Prefrontal CORTICAL Cholecystokinin арачылык Depression- жана Тынчсызданган-Тектеш жүрүм-туруму үчүн райондук: ΔFosB (2014) ролу

жалпылаган

Медиалдык префронталдык кортекстин (mPFC) нейрондук активдүүлүгүнүн төмөндөшү чычкандардын социалдык жеңилүүсүнөн келип чыккан депрессия жана тынчсыздануу сыяктуу жүрүм-туруму менен байланышкан. Бирок, mPFC активдүүлүгүнүн төмөндөшүнүн негизинде жаткан молекулярдык механизмдер жана анын продепрессанттык ролу белгисиз бойдон калууда. Биз бул жерде mPFCдеги ΔFosB транскрипция факторунун индукциясы, тагыраак айтканда, прелимбиялык (PrL) аймакта стресске кабылуучулукка ортомчулук кылаарын көрсөтөбүз. PrLдеги ΔFosB индукциясы өнөкөт социалдык жеңилүү стрессинен кийин сезгич чычкандарда тандалып алынган жана бул аймакта ΔFosB ашыкча экспрессияланган, бирок жакынкы infralimbic (IL) аймакта эмес, стресске кабылгандык жогорулаган. ΔFosB бул эффекттерди жарым-жартылай холецистокинин (CCK)-B рецепторунун индукциясы аркылуу жараткан: mPFCдеги CCKB блокадасы ийкемдүү фенотипти жаратат, ал эми CCK mPFCге администрациясы социалдык стресстин анксиогендик жана депрессияга окшош таасирлерин туурайт. Биз мурда сезгич чычкандардын mPFC нейрондорунун оптогенетикалык стимулдоосу өнөкөт социалдык жеңилүү стрессинен кийин байкалган бир нече жүрүм-турумдук аномалияларды жокко чыгарарын байкадык. Ошондуктан, биз кортикалдык болжолдоолордун optogenetic стимулдаштыруу mPFC менен CCK патологиялык таасирин куткара турган гипотеза. mPFC менен CCK куюлгандан кийин, биз optogenetically mPFC болжолдоолорду базотерапалдык амигдала же ядронун аккументтерине, маанайды жөнгө салууга катышкан эки субкортикалдык структурага стимулдаштырдык. Corticoamygdala болжолдоолорду стимулдаштыруу коомдук жеңилүү башка белгилери боюнча эч кандай таасири байкалган жок болсо да, CCK anxiogenic таасирин бөгөттөлгөн. Тескерисинче, кортикоаккумбенс болжолдоолорун стимулдаштыруу CCK менен шартталган социалдык качууну жана сахароза артыкчылыктарынын тартыштыгын өзгөрттү, бирок анксиогендик таасирлерди эмес. Бирге, бул жыйынтыктар социалдык стресстен келип чыккан жүрүм-турумдук жетишсиздиктер жарым-жартылай mPFCдеги молекулярдык адаптациялар аркылуу ΔFosB жана CCK менен кортикалдык проекциялар аркылуу айырмаланган субкортикалдык максатка багытталгандыгын көрсөтүп турат.s.

Keywords: accumbens, амигдала, тынчсыздануу, CCK, депрессия, mPFC

тааныштыруу

Бир нече анатомиялык жана функционалдык жактан өз ара байланышкан лимбикалык мээ аймактары, анын ичинде ортоңку префронталдык кортекс (mPFC), гиппокамп, амигдала жана ядронун аккументтери (NAc), депрессия жана тынчсыздануунун негизги симптомдорун ортомчулукка алып келет.; ; ; ; , ; ; ). Мисалы, амигдала менен кортикалдык пикирдин жоктугу дисфориялык эмоциялар менен байланышта болот жана ийгиликтүү дарылоодон кийин кадимки деңгээлге кайтып келет. mPFC аймагы болгон субгеналдык цингулат кабыгынын мээнин терең стимуляциясынын антидепрессанттык таасири мээнин кортикалдык жана субкортикалдык активдүүлүгүн нормалдуу деңгээлге чейин калыбына келтирүү менен байланышкан (; ). Ошо сыяктуу эле, NAc мээнин терең стимуляциясы антидепрессант жана анксиолитик болуп саналат жана NAc, амигдала жана mPFCдеги метаболизмдин өзгөрүшү менен байланышат.; ; ). Бул маалыматтар маанайдын бузулушунун нейрондук тармак гипотезасын колдойт, мында антидепрессанттык дарылоо механизмдерине карабастан, активдүү эмес кортикалдык жана ашыкча субкортикалдык схемалардагы активдүүлүктү нормалдаштырат (; ; ; ; ; ).

Физикалык же психологиялык стресстин өнөкөт таасири менен коштолгон жаныбарлардын моделдери mPFCдеги нейрондордун структурасын жана функциясын начарлатат (), Amygdala (), гиппокамп () жана NAc (; ). Өнөкөт социалдык жеңилүү стресси, депрессиянын этологиялык жарактуу модели (), Zif268 жана c-Fosтун кыскарган экспрессиясынан келип чыккан mPFC нейрондук активдүүлүгүн төмөндөтөт (; ). Мындан тышкары, mPFCнин оптогенетикалык стимуляциясы бул тартыштыктарды жокко чыгарат жана антидепрессант сыяктуу эффекттерди көрсөтөт (), маанайга байланыштуу кубулуштарда mPFC маанилүүлүгүн тастыктаган. Тал кемирүүчүлөрдүн mPFC, приматтардагыдай эле, эмоционалдык жүрүм-турумун жарым-жартылай базотерапалдык амигдала (BLA) жана NAc проекциялары аркылуу башкарат.; ; ). Ошого карабастан, mPFC бул ролун ортомчу молекулярдык механизмдери белгисиз бойдон калууда.

Бул изилдөө адегенде ΔFosB, туруктуу транскрипция факторуна багытталган, ал NAcде өнөкөт социалдык жеңилүү стресси менен шартталган, ал жерде стресске кабылуучулукка каршы турат. (). Биз жеңилген стресстен кийин ΔFosB индукциясынын мээнин масштабдуу картасын жүргүздүк жана мурунку изилдөөлөргө окшош (; ; ), mPFCде бекем индукция. Таң калыштуусу, биз mPFCдеги мындай ΔFosB индукциясы стресске туруштук берерин таптык. Биз холецистокинин (CCK)-B рецепторун mPFCдеги ΔFosBнин молекулярдык бутасы катары аныктадык, мында CCKergic нейротрансмиссиясы социалдык стресстин анксиогендик жана депрессиялык таасирине таасир этет (, ). Биз mPFC менен CCK иши коомдук стресстин тынчсыздануу жана депрессия сыяктуу таасирлери үчүн зарыл жана жетиштүү экенин байкадык. Мындан тышкары, оптогенетикалык ыкмаларды колдонуу менен, биз mPFC субсхемаларындагы CCKнин конкреттүү иш-аракеттерин көрсөтөбүз: mPFC-BLA проекцияларындагы CCK тынчсыздануу симптомдорун ортомчулук кылат, ал эми mPFC-NAc проекцияларындагы CCK депрессиянын симптомдорун ортомчулук кылат.

Материалдар жана ыкмалар

1-эксперимент: ΔFosB индукциясын өнөкөт социалдык жеңилүү стресси менен мээнин кеңири картасы.

Сегиз жумалык C57BL/6J эркек чычкандары мурда айтылгандай 10 күн катары менен өнөкөт социалдык жеңилүү стрессине дуушар болушкан (; ; ) (Кара стол 1; Анжир. 1A). Кыскача айтканда, ар бир чычкан күнүнө 1 мүнөт бою бейтааныш, агрессивдүү эркек CD5 селекционер чычканына дуушар болгон. CD1 агрессор (5 мин) менен түздөн-түз өз ара кийин, жаныбарлар сезүү, бирок физикалык эмес, байланыш менен кийинки 24 саат үчүн ошол эле капаска чектеш бөлүмгө жайгаштырылды. Контролдук жаныбарлар эквиваленттүү клеткаларга жайгаштырылды, бирок ошол эле штаммдын мүчөлөрү менен. Социалдык өз ара аракеттенүү сыноолору жеңилүүнүн акыркы күнүнөн 24 саат өткөндөн кийин жүргүзүлдү. Бейтааныш CD1 эркек чычкандарынан коомдук качуу жарыяланган протоколдорго ылайык бааланган. «Өз ара аракеттенүү зонасында» (капасты курчап турган 8 см кеңдиктеги коридор) өткөргөн убакыт өлчөнгөн. Жеңилген чычкандарды сезгич жана туруктуу субпопуляцияларга бөлүү мурда сүрөттөлгөндөй аткарылган (; ). Башкаруучу чычкандардын көпчүлүгү бош максаттуу тосмого караганда социалдык максат менен өз ара аракеттенүүгө көбүрөөк убакыт короткондуктан, өз ара аракеттенүү катышы 100 (социалдык максат бар жана жок болгон учурда өз ара аракеттенүү зонасында өткөргөн бирдей убакыт) кесүү катары колдонулат: <100 балл алган чычкандар "сезимтал", ал эми ≥100 упайлары бар чычкандар "чыдамкай" деп белгиленет. Кеңири жүрүм-турумдук, биохимиялык жана электрофизиологиялык анализдер бул айырмаланган сезгич жана туруктуу субпопуляциялардын негиздүүлүгүн колдойт (; ; ).

Мазмуну 1.  

FosB-иммунореактивдүү ядролордун орточо саны (± SEM) мм2 өнөкөт (24 d) социалдык жеңилүү стрессинен 10 саат өткөндөн кийин мээнин контролдоочу аймактарында, сезгич жана туруктуу чычкандарда
Figure 1.  

mPFCдеги ΔFosB индукциясы стресске туруштук берет. A, mPFC ΔFosB иммуногистохимиясынын өкүлү photomicrographs 24 10 социалдык жеңилүү эпизоддорунун акыркысынан кийин. B, ΔFosB индукциясы GABAergicте болбойт ...

Коомдук өз ара аракеттенүү тестинен кийин, чычкандар анестезияга учураган жана 4% параформальдегид / PBS менен интракардиалдык перфузияланган. ΔFosB үчүн клеткалардын саны+ NAcдагы нейрондор мурда айтылгандай аткарылган (). Мээлер 30% сахароза менен криопротекцияланган жана короналдык кесилиштер (30 мкм) тоңдурулган микротомдо кесилген жана иммуногистохимия үчүн иштетилген. Эркин сүзүүчү секциялар 0.3% тритон жана 3% нормалдуу эчкинин сывороткасын камтыган блоктоочу буферде алдын ала инкубацияланган. ΔFosB ошол эле буферде протеиндин N-терминалдык бөлүгүнө (1/1000 Santa Cruz Biotechnology, каталог #sc-48) каршы көтөрүлгөн коёндун поликлоналдык антителолорунун жардамы менен аныкталган, андан кийин биотинилденген эчкинин коёнго каршы IgG антителолору жана авидин-биотин менен иштетилген. субстрат катары DAB менен peroxidase комплекстүү ыкмасы (Vector Laboratories). Диаминобензидиндин инкубациялык убакыттары бардык шарттарда (100 с) туруктуу сакталган. Кесектер орнотулган, суусузданган жана капталган. ΔFosB-иммунопозитивдүү клеткалар ядродо белгилүү бир күрөң боёкту көрсөттү жана микроскоптун (20 × чоңойтуу) жардамы менен дарылоо шарттарына көз жумган байкоочу тарабынан өлчөнгөн. Мээнин ар бир аймагын камтыган үч тандалган мээ бөлүктөрү сандык аныктоо үчүн бир чычканга тандалып алынган. Ар бир мээ аймагынын анатомиялык сегрегациясы бөлүмдү Paxinos чычкан мээсинин атласы менен салыштыруу жолу менен аткарылган. Иммуногистохимиянын шарттары ΔFosB-позитивдүү клеткаларды туура аныктоого мүмкүндүк берүүчү фондунун деңгээлин минимумга чейин төмөндөтүү үчүн оптималдаштырылган. Орточо маанилер ар бир жаныбар үчүн эсептелип, статистикалык талдоо үчүн жеке байкоо катары каралат. Колдонулган антитело ΔFosB жана толук узундуктагы FosB экөөнү тең тааныса да, биз изилденген шарттарда ΔFosB гана аныктоого болоорун Western blotting аркылуу билебиз (; ).

Эксперимент 2: mPFCдеги социалдык стресстен келип чыккан ΔFosB нейрондук фенотипти аныктоо.

Кортикалдык GABAergic нейрондордо ΔFosB экспрессиясын изилдөө үчүн, биз GAD2-tdTomato чычкандарынын ткандарын өнөкөт социалдык жеңилүү стрессине дуушар болгон жана жогоруда сүрөттөлгөндөй ΔFosB үчүн боелгон ткандарды колдондук (караңыз). Анжир. 1B). Чычкандар GAD2-Cre чычкандарын (Gad2tm2(cre)Zjh/J; JAX запас номери 010802) асылдандыруу жолу менен түзүлдү () менен (B6.Cg-Gt(ROSA)26Sortm9(CAG-tdTomato)Hze/J; JAX запастын номери 007908) флексия менен башкарылуучу tdTomato (RFP варианты).

Эксперимент 3: Prelimbic (PrL) жана infralimbic (IL) кортекстеги ΔFosB ашыкча экспрессиянын жүрүм-турумдук таасирлери.

Stereotaxic хирургия mPFC PrL же IL аймактарына HSV-ΔFosB-GFP же HSV-GFP сайынуу үчүн бойго жеткен эркек чычкандарга (8 жума) аткарылган. Кыскача айтканда, чычкандар кетаминдин (10 мг/кг) жана ксилазиндин (1 мг/кг) аралашмасын колдонуу менен анестезияланган жана PrL үчүн вирустук жеткирүү үчүн төмөнкү стереотаксикалык координаттар колдонулган: 1.8 мм (алдынкы / арткы), 0.65 мм (каптал). ), −2.2 мм (арткы/вентралдык); жана IL үчүн: 1.9 мм (алдынкы / арткы), 0.75 мм (каптал), -2.8 мм (арткы / ventral) орто сызыктан 10 ° бурчта (bregma салыштырмалуу). Жалпысынан 0.5 мкл тазаланган вирус эки тараптуу түрдө 5 мүнөттүк убакыттын ичинде (0.1 мкл/мүнөт), андан кийин 5 мүнөт эс ​​алуу менен жеткирилди. Вирустук инъекциялар стандарттуу гистологиялык ыкмалар менен тастыкталган (караңыз Анжир. 1C). Чычкандардагы PrLге каршы ILди тандап алуу мүмкүн болбосо да, маалыматтар Figure 1C басымдуу түрдө тигил же бул аймакты бутага алуу абдан мүмкүн экенин көрсөтүп турат. Чынында эле, эки аймакты бутага алуудан алынган өзүнчө жүрүм-турум эффекттери (Натыйжаларды караңыз) бул ыкманы далилдейт. Чычкандардын биринчи партиясы субмаксималдык социалдык жеңилүү экспериментинде гана колдонулган (караңыз Анжир. 1D). Операциядан үч күн өткөндөн кийин, чычкандар ошол эле күнү катары менен эки жеңилүүгө дуушар болушкан, андан кийин 24 сааттан кийин коомдук өз ара аракеттенүү үчүн сыналган. Бул субмаксималдуу жеңилүү процедурасы генетикалык манипуляциялардан кийин жакындыктын фенотиптерин ачуу үчүн мурда тастыкталган (; ).

Чычкандардын экинчи партиясы базалдык тынчсыздануу жана депрессияга окшош жүрүм-турумдарды текшерүү үчүн колдонулган (караңыз. Анжир. 1Э-Ж). Операциядан бир күн өткөндөн кийин чычкандар 1% (w/v) сахарозанын эритмеси менен көнүп калышты. Эртеси күнү чычкандар суунун бөтөлкөсүн жана 1% сахарозанын эритмеси бөтөлкөсүн тандап алышы мүмкүн. Сахароза эритмесин 24 саат бою кабыл алуу операциядан кийинки төртүнчү жана бешинчи күнү ченелген жана жуткан суюктуктун жалпы көлөмүнөн пайыз менен көрсөтүлгөн. Чычкандар ачык талаада (3-күн), көтөрүлгөн плюс лабиринтте (4-күн), социалдык өз ара аракеттенүүдө (5-күн эртең менен) жана мажбурлап сүзүүдө (5-күн түштөн кийин) жарыяланган протоколдордун негизинде сыналган.). Биз тестирлөөнүн бул тартиби менен кийинки тесттердин натыйжаларына мурункулар таасир этпей турганын аныктадык (). Чычкандардын ачык талаадагы активдүүлүгү кызыл жарык шарттарында видеотрекинг системасын (Ethovision) колдонуу менен 5 мүнөткө жазылган. Көтөрүлгөн плюс лабиринт полдон 60 см бийиктикте жайгашкан жана эки ачык жана эки жабык куралга бөлүнгөн эки түз кесилишкен учуу тилкелеринен турган. Чычкандар лабиринттин ортосуна өзүнчө жайгаштырылып, 5 мүнөттүн ичинде ар бир колду эркин изилдөөгө уруксат берилди. Ачык талаада жана көтөрүлгөн плюс лабиринт тесттеринде, борбордо жана колдорунда өткөргөн убакыт тынчсызданууга байланыштуу жооптордун тескери көрсөткүчү катары колдонулган. Бир күндүк мажбурлап сүзүү тести 5 мүнөткө созулду. Мажбурланган сүзүү тести учурунда кыймылсыздыктын көбөйүшү продепрессияга окшош жүрүм-турум катары чечмеленди. Бул 1 күндүк тест чычкандарда кеңири колдонулган жана антидепрессанттык дары-дармектер кыймылсыздык убактысын кыскартууда, алдын ала айтуунун чарасы катары тастыкталган.

Акыр-аягы, чычкандардын өзүнчө тобуна HSV-ΔFosB менен intra-mOFC сайылган жана субмаксималдык жеңилүүдөн кийин социалдык өз ара аракеттенүү үчүн сыналган (караңыз). Анжир. 1K).

HSV векторлору Rachael Neve (Массачусетс технологиялык институту) алынган. Кызыккан гендер (ΔFosB жана GFP) CMV промоутору астында. Бул векторлор мурунку басылмаларда кеңири тастыкталган (мисалы, ).

Эксперимент 4: mPFC менен CCKB кабылдагыч баскычтарында өнөкөт коомдук стресстин таасири.

Социалдык өз ара аракеттенүү сыноосунан 24 саат өткөндөн кийин, мээлер тез эле алынып, сериялык түрдө кесилген жана mPFC кургак музда тез бөлүнүп, тоңдурулган (караңыз). Анжир. 2A,B). РНК изоляциясы, qPCR жана маалыматтарды талдоо мурда сүрөттөлгөндөй аткарылган (; ). РНК TriZol реагенти (Invitrogen) менен бөлүнүп алынган жана андан ары QIAGENдин RNAeasy микро комплекттери менен тазаланган. Бардык РНК үлгүлөрү 260/280 жана 260/230 ≥1.8 мааниге ээ экендиги аныкталган. Тескери транскрипция iScript (Bio-Rad) аркылуу аткарылган. SYBR Green (Quanta) колдонуу менен qPCR төмөнкү цикл параметрлери менен Applied Biosystems 7900HT RT ПТР системасы менен аткарылды: 2°Cде 95 мүнөт; 40 цикл 95°C 15 сек, 59°C 30 с, жана 72°C 33 с; жана жалгыз ПТР продуктуларын тастыктоо үчүн диссоциациянын ийри сызыктарын түзүү үчүн 95°Сге чейин жылытуу. Маалыматтар C менен салыштыруу аркылуу талданганt ΔΔC менен дарылоо абалынын маанилери (сезимтал же ийкемдүү жана контролдук чычкандар, же HSV-ΔFosB vs HSV-GFP)t методу (). qPCR праймерлери төмөнкүдөй: ΔFosB, алдыга, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT жана артка, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG; CCKB, алдыга, ACCCTTTATGCGGTGATCTTTC жана артка, ATGAGCACGTTTCCGCCAA; CCK, алдыга, AGCGCGATACATCCAGCAG жана артка, ACGATGGGTATTCGTAGTCCTC; GAPDH, алдыга, AGGTCGGTGTGAACGGATTTG жана артка, TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA.

Figure 2.  

CCKB рецепторунун блокадасы туруктуулук, антидепрессант сыяктуу таасирге ээ. A, Социалдык жеңилүү mPFCдеги CCKB рецепторунун деңгээлин туруктуу чычкандарда гана төмөндөтөт (n = 8-10). *p < 0.05, башкаруу (бир тараптуу ANOVA) менен салыштырганда. **p <0.05 ...
Эксперимент 5: CCKB кабылдагыч жана cFos деъгээлинде ΔFosB таасири.

Чычкандарга HSV-ΔFosB менен интра-PrL сайылган. Операциядан 72 саат өткөндөн кийин, вирустун ашыкча экспрессиясынын туу чокусунда, инъекциялар флуоресценттик микроскоптун астында диссекцияланган (караңыз). Анжир. 2C). РНК изоляциясы, qPCR жана маалыматтарды талдоо жогоруда айтылгандай аткарылган. qPCR праймерлери төмөнкүдөй: c-fos, алдыга, AATCCGAAGGGAACGGAATAAGA жана тескери, TGCAACGCAGACTTCTCATCT.

Эксперимент 6: ΔFosB блокадасынын стресстен келип чыккан CCKB кабылдагыч деңгээлине жана туруктуулугуна тийгизген таасири.

Чоң чычкандарга HSV-GFP же HSV-ΔJunD эки тараптуу түрдө PrLге сайылган (караңыз). Анжир. 2D-F). ΔJunD ΔFosB үстөмдүк-терс антагонист катары иш алып баруучу JunD N-терминал кесилген мутант болуп саналат. Чычкандар 5 күн бою күнүнө эки жолу социалдык жеңилүүгө дуушар болушкан. Бул тездетилген социалдык жеңилүү протоколу, HSV трансгенинин максималдуу экспрессиясынын мезгилине дал келүү үчүн кыскартылган, мурда колдонулган жана социалдык качуунун максималдуу деңгээлине түрткү бергени көрсөтүлгөн (). Акыркы стресс эпизодунан 24 саат өткөндөн кийин, чычкандардын нейрондук протеиндин деңгээлине анестетиктердин таасиринин алдын алуу үчүн анестезиясыз кесилген. Инфекцияланган кыртыш PBS камтыган протеаза (Рош) жана фосфатаза (Сигма-Олдрих) ингибиторлорунда 15 калибрлүү пуанчты колдонуу менен алынып салынган жана ошол замат кургак музда тоңдурулган. Үлгүлөр модификацияланган RIPA буферинде жарык Ультрадыбыс менен гомогендештирилди: 10 мм Трис базасы, 150 мм натрий хлориди, 1 мм EDTA, 0.1% SDS, 1% Triton X-100, 1% натрий дезоксихолаты, pH 7.4 жана протеаза жана phosp сыяктуу ингибиторлор. жогоруда. Лаэммлинин буфери кошулгандан кийин протеиндер 4–15% полиакриламаиддик градиент гелдеринде бөлүнгөн (Критерий системасы; Bio-Rad) жана өндүрүүчүнүн протоколдоруна ылайык Odyssey тутумунун (Li-Cor) жардамы менен Вестерн блоттинги жүргүзүлгөн. Мембраналар CCKB рецептордук антитело менен тазаланган (1/1000, Acris, каталог #AP01421PU-N). Чычкандардын дагы бир тобу AAV-ΔJunD же AAV-GFP менен PrL менен сайылган жана андан кийин, операциядан 5 жума өткөндөн кийин максималдуу трансгенди билдирүүгө уруксат берүү үчүн, чычкандар субмаксимал жеңилүү протоколуна тапшырылган. Алар акыркы жеңилүүдөн 24 саат өткөндөн кийин коомдук өз ара аракеттенүү үчүн сыналган.

Эксперимент 7: ички mPFC CI-988, CCKB антагонисти, социалдык стресстен келип чыккан социалдык качуу жана ангедонияга тийгизген таасири.

mPFC бутага алган эки тараптуу каннула (1.0 мм каннуладан каннула аралыкка, 1.8 мм алдыңкы, инжектор -2.2 мм дорсалдык/вентралдык) сезгич чычкандарга имплантацияланган (караңыз). Анжир. 2G,H). Операциядан бир жума өткөндөн кийин, 10 нг CI-988 түздөн-түз mPFCге куюлган, биринчи кезекте PrL. Чычкандар андан кийин алардын коомдук өз ара жүрүм-туруму үчүн сыналган. Сахароза артыкчылык калган 24 саат үчүн ченелген. CI-988 (Tocris Bioscience) туздуу эритип, бөлүкчөлөргө бөлүнүп, тоңдурулган. Акыркы суюлтуу эксперимент күнү даярдалган. Кошумча эксперимент CI-988 интраперитоналдык (2 мг/кг) коомдук өз ара аракеттенүү тестинен 30 мүнөт мурун кабыл алынган чычкандарга жасалган.

Эксперимент 8: CCKB агонистинин социалдык стресске икемдүүлүккө тийгизген таасири жана BLA же NAc үчүн mPFC болжолдоолорун оптогенетикалык стимулдоо жолу менен.

AAV-CaMKII-ChR2-EYFP же AAV-CaMKII-EYFP туура mPFCге сайылган, кайрадан биринчи кезекте PrL багытталган (караңыз). Анжир. 3А–Г). Беш жума өткөндөн кийин, оптикалык жипчелер оң NAc имплантацияланган (1.4 алдыңкы / арткы, 2.6 каптал, -4.7 орто сызыктан 25 ° бурчта арка / ventral) же BLA (-1.6 алдыңкы / арткы, 3.1 каптал, -4.7 арка. /ventral орто сызыктан бурч жок). Ошол эле хирургиялык процедуранын жүрүшүндө эки тараптуу каннула mPFCге имплантацияланган (жогоруну караңыз). Каннулалар жана жипчелер баш сөөккө стоматологиялык цемент менен бекитилген. Андан кийин чычкандарга жүрүм-турум эксперименттери башталганга чейин 1 жума калыбына келтирилген. Чычкандар субмаксималдык жеңилүүгө дуушар болушкан, андан кийин 24 сааттан кийин социалдык өз ара аракеттенүү үчүн сыналган, андан кийин түздөн-түз көтөрүлгөн плюс лабиринт жана калган 24 саатта сахароза артыкчылыгы үчүн сыналган. Коомдук өз ара аракеттенүү сыноосуна 30 мүнөт калганда, жарым чычкандардын жарымы CCK-8 (10 нг) менен mPFCге куюлган, ал эми экинчи жарымы транспорт каражатын (туздуу) алган. Чычкандар түгөйлөр менен сыналган (транспорт жана CCK-8 менен дарыланган чычкан, AAV-GFP же AAV-ChR2). CCK-8 (Сигма) туздуу эритип, аликвотко бөлүнүп, тоңдурулган. Акыркы суюлтуу эксперимент күнү даярдалган.

Figure 3.  

CCK-8-индукцияланган стресске ийкемдүүлүк белгилүү бир кортикалдуу болжолдоолорго көз каранды. A, Submaximal коомдук жеңилүү кийин 24 саат жана CCK-30 куюлгандан кийин 8 мүнөттөн кийин, mPFC проекция аймактары коомдук өз ара аракеттенүү үчүн сыноо учурунда лазер менен стимулдаштырылган. CCK-8 инфузиясы ...

Оптикалык стимулдаштыруу жарыяланган протоколдорго ылайык аткарылган (). Оптикалык жипчелер (Thor Laboratories) өнөкөт түрдө имплантацияланган жана FC/PC адаптери аркылуу 473 нм көк лазер диодуна туташтырылган (Crystal Lasers, BCL-473–050-M). Көк жарык импульстарын түзүү үчүн стимулятор (Agilent, #33220A) колдонулган. Бардык стимулдаштыруу учурунда, 40 Гц (100 мс кенендик) көк жарык импульстары ар бир 9.9 секунд сайын BLA же NAcтин терминалдык аймактарына социалдык өз ара аракеттенүү сынагынын узактыгына гана жеткирилип, кортикалдын жарылуу сымал үлгүсүн туурап турду. активдүүлүк. Оптикалык була жарыгынын интенсивдүүлүгү жарык сенсорунун (Thor Laboratories, S3A) жардамы менен ар бир колдонуудан мурун текшерилген жана жарыктын интенсивдүүлүгү ~130 мВт болгон. Бул стимулдаштыруу протоколу, мурда электрофизиологиялык жактан тастыкталган (), жүрүм-турумдук байкоолорго жана оптогенетикалык жактан стимулданган аймактардан тышкары c-Fos экспрессиясынын жоктугуна негизделген талмаларды пайда кылган эмес ().

Эксперимент 9: CCKB агонистинин c-Fos mRNA деңгээли менен өлчөнгөн mPFC нейрондук активдүүлүгүнө таасири.

mPFCга багытталган чоң чычкандарга эки тараптуу каннулалар имплантацияланган (кара Анжир. 3H). Бир жума эс алгандан кийин, чычкандар субмаксималдык жеңилүүгө дуушар болушкан жана 8 сааттан кийин CCK-24 менен куюлган. mPFC соккулары дары куюлгандан 30 мүнөт өткөндөн кийин кабыл алынган жана үлгүлөр жогоруда айтылгандай mRNA анализи үчүн даярдалган.

Жаныбарлардын турак жайы.

Сегиз жумалык C57BL/6J эркек чычкандары (The Jackson Laboratory) колдонулган. Бардык чычкандар эксперименталдык манипуляциялардан мурун кеминде 1 жума бою жаныбарларга көнүп калышты жана 23°C–25°C 12 сааттык жарык/караңгы циклде (жарык эртең мененки саат 7:00дө күйөт) сакталды. ад либитум тамак-ашка жана сууга жетүү. Эксперименттер Нейрология коомунун жана Синай тоосундагы Icahn Медицина мектебинде жаныбарларды багуу жана пайдалануу боюнча институттук комитеттин көрсөтмөлөрүнө ылайык өткөрүлдү.

Статистикалык анализ.

Көрсөтүлгөн маалыматтар орточо ± SEM катары көрсөтүлөт (ката тилкелери катары көрсөтүлгөн). Бир тараптуу ANOVAs иммуногистохимиялык, биохимиялык жана жүрүм-турум анализдеринде башкаруу, сезгич жана ийкемдүү чычкандардын ортосундагы каражаттарды салыштыруу үчүн колдонулган. Бир тараптуу ANOVAs GFP-контролдору менен PrL же ILде ΔFosB ашыкча экспрессиясынын ортосундагы каражаттарды салыштыруу үчүн колдонулган, ачык талаада, көтөрүлгөн плюс лабиринтте, аргасыз сүзүү жана сахароза артыкчылыктуу тесттер. Эки тараптуу ANOVAs GFP-башкаруу, ΔFosB-PrL жана ΔFosB-IL ортосундагы каражаттарды салыштыруу үчүн колдонулган коомдук өз ара сыноо. Эки тараптуу ANOVAs бардык жүрүм-турум эксперименттеринде optogenetic стимулдаштыруу менен же жок CCK-8 таасирин салыштыруу үчүн колдонулган, ошондой эле коомдук качуу боюнча ΔFosB overexpression же CI-988 куюунун таасири. Ылайыктуу болгондо, Постту туз анализдер Bonferroni колдонуу менен жүргүзүлгөн Постту туз сыноо. Студенттик t тесттер CI-988 инфузиясынын сахарозанын артыкчылыгына жана мажбурлап сүзүү тесттерине жана CCK-8дин таасири үчүн каражаттарды салыштыруу үчүн колдонулган. с-FOS мРНК деңгээли. Эксперименттик шарттардын ортосундагы айырмачылыктар качан статистикалык жактан маанилүү деп эсептелген p ≤ 0.05.

натыйжалары

Өнөкөт социалдык жеңилүү стресси менен ΔFosB индукциясын мээнин кеңири картасы

Биз биринчи жолу ΔFosB индукциясын иммуногистохимия менен контролдоочу, сезгич жана ийкемдүү чычкандарда, өнөкөт (10 d) социалдык жеңилүү стрессинен кийин, мурун стресске жооп берген алдыңкы жана орто мээ аймактарына көңүл буруп изилдедик. Жаныбарлар акыркы жеңилүү эпизодунан 24 саат өткөндөн кийин талдоого алынган. Өнөкөт коомдук стресс туруктуу жана сезгич чычкандардын ортосунда байкалган так үлгүлөрү менен көптөгөн мээ аймактарында ΔFosB түрткү берет. көрсөтүлгөндөй стол 1 жана Figure 1A, IL, BLA, гиппокамптын dentate gyrus, арка striatum жана NAc өзөгү ийкемдүү чычкандарда артыкчылыктуу активдештирүү көрсөттү; NAcдагы мындай жыйынтыктар жарыяланган жыйынтыктарга дал келет (). Тактап айтканда, сезгич чычкандар PrL, каптал септум жана stria terminalis керебет ядросунда көбүрөөк индукцияны көрсөтүштү. Бир нече мээ аймактар ​​сезгич жана ийкемдүү чычкандардын салыштырууга ΔFosB индукция көрсөттү; буларга орбитофронталдык кортекс (OFC, PFCнин башка аймагы), NAc кабыгы, дорсалдык рафе жана периакедукалдык боз (PAG) кирди.

Кортикалдык аймактарда ΔFosB индукциясын көрсөткөн нейрондук түрдү аныктоо үчүн, GAD2-tdTomato чычкандары өнөкөт социалдык жеңилүү стрессине дуушар болушкан. Сезимтал чычкандардагы ΔFosB иммунореактивдүүлүгү GABAergic нейрондордо аныкталбай турган (Анжир. 1B), бул өнөкөт стресстин башка түрлөрүнөн кийин кортикалдык пирамидалык нейрондордо ΔFosB спецификалык индукциясынын мурунку табылгаларын тастыктайт (). Жеңилбеген контролдук чычкандарда, мээ аймактары боюнча баштапкы ΔFosB деңгээли мурунку изилдөөлөрдө билдирилгендерге окшош болгон (, ) NAc жана арка стриатумда башка аймактарга салыштырмалуу бир топ жогору базалдык деңгээлдер менен, стриаталдык аймактардагы деңгээлдерге салыштырылган тиштүү гирусту кошпогондо (стол 1).

mPFCдеги ΔFosB стресске туруштук берет

Бул табылгаларды улантуу үчүн, биз PrLге көңүл бурдук, анткени биз мурда бул аймактын оптогенетикалык активдешүүсү социалдык жеңилүү парадигмасында антидепрессант сыяктуу эффекттерди көрсөткөн болчу.). Мээнин бул аймагында ΔFosB индукциясынын функционалдык кесепеттерин текшерүү үчүн биз контролдук чычкандардын PrLинде ΔFosB вирустук түрдө ашыкча экспрессия кылдык. (Анжир. 1C) жана аларды социалдык жеңилүү стрессинин субмаксималдык курсуна дуушар кылышты, бул кадимки жаныбарларда социалдык качууну жаратпайт. PrLде ΔFosB ашыкча экспрессия кылган чычкандар GFP сайылган контролдук чычкандарга караганда социалдык жеңилүүгө көбүрөөк дуушар болушкан, анткени алар субмаксималдык социалдык жеңилүүдөн кийин социалдык качуу жүрүм-турумун көрсөтүшкөн. (өз ара аракеттенүү, F(2,38) = 2.847, p > 0.05, вирустун негизги таасири, F(2,38) = 6.013, p < 0.05; Bonferroni пост тест t = 2.447, p <0.05) (Анжир. 1D). Бул чычкандар дагы 1 күндүк мажбурлап сүзүү тестинде кыймылсыздыктын жогорулашын көрсөтүштү (F(2,31) = 6.448, p < 0.05; Bonferroni пост тест t = 3.518, p <0.05) (Анжир. 1E), антидепрессант дары-дармектер тарабынан жасалган карама-каршы таасир. Ал эми, PrLдеги ΔFosB ашыкча экспрессиясы тынчсыздануу сыяктуу жүрүм-турумдун, сахарозага артыкчылык берүүнүн, социалдык өз ара аракеттенүүнүн же кыймыл-аракеттин активдүүлүгүнүн бир нече баштапкы көрсөткүчтөрүн өзгөрткөн жок (Анжир. 1Ф–Ж). Бирге, бул табылгалар сезгич чычкандардын PrL менен ΔFosB тандалма индукциясы стресске жана анын зыяндуу кесепеттерине алсыздыкка өбөлгө түзөт деген гипотезаны колдойт. Ал эми, mPFC башка аймагында ΔFosB ашыкча экспрессиясы, IL, баштапкы эмоционалдык жүрүм-турумга же социалдык жеңилүү стрессине жооп кайтарууга эч кандай таасир эткен эмес. (Анжир. 1Д-Ж), ал эми медиалык OFCдеги ΔFosB ашыкча экспрессиясы өнөкөт социалдык жеңилүүгө туруктуулукту жогорулатууга багытталган, бирок бул эффект статистикалык мааниге жеткен эмес. (өз ара аракеттенүү, F(1,31) = 1.741, p > 0.05, өз ара аракеттенүү убактысынын негизги эффектиси, F(1,31) = 14.170, p < 0.05; Bonferroni пост тест t = 3.860, p < 0.05 GFP тобунун ичинде; t = 1.960, p < 0.05 ΔFosB тобунун ичинде; вирустун таасири, t = 2.447, p <0.05) (Анжир. 1K).

ΔFosB mPFCде CCKB индукциясына өбөлгө түзөт

Көптөгөн далилдер CCK, мээдеги көп нейропептид, стресстин жана тынчсыздануунун нейробиологиялык механизмдеринде маанилүү ролду ойнойт деген түшүнүктү колдойт. (). Атап айтканда, келемиштер коомдук стресс учурунда mPFC менен CCK бошотуу тынчсыздануу менен байланышкан жүрүм-туруму менен байланышкан (). CCK адамдын депрессияга катышуусу бүдөмүк бойдон калууда, акыркы далилдер анын келемиштердин социалдык жеңилүүсүнөн келип чыккан депрессияга окшош жүрүм-турумундагы ролун көрсөтүп турат (). Ошентип, биз mPFCдеги CCK же анын CCKB (ошондой эле CCK2 катары белгилүү) кабылдагыч деңгээлиндеги өзгөрүүлөр сезгич жана ийкемдүү чычкандардын ортосундагы айырмачылыктарга салым кошо алат деп божомолдодук. Акыркы жеңилүү эпизодунан 48 саат өткөндөн кийин, CCKB mRNA деңгээли туруктуу чычкандардын mPFCинде гана төмөндөгөн (F(2,18) = 8.084, p < 0.01; Bonferroni пост тест, t = 3.104, p < 0.05 vs контроль; t = 5.113, p < 0.01 vs сезгич) (Анжир. 2A). Сезимтал же ийкемдүү чычкандарда CCK mRNA деңгээлинде эч кандай айырма байкалган эмес (маалыматтар көрсөтүлгөн эмес). Δ көбөйгөнүн байкадыкFosB mRNA деңгээли сезгич чычкандарда гана жогоруда айтылган белок маалыматтарына шайкеш келет (F(2,18) = 5.246, p < 0.01; Bonferroni пост тест t = 3.336, p < 0.05 vs сезгич; t текшерүү t(12) = 2.138, p < 0.05 каршы башкаруу) (Анжир. 2B). Анткени ΔFosB көптөгөн гендердин транскрипциясын жөнгө салат (; ), биз CCKB mRNA экспрессиясын жөнгө салуу мүмкