыйбасыз NLX (No Карточкалар) кошпогондо, ар бир топ 4, n = 3. AC, Предишен commissure. Масштаб тилкеси, 100 мкм.

Figure 8. 

башка VTA максаттуу аймактарда кал-жасалма түштүк сөздөр Гүлгүнай менен иштөөгө жана таасирлери. мм бир түштүк-IR клеткалардын саны2 менен жыныстык ишенчээк (ак) жана тажрыйбалуу (Exp; кара) системалуу NLX же туздуу суу менен pretreated алынган жаныбарлар (Сал) жупталуу сессияларында жана конкретт ‰‰ таяна (Карточкалар) же үй капаска (жок ачкычтарды) дуушар болгон учурунда Aca-жылы (A), PL (B), IL (C), Жана BLA (D). Маалыматтар орточо ± Шемдин өкүлү болуп саналат; * Туздуу-pretreated эч кандай шарты-ачык башкаруу (Тажрыйбасыз Сал-No Карточкалар менен Exp Сал-No Карточкалар) менен салыштырмалуу кыйла айырмаланып турат; # Сал-мамиле кал-ачык сексуалдык ишенчээк башкаруу (Тажрыйбасыз Sal + Карточкалар) менен салыштырмалуу кыйла айырмаланып турат.

Биздин гипотезага колдоо, сексуалдык тажрыйбасы учурунда налоксон дарылоо кыйла секс-байланышкан шартталган таяна менен түштүк кошулуу начарлагандыгынын. Бул налоксон мамиле кал-дуушар тажрыйбалуу эркек-жылы түштүк сөз айкашы (Exp NLX + Карточкалар) үй клеткаларын алынган жыныстык ишенчээк же тажрыйбалуу башкаруу топтордун ар кандай базалык түштүк сөз айырмаланган эмес (Тажрыйбасыз Сал-No Карточкалар же Тажрыйбасыз NLX- эч кандай Карточкалар). Мындан тышкары, түштүк сөз налоксон мамиле кал-дуушар тажрыйбалуу эркек-жылы (Exp NLX + Карточкалар) туздуу мамиле менен салыштырмалуу бир кыйла төмөн болгон кий-дуушар тажрыйбалуу жаныбарлардын (Exp Sal ​​+ Карточкалар) НАК ядродогу (Анжир. 7A; p = 0.002) жана mPFC субаймактык (Анжир. 8A, ACA: p <0.001; B, PL: p = 0.002; C, IL: p = 0.015).

НАК сөөктөрүндө, Дисперс анализи эки тараптуу себептердин статистикалык маанилүү таасири тобокелдигин жана налоксон дарыланып CUE макул эмес. Бирок, pairwise салыштыруу кал таасирленүү туздуу мамиле жыныстык тажрыйбалуу топтун (Exp SAL + Карточкалар) эч кандай шарты-ачык Saline ишенчээк көзөмөл тобу менен салыштырмалуу түштүк түрткөнүн көрсөткөн (Анжир. 7B; Тажрыйбасыз SAL-No Карточкалар: p = 0.0163).

талкулоо

Учурдагы изилдөө точкасында сексуалдык жүрүш учурунда VTA иш, табигый сыйлык жүрүм-турум, VTA тинейджер клеткалардын кулк- өлчөмү бир иштелип чыккан, бирок убактылуу төмөндөшүнө себеп көрсөтүп турат. Сома өлчөмүн азайтуу VTA эмес тинейджер нейрондор да, бул өзгөртүүнү сунуштап, жакын substantia Nigra менен тинейджер нейрондордо VTA тинейджер клеткаларга белгилүү эле байкалган эмес. Бул VTA тинейджер пластикалык өнөкөт апийимге таасири менен башчыны да окшош көрүнөт (Sklair-Tavron ж.б.., 1996; Russo .Удаалаш., 2007; Mazei-Робисан .Удаалаш., 2011) Жана экзогендик апийимге (Morphine) сыйлык окшош толеранттуулукту келтирилген. НАК жана mPFC: Биз VTA тинейджер пластикалык узак мөөнөттүү (сактоо) үчүн маанилүү эмес, кыска мөөнөттүү (өнүктүрүү), сексуалдык жүрүш-туруш күчөтүү жана сыйлык-байланыштуу келип кал-жасалма нейрон иш (түштүк) VTA максаттуу аймактарда экенин көрсөттү. Бул жыйынтыктар табигый сыйлык жарыш таяна же сыйлык эс унаасында мүнөздөрү узак мөөнөттүү мааниде VTA тинейджер пластикалык үчүн ролун көрсөтөт болуп саналат.

