Neurotrophic себептер жана наркология түзүмдүк пластикалык (2009)

• Neuropharmacology. 2009; 56 (тобу 1): 73-82.
• Жарыяланган онлайн 2008 Jul 4. чтыкта:  10.1016 / j.neuropharm.2008.06.059

Скотт J. Russo, Мишель С. Мазеи-Робисон, Джессика Л. Аблес, жана Eric J. Nestler^*

Author маалымат ► Copyright жана нак маалымат ►

Баруу:

жалпылаган

1. тааныштыруу

Баңгизатка көз карандылыктын маанилүү өзгөчөлүгү - адамдын физикалык же психосоциалдык терс кесепеттерге алып келүү коркунучуна карабастан баңги затын колдонууну улантуу. Бул жүрүм-турум үлгүлөрүнө эмне түрткү болору так белгилүү болбосо да, мээнин сыйлык схемасында пайда болгон узак мөөнөттүү өзгөрүүлөр маанилүү деп болжолдонууда (Figure 1). Атап айтканда, вентралдык тегменталдык аймактын (VTA) допаминергиялык нейрондорундагы жана алардын ядронун аккумбенсиндеги (NAc) максаттуу нейрондорундагы адаптациялар инсандын дарыларга жана табигый сыйлыктарга болгон жоопторун өзгөртүп, дары-дармектерге чыдамдуулукка, сыйлык дисфункциясына, эскалацияга алып келет деп эсептелет. баңги затын кабыл алуу жана акырында мажбурлоо (Everitt .Удаалаш., 2001; Kalivas жана O'Brien, 2008; Koob жана Le Moal, 2005; Nestler, 2001; Робинсон менен Kolb, 2004).

 

Figure 1

Нейрондук схемадагы негизги клетка түрлөрү көз карандылыктын негизинде жатат

Акыркы жылдарда дары-дармекти баштапкы колдонуудан мажбурлап колдонууга өтүү учурунда пайда болгон клеткалык жана молекулярдык өзгөрүүлөрдү аныктоо үчүн чоң күч-аракет жумшалды. Дары-дармектер менен шартталган адаптациялардын көптөгөн түрлөрүнүн арасында мээден келип чыккан нейротрофиялык фактордун (BDNF) же ага байланыштуу нейротрофиндердеги өзгөрүүлөр жана алардын сигнал берүү жолдору VTA-NAc схемасындагы жана башка сыйлык аймактарындагы нейрондордун функциясын модуляциялоо үчүн өзгөртөт деп сунушталган. дары ичүүгө түрткү (Боланос жана Нестлер, 2004; Пирс жана Бари, 2001). Бул гипотезанын натыйжасы мындай өсүү фактору менен шартталган клеткалык жана молекулярдык адаптациялар сыйлыкка байланыштуу нейрондордун морфологиялык өзгөрүүлөрүндө чагылдырылат. Мисалы, өнөкөт стимуляторлорду колдонуу дендриттердин бутактанышын жана дендриттик омурткалардын санын көбөйтөт жана мээнин сыйлоочу бир нече аймактарында BDNF деңгээлин динамикалык түрдө жогорулатат, ал эми өнөкөт апийимдерди колдонуу дендриттердин бутактанышын жана омурткаларын, ошондой эле ошол эле аймактардын айрымдарында BDNF деңгээлин төмөндөтөт (үчүн). карап көрүү (Робинсон менен Kolb, 2004; Thomas .Удаалаш., 2008). Мындан тышкары, өнөкөт морфин VTA дофамин нейрондорунун өлчөмүн азайтат, бул таасир BDNF тарабынан жокко чыгарылат (Russo .Удаалаш., 2007; Sklair-Tavron ж.б.., 1996). Бирок, бул түзүмдүк өзгөрүүлөр көз карандылыкты кууп, түздөн-түз, себеп далилдер жетишсиз бойдон калууда.

BDNF көз карандылык моделдеринде VTA-NAc схемасынын структуралык пластикасы менен байланыштуу болушу мүмкүн деген сунуш дендриттик омурткаларды жөнгө салууда бул өсүү факторун камтыган чоң адабиятка шайкеш келет. Мисалы, BDNF же TrkB рецепторунун шарттуу өчүрүлүшүн колдонуу менен жүргүзүлгөн изилдөөлөр алар өнүгүп келе жаткан нейрондордо дендриттик омурткалардын көбөйүшү жана жетилиши, ошондой эле чоңдордун мээсинин бүтүндөй нейрондорундагы омурткалардын сакталышы жана көбөйүшү үчүн зарыл экенин көрсөтүп турат (Chakravarthy et al., 2006; Danzer et al., 2008; Horch et al., 1999; Tanaka et al., 2008a; von Bohlen Und Halbach et al., 2007).

BDNF мээнин сыйлык схемасынын структуралык пластикалуулугун ортомчу так молекулярдык механизмдери белгисиз бойдон калууда, акыркы изилдөөлөр BDNF ылдый жагындагы конкреттүү жолдор кыянаттык менен колдонулган дарылар менен модуляцияланат жана нейротрофиялык факторго көз каранды сигналдык өзгөрүүлөр морфологиялык жана жүрүм-турумдук акырына байланыштуу экенин көрсөтүп турат. -баңгиликтин жаныбарлар моделдериндеги пункттар. Бул серепте биз апийимдердин жана стимуляторлордун нейротрофиялык факторлордун сигнализациясын жана бул эффекттердин клеткалык жана жүрүм-турумдук кесепеттерин кантип жөнгө салышы жөнүндөгү түшүнүгүбүздөгү жаңы жетишкендиктерди талкуулайбыз. Биз ошондой эле стимуляторлордун жана апийимдердин нейрондук морфологияга жана көз карандылыкка шайкеш келген айрым жүрүм-турум фенотиптерине парадоксалдуу карама-каршы таасирлерин чечүү үчүн келечектеги изилдөө багыттарын сунуштайбыз.

2. Нейротрофин сигнал берүү жолдору

Нейрондук өнүгүүгө жана жашоого ортомчу сигналдык жолдорду ачуу неврология изилдөөлөрүнүн көптөн берки максаты болуп келген. Бирок, чоңдордун борбордук нерв системасындагы (ЦНС) нейротрофиялык фактор сигнализациясы акыркы он жылдыкта кызыгуунун маанилүү чөйрөсүнө айланды, анткени нейротрофиялык сигнал организмдин өмүр бою нейрондук пластикалуулугун жана жүрүм-турумун модуляциялайт (карап чыгуу үчүн караңыз (Чао, 2003)). Биринчи нейротрофиялык фактор, нерв өсүү фактору (NGF) 1954-жылы бөлүнүп алынган.Коэн и др., 1954); гендин клондоосу 1983-жылга чейин болгон эмес (Скотт .Удаалаш., 1983). Бул ачылыш нейротрофин үй-бүлөсүн аныктаган кошумча NGF сыяктуу өсүү факторлорун тазалоо жана аныктоо менен тыгыз коштолду: BDNF (Барде жана башкалар, 1982; Leibrock et al., 1989), нейротрофин-3 (NT3) (Hohn et al., 1990; Maisonpierre et al., 1990) жана нейротрофин-4/5 (NT4/5) (Berkemeier et al., 1991). Нейротрофиндердин үй-бүлө мүчөлөрү паралогдор жана маанилүү гомологияны бөлүшөт (Холлбук ж.б., 2006); бардыгы гомодимеризацияланган полипептиддер жана ЦНСте жетилбеген жана жетилген формада кездешет. Жарыктанган ~13 кДа жетилген форма активдүү сигнал молекуласы деп көптөн бери ойлошкону менен, акыркы изилдөөлөр мээде N-терминалын сактаган нейротрофиндердин про- (жетиле элек) формаларын аныктоого болоорун көрсөттү.Fahnestock et al., 2001) жана жетилген пептиддерден айырмаланган сигналдык каскаддарды ортомчулук кылат. Чоңдордун CNSдеги NGF иш-аракеттери негизинен базалдык алдыңкы мээнин холинергиялык клеткаларына локалдашкан, ал эми башка нейротрофиндердин таралышы алда канча кеңири таралган.

Нейротрофин сигналынын андан аркы өзгөчөлүгү нейротрофин рецепторлорунун дифференциалдык экспрессиясы аркылуу пайда болот, аларды эки категорияга, тропомиозин менен байланышкан киназага (Trk) жана p75 нейротрофин (p75NTR) кабылдагычтарга бөлүүгө болот. p75NTR биринчи NGF үчүн кабылдагыч катары аныкталган (Джонсон и др., 1986), бирок чындыгында бардык төрт нейротрофиндин жетилбеген жана жетилген формаларын байланыштырат (Lee .Удаалаш., 2001; Rodriguez-Tebar et al., 1990; Rodriguez-Tebar et al., 1992). p75NTR айырмаланып, рецепторлордун Trk үй-бүлөсү анын лиганддары үчүн өзгөчөлүгүн көрсөтөт. TrkA рецептору артыкчылыктуу түрдө NGFти байланыштырат (Каплан .Удаалаш., 1991; Klein .Удаалаш., 1991), TrkB рецептору BDNF (Klein .Удаалаш., 1991) жана NT4/5 (Berkemeier et al., 1991), жана TrkC рецептору NT3 (Lamballe et al., 1991). Жетилген нейротрофиндер пропептиддерге салыштырмалуу Trk рецепторлоруна көбүрөөк жакындыкка ээ болсо да, жетиле элек жана жетилген формалар p75NTRди жогорку жакындык менен байланыштыра алат. Кошумчалай кетсек, p75NTR Trk рецепторлору менен комплекстерди түзөөрү көрсөтүлгөн жана бул рецептордук комплекстер гомодимердик Trk менен салыштырганда тиешелүү Trk лиганддарына көбүрөөк жакындыгын көрсөтөт.

Trk рецепторлору клеткадан тышкаркы лиганд байланыштыруучу доменден жана тирозинкиназа доменин камтыган клетка ичиндеги аймактан турган бир трансмембраналык белоктор. Башка кабылдагыч тирозин киназаларына окшоп, Trk рецепторлору лиганддык байланышка жооп иретинде гомодимерлешет, бул рецептор киназасынын каталитикалык активдүүлүгүн жогорулатуу үчүн активдештирүү циклинин ичинде транс-фосфорланууга мүмкүндүк берет. Жукстамембраналык домендеги жана С-терминуста тирозин калдыктарындагы трансфосфорлануу Src гомологиясы доменин камтыган протеин (Shc) жана фосфолипаза Cγ (PLCγ) сыяктуу SH2 (Src homology 2) тибиндеги “байлангыч” белоктор үчүн тиркеме участокторун жаратат. ), тиешелүүлүгүнө жараша. Shc байланышы митоген менен активдештирилген протеинкиназанын (MAPK) жана фосфатидилинозитол 3′-киназанын (PI3K) жолдорунун активдешине алып баруучу ылдый агымдагы сигнал каскаддарын баштайт. MAPK жолунун стимуляциясы клеткадан тышкаркы сигнал менен жөнгө салынган киназдын (ERK) активдешүүсүн камтыйт, ал эми инсулин рецепторунун субстратын (IRS) байланыштыруу PI3K'ны тартууга жана активдештирүүгө жана тимома вирустук прото-онкоген (Akt) сыяктуу ылдыйкы киназаларды активдештирүүгө алып келет. , ошондой эле протеинкиназа B (PKB) катары белгилүү. PLCγ фосфорлануусу жана активдешүүсү инозитол(1,4,5)трифосфаттын (IP) пайда болушуна алып келет.₃) жана диацилглицерол (DAG) жана протеинкиназа С (PKC) жана клеткалык Ca стимулдаштыруу үчүн²⁺ жолдор. Бул үч негизги сигнал жолдору - PI3K, PLCγ жана MAPK/ERK - Trk рецепторунун активдешүүсү менен шартталган Figure 2. Кызыктуусу, нейротрофинге, рецептордун түрүнө, сигналдын күчү менен узактыгына жараша бул үч каскаддын дифференциалдуу активдешүүсүнүн далилдери бар (караңыз (Segal, 2003). Бул ылдыйкы жолдордун дифференциалдык активдешүүсү нейрондук морфологиядагы жана жүрүм-турумдагы дары-дармек менен шартталган өзгөрүүлөргө өзгөчө актуалдуу көрүнөт, бул серептин кийинки бөлүмдөрүндө кеңири каралат.

 

Figure 2

Нейротрофиндердин ылдый жагындагы клетка ичиндеги сигнал жолдору

Trk рецепторлорду активдештирүү кесепеттери жөнүндө кеңири билимге салыштырмалуу, нейротрофин функциясындагы p75NTR сигналынын ролу жөнүндө азыраак белгилүү. Trk эффекторлорун активдештирүү жалпысынан аман калуу жана дифференциациялоо сигналдарына алып келет, ал эми p75NTR жандануусу аман калуу жана өлүмгө каршы сигнал каскаддарын баштайт. p75NTR аркылуу аман калуу сигналы TNF (шишик некроз фактору) рецепторлор менен байланышкан фактор 4/6 (TRAF4/6) же рецепторлор менен өз ара аракеттенүүчү протеин 2 (RIP2) аркылуу кыйыр түрдө активдештирилген каппа В (NFκB) агымынын төмөнкү агымын талап кылат. карап көрүү (Чао, 2003)). Нейротрофин сигнализациясы нейротрофиндердин жана рецепторлордун экспрессиясына жана нейротрофин пептиддерин иштетүүгө көз каранды болгон татаал түрдүү сигналдарды алууга мүмкүндүк берет да, бул серептөө BDNF агымынын ылдый жагындагы нейротрофин сигналдык жолдорунун дары-дармектер менен шартталган өзгөрүүлөрүнө багытталган.

3. Мээ сыйлык аймактарында BDNF менен дары-дармек менен шартталган өзгөрүүлөр

BDNF протеининин жана mRNA деңгээлиндеги өзгөрүүлөр көз карандылыкты пайда кылуучу заттардын көптөгөн класстарын колдонуудан кийин мээнин бир нече аймактарында изилденген. Стимуляторлор NAc, префронталдык кортексте (PFC), VTAда жана амигдаланын борбордук (CeA) жана базотерапалдык (BLA) өзөктөрүндө BDNF протеининин кеңири таралган, бирок убактылуу индукциясын жаратат.Грэм .Удаалаш., 2007; Grimm .Удаалаш., 2003; Le Foll et al., 2005). Контингенттүү жана контингенттүү эмес (б.а., өзүн-өзү башкаруучу жаныбарларга моюнтуруктуу жаныбарлар) кокаинди колдонуу NAcда BDNF протеининин жогорулашына алып келет.Грэм .Удаалаш., 2007; Liu .Удаалаш., 2006; Чжан .Удаалаш., 2002). Ошо сыяктуу эле, кокаинди өз алдынча башкаруудан кийин 90 күнгө чейин узак мөөнөттүү алып салуу NAc, VTA жана амигдалада BDNF протеининин көбөйүшү менен байланыштуу.Grimm .Удаалаш., 2003; Pu et al., 2006) жана эпигенетикалык жөнгө салуу жөнүндө алгачкы далилдер бар BDNF ген бул туруктуу индукцияга ортомчулук кылышы мүмкүн (Кумар и др., 2005).

Опиаттарга кабылгандан кийин BDNF mRNA жана белоктун деңгээлин изилдөө үчүн азыраак изилдөөлөр жүргүзүлсө да, BDNF деңгээли белгилүү бир сыйлыкка байланыштуу мээ аймактарында опиаттар менен жөнгө салынат окшойт. Курч морфин башкаруу NAc, орто PFC (mPFC), VTA жана orbitofrontal кортексте BDNF mRNA көлөмүн жогорулатат. VTAда тери астындагы (ск) имплантаттар аркылуу берилген өнөкөт морфин BDNF mRNA экспрессиясын өзгөртүүдө натыйжасыз экендиги билдирилди (Нуман .Удаалаш., 1998). Бул, бирок, өнөкөт морфин дарылоо кийин байкалган BDNF белок өзгөрүүлөргө карама-каршы келет. Intraperitoneal (ip) морфиндин жогорулаган дозаларын колдонуу менен, VTAдагы BDNF иммунореактивдүү клеткаларынын саны азайганы көрсөтүлгөн.Чу .Удаалаш., 2007), BDNF функциясын төмөндөтүүнү сунуштайт. Симуляторлорду же апийимди кабыл алгандан кийин гиппокампта же каудат-путаменде (CPu) BDNF экспрессиясын эч кандай баяндамалар изилдебесе да, мындай изилдөөлөр гиппокамптын CA3 аймагынын пирамидалык нейрондорунда жана орто тикенектүү нейрондордо (MSNs) байкалгандыктан, мындай изилдөөлөр кепилдикке алынат. ушул шарттарда CPU ((Робинсон менен Kolb, 2004); көрүү стол 1).

 

стол 1

Дары-дармектин морфологиясынын өзгөрүшү

4. Мээ сыйлык аймактарында BDNF сигнал жолдорунун дары-индукцияланган өзгөрүүлөр

Neurotrophin сигнал каскаддары бир нече белоктор опиаттар жана стимуляторлор менен mesolimbic допамин системасынын ичинде жөнгө көрсөтүлдү; буларга IRS–PI3K–Akt, PLCγ, Ras–ERK жана NFκB сигналдарына дары таасирлери кирет (Figure 3). Стимуляторлор катуу же өнөкөт дары колдонуудан кийин мээнин көптөгөн аймактарында, анын ичинде NAc, VTA жана PFCде ERK фосфорлануусун кескин жогорулатат (Jenab et al., 2005; Ши жана МакГинти, 2006, 2007; Sun .Удаалаш., 2007; Valjent .Удаалаш., 2004; Valjent .Удаалаш., 2005). Бул жыйынтыктар Ras-ERKтин нейриттин өсүшүндөгү белгиленген ролун эске алуу менен, нейрондук бутактануунун жана омурткалардын санынын стимулятордон улам көбөйүшүнө шайкеш келет. Опиаттардын ERK сигнализациясына тийгизген таасири анча ачык эмес. Жакында эле, NAcда ERK фосфорлануусу азайганы кабарланды (Мюллер жана Unterwald, 2004), PFC (Ferrer-Alcon et al., 2004), жана VTA (жарыяланбаган байкоолор) өнөкөт морфинден кийин, морфинге көз каранды жаныбарларда бул аймактарда байкалган нейрит бутактарынын азайышы менен шайкеш келет. Бирок, биздин топтун жана башкалардын мурунку иштери өнөкөт морфинден кийин VTAда ERK активдүүлүгүнүн жогорулагандыгын, анын ичинде ERK фосфорлануусунун жана каталитикалык активдүүлүктүн жогорулаганын кабарлашты.Berhow et al., 1996b; Liu .Удаалаш., 2007; Ортиз .Удаалаш., 1995). Бул карама-каршы табылгалардын түшүндүрмөсүн аныктоо үчүн кошумча изилдөөлөр керек. Мындан тышкары, биохимиялык окуялар морфологиялык жана жүрүм-турумдун акыркы чекиттери менен байланыштырылышы үчүн белоктун активдүүлүгүн өлчөө үчүн бир нече ыкмаларды колдонуу маанилүү. Мисалы, VTA допамин нейрондорунун ERK бөгөт коюу клетка өлчөмүнө таасир этпейт (Russo .Удаалаш., 2007), келечектеги изилдөөлөр бул жана башка мээ аймактарында ERK активдүүлүгүндө дары-дармек менен шартталган өзгөрүүлөрдүн функционалдык актуалдуулугун чечүү үчүн талап кылынат, анткени алар көз карандылыктын фенотиптерине тиешелүү.

 

Figure 3

VTA-NAc схемасындагы апийим жана стимулятордон келип чыккан структуралык пластика менен байланышкан BDNF сигнал каскаддарындагы адаптациялар

Бир нече акыркы отчеттор IRS–PI3K–Akt сигнализациясына кыянаттык менен колдонулган дарылар таасир этээрин көрсөттү (Brami-Cherrier et al., 2002; МакГинти .Удаалаш., 2008; Мюллер жана Unterwald, 2004; Russo .Удаалаш., 2007; Ши жана МакГинти, 2007; Wei .Удаалаш., 2007; Картрайт .Удаалаш., 2007). Өнөкөт апийимди колдонуу NAc жана VTAда Акт фосфорлануусун төмөндөтөт (Мюллер жана Unterwald, 2004; Russo .Удаалаш., 2007). Бул биохимиялык өзгөрүүлөр нейрондук бутактануунун жана дендриттик омуртка тыгыздыгынын азайышына же VTA допамин нейрондорунун учурда клетканын денесинин көлөмүнүн азайышына туура келет (Диана Арбенина и др., 2006; Робинсон .Удаалаш., 2002; Робинсон жана Колб, 1999b; Russo .Удаалаш., 2007; Spiga .Удаалаш., 2005; Spiga .Удаалаш., 2003)

Бул аймактарда стимуляторлордун IRS–PI3K–Akt сигнализациясына тийгизген таасири азыраак. Мисалы, өнөкөт кокаин NAc кабыгында PI3K активдүүлүгүн жогорулатат жана NAc өзөгүндө анын активдүүлүгүн төмөндөтөт (Чжан .Удаалаш., 2006). Бул маалыматтар өнөкөт кокаин тандалып NAc кабыгында BDNF mRNA көлөмүн жогорулатуу жана NAc өзөгүндө TrKB кабылдагыч mRNA кыскарган көрсөткөн мурунку отчет менен шайкеш келет (Filip .Удаалаш., 2006). Ошентип, PI3K активдүүлүгүндөгү кабык жана негизги айырмачылыктар BDNF жана TrKBдин кокаин менен дифференциалдык жогору жөнгө салынышы менен түшүндүрүлүшү мүмкүн. Кызыктуусу, стриатумду жалпы бөлүү (анын ичинде NAc жана CPu) колдонулганда, амфетамин синаптосома препараттарында Акт активдүүлүгүн төмөндөтөрү аныкталган (Wei .Удаалаш., 2007; Картрайт .Удаалаш., 2007) жана биз NAcда өнөкөт кокаиндин окшош эффекттерин өзөк менен кабыкты айырмалабастан байкадык (Pulipparacharuvil et al., 2008). Кошумчалай кетсек, бул изилдөөлөр Акттын сигналдык өзгөрүүлөрүн изилдөө үчүн колдонулган убакыт курсу менен татаалдаштырылган, анткени МакГинти жана кесиптештери тарабынан жасалган акыркы иштер өнөкөт амфетамин стриатумдагы Акт фосфорлануусунда убактылуу жана ядролук өзгөчө өзгөрүүнү пайда кылат деп болжолдойт (МакГинти .Удаалаш., 2008). Амфетаминди киргизгенден кийин алгачкы убакыттарда Акт фосфорлануусунун ядрого мүнөздүү өсүшү байкалат, бирок эки сааттан кийин Акт фосфорлануусу төмөндөйт, бул бул активдүүлүктү өчүрүү үчүн компенсациялык механизмди сунуштайт. Стимуляторлор менен Акт сигналынын ортосундагы динамикалык байланышты түшүнүү бул сигналдык жол VTAдагы апийимдерге окшоп, NAcда стимулятордон келип чыккан структуралык пластикалыкты айдап жатканын аныктоо үчүн маанилүү болот (6-бөлүмдү караңыз).

Баңгизатты кыянаттык менен пайдаланууда PLCγ жана NFκB сигналдык жолдорундагы өзгөрүүлөр ERK жана Акт сыяктуу жакшы изилдене элек; бирок, акыркы иш эки жол кыянаттык менен дары менен жөнгө салынат экенин көрсөтүп турат. Морфинди өнөкөт колдонуу PLCγ протеининин жалпы деңгээлин, ошондой эле анын активдештирилген тирозин-фосфорланган формасынын деңгээлин жогорулатат (Wolf .Удаалаш., 2007; Wolf .Удаалаш., 1999). Мындан тышкары, VTAдагы вирустук ортомчу PLCγ ашыкча экспрессия мээнин бул аймагында ERK активдүүлүгүн жогорулатат (Wolf .Удаалаш., 2007), ошону менен мурунку изилдөөлөрдө өнөкөт морфинден кийин байкалган ERK активдүүлүгүнүн окшош өсүшүн туурайт (Berhow et al., 1996b). VTAдагы PLCγ ашыкча экспрессиясы ошондой эле апийимдик сыйлыкты жана ага байланыштуу эмоционалдык жүрүм-турумду жөнгө салат, ростраль менен каудалдык VTAда (Bolanos .Удаалаш., 2003). Ошо сыяктуу эле, Грэм жана кесиптештери (Грэм .Удаалаш., 2007) курч, өнөкөт моюнтуруктуу жана өнөкөт өзүн-өзү башкарган кокаинден кийин NAcда PLCγ фосфорлануусунун жогорулашын байкашкан, бул таасир BDNFге көз каранды болгон.

Биздин топтун мурунку изилдөөсү NFκB бөлүмчөлөрү p105, p65 жана IκB кокаинди өнөкөт башкарууга жооп катары NAcда көбөйгөнүн көрсөттү (Ang .Удаалаш., 2001). Бул курсанттын жана кесиптештеринин тыянактарына шайкеш келет (Асанума жана кадет, 1998), метамфетамин стриаталдык аймактарда NFκB байланыштыруучу активдүүлүктү жаратаарын көрсөткөн. Дары-дармек менен жөнгө салынган NFκB белокторунун кээ бирлери NFκB сигнализациясын активдештирип, башкалары аны бөгөттөшөөрүн эске алганда, байкалган белоктун өзгөрүшү NFκB сигналынын жалпы өсүшүн же азайышын чагылдырабы, бул баштапкы изилдөөлөрдөн түшүнүксүз болгон. Биз жакында өнөкөт кокаин башкаруу NFκB-LacZ трансгендик кабарчы чычкандардын (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007) жыйынтыктарынын негизинде, NAc NFκB транскрипциялык активдүүлүгүн жогорулатат деп көрсөтүү менен бул суроону чечтик. Акыркы далилдер кокаиндин структуралык жана жүрүм-турумдук таасиринде NAcтеги NFκB сигналынын индукциясына түздөн-түз тиешеси бар (6-бөлүмдү караңыз). Бул алгачкы табылгалар кызыктуу жана андан ары изилдөөнү талап кылат, анын ичинде апийимдердин мээ сыйлык аймактарында NFκB сигнализациясына тийгизген таасирин текшерүү.

5. Мээ сыйлык аймактарында дары-индукцияланган структуралык пластика

Мээнин сыйлык схемасы адамдын ресурстарын табигый сыйлык алууга багыттоо үчүн өнүккөн, бирок бул система бузулушу же кыянаттык менен колдонулуучу дары-дармектер тарабынан уурдалышы мүмкүн. Бул схеманын ичинде структуралык пластика көбүнчө дендриттин бутактанышы же арборизациясы жана дендриттик омурткалардын тыгыздыгынын же морфометриясынын өзгөрүшү менен мүнөздөлөт. Тажрыйбадан көз каранды морфологиялык өзгөрүүлөрдүн түз жүрүм-турумдук актуалдуулугу дагы эле иликтенип жатканына карабастан, синаптикалык функция саны менен гана эмес, ошондой эле ар бир омуртка башынын өлчөмү жана формасы менен аныкталат деп эсептелет. Омуртканын пайда болушуна жараша алар жука, көп синаптикалык, филоподиалдык же бутактуу формаларды алып, жетиле элек ичке структураларды чыгарышат (карагыла:Борн жана Харрис, 2007; Тада жана Sheng, 2006). Бойго жеткен адамдын мээсинде, базалдык шарттарда, омурткалардын кеминде 10%ы бул жетиле элек формага ээ экени болжолдонууда, бул пластикалык өмүр бою үзгүлтүксүз процесс экенин көрсөтүп турат ('Aeiou .Удаалаш., 2002; Харрис 1999; Харрис ж.б.., 1992; Питерс жана Кайзерман-Абрамоф, 1970). Бул структуралар убактылуу жана стимулдангандан кийин бир нече сааттын ичинде пайда болушу мүмкүн жана in vivo бир нече күнгө чейин сакталат (Holtmaat .Удаалаш., 2005; Majewska et al., 2006; Zuo .Удаалаш., 2005).

Өткөөл, жетиле элек омуртканын туруктуураак, функционалдык омурткага стабилдешүүсү иш-аракетке көз каранды механизм аркылуу ишке ашат деп эсептелет (карап чыгуу үчүн (Тада жана Sheng, 2006). Узак мөөнөттүү депрессияга (LTD) түрткү берүүчү стимулдаштыруу протоколдору гиппокампалык жана кортикалдык пирамидалык нейрондордогу омурткалардын кичирейиши же артка тартылышы менен байланышкан.Nagerl et al., 2004; Okamoto .Удаалаш., 2004; Чжоу .Удаалаш., 2004), ал эми узак мөөнөттүү потенциациянын индукциясы (LTP) жаңы омурткалардын пайда болушу жана учурдагы омурткалардын кеңейиши менен байланыштуу (Matsuzaki .Удаалаш., 2004; Nagerl et al., 2004; Okamoto .Удаалаш., 2004). Молекулярдык деңгээлде LTP жана LTD сигнал берүү жолдорунда жана белоктордун синтезинде жана локализациясында өзгөрүүлөрдү башташат деп ишенишет, алар акыр аягында омуртканын жетилишине жана туруктуулугуна таасир этет жана акыры функционалдык омуртка (LTP) өндүрүү үчүн актиндин полимеризациясын өзгөртөт. же бар омуртканын артка тартылышы (LTD) (карап чыгуу үчүн караңыз (Борн жана Харрис, 2007; Тада жана Sheng, 2006). Турукташкандан кийин, омурткалар козу карын сымал болуп, постсинаптикалык тыгыздыкка ээ болот (Харрис ж.б.., 1992) жана айлар бою сакталып турганы көрсөтүлгөн (Holtmaat .Удаалаш., 2005; Zuo .Удаалаш., 2005). Бул өзгөрүүлөр, жок эле дегенде, баңги көз карандылык менен байланышкан узак мөөнөттүү жүрүм-турум өзгөрүүлөрдүн кээ бир акылга сыярлык түшүндүрмө болушу мүмкүн өтө туруктуу уюлдук окуяны чагылдырат.

Көз карандылыкты пайда кылуучу заттардын көпчүлүк класстары өнөкөт түрдө колдонулса, мээнин сыйлык схемасы боюнча структуралык пластика өзгөрөт. Бул изилдөөлөрдүн көбү көз карандылыкты көрсөткөн жүрүм-турумдук фенотип менен белгилүү бир мээ аймактарындагы структуралык өзгөрүүлөрдү байланыштырат жана байланыштырат. Акыркы он жылдын ичинде Робинсон жана анын кесиптештери кыянаттык менен пайдалануучу дарылар структуралык пластикалуулукту кантип жөнгө салаарын түшүнүүгө жол көрсөтүштү (карап чыгуу үчүн караңыз (Робинсон менен Kolb, 2004). Бул баштапкы байкоолордон бери баңги затын кыянаттык менен пайдалануу боюнча башка изилдөөчүлөр нейрондук морфологияга дары классынын өзгөчө таасирин ачуу үчүн өсүп келе жаткан адабиятты кошушту. сүрөттөлгөндөй стол 1 жана Figure 3, опиаттар жана стимуляторлор структуралык пластикалуулугун дифференциалдуу түрдө таасир этет. Опиаттар NAc MSNs жана mPFC жана гиппокамптын пирамидалык нейрондорундагы дендриттик омурткалардын санын жана татаалдыгын азайтып, VTA допаминергиялык нейрондорунун жалпы сома өлчөмүн азайтып, мээнин бул аймагындагы допаминергиялык эмес нейрондорго эч кандай таасир тийгизбей турганын көрсөттү.Nestler, 1992; Робинсон менен Kolb, 2004; Russo .Удаалаш., 2007; Sklair-Tavron ж.б.., 1996). Бүгүнкү күнгө чейин, бул табылгалардан бир гана өзгөчөлүк бар, анда морфин орбитофронталдык кортикалдык нейрондордо омуртканын санын көбөйтөт (Робинсон .Удаалаш., 2002). Опиаттардан айырмаланып, амфетамин жана кокаин сыяктуу стимуляторлор NAc MSNs, VTA допаминергиялык нейрондор жана PFC пирамидалык нейрондорунун дендриттик омурткаларын жана татаалдыгын ырааттуу түрдө жогорулатат, структуралык пластикалуулуктун төмөндөшү жөнүндө эч кандай билдирүүлөр жок (Lee .Удаалаш., 2006; Norrholm .Удаалаш., 2003; Робинсон .Удаалаш., 2001; Робинсон менен Kolb, 1997, 1999a; Сарти ж.б., 2007).

Бул өзгөрүүлөрдүн негизинде жаткан нейротрофиялык фактор сигналынын молекулярдык механизмдери жакшы түшүнүлгөн эмес, бирок бул структуралык өзгөрүүлөрдүн көбү нейрондук цитоскелетти жөнгө салуу үчүн белгилүү болгон белоктордун деңгээлинин же активдүүлүгүнүн өзгөрүшү менен коштолот. Булар, бирок алар менен чектелбестен, микротүтүкчөлөр менен байланышкан протеин 2 (MAP2), нейрофиламент белоктору, активдүүлүк менен жөнгө салынуучу цитоскелет менен байланышкан протеин (Arc), LIM-киназа (LIMK), миоциттин күчөтүүчү фактору 2 (MEF2) дары-дармек менен шартталган өзгөрүүлөрдү камтыйт. , циклине көз каранды киназа s5 (Cdk5), постсинаптикалык тыгыздык 95 (PSD95) жана кофилин, ошондой эле NAc же башка мээнин сыйлык аймактарында актин циклинин өзгөрүшү (Beitner-Джонсон и др., 1992; Батлер и др., 2001; Chase .Удаалаш., 2007; Marie-Claire et al., 2004; Pulipparacharuvil et al., 2008; Toda et al., 2006; Yao .Удаалаш., 2004; Ziolkowska et al., 2005). Стимуляторлор менен морфин менен шартталган биохимиялык өзгөрүүлөрдүн көбү окшош болгондуктан, дендриттик функцияга байланыштуу апийимдик жана стимуляторлор менен жөнгө салынган гендик максатты аныктоо маанилүү болот, анткени алар апийимдердин жана стимуляторлордун нейротрофиялык организмге жалпы карама-каршы таасирлерин түшүнүүгө жардам бериши мүмкүн. факторго көз каранды структуралык пластика.

Опиаттар жана стимуляторлор тарабынан мээнин сыйлык аймактарында индукцияланган карама-каршы морфологиялык өзгөрүүлөр парадоксалдуу болуп саналат, анткени эки дары абдан окшош жүрүм-турум фенотиптерин жаратат. Мисалы, апийимдерди жана стимуляторлорду дарылоонун спецификалык схемалары, экөө тең кыймыл-аракеттин сезгичтигине жана дары-дармекти өз алдынча башкаруунун ушуга окшош күчөшүнө алып келет, NAcдагы дендриттик омуртка тыгыздыгынын карама-каршы өзгөрүүлөргө алып келет (Робинсон менен Kolb, 2004). Ошентип, эгерде бул морфологиялык өзгөрүүлөр көз карандылыктын маанилүү медиаторлору болсо, же алар эки багыттуу касиеттерге ээ болушу керек, муну менен эки багытта тең өзгөрүү бирдей жүрүм-турумдун фенотипине алып келет, же колдонулган эксперименталдык куралдар менен кармалбаган өзүнчө жүрүм-турумдук же башка фенотиптерге ортомчулук кылышы керек. . Мындан тышкары, бул жыйынтыктар каралып жаткан дары-дармек башкаруунун парадигмасынын контекстинде каралышы керек. Биздин изилдөөлөрүбүздө, мисалы, жаныбарлар тери астындагы морфиндин жогорку дозасын алышат, ал пелет импланттарынан үзгүлтүксүз чыгарылат, бул парадигма апийимдерге толеранттуулукка жана көз карандылыкка көбүрөөк шайкеш келет. Тескерисинче, көпчүлүк стимулдаштыруучу парадигмалар дары-дармекти күнүнө бирден бир нече жолу инъекцияларды колдонушат, бул кандын деңгээлинин эң жогорку чегине жетип, кийинки киргизүүгө чейин баштапкы абалга кайтууга мүмкүндүк берет. Адамдардын апийимдерди жана стимуляторлорду колдонуу үлгүлөрү адамдан адамга ар кандай болушу мүмкүн. Ошондуктан, келечектеги изилдөөлөр адамдарда байкалган экспозицияны чагылдырган доза жана дарыларды башкаруу парадигмаларынын контекстинде мээнин сыйлык аймактарында дары-дармек менен шартталган морфологиялык өзгөрүүлөрдүн жүрүм-турумдук актуалдуулугун чечүү керек.

6. BDNF жана анын сигналдык каскаддарынын дары менен шартталган структуралык жана жүрүм-турум пластикасындагы ролу

Өсүү факторунун сигнализациясындагы өзгөрүүлөр баңгиге көз карандылык менен байланышкан структуралык жана жүрүм-турумдук пластикага таасир этүүчү негизги фактор деп болжолдонууда. Адамдык изилдөөлөр чектелген. Кокаинге, амфетаминге, алкоголдук ичимдиктерге же апийимдерге көз каранды адамдарда BDNF кан сары суусунун баңги зат менен шартталган өзгөрүүлөрү байкалган.Angelucci et al., 2007; Janak .Удаалаш., 2006; Ким .Удаалаш., 2005), бирок бул BDNF булагы жана бул өзгөрүүлөрдүн көз карандылыктын башталышы жана сакталышы үчүн мааниси белгисиз бойдон калууда. Келечектеги изилдөөлөрдө адамдын өлгөндөн кийинки мээ кыртышында BDNF жана анын сигнал берүү жолдорун изилдөө кызыктуу болмок.

Акыркы он жылдын ичинде кемирүүчүлөр менен иштөө BDNFтин көз карандылык процессинин ар кандай фазаларына таасирин аныктады. Алгачкы изилдөөлөр көрсөткөндөй, BDNFтин VTA же NAcге жергиликтүү инфузиясы кыймыл-аракетти жана кокаинге пайдалуу реакцияларды күчөтөт, ал эми BDNF глобалдык жоготуусу карама-каршы натыйжаларды берет (Hall .Удаалаш., 2003; Horger .Удаалаш., 1999; Лк .Удаалаш., 2004). Акыркы иштер кокаинди өз алдынча башкаруу NAcда BDNF сигналын жогорулатаарын көрсөттү (Грэм .Удаалаш., 2007). Мындан тышкары, BDNFтин NAc ичине инфузиясы кокаинди өз алдынча башкарууну жана кокаинди издөөнү жана рецидивди күчөтөт, ошол эле учурда BDNFга каршы антителолордун инфузиясы же локалдык нокаут. BDNF NAcдагы ген (Floxed BDNF чычкандарындагы Cre recominase вирустук экспрессиясы аркылуу жетишилген), бул жүрүм-турумду бөгөттөйт. Бул изилдөөлөрдүн негизинде, Грэм жана кесиптештери (2007) кокаиндин өзүн-өзү башкарууну баштоо учурунда NAc менен BDNF чыгаруу көз карандылык жараянынын зарыл компоненти болуп саналат деген жыйынтыкка келген.

Бул маалыматтар BDNF кокаин же башка стимуляторлордун өнөкөт таасири менен өндүрүлгөн NAc нейрондорунун структуралык өзгөрүүлөрдү ортомчу талапкер молекула деген көз карашты колдойт. Бул гипотезага ылайык, NAcтеги BDNF сигналынын стимуляторлордон келип чыккан көбөйүшү NAc нейрондорунун дендриттик арборизациясынын көбөйүшүнө алып келет, бул стимуляторлорго сезгичтүү жүрүм-турум реакцияларынын, ошондой эле рецидив жана көз карандылык үчүн маанилүү болгон күчтүү баңги затына байланыштуу эскерүүлөр. Бул гипотезага шайкеш келет маданияттуу гиппокампалдык нейрондордон алынган табылгалар, мында BDNF секрециясы протеин синтезине көз каранды жеке дендриттик омурткалардын кеңейишине түрткү берери көрсөтүлгөн.Tanaka et al., 2008b). Бул гипотезанын алсыздыгы NAc нейрондорунун дендриттик омурткаларын күчөтүү сезимталдаштырылган дары жооптору үчүн зарыл же жетиштүү экендигине түздөн-түз эксперименталдык далилдер болгон эмес. Чындыгында, эки кубулуштун ортосундагы татаалыраак байланышты сунуш кылган маалыматтар бар: NAcдагы Cdk5тин ингибирөөсү кокаиндин NAc нейрондорундагы дендриттик омурткаларды көбөйтүү жөндөмүн блоктойт, бирок мындай бөгөт коюу кыймыл-аракетти жана кокаинге пайдалуу жоопторду күчөтөт (Norrholm .Удаалаш., 2003; Тейлор и др., 2007). Албетте, бул структуралык жана жүрүм-турум пластикасынын ортосундагы байланышты изилдөө үчүн мындан аркы иштер керек.

Бул гипотезанын дагы бир маанилүү эскертүүсү, BDNF сигналындагы өзгөрүүлөр, изилденүүчү мээнин аймагына жараша нейрондун морфологиясына жана жүрүм-турумуна абдан ар кандай таасир тийгизиши мүмкүн. Акыркы отчеттор VTA менен гиппокамптагы BDNF функциясынын ортосунда так айырмачылыктарды көрсөттү (Berton .Удаалаш., 2006; Eisch et al., 2003; Krishnan .Удаалаш., 2007; Shirayama et al., 2002): Гиппокамптагы BDNF инфузиялары антидепрессант сыяктуу, ал эми VTA же NAcтеги BDNF инфузиялары продепрессант сыяктуу эффекттерди жаратат. Ушундай эле көрүнүштөр көз карандылык тармагында пайда болууда. Белгилей кетсек, NAcдагы BDNF көбөйүшү кокаин менен шартталган жүрүм-турумду жакшыртат (Грэм .Удаалаш., 2007; Horger .Удаалаш., 1999), ал эми PFC BDNF ушул эле жүрүм-турумдарды басат (Berglind et al., 2007). Таң калыштуу эмес, кокаин менен BDNF индукциясы да бул эки мээнин аймактарында дифференциалдуу түрдө жөнгө салынат, бул жүрүм-турумдагы айырмачылыктарды дагы далилдейт (Fumagalli et al., 2007).

Алдын ала далилдер NFκB сигналын кокаин менен шартталган структуралык жана жүрүм-турум пластикасын жөнгө салууда көрсөткөн. Бул өзгөрүүлөрдүн түз механизми белгисиз болсо да, мурунку иш NFκB агымынын жогору жагындагы p75NTR синапста локализацияланганын жана BDNF тарабынан p75NTR активдештирүү LTD үчүн зарыл экенин көрсөттү. BDNF-TrkB өз ара баңгизаттарды кыянаттык менен пайдаланууда кеңири изилденгенине карабастан, бул маалыматтар NFκB аркылуу башка жолду сунуштайт, бул кошумча иликтөөнү талап кылат. Бул гипотезага ылайык, биз жакында NAcтеги NFκB жолунун үстөмдүк кылган терс антагонистинин вирустук ортомчу ашыкча экспрессиясы өнөкөт кокаиндин NAc MSNsдеги дендриттик омурткалардын тыгыздыгын жогорулатуу мүмкүнчүлүгүнө жол бербей турганын байкадык. NFκB сигналынын мындай бөгөт коюусу кокаиндин пайдалуу таасирине да сезгичтикти азайтат (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Бул маалыматтар, жогоруда келтирилген Cdk5 үчүн кырдаалдан айырмаланып, дендриттик арборизациянын көбөйүшү менен кокаинге карата жүрүм-турумдук сезгичтиктин ортосундагы байланышты колдоп, бул кубулуштардын татаалдыгын жана андан ары изилдөө зарылдыгын баса белгилейт.

Чектелген иш апийимден келип чыккан жүрүм-турумда нейротрофиялык фактор сигналынын актуалдуулугун караганына карабастан, биздин лабораториянын иши BDNF жана ылдыйкы IRS2-PI3K-Akt жолунун VTA дофаминергиялык клетканын өлчөмүн жана андан кийинки сыйлыкка толеранттуулукту жөнгө салуудагы ролун ачып берди (Russo .Удаалаш., 2007; Sklair-Tavron ж.б.., 1996). Тактап айтканда, кемирүүчүлөргө өнөкөт апийимдерди колдонуу дары-дармектерди колдонуунун күчөшүнө өбөлгө түзөт деп эсептелген алып салуу салыштырмалуу эрте мезгилдеринде сыйлыкка толеранттуулуктун жана физикалык көз карандылыктын абалын жаратат. Алгачкы эксперименттер BDNFтин интра-VTA инфузиясы VTA нейрон өлчөмүнүн морфин менен шартталган төмөндөшүнө жол бербестигин көрсөттү.Sklair-Tavron ж.б.., 1996). Жакында, биз сыйлыкка толеранттуулуктун убакыт сызыгы, шарттуу орун артыкчылыктары менен өлчөнөт, кыскартылган допаминергиялык клетка өлчөмүнүн убакыт сызыгына параллель экендигин жана бул кубулуштардын BDNF сигнал каскаддары аркылуу ишке ашырыларын көрсөттүк.Russo .Удаалаш., 2007). Мурда айтылгандай, BDNF жана TrKB рецепторунун ылдый жагында жайгашкан VTAдагы биохимиялык сигнал жолдору өнөкөт морфин менен дифференциалдуу түрдө жөнгө салынат: морфин PLCγну активдештирет (Wolf .Удаалаш., 2007; Wolf .Удаалаш., 1999), IRS-PI3K-Akt жолунун активдүүлүгүн төмөндөтөт (Russo .Удаалаш., 2007; Wolf .Удаалаш., 1999), жана ERK боюнча өзгөрүлмө эффекттерди жаратат (жогоруда караңыз). Акт борбордук нерв системасындагы көптөгөн клетка түрлөрүнүн өлчөмүн жөнгө салуучу акыркы далилдердин негизинде (Backman et al., 2001; Kwon et al., 2006; Kwon et al., 2001; Scheidenhelm et al., 2005), биз морфин IRS2-PI3K-Akt жолун бөгөт коюу жана VTA дофамин нейрондорунун көлөмүн азайтуу аркылуу сыйлыкка толеранттуулукту пайда кылаарын түздөн-түз көрсөтүү үчүн вирустук генди өткөрүү ыкмаларын колдондук. Бул эффекттер ERK же PLCγ сигнализациясын өзгөртүү менен байкалган жок, бул көрүнүш үчүн дагы IRS–PI3K–Akt сигналынын маанилүүлүгүн көрсөтүп турат. Келечектеги изилдөөлөр BDNF жана IRS–PI3K–Akt жолдорунун апийимди өз алдынча башкаруунун күчөшүндөгү актуалдуулугун, көз карандылыкты өлчөө үчүн клиникалык жактан актуалдуу парадигманы карайт. Нейротрофиялык факторлордун же алардын рецепторлорунун жана Акттын ылдыйкы агымындагы өзгөрүүлөрдү көбүрөөк түшүнүү көз карандылык моделдеринде апийимдик сыйлыкка толеранттуулуктун конкреттүү механизмдерин чечет. Мындан тышкары, BDNF сигнализациясынын нейрондук схеманын контекстинде VTA функциясын жөнгө салуудагы ролун түшүнүү маанилүү. Мына ушуга байланыштуу бул кызыктуу Пу жана башкалар. (2006) кайра-кайра кокаиндин таасиринен чыккандан кийин, VTAдагы допамин нейрондоруна дүүлүктүрүүчү синапстар алсыз пресинаптикалык стимулдардын потенциациясына көбүрөөк жооп берерин көрсөттү, бул эффект эндогендик BDNF-TrkB сигналын талап кылат.

7. Дары-дармек менен шартталган структуралык жана жүрүм-турумдук пластикадагы башка нейротрофиялык факторлордун ролу

Жогорудагы талкуу BDNF жана анын сигналдык каскаддарына багытталганы менен, бир нече башка нейротрофиялык факторлор жана алардын ылдыйкы сигналдык жолдору да кыянаттык менен колдонулган дарыларга жүрүм-турумдук же биохимиялык реакцияларга таасир этээри жөнүндө далилдер бар. NT3, BDNF сыяктуу, VTA деңгээлинде кокаинге сезгичтик реакцияларды жайылтуу үчүн көрсөтүлдү (Пирс жана Бари, 2001; Пирс .Удаалаш., 1999). Морфинди же кокаинди өнөкөт колдонуу VTA-NAc схемасында глиалдык клетка линиясынан келип чыккан нейротрофиялык факторду (GDNF) сигнализациясын жогорулатат, ал өз кезегинде бул кыянаттык препараттарынын жүрүм-турумдук таасирин басат (Messer et al., 2000). Амфетамин VTA-NAc схемасында негизги фибробласт өсүү факторун (bFGF) индукциялайт жана bFGF нокаут чычкандары амфетаминди кайталап инъекциялоодон келип чыккан кыймыл-аракеттин сезгичтигине бүдөмүк жооп беришет.Flores .Удаалаш., 2000; Флорес жана Стюарт, 2000). түздөн-түз VTA башкарылат цитокин, ciliary neurotrophic себеп (CNTF), бул мээ аймакта биохимиялык адаптацияларды түрткү кокаин жөндөмдүүлүгүн жогорулатат; кокаин Янус киназа (JAK) жана сигнал өзгөрткүчтөрү жана транскрипциянын активаторлору (STATs) аркылуу клетка ичиндеги сигнал каскаддарын көбөйтөт, бул эффект CNTF кескин инфузиясы менен күчөгөн.Berhow et al., 1996a). Ошондой эле өнөкөт морфин VTA жана мээнин башка аймактарында инсулинге окшош өсүү фактору 1 (IGF1) деңгээлин өзгөртөт деген далилдер бар.Beitner-Джонсон и др., 1992). Бул обочолонгон табылгалар VTA-NAc функциясын контролдоочу нейротрофиялык механизмдердин ар кандай комплекси татаал жолдор менен кыянаттык кылуучу дарыларга пластикалуулугун жөнгө салуу жана бул жаатта келечектеги көп изилдөөлөрдүн зарылдыгын баса белгилейт.

8. Тыянактар

Акыркы он жылдын ичинде биз кыянаттык менен колдонулган дарылар нейротрофиялык сигнал берүү жолдорун жана мээнин сыйлык схемасы боюнча ар түрдүү нейрондук популяциялардын морфологиясын кантип жөнгө салаары жөнүндө түшүнүгүбүздү кеңейттик. Вирустук гендердин трансфериндеги акыркы жетишкендиктер баңги заттарды кыянаттык менен пайдалануу, нейрондук морфология жана жүрүм-турум пластикасынын ортосундагы мамилелерди изилдөө үчүн толук өнүккөн чоң жаныбарлардын мээсинин белгилүү бир бөлүгүндө белгилүү бир ылдый агымдагы нейротрофиялык сигнал берүүчү протеиндерди манипуляциялоого мүмкүндүк берет. Жаңы bicistronic вирус векторлору менен нейротрофиялык сигнал жолдорун башкарган протеинди, ошондой эле нейрондук морфологияны визуалдаштыруу үчүн флуоресценттүү протеинди экспрессиялоого болот (Clark .Удаалаш., 2002). Ошентип, белгилүү бир нейрондук популяцияларды белгилөө үчүн жакшыртылган иммуногистохимиялык ыкмалар менен, нейротрофиялык сигнализацияда дары-дармек менен шартталган морфологиялык өзгөрүүлөрдү жана аны менен байланышкан биохимиялык адаптацияларды клетканын типине спецификалык түрдө баалоого болот, демек, гетерогендик мээнин дары-дармек менен шартталган жөнгө салынышы үчүн маанилүү маалыматты камсыз кылат. аймактарды сыйлоо. Жүрүм-турумдук, физиологиялык, биохимиялык жана морфологиялык чекиттери менен мультидисциплинардык ыкмаларды колдонуу менен, көз карандылыктын механизмдерин, анын ичинде тажрыйбага көз каранды пластикалык жана көз карандылык процессиндеги нейротрофиялык фактор сигналынын так ролун аныктоо барган сайын мүмкүн болот. Бул билим мээ сыйлык аймактарында кыянаттык менен дары-дармектер менен шартталган туура эмес пластикалык нормалдаштыруу жана ошону менен адамдарда көз карандылык жараянын жокко чыгаруу үчүн роман медициналык кийлигишүүлөрдүн өнүгүшүнө алып келиши мүмкүн.

Шилтемелер

шилтемелер