DeltaFosB: көз карандылык үчүн туруктуу молекулярдык которулуу (2001)

КОММЕНТАРИЙ: Кийинки изилдөөлөрдүн натыйжасында DeltaFosB дары жана жүрүм-турум адаттары үчүн жалпы молекулярдык которулуу болуп саналат. Бул транскрипция фактору, демек, кандай гендер күйгүзүлүп же өчүрүлөт. Башка жерде айтылгандай, баңги зат кадимки механизмдерди гана уурдайт. Ошондуктан жүрүм-турум адаттары болушу мүмкүн эмес деген божомолдоо акылсыздык.

ТОЛУК ИЗИЛДӨӨ

Жаздын Natl Acad Илимий АКШ A. 2001 сентябрда 25; 98 (20): 11042-11046.

чтыкта: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot, Дөөт W. өз алдынча

Негизги Нейро үчүн психиатрия жана борбордун бөлүмү, Техас түштүк борборуна институтун, 5323 Гарри Hines көчөсүндө, Даллас, TX 75390-9070

жалпылаган

дары көз карандылыкты мүнөздөөчү жүрүш учук кээ бир узак нейрон ген сөз жөнгө кыянаттык менен дары көз каранды абалын алып турган иш болушу мүмкүн деген оюн айтты. менncreasing далилдер копиялоо нерсе ΔFosB көз түспөлүм салым мээсинде кыянаттык менен дары турган бир механизми салыштырмалуу туруктуу өзгөрүүлөрдүн билдирет деп айтууга болот. ΔFosB, Копиялоо себептердин FOS үй-бүлө мүчөсү, кыянаттык менен дары-дармектердин көпчүлүк түрлөрү кайталап башкаруу кийин ядро accumbens жана көкүрөк striatum нейрондордо (мээ региондордо көз карандылыкты үчүн маанилүү) бир топторду ичинде суммаланат. ΔFosB Окшош топтолушу ΔFosB милдеттүү жүрүм-турум көп түрлөрүнүн жооп жыгышы мүмкүн деп айтууга мажбур чуркап, кийин пайда болот. Маанилүүсү, ΔFosB, анткени, анын кереметтүү туруктуулук убакыттын салыштырмалуу узак убакыт бою нейрон уланууда. Ошондуктан, ΔFosB дары таасири токтотулса, көпкө чейин кетпей ген сөз өзгөртүүлөрдү киргизүүнү демилгелейт, андан кийин күч алган бир молекулалык механизм катары. ΔFosB же белоктун үстөмдүк терс ингибиторун же overexpress inducible transgenic чычкандардын изилдөө ΔFosB балким, жүрүм-турумун издеп дары көбөйүп кыянаттык менен дары менен, анын жүрүш-таасирине көбүрөөк сезгичтикти пайда кылат деп түздөн-түз далилдеп турат. Бул иш ΔFosB милдеттери азыраак негизин узак мөөнөттүү Нейрондук жана жүрүш-пластикалык салым туруктуу "молекулярдык которулуп," акырындык менен салыштырмалуу туруктуу кайра жасоого салып курч дары жооп айлантат бир түрү катары колдойт.

Көз карандылык изилдөө кыянаттык менен дары болгон көз карандылык менен мүнөздөлөт жүрүш бузулууларды алып мээни өзгөртүү татаал жолдорун түшүнүүгө багытталган. тармагында маанилүү маселелердин бири болуп, өзгөчө узун өмүрлүү болгон жүрүш-туруш майыптыгы боюнча эсепке мээдеги салыштырмалуу туруктуу дары-жасалма өзгөрүүлөрдү аныктоо болуп саналат. Мисалы, бир адам бир нерсеге ураган тобокелдигине да кармануунун жыл өткөндөн кийин болушу мүмкүн.

Бул жүрүш-илдетине каршы туруктуулук алар ген сөз (1-3) өзгөртүүлөрдү киргизүү жолу менен, жок дегенде жарым-жартылай кыйыр болушу мүмкүн деп айтууга алып келди. Бул көз-караш боюнча, кыянаттык менен бир дары тобокелдигин кайра бир нече ирет дары сезимтал болуп, мээнин ичинде, атап айтканда синапс менен берилиши тийгизбей койбойт. Мындай кыйынчылыктардан тез акыры, алар биринчи жолу белгилүү ген сөз өзгөртүүлөрдү киргизүүнү демилгелейт жана сактоого, ядрого клеткадагы кабарчы каскаддарынын аркылуу билдирип турат. берилүүсүнүн жолдору таасир ген сөздөр окуя аркылуу негизги механизми копиялоо себептерден, ген ченемдик региондорго байлап жана аларды чечмелөө өзгөртүү белоктордун жөнгө салуу болуп саналат.

көз изилдөөнүн бир максаты, ошондуктан, кыянаттык менен дары-өнөкөт башкаруу кийин көз аткыланды мээ аймактарда өзгөрөт копиялоо себептерин аныктоо үчүн болду. Бир нече мындай копиялоо себептерден улам акыркы он (1-6) аркылуу аныкталды. Бул кароого басым ΔFosB деп аталган бир копиялоо нерседен турат.

Катаал каражаттар менен ΔFosB кошулуу

ΔFosB, fosB ген тарабынан коддолгон, ошондой эле с-FOS, FosB, Fra1 жана Fra2 (7) камтыйт копиялоо себептер FOS үй-бүлөнүн мүчөсү болуп саналат. Бул FOS үй-бүлө үй-бүлө белоктор Jun менен heterodimerize протеиндердин (с-июн, JunB, же Джунд) активдүү AP-1 (Activator белок-1) AP-1 сайттарга байлап копиялоо таасир пайда (консенсус тизмегин: TGAC / GTCA) ушул кээ бир гендердин демилгечилери алардын чечмелөө жөнгө салуу.

Бул үй-бүлө жашап кетүүсүнүн белоктор кыянаттык менен көптөгөн дары курч башкаруу кийин белгилүү бир мээ аймактарда тез жана убактылуу коштолот (сүрөт. 1) (8-11). Белгилүү аймактары ДК жүрүш-жооп маанилүү медиаторлор ядро accumbens жана көкүрөк striatum болуп саналат, атап айтканда, алардын пайдалуу жана таяныч-жандандыруу таасирлер (12, 13). Бул белоктор дары башкаруу сааттын ичинде базалдык баскычтарында кайра.

Figure 1

Схема кыянаттык менен дары-жооп башка FOS үй-бүлө белоктордун ΔFosB салыштырмалуу тез жана убактылуу кошулуу акырындык менен көрсөтүү. (A) autoradiogram курч стимулдаштыруу (1-2 бир дары менен катнаштан кийинки саат) өнөкөт дем каршы (1 күн өткөндөн кийин кайталап дары таасирленүү) тарабынан ар кандай белоктордун түрдүү кошулуу турат. (B) FOS сыяктуу протеиндерди бир нече толкундар [с-FOS (52-KDA isoforms үчүн 58-) турат, FosB (46-KDA isoforms үчүн 50-), ΔFosB (33-KDA isoform) жана Fra1 же Fra2 ( 40 KDA)] кыянаттык менен бир дары курч башкаруу менен ядросу accumbens жана көкүрөк striatal нейрондор менен коштолот. Ошондой эле жогорку биохимиялык ΔFosB (35-37 KDA) жөнүндө isoforms барак бар азгырган; Алар да, катуу кармаган дары башкаруу кийин (төмөнкү денгээлде да) жасалма, бирок, себеби, алардын туруктуу жана узак убакыт бою мээ улантышат. (C) бир нече жолу (мисалы, эки күн сайын) дары башкаруу менен, ар бир курч стимул ар бир курч ээлеп, азгырган ΔFosB турат линияларын кайталаган төмөнкү топтому тарабынан көрсөтүлгөн туруктуу ΔFosB isoforms төмөн даражага, негиз түзөт. Натыйжада полёта өсүп чыгып сызык менен көрсөтүлгөн өнөкөт дарылоо, бир учурунда кайталап сигналдар менен ΔFosB жалпы баскычтарда этап-этап боюнча көбөйтүү болуп саналат.

Абдан ар түрдүү жооптор кыянаттык менен дары-өнөкөт башкаруу байкалат (сүрөт. 1). Жогорку биохимиялык ΔFosB (молекулярдык массалык 35-37 KDA) жөнүндө isoforms барак эле мээ аймактарда кайталанып дары астында, ал эми башка үй-бүлө мүчөлөрү FOS унчукпоо эгерим ичинде топтолот (башкача айтканда, кыскарган алгачкы дары камтылып салыштырмалуу кошулуу). ΔFosB Мындай топтоо кокаин, Morphine, amphetamine боюнча байкалган, спирт, никотиндин жана phencyclidinе (11, 14-18). көп жумуш Тактык менен түзүү талап кылынат, бирок бул дарстарында dynorphin / зат бул мээ аймактарында жайгашкан орто бадал нейрон тобун P-камтыган үчүн тандап (15, 17) болуп саналат, ал бир нече далилдер бар. ΔFosB боюнча 35-KDA isoforms үчүн 37- бул негизинен ичинде активдүү жана узакка созулган AP-1 комплексин пайда Джунд менен мээ аймактарда dimerize (19, 20). Бул ΔFosB isoforms, анткени алар абдан көп Жарым ажыроонун (21) өнөкөт дары таасири менен чогулат, ошондуктан дары башкаруу токтотулгандан кийин, жок дегенде, бир нече жума бою нейрон улантышат. Бул ΔFosB isoforms дароо алгачкы гендин (fosB) жогорку туруктуу буюмдар бар экендигин белгилей кетүү кызыктуу. ΔFosB isoforms туруктуулугу ген сөз менен дары-жасалма өзгөрүүлөр кайсы бир көркөм кара сөз чыгармасына киреби молекулярдык механизмин камсыз кылат дары каражаттарды салыштырмалуу узак убакыт карабай сакталып калышы мүмкүн.

кыянаттык менен дары-пайдалуу таасир ядро accumbens маанилүү ролду ойнойт да, ал, мисалы, тамак-аш, ичимдик, жынысы, жана коомдук өз ара (12, 13) табигый reinforcers, жооп жөнгө салуу аркылуу, адатта, иш-аракет болуп эсептелет. Натыйжада, башка милдеттүү жүрүм-турум бул мээ аймактын бир ролу (мисалы, патологиялык тамак жегендин, оюн-зоок, машыгуу ж.б.) олуттуу кызыгуусу бар. Мына ушул себептен, биз ΔFosB милдеттүү эркинен бир мал модели жөнгө салынат, жокпу, карап. Чынында эле, ΔFosB боюнча 35-KDA isoforms туруктуу 37- милдеттүү иштеп жүрүм-турумун көрсөтүп келемиштер менен ядро accumbens ичинде тандап коштолот †.

Туракты ΔFosB Isoforms биохимиялык Инсандык

Жогоруда да айтылгандай, катаал мамиле жасоо же милдеттүү эркинен бир препараттын өнөкөт башкаруу кийин чогулат ΔFosB isoforms 35-37 KDA бир молекулярдык массасын көрсөтөт. Алар 33-KDA тез, бирок убактылуу бир дары таасиринен кийин башчыны да ынандырууга болот ΔFosB боюнча isoform (сүрөт. 1) (14, 19, 22) айырмаланышы мүмкүн. Учурдагы далилдер 33-KDA isoform 35-KDA азыктарын көбүрөөк туруктуу 37- (19, 21) пайда өзгөрүп турат белок, эне түрү болуп саналат деп айтууга болот. Бирок, 33-KDA isoforms туруктуу 35- салып туруксуз 37-KDA isoform айлантат биохимиялык өзгөртүүлөрдү мүнөзү белгисиз бойдон калууда. Бул phosphorylation жооптуу (11) болушу мүмкүн деген божомолдор айтыла баштады. Мисалы, ΔFosB боюнча дарстарында DARPP-32 бир striatal-байытылган белок (23, 24) жетишпеген чычкандардын уялтпоо. DARPP-32 белок phosphatase-1 жана белок Креатинкиназа А (25, 26) жөнүндө каталитикалык ишмердүүлүгүн жөнгө салат, анткени туруктуу ΔFosB isoforms нормалдуу топтоо үчүн бул бир протеин пайда болушу үчүн талап бул туруктуу азыктарын муундун phosphorylation үчүн мүмкүн ролун билдирет.

Катаал каражаттар үчүн Жүрүм-турум пластикалык жылы ΔFosB ролу

наркомания ооруулары менен ΔFosB ролун түшүнүүгө ΔFosB жеткен жаныбарлардын (27, 28) ядросунда accumbens жана башка striatal аймактардын тандап жасалма болушу мүмкүн болгон transgenic чычкандардын изилдөөдөн көбүнчө келди. Маанилүүсү, чычкан ΔFosB тандап dynorphin / зат P-камтыган орто бадал нейрондордо overexpress, дары белок түрткөнүн ишенип жатышат. ар кандай жолдор менен өнөкөт дары таасиринен кийин жаныбарларга окшош ΔFosB-overexpressing чычкандар, анын жүрүш-түспөлүм стол 1 менен жыйынтыкталды. чычкандар курч жана өнөкөт башкаруу кийин кокаин үчүн таяныч жооп арттырууга көрсөтүлгөн (28). Алар жер-аналоги сынамыгын да кокаин жана Morphine акыбеттерин таасирине күчөтүлгөн сезимталдыкты көрсөтө (11, 28) жана ΔFosB overexpress эмес, ОДНОПОМЕТНИКИ ашуун кокаин аз дозада өзүн-өзү башкаруу болот. ‡ айырмаланып, бул жаныбар кадимки коюлтулган таяныч көрсөтөт Morris суу лабиринт (28) менен кокаин жана кадимки мейкиндик окууга маа-. Tбул маалыматтар ΔFosB жаныбардын кокаинге жана башка кыянаттык менен колдонулуучу дары-дармектерге болгон сезимталдыгын жогорулатат жана дары-дармектерге салыштырмалуу узак мөөнөткө созулган сенсибилизация механизмин чагылдырат..

стол 1

ядросунда ΔFosB арачылык Жүрүш пластикалык көкүрөк-accumbensstriatum

курч жана кайталап кокаин башкаруу жооп жогорулатуу таяныч жандандыруу.

жер-аналоги сынамыгын менен кокаин жана Morphine кубаныч жооп жогорулатуу.

кокаин аз дозада жогорулатуу өз алдынча башкаруу.

прогрессивдүү катышы сынамыгын менен кокаин түрткү жогорулатуу.

Ичимдик anxiolytic жооп жогорулатуу.

милдеттүү созулган жүрүш көбөйтүү.

refs маалыматтарынын негизинде. 28 жана 29.^{† ‡ §¶}

ядросу менен ΔFosB арачылык Жүрүш пластикалык accumbens-көкүрөк striatum

Iн тышкары, ΔFosB таасири көз жараянына байланыштуу дары сезгичтигин күнүнө түзүү үчүн бир топ татаал, жүрүм-туруму менен жөнгө салуу менен эле чектелип узартышы мүмкүн экенин алдын ала далилдер бар. ΔFosB бүт күчүбүздү жумшайбыз билдирген Mice прогрессивдүү катышы өз алдынча башкаруу сынамыгын менен кокаин өзүн-өзү башкаруу, енΔFosB дары withdrawa кийин ураган унаасында Жүйөлүү кокаин касиеттери жана ошону менен жөндөмдөрүнө алып жаныбарларды курчутууга мүмкүн экенин ggestingл. ‡ ΔFosB-көрсөтпөө чычкандар, ошондой эле спирт ичимдиктерин anxiolytic таасирин күчөтүлгөн көрсөтүп, адамдар көбөйүп спирт алууда менен байланышта болгон бир түспөлүм §. Менен бирге, ошол алгачкы ачылыштар ΔFosB, кыянаттык менен дары сезимталдыкты жогорулатуу тышкары, дары-издөө-турумду пропагандалоо жүрүм-туруму боюнча сапаттык өзгөрүүлөрдү пайда кылат деп ойлойм. Ошентип, ΔFosB көз каранды мамлекеттин маанилүү жактарын демилге жана колдоого жардам берет туруктуу "молекулярдык которулуп" болуп иштеши мүмкүн. ΔFosB этаптары (төмөндө кара) нерседей да кийин учурдагы иликтөө боюнча бир маанилүү суроо, дары-катнаш учурунда ΔFosB топтоо узартылышы алуу мезгилдерден кийин дары-издеп жүрүм өбөлгө кагабыз.

бойго жеткен ΔFosB тандап ядронун ичинде overexpress чычкан accumbens жана көкүрөк striatum ошондой эле контролдук ОДНОПОМЕТНИКИ салыштырмалуу көбүрөөк милдеттүү чуркап көрсөтүшөт. † Булар бул нейрондордун ичинде ΔFosB топтоо кызыктуу мүмкүнчүлүгүн жогорулатуу адат эс жана милдеттүү түзүү жана жүргүзүү боюнча жалпы аткарат жүрүм-турум, балким, ошол нейрондор иштей турган нейрон чынжырларын натыйжалуулугун күчөтүү менен.

ΔFosB кокаин үчүн өнөкөт таасиринен кийин ядро accumbens жана көкүрөк striatum тышкары кээ бир мээ аймактарда суммаланат. Алардын арасында белгилүү аймактар amygdala жана макулуктардын prefrontal борбору болуп саналат (15). Учурдагы изилдөөнүн негизги максаты көз түспөлүм бул аймактарда ΔFosB кошулуу салымдарын түшүнүү болуп саналат.

FosB нокаут чычкандарынын мурунку иштери бул жаныбарлар кокаиндин кыймылдаткыч таасирлерине сезгичтикти өрчүтө албагандыгын көрсөттү, бул жогоруда айтылган ΔFosB-ашыкча экспрессордук чычкандардын табылгаларына дал келет [22]. Бирок, fosB мутанттары кокаиндин кескин таасирине сезгичтигин көрсөттү, бул ушул башка табылгаларга дал келбейт. Табылгаларды fosB мутанттары менен чечмелөө бул жаныбарларда ΔFosB гана эмес, толук узундуктагы FosB да жок болгондуктан татаалдаштырылат. Болгондо да, мутанттарга мээде жана өнүгүүнүн алгачкы баскычтарында эле эки белок жетишпейт. Чындыгында, акыркы жумуштар ΔFosB ашыкча экспрессордук чычкандардын тыянактарын колдойт: cFosB доминанттык терс антагонисти катары иш алып барган c-Jun кесилген мутантынын индустриялуу ашкере экспрессиясы, өзөктүк акумбенттерде жана дорсаль стриатумда кокаиндин пайдалуу таасирлерине сезгичтик төмөндөгөн. .¶ Бул ачылыштар чычкандардан келип чыккан натыйжаларды конституциялык мутациялар менен чечмелөөдө колдонулуучу этияттыкты баса белгилеп, бойго жеткен мээдеги пластиканы изилдөөдө индукциялануучу жана клетка түрүнө мүнөздүү мутациясы бар чычкандардын маанилүүлүгүн көрсөтөт.

ΔFosB максаттуу Гендер

ΔFosB бир копиялоо болуп саналат, себеби, болжолдуу бир белок башка ген сөз өзгөртүүлөрдү аркылуу жүрүм-турум пластикасын себеп болот. ΔFosB fosB ген башка генетикалык инженерия менен түзүлгөн жана толук метраждуу FosB ушул C-терминалдык transactivation домендин бир бөлүгүн жок болот. Натыйжада, ал башында ΔFosB бир жүргүзүлсө протоколдун repressor (29) сыяктуу милдеттерди сунуш кылынган. Бирок, клетка маданият иш экенин көрсөттү ΔFosB түрткөнүн да берет, жемелеп, AP-1-кыйыр өзгөчө AP-1 сайтында жараша чечмелөө колдонгон (21, 29-31). Толук узундугу FosB ошол эле натыйжасына бир колдоочусу сыныктары боюнча ΔFosB сыяктуу күчтүү, ал эми башкаларга тийгизген таасири ар кандай. Андан ары иш ΔFosB жана FosB бул ар түрдүү иш-чараларды негизги механизмин түшүнүү зарыл.

Биздин топ ΔFosB үчүн максаттуу гендерди аныктоо үчүн эки ыкманы колдонду. Алардын бири - талапкердин ген ыкмасы. Алгач α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропион кислотасы (АМПА) глутамат рецепторлорун аккумулятор ядросундагы глутаматергиялык берүүнүн маанилүү ролун эске алып, болжолдуу максат катары карадык. Бүгүнкү күнгө чейин жүргүзүлүп жаткан иш, AMPA глутамат рецепторунун бир суб-бирдиги, GluR2, ΔFosB үчүн ак ниеттүү максат болушу мүмкүн экендигин көрсөттү (2-сүрөт). GluR2 экспрессиясы, бирок башка AMPA рецепторунун суб-бирдиктеринин экспрессиясы эмес, ΔFosB (28) ашыкча экспрессияга учураганда ядро акумбенттеринде көбөйөт (бирок дорсиалдык стриатумда эмес), жана басымдуулук кылган терс мутанттын экспресси кокаиндин белокту жаратуу жөндөмүн начарлатат. Мындан тышкары, GluR2 генинин промоутеринде ΔFosB (1) байланыштырган AP-28 консенсус сайты бар. GluR2дин ядродогу ашыкча экспрессиясы, вирустун жардамы менен генди өткөрүп берүүнү колдонуу менен, кокаиндин пайдалуу таасирине жаныбардын сезимталдыгын жогорулатат, ошону менен ΔFosB экспрессиялаган чычкандарда көрүнгөн фенотиптин бир бөлүгүн туурайт (28). GluR2 индукциясы GPAR рецепторлорунун өнөкөт кокаин колдонуудан кийин [32] AMPA рецепторлорунун агонисттерине таасир эткен ядросунун электрофизиологиялык сезгичтигин төмөндөтүшү мүмкүн, себеби жалпы өткөрүмдүүлүк төмөндөп, Ca2 + өткөрүмдүүлүгү төмөндөгөн. Бул нейрондордун дүүлүктүрүүчү заттарга болгон реакциясынын төмөндөшү, кыянаттык менен колдонулган дарыга болгон жоопту күчөтүшү мүмкүн. Бирок, допаминергиялык жана глутаматергичтик сигналдардын көзкаранды кылуучулукту жөнгө салуучу жолдору белгисиз бойдон калууда; бул үчүн жеткиликсиз болгон нейрон чынжырынын деңгээлин талап кылат.

Figure 2

AMPA глутамат рецепторунун суб-бирдиги, GluR2, ΔFosB үчүн болжолдуу максат. LuFosB-арачылыгы менен GluR2 индукциясы ядронун акумпенсалдык нейрондорунун физиологиялык реакциясын кандайча өзгөртүп, кыянаттык менен колдонулган дары-дармектерге сезимтал жоопторду алып келиши мүмкүн. Бул схемага ылайык, кыянаттык менен колдонулган дары-дармектер өзөктүк accumbens нейрондорунун тормозу аркылуу кескин күчөтүүчү таасирин жаратат. Кайра-кайра таасир этүү менен, дары-дармектер GluR2 менен кошо көптөгөн максаттуу гендерди жөнгө салуучу ΔFosB туудурат. Бул GPAR бирдигинин камтыган ядросундагы accumbens нейрондорундагы AMPA рецепторлорунун (AMPA-R) үлүшүн көбөйтөт, бул жалпы AMPA токтун азайышына жана Ca2 + токтун азайышына алып келет. Бул кыскарган дүүлүктүрүү нейрондорду дары-дармектердин курч ингибитордук таасирлерине жана ошону менен дары-дармектердин күчөтүүчү таасирине сезгич кылып көрсөтүшү мүмкүн..

ΔFosB үчүн дагы бир алыскы бир максаттуу ген коддоо dynorphin болуп саналат. Мурдараак да айтылгандай, dynorphin ядросунун топторду көрсөтүлөт ΔFosB кошулуу көрсөтүп орто бадал нейрондорду accumbens. Dynorphin бир арасы пикир илмегинде иштеши үчүн пайда болгон: анын релиз ядросундагы dopaminergic нерв терминалдары боюнча ушул κ наркотикалык кабылдагычтар accumbens ошондой эле ventral tegmental чөйрөсүндө клетка органдарынын жана дендрит аркылуу, орто бадал нейрондорду innervate dopaminergic нейрондорду тоскоол (Сүрөт. 3) (33-35). Бул идея дары rewar төмөндөтүү үчүн бул эки мээ региондордун да кирип, башкаруу, үстүнө κ кабылдагыч agonist жөндөмдүүлүгү менен келетг (35).

Recent иш ΔFosB ΔFosB кошулуу менен көргөн сыйлык механизмдерин өркүндөтүү үчүн салым кошо алган dynorphin эркбилдирүүсүнө, ‖ төмөндөйт көрсөттү. ал ядросундагы dynorphin сөздөр алдыруучу accumbens жана кокаин жана Morphine менен пайдалуу касиеттерин азайтып: Кызыктуусу, дагы бир дары-жөнгө копиялоо себеби, CREB (САМР жооп элементи милдеттүү белок) (2, 3), карама-каршы таасир күчтүү (4) **.

BCREB боюнча лер īттĭн дары-жасалма кошуу тез CREB жана ΔFosB тарабынан dynorphin мындай өз ара жөнгө дары башкаруу, кийин алгачкы стадияларында басымдуулук чыгып, терс сезимдерге белгилери менен кыскарган дары сезимталдыкты эрте жана кеч стадиясында пайда ара жүрүм-турумдук өзгөрүүлөрдү түшүндүрө алган тарап чыгып, кийинчерээк убакыт пункттарында басымдуулук дары пайдалуу жана кызыктыруучу шыктандыруу таасир маа- жөнүндө.

Figure 3

Dynorphin ΔFosB үчүн алыскы бир максаттуу болот. бир ventral tegmental аянты көрсөтүлгөн (VTA) тинейджер (DA) нейрон ядросундагы бир классы accumbens innervating (УАК) dynorphin билдирет GABAergic проекторлор нейрон (Топ.Лига). Dynorphin бул райондо бир байланыш механизмин кылат: dynorphin, УАК нейрондордун терминалдарынан бошотулду, алардын иштешине тоскоол болуу үчүн DA нейрон нерв терминалдары жана клетка органдарынын жайгашкан κ наркотикалык кабылдагычтардын иш-аракет кылат. ΔFosB, Dynorphin билдирүүгө тоскоолдук жасоо менен, бул пикир укурук түшүп-жөнгө салуу жана кыянаттык менен дары-пайдалуу касиеттерин жогорулатуу мүмкүн. Көрсөтүлгөн эмес, бул системага CREB өз ара таасири: CREB dynorphin сөздөр арттырат жана бул кыянаттык менен дары-пайдалуу касиеттерин ошондой але (4). Gaba, γ-гормондор кислотасы; DR, тинейджер кабылдагыч; OR, наркотикалык сезгич.

ΔFosB үчүн максаттуу гендерди аныктоо үчүн колдонулган экинчи ыкма ДНКнын микроарай анализин камтыйт. ΔFosBдин индукциялануучу ашыкча экспрессиясы ядро акументтериндеги көптөгөн гендердин экспрессиясын жогорулатат же азайтат [36]. Азыр бул гендердин ар бирин physFosB физиологиялык максаты катары тастыктоо жана алардын көз карандылык фенотипине кошкон салымын түшүнүү үчүн бир топ иш талап кылынса дагы, маанилүү бир максат Cdk5 (циклинге көз каранды киназа-5) окшойт. Ошентип, Cdk5 башында arrFosB-микроаррелдерди колдонуу менен жөнгө салынат деп аныкталган, кийинчерээк өнөкөт кокаин башкаруудан кийин ядро акумбенттеринде жана көкүрөк стриатумда пайда болгон [37]. ΔFosB гендин промоторунун ичинде болгон AP-5 сайты аркылуу cdk1 генин активдештирет [36]. Жалпысынан, бул маалыматтар кокаин brainFosB аркылуу бул мээ аймактарында Cdk5 сөз айкашы бир схемасын колдойт. Cdk5 индукциясы допаминергиялык сигналды жок дегенде жарым-жартылай DARPP-32дин көбөйгөн фосфорлошуусу аркылуу өзгөртө алат (37), ал протеин фосфатаза-1 ингибиторунан протеин киназынын ингибиторуна айланып, Cdk5 тарабынан фосфорлонгондо (A).

Катаал каражаттары үчүн "туруктуу" пластикалык ортомчулардын ΔFosB ролу

ΔFosB сигнал салыштырмалуу узун өмүрлүү болсо да, ал туруктуу эмес. ΔFosB бара-бара жана мындан ары бир жүрүш-туруш аномалиялар убактысынын көбүн узак мөөнөткө созулса да, дары-дармек алып коюу 1-2 айдан кийин мээдеги байкоого болот бузат. Ошондуктан, ΔFosB тары ушул semipermanent жүрүш бузулууларды ортомчу боло ала көрүнгөн жок. көз карандылыктан менен байланышкан өтө туруктуу жүрүм-турумдук өзгөрүүлөрдү негизинде молекулярдык жасоого табуу кыйын үйрөнүү жана эске тутуу жаатында кыйынчылыктарга дуушар окшош. окутуунун жана эс көрктүүлүгү, уюлдук жана молекулярдык моделдер бар болсо да, ал жетиштүү жогорку туруктуу жүрүм-эс үчүн жоопко узак жашап жаткан молекулярдык жана уюлдук жасоого аныктоого мүмкүн болгон күнгө чейин жок. Чындыгында, ΔFosB бойго жеткен адамдардын мээсинде пайда болгон, адатта, кыянаттык менен колдонулган дары-дармектерге гана эмес, ошондой эле ар кандай башка дүүлүктүрүүлөргө (жаракат албаган) ылайыкташкан. Бул карама-каршылыкты эске алуу үчүн, көз карандылык, окутуу жана эс тутум жаатында эки сунуш иштелип чыкты.

Бир мүмкүнчүлүк ген сөз дагы убактылуу өзгөрүүлөрдү, башкача айтканда, ушундай ΔFosB же башка копиялоо себептер аркылуу арачылык сыяктуу эле (мисалы, CREB), нейрондордун Саясат жана кичинекей түзүмүндө көбүрөөк узун өмүрлүү өзгөрүүлөрдү ортомчу болот. Мисалы, dendritic үрөйүн тыгыздыктарынын көбөйүшү (эки баштуу үрөйүн өзгөчө өсүшү) менен бирге glutamatergic синапс жогорулатуу натыйжалуулугун узак мөөнөттүү бөгөт учурунда кохлеардык пирамиданын нейрон (38-40), ал эми ядро accumbens (41) орто бадал нейрондордун деъгээлинде арачылыгы кокаин үчүн күчөтүлгөн жүрүм-турумдук сезимталдыкты жарыш өзгөртүлгөн. акыркы дары чыгып, бери дегенде, 1 айга созулса да, структуралык өзгөрүүлөр жүрүм жогорку туруктуу өзгөрүүлөрдү эсепке алууга жетишерлик узак жашап, же жокпу, белгисиз. Жашыруун далилдер ядросу accumbens кичинекей курамында дары-жасалма өзгөртүүлөр деп ΔFosB жана Cdk5 анын дарстарында, бир арачы бар мүмкүнчүлүгүн (сүрөт. 4) жаратат. ‡‡ Ошентип, ядронун бир Cdk5 ингибиторун куюунун алдын accumbens бул аймакта dendritic омурткасы тыгыздыгын жогорулатуу үчүн кайталап кокаин таасир жөндөмдүүлүгү. Бул мээдеги байытылган Cdk5 деген көз карашы менен шайкеш келет, нейрон түзүмүн жана өсүшүн жөнгө салат (refs. 36 жана 37 карагыла). нейрондордун Учак мындай өзгөрүүлөр ΔFosB өзү окуя Непада мүмкүн экенин, эч кандай каражаттар менен далилденген да, мүмкүн.

Figure 4

Дендриттик структураны кыянаттык менен колдонуучу дары-дармек менен жөнгө салуу. Нормондун ден-дериттик дарагынын өнөкөт кыянаттык менен дарылангандан кийин кеңейиши көрсөтүлгөн, анткени ядро аккументинде жана префронталдык кортексте кокаин менен байкалган [41]. Чоңойтуучу аймактар дендриттик омурткалардын көбөйүшүн көрсөтөт, ал активдешкен нерв терминалдары менен бирдикте пайда болот деп постулят. Дендриттик омуртканын тыгыздыгынын жогорулашы ΔFosB жана Cdk5 индукциясы аркылуу ишке ашырылышы мүмкүн (текстти караңыз). Дендриттик структуранын мындай өзгөрүүлөрү, айрым окутуу моделдеринде байкалганга окшош (мисалы, узак мөөнөттүү потенциал), баңги заттарына же айлана-чөйрөнү коргоочу белгилерге узак мезгил бою сезгичтик менен жооп бериши мүмкүн. [Булак уруксаты менен келтирилет. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

бир копиялоо таасирдин дагы бир мүмкүнчүлүк убактылуу дарстарында болот (мисалы, ΔFosB, CREB) chromati өзгөртүүлөрдү киргизүү аркылуу ген сөз көбүрөөк туруктуу өзгөрүүлөргө алып келетн. Ушул жана башка көптөгөн нерселер копиялоо ген (42) жакын гистондон, тиешелүүлүгүнө жараша, acetylation же deacetylation жылдыруу боюнча максаттуу ген чечмелөө жаратууга же жемелеп, ишенип жатышат. гистондон мындай acetylation жана deacetylation, сыягы, өтө тездик менен пайда болушу мүмкүн болсо да, ал ΔFosB же CREB гистон acetylation көзөмөлдөп Enzymatic техникасы узак-узак жасоого өндүрүү мүмкүн деп божомолдоого болот. ΔFosB же CREB да хроматин башка өзгөртүүлөрдү жөнгө салуу аркылуу ген сөз узак өмүрлүү өзгөрүүлөрдү (мисалы, ДНК же гистон methylation) иштеп чыгуу учурунда ген буйруйт туруктуу өзгөрүүлөргө аткыланды да өбөлгө болот (refs карагыла. 42 жана 43) . Бул мүмкүнчүлүктөр сатарлык бойдон калып жатса да, алар кыянаттык менен (же башка бир сүйөп) бир да дары жардам убактылуу көнүктүрүү олуттуу өмүр бою жүрүш кесепеттерге алып турган механизмин камсыз мүмкүн.

шилтемелер

↵
1. Nestler EJ,
2. Hope Б.Т.,
3. Widnell KL

(1993) Нейрон 11: 995-1006.