Бул аргындаштыруу башталгандыгына байланыштуу, анын ичинде тез башталганда, ошондой эле андан кийинки жүрүм-турумун камсыз сексуалдык тажрыйбасы жыйынтыгы деп документтештирдик жана өсүп аткаруу (Balfour .Удаалаш., 2004; Кумуралар ж.б.., 2010a,b, 2012). жыныстык жүрүм-тренер же арматура кууган кеткенден кийин, жок дегенде 28 г жүргүзүлөт (Кумуралар ж.б.., 2012). Мындан тышкары, ал VTA, анын ичинде жыныстык жүрүм-турумун жана VTA секс сыйлык себеп MOR internalization боюнча жарыш төлөтүүгө шартталган жана mesolimbic система нейрондордун жандануусуна шарт түзө (тинейджер жана nondopamine нейрондор) көрсөтүлгөн, УАК, Статистика жана Эйсиз (Balfour .Удаалаш., 2004, 2006). Бул сыйлык-байланыштуу сигналдар унаасында мүнөздөрү окутуунун жана сыпатынын жакшы VTA тинейджер нейрон маанилүү ролду ойнойт белгиленген (Berridge жана Робинзон, 1998; Berridge .Удаалаш., 2009; Flagel .Удаалаш., 2011) Жана сыйлык алдын үчүн маанилүү (Schultz, 2010). Бул сыйлык-азгырган VTA алары көрсөтүп, учурдагы жыйынтыктары биздин учурдагы билимдерди кеңейтүү бул иш үчүн маанилүү, жана VTA жылы MOR карата тарабынан кошулуу көз каранды болуп саналат. Бул точкасында эркек жыныстык жүрүм учурунда VTA иш MOR ligand болгон белгисиз. β endorphin жана enkephalin да азык-түлүк reinforcers үчүн кызыктыруучу түрткү катышкан да (Hayward .Удаалаш., 2002), Бул эркектердин сексуалдык жүрүм-туруму үчүн белгиленген керек болуп калат. Биз мурда β-endorphin нейрондор куут маалында жандандырылган эмес, да POMC РНК бар жогорулатат экени көрүнүп турат; Ошентип, ал β endorphin деген сын точкасында VTA иш болушу мүмкүн эмес куут маалында, (Davis .Удаалаш., 2007). Бул VTA тинейджер пластикалык mPFC, УАК, жана VTA жыныстык сыйлык-алдын ала экологиялык таяна таасири төмөнкү нейрон иши үчүн абдан маанилүү эле. Мындан тышкары, VTA тинейджер пластикалык жыныстык жүрүм-өскөн козгоо жана аткаруунун узак мөөнөттүү билдирүү үчүн оор болду. Ал эми, VTA сексуалдык тажрыйбасы менен шартталган ийилгичтик гедонисттик жооп секс сыйлык катары (КТБ менен аныкталат) жана кыска мөөнөттүү жыныстык умтулуу жана аткарууну камсыз (секс-тажрыйбасы же 1 кийин Д) үчүн зарыл болгон эмес, MOR блокада карабай кууган ичинде өзгөрүүсүз бойдон калган (Mehrara жана Baum, 1990). Анын ордуна, маалыматтар VTA тинейджер ийилгичтик акыркы жыныстык тажрыйбасы кийин узак мөөнөттүү (7 д ортомчулук кылат деп ойлойм; Кумуралар ж.б.., 2012) Жупталуу таяна секс сыйлык менен ого бетер түрткү берген жоопторду "каалап" деген сөз айкашы (Миллер менен Baum, 1987; Berridge жана Робинзон, 1998).

Жыныстык жол менен тажрыйбалуу мал Morphine сыйлык кайчылаш сабырдуулукту көрсөткөн, чычкандардын дөңгөлөк келаткан таасири сыяктуу, башка табигый пайдалуу жүрүм-турум, налоксон мамиле менен тосуп таасир (Летт .Удаалаш., 2001, 2002) Жана VTA тинейджер клетка пластикалык (учурдагы жыйынтыктары) көз каранды деп аныктаган. табигый сый эле VTA тинейджер Сома өлчөмү убактылуу кыскаруусуна апийим Morphine же героин жыйынтыгы дуушар кылган (Sklair-Tavron ж.б.., 1996; Spiga .Удаалаш., 2003; Russo .Удаалаш., 2007; Mazei-Робисан .Удаалаш., 2011). Мындан тышкары, кыска алуу мөөнөтүн апийимге таасири сыйлык сабырдуулук, дары-дармек боюнча жогорку дозалар менен тиешеси бар катары сыйлык бирикмелерди пайда болушу үчүн керектүү болгон себеп болот (Shippenberg .Удаалаш., 1987; Russo .Удаалаш., 2007), Ошондой эле өзүн-өзү башкаруу жаныбарлардын дары ичүү күч себеп болот (Ахмед жана башкалар., 2000; Уолкер .Удаалаш., 2003). Ошондуктан, кайталап таасир дем каршы үчүн акы гомеостатикалык механизмин карата жана ой жүгүртүү үчүн кайсы апийим мөөнөтүнөн мурда чыгып учурунда сыйлык сабырдуулукту түрткөнүн жалпы нейрон уланган боюнча акт, (Koob жана Le Moal, 2005). Ал эми узак мөөнөттүү апийимге дары ичпей маалында, сабырдуулук дары үчүн пайдалуу касиети менен аяр калыбына жатат (Харрис жана Астон-Джонс, 2003; Астон-Жонс жана Харрис, 2004; Харрис жана Gewirtz, 2004). Кызыктуусу, 7-28 д бир жыныстык кармануу мезгил менен сексуалдык тажрыйбасы psychostimulant сыйлык үчүн кайчылаш-маа- себеп табыла элек (Кумуралар ж.б.., 2010a), УАК жылы жупталуу айынан deltaFosB сөз жана тинейджер сезгич 1 кошулуу боюнча көз каранды болгон (Кумуралар ж.б.., 2013). Демек, жыныстык сыйлык тажрыйбасы Morphine сыйлык сабырдуулукка узак жыныстык кармануу мөөнөтү сыналышы мүмкүн эмес болсо да, бир эле учурда апийимге сыйлык сабырдуулукка жана psychostimulant сыйлык маа- себеп болот. Биз бул дары сыйлык боюнча карама-каршы таасир mesolimbic дүйнөнүн ар кайсы аймактарында нейрон пластикалык берүүнүн ар кандай түрлөрүн ортомчулугу аркасында мүмкүн деп баяндалат: VTA жүзүндө иш жана тинейджер пластикалык апийимге сыйлык сабырдуулукту (изилдөө) ортомчу, УАК deltaFosB сөз psychostimulant маа- көзөмөлдөп, ал эми (Кумуралар ж.б.., 2013). Бул иш-чаралардын эки дары сатып алуу боюнча escalations салым кошо алабыз (Ахмед жана Koob, 1998, 1999; Ахмед жана башкалар., 2000, 2002, 2003; Уолкер .Удаалаш., 2003).

молекулярдык механизми точкасында турган табигый сыйлык жүрүш учурунда VTA тинейджер нейрондор белгисиз бойдон таасир этет. кайталап Morphine улам IRS2-Akt-mTORC2 жолду VTA кыскарган кулк- өлчөмү негизги арачы бар (Jaworski .Удаалаш., 2005; Russo .Удаалаш., 2007; Mazei-Робисан .Удаалаш., 2011). Кайталап Morphine башкаруу көндүрүшкөн VTA жылы тинейджер нейрондордун өлчөмү боюнча өзгөртүүлөр ички VTA мээнин алынган neurotrophic эске тундурмалар (BDNF сактанса болот; Sklair-Tavron жана Nestler, 1995). BDNF TrkB сигналдаштыруунун аркылуу жол кыймылга (Russo .Удаалаш., 2007), IRS2-Akt жолуна бир кабылдагыч BDNF жогору жакындыктын менен Креатинкиназа бөлүгү (Seroogy жана Gall, 1993; Нуман жана Seroogy, 1999), Жана VTA менен тинейджер менен Гебанын нейрондордун күнү билдирди. ээледи тараткычтарды ген технологияларды өткөрүп берүү опокшош аркылуу IRS2-Akt жолуна ар кандай компоненттерин өнөкөт апийимге таасиринен кесепеттерин Downregulation. Мындан тышкары, апийимге катнаштын таасири бул белги жолдорун калыбына келтирүү менен куткарып болот (Russo .Удаалаш., 2007) Жана mTORC2 бир бөлүгү overexpression Morphine-азгырган VTA тинейджер кулк- кыскартуу (тоскоолMazei-Робисан .Удаалаш., 2011). Ошондуктан, VTA тинейджер Сома өлчөмү боюнча өнөкөт апийимдин кесепеттерин иликтөө мурдагы иш Morphine-азгырган IRS2-Akt-гөчө жолуна боюнча downregulation ушул үчүн жетиштүү жана зарыл болгон да эмес экенин көрсөтөт (Mazei-Робисан жана Nestler, 2012). Ошентип, ал VTA тинейджер алары сексуалдык тажрыйба таасири ушундай BDNF жана IRS2-Akt-mTORC2 жолуна арачылык кылган деген божомолдорду жасоо зарыл.

Жыйынтыктап айтканда, азыркы изилдөө VTA ийилгичтик кайталап эркек жыныстык жүрүм-туруму менен, атап айтканда, табигый пайдалуу жүрүм-туруму, тажрыйбасы менен шартталган экенин көрсөттү. Тактап айтканда, точкасында VTA жогорулаган нейрон жандануусу жана hypodopaminergic системасынын натыйжасында аз тинейджер өндүрүшүнүн менен бирге ойлоп жатат тинейджер кулк- өлчөмүн азайтуу үчүн иш-аракет, жана сексуалдык сыйлык жарыш болуп таяна жооп иштеген mesolimbic системасын өзгөртөт. Мындан тышкары, VTA ийилгичтик унаасында өрчүтүшүн жана сыйлык эс үчүн маанилүү, бирок, жыныстык жүрүм-гедонисттик таасири. Акыр-аягы, VTA ийилгичтик табигый сыйлык жүрүм-туруму менен шартталган сыйлык берген антынын таасир апийимге сооп кыска мөөнөт менен жана наркомания ооруулары өнүктүрүүгө алсыздыгын таасир этиши мүмкүн.

Шилтемелер

  • Алынган January 12, 2014.
  • Revision Май 17 кабыл алды, 2014.
  • Сунушу Май 20, 2014.

  • Бул изилдөө КИКтин үчүн -ы жана Табигый илимдер жана инженердик изилдөө үчүн изилдөө Саламаттык кеӊешинин канадалык институтунун гранттар тарабынан колдоого алынды

  • Жазуучулар жок атаандаш каржылык кызыкчылыктарын жарыялайт.

  • Кат алышуу Dr Lique M. Coolen, Миссисипи борборуна, Physiology кеселликлер департаментинин 2500 Түндүк мамлекеттик көчөсү, Джексон институтун, MS 39216-4505 менен чечилиши керек. [электрондук почта корголгон]

шилтемелер

  1. ↵
    1. Agmo А

    (1997) Эркек токтоду сексуалдык жүрүм-турум. Brain Рез Brain Рез протоколу 1: 203-209.

  2. ↵
    1. Ахмед SH,
    2. Koob GF

    (1998) ашыкча дары сууларды орточо өтүү: гедонисттик белгиленген пунктунда өзгөрүү. илим 282: 298-300.

  3. ↵
    1. Ахмед SH,
    2. Koob GF

    (1999) келемиштер менен татаалданышына кийин кокаин өзүн-өзү башкаруу үчүн белгиленген пунктка жогорулоосу узакка созулган. Psychopharmacology 146: 303-312.

  4. ↵
    1. Ахмед SH,
    2. Уолкер JR,
    3. Koob GF

    (2000) дары ырбап турган тарыхы менен келемиштер героин алып түрткү туруктуу өсүшү. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

  5. ↵
    1. Ахмед SH,
    2. Кени PJ,
    3. Koob ГК,
    4. Markou А

    (2002) күчөп кокаин пайдалануу менен байланышкан гедонисттик allostasis үчүн Neurobiological далили. Nat Neurosci 5: 625-626.

  6. ↵
    1. Ахмед SH,
    2. Lin D,
    3. Koob ГК,
    4. Парсонс LH

    (2003) кокаин өз алдынча башкаруу көбөйүшү өзгөртүп кокаин айынан ядрого көз каранды эмес тинейджер көлөмүн accumbens. J Neurochem 86: 102-113.

  7. ↵
    1. Астон-Джонс G,
    2. Харрис GC

    (2004) созулуп алуу учурунда издеп жогорулаган дарынын Brain субстраттардын. Neuropharmacology 47: 167-179.

  8. ↵
    1. ME Balfour,
    2. Ю L,
    3. Coolen LM

    (2004) Сексуалдык жүрүм-турум жана секс-байланышкан экологиялык ачкычтарды эркек келемиштер менен mesolimbic системасын ишке киргизүү. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  9. ↵
    1. ME Balfour,
    2. Браун JL,
    3. Ю L,
    4. Coolen LM

    (2006) эркек келемиштей сексуалдык жүрүм-турумдун төмөнкүдөй нейрон кошулуу үчүн досунун prefrontal кортекске келген efferents ыктымалдуу салымдары. Neuroscience 137: 1259-1276.

  10. ↵
    1. Beitner-Джонсон D,
    2. Guitart X,
    3. Nestler EJ

    (1992) Neurofilament белоктор жана mesolimbic тинейджер системасы: чычкан ventral tegmental жаатында өнөкөт Morphine жана өнөкөт кокаин менен жалпы жөнгө салуу. J Neurosci 12: 2165-2176.

  11. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Робинсон TE

    гедонисттик таасири, сыйлык окуу, же аба унаасында мүнөздөрү: (1998) тинейджер сыйлык ролу кандай? Brain Рез Brain Рез Аян 28: 309-369.

  12. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Робинсон TE,
    3. Элдридж JW

    (2009) союп сыйлык компоненттери: "жакпай", "каалап", жана окуу. Прогр.бөт òpin Pharmacol 9: 65-73.

  13. ↵
    1. Блум K,
    2. Werner T,
    3. Белл S,
    4. Белл P,
    5. Bowirrat A,
    6. Giordano J,
    7. Оскар-Берман M,
    8. Алтын M

    (2012) Жыныстык мамиле, дары-дармек жана рок-н-ролл: сыйлык ген polymorphisms бир милдети катары жалпы mesolimbic жандануусуна Hypothesizing. J Psychoactive Drugs 44: 38-55.

  14. ↵
    1. Chu NN,
    2. Zuo YF,
    3. Менг L,
    4. Lee DY,
    5. Han JS,
    6. Cui CL

    (2007) Сырткы электр дем клетканын көлөмү төмөндөп, жокко жана өнөкөт Morphine-мамиле келемиштер менен ventral tegmental аймакта BDNF арттырды. Brain Рез 1182: 90-98.

  15. ↵
    1. Davis BA,
    2. Fitzgerald ME,
    3. Браун JL,
    4. Amstalden KA,
    5. Coolen LM

    (2007) жалпы каалоолор учурунда POMC нейрон кошуу, бирок эркек келемиштер эмес, сексуалдык жүрүм-туруму. Behav Neurosci 121: 1012-1022.

  16. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. плюс AG

    (1997) динамикалык ядросу эркек келемиштер менен Кулидж күчүнө учурунда тинейджер efflux accumbens менен өзгөрөт. J Neurosci 17: 4849-4855.

  17. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Робинсон TE,
    4. Майо L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn I,
    7. Akers CA,
    8. Клинтон SM,
    9. Плюс ишкер,
    10. Акил H

    (2011) сигнал-сыйлык окутуунун тинейджер үчүн тандап ролу. жаратылыш 469: 53-57.

  18. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Кумуралар К.К.,
    3. ME Balfour,
    4. Coolen LM

    (2010a) аралашуусу ырахат: адамдар жана мал моделдер жыныстык жүрүм-дарыларды таасирин карап чыгуу. Horm Behav 58: 149-162.

  19. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Акылдуу RA,
    4. Леман MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Унаадан эркек келемиштер сексуалдык жүрүм-турумун жөнгө нейрон ойлош иш-аракет кылат. Neuroscience 166: 771-784.

  20. ↵
    1. Харрис AC,
    2. Gewirtz JC

    (2004) курч Morphine алуу учурунда бийик эттирет: апийимге алуу жана түйшүк модели. Psychopharmacology 171: 140-147.

  21. ↵
    1. Харрис GC,
    2. Астон-Джонс G

    (2003) өзгөртүү түрткү жана окутуу төмөнкү апийимге алуу: сыйлык кайра иштетүү узак dysregulation далил. Neuropsychopharmacology 28: 865-871.

  22. ↵
    1. Hayward MD,
    2. Pintar се,
    3. төмөн MJ

    (2002) бета-endorphin жана enkephalin жетишпеген чычкандар менен тандап сыйлык тартыштыгы. J Neurosci 22: 8251-8258.

  23. ↵
    1. Hoebel BG,
    2. Avena Н.М.,
    3. Bocarsly, ME
    4. Рада P

    (2009) Табигый көз карандылык: келемиштер кант көз негизделген жүрүм-турумдук жана райондук модели. J Addict Med 3: 33-41.

  24. ↵
    1. Химэн SE,
    2. Суши RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Нейрон көз механизмдери: сыйлык менен байланышкан билим жана эс ролу. Annu Аян Neurosci 29: 565-598.

  25. ↵
    1. Ikemoto S,
    2. Kohl RR,
    3. McBride WJ

    (1997) Гебанын (A) өтүү ventral tegmental аймакта кабылдагыч блокада келемиштер ядросу accumbens менен тинейджер менен клетка сыртындагы көлөмүн көбөйтөт. J Neurochem 69: 137-143.

  26. ↵
    1. Jaworski J,
    2. Спэнгер S,
    3. Seeburg ДП,
    4. Hoogenraad CC,
    5. Sheng M

    (2005) rapamycin жолуна боюнча phosphoinositide-3'-Креатинкиназа-Akt-сүт эмүүчүлөрдүн максат менен dendritic arborization контролдоо. J Neurosci 25: 11300-11312.

  27. ↵
    1. Джонсон SW,
    2. Түндүк RA

    (1992) апийимди жергиликтүү interneurons боюнча hyperpolarization менен тинейджер нейрондорду жактырышпайт. J Neurosci 12: 483-488.

  28. ↵
    1. Klitenick MA,
    2. DeWitte P,
    3. Kalivas PW

    (1992) опиоиддер менен Гебанын менен ventral tegmental чөйрөсүндө somatodendritic тинейджер чыгарууну жөнгө салуу: бир жылы Vivo microdialysis изилдөө. J Neurosci 12: 2623-2632.

  29. ↵
    1. Koob ГК,
    2. Le Moal M

    (2005) сыйлык neurocircuitry пластикасын жана наркомания ооруулары "караңгы тарабы". Nat Neurosci 8: 1442-1444.

  30. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) An immunofluorescence Микроскоп үчүн күчөп чөйрөнү жакшыртуу. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  31. ↵
    1. Летт Б.Т.,
    2. Грант VL,
    3. Кох-MT

    (2001) Налоксон келемиштер ичинде дөңгөлөк чуркап азгырган коюлтулган жер артыкчылык ошондой але. Physiol Behav 72: 355-358.

  32. ↵
    1. Летт Б.Т.,
    2. Грант VL,
    3. Кох-MT,
    4. МакТамни G

    (2002) дөңгөлөк түтүгүнө чейин тажрыйбасы Morphine акыбеттерин күчүнө кайчылаш толеранттуулукту өндүрөт. Pharmacol BIOCHEM Behav 72: 101-105.

  33. ↵
    1. Matthews RT,
    2. Германиянын DC

    (1984) келемиш ventral tegmental аянты тинейджер нейрондордун Morphine тарабынан козгоонун Electrophysiological далили. Neuroscience 11: 617-625.

  34. ↵
    1. Mazei-Робисан MS,
    2. Коо JW,
    3. Кругом АК,
    4. Lansink CS,
    5. Робисан AJ,
    6. Vinish M,
    7. Krishnan V,
    8. Ким S,
    9. Siuta MA,
    10. Galli A,
    11. Niswender KD,
    12. Appasani R,
    13. Horváth MC,
    14. Neve RL,
    15. Worley PF,
    16. Снайдер SH,
    17. Hurd YL,
    18. Cheer JF,
    19. Han М.Х.,
    20. Russo SJ,
    21. жана башкалар.

    (2011) ventral tegmental аянты тинейджер нейрондордо Morphine айынан кайра жасоого менен гөчө сигналдаштыруунун жана нейрондордун кыймыл-аракет үчүн ролу. нейрон 72: 977-990.

  35. ↵
    1. Mazei-Робисан MS,
    2. Nestler EJ

    (2012) ventral tegmental аймакта жана заттын coeruleus catecholamine нейрон молекулярдык жана уюлдук пластикасын Opiate-көндүрүшкөн. Cold Жаз харб Perspect Med 2: a012070.

  36. ↵
    1. Mehrara BJ,
    2. Бом MJ

    (1990) Налоксон бир oestrous аял үчүн коюлтулган жер артыкчылык жооп эркек келемиштер толгон сөздөрдү эмес, сатып алуу да таасирин тийгизбей койбойт. Psychopharmacology 101: 118-125.

  37. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) аял кемирүүчүлөрдүн Жыныстык тажрыйбасы: уюлдук механизмдерин жана иш кесепети. Brain Рез 1126: 56-65.

  38. ↵
    1. Миллер RL,
    2. Бом MJ

    (1987) Налоксон жакында окуудан кийин эркек келемиштер бир estrous аял жупталуу жана коюлтулган жер артыкчылык жайлатат. Pharmacol BIOCHEM Behav 26: 781-789.

  39. ↵
    1. Митчелл JB,
    2. Stewart J

    (1990) апийимдин ички VTA эткени менен байланыштуу эркек келемиштей сексуалдык жүрүм-көмөктөшүү. Pharmacol BIOCHEM Behav 35: 643-650.

  40. ↵
    1. Murphy LO,
    2. Blenis J

    (2006) MAPK сигнал өзгөчөлүгү: керектүү учурда керектүү жерде. Айлары BIOCHEM Горные 31: 268-275.

  41. ↵
    1. Nestler EJ

    (2012) жүргүзүлсө протоколдун наркоманиянын механизмдери. Clin Psychopharmacol Neurosci 10: 136-143.

  42. ↵
  • ↵
    1. Paxinos G,
    2. Уотсон C

    (2013) stereotaxic координаттарында чычкан мээ (Академик, Бостон), Эд 7.

  • ↵
    1. Кумуралар К.К.,
    2. ME Balfour,
    3. Леман MN,
    4. Richtand Н.М.,
    5. Ю L,
    6. Coolen LM

    (2010a) табигый сыйлык жана андан кийинки сыйлык орозо менен азгырган mesolimbic системасында алары аныкталган. Biol психиатрия 67: 872-879.

  • ↵
    1. Кумуралар К.К.,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Леман MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) DeltaFosB ядросу accumbens сексуалдык сыйлык таасирин бекемдөө үчүн маанилүү болуп саналат. Гендер Brain Behav 9: 831-840.

  • ↵
    1. Кумуралар К.К.,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Леман MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Табигый сыйлык тажрыйбасы ядросу accumbens менен AMPA жана NMDA сезгич бөлүштүрүү жана милдетти өзгөртөт. PLoS One 7: e34700.

  • ↵
    1. Кумуралар К.К.,
    2. Vialou V,
    3. Nestler EJ,
    4. Laviolette SR,
    5. Леман MN,
    6. Coolen LM

    (2013) Табигый жана дары сыйлык негизги ортомчу катары DeltaFosB менен жалпы нейрон пластикалык механизмдерди пайдалануу боюнча иш-аракет. J Neurosci 33: 3434-3442.

  • ↵
    1. И Абайжан PP,
    2. Blenis J

    (2004) ЭРК жана p38 MAPK-жандырылды белок kinases: ар түрдүү биологиялык милдеттерин менен белок kinases бир үй-бүлө. Microbiol Mol Biol Аян 68: 320-344.

  • ↵
    1. Russo SJ,
    2. Bolanos CA,
    3. Theobald DE,
    4. DeCarolis NA,
    5. Renthal W,
    6. Кумар A,
    7. Winstanley CA,
    8. Renthal NE,
    9. Уайли MD,
    10. Өзүн өзү DW,
    11. Расселл DS,
    12. Neve RL,
    13. Eisch AJ,
    14. Nestler EJ

    (2007) midbrain тинейджер нейрондордо IRS2-Akt жолдору агымга жүрүм-турумдук жана уюлдук жооп жөнгө салат. Nat Neurosci 10: 93-99.

  • ↵
    1. Schultz W

    (2010) тинейджер нейрондордун бир нече иш-милдеттери. F1000 Biol Rep 2: 2.

  • ↵
    1. Seroogy KB,
    2. Gall CM

    (1993) midbrain dopaminergic клеткалар тарабынан neurotrophins беруу. Exp Neurol 124: 119-128.

  • ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Bals-Кубик R,
    3. Herz А

    (1987) Апийимдик Motivational касиеттери: Delta-кабылдагыч жандыруу арматуралар жараяндарды ортомчулук далил. Brain Рез 436: 234-239.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Nestler EJ

    (1995) Morphine таасири каршы жана neurotrophins, NT-3, NT-4 жана BDNF экстракорпоралдык заттын coeruleus нейрондор боюнча. Brain Рез 702: 117-125.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Shi WX,
    3. Lane SB,
    4. Харрис HW,
    5. Bunney BS,
    6. Nestler EJ

    (1996) Өнөкөт Morphine mesolimbic тинейджер нейрон Учак көрүнүп өзгөртүүлөрдү негиз түзөт. Жаздын Natl Акад ЭЕ USA 93: 11202-11207.

  • ↵
    1. Spiga S,
    2. Serra GP,
    3. Puddu MC,
    4. Foddai M,
    5. Диана M

    (2003) Morphine алуу-жасалма учурашы VTA жылы: confocal лазер изделүүдө микроскопту. Eur J Neurosci 17: 605-612.

  • ↵
    1. Swanson LW

    (2004) Brain места: чычкан мээнин түзүлүшү (Академик, Сан-Диего), Эд 3.

  • ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Чжан Q,
    4. Кумуралар К.К.,
    5. Coolen LM

    (2009) эркек келемиштер Жыныстык сыйлык: төгүшү жана intromissions менен байланышкан коюлтулган жер артыкчылык сексуалдык тажрыйбасы таасирлери. Horm Behav 55: 93-97.

  • ↵
    1. Tzschentke TM

    (2007) коюлтулган орун артыкчылыктуу (КТБ) парадигмасы менен сыйлык өлчөө: акыркы он өзгөртүү. Addict Biol 12: 227-462.

  • ↵
    1. Van Бохум WR,
    2. батл ♥♥♥ Музыка JM

    (1996) Сексуалдык түрткү: ventral tegmental аймакта ички опиоиддер тартуу. Brain Рез 729: 20-28.

  • ↵
    1. Van Бохум WR,
    2. Wolterink G,
    3. батл ♥♥♥ Музыка JM

    (1995) эркектин жыныстык жүрүм-жобо: мээ опиоиддер жана тинейджер тартуу. Brain Рез Brain Рез Аян 21: 162-184.

  • ↵
    1. Уолкер JR,
    2. Chen SA,
    3. Moffitt H,
    4. Inturrisi б.з.
    5. Koob GF

    (2003) Өнөкөт наркотикалык таасири келемиштер героин өзүн-өзү башкарууну өсүп чыгат. Pharmacol BIOCHEM Behav 75: 349-354.

  • ↵
    1. Жаш KA,
    2. Gobrogge КЛ,
    3. Liu Y,
    4. Wang Z

    (2011) жуп байланыш къурау: коомдук моногамдык грызун тартып Жкп. Front Neuroendocrinol 32: 53-69.

    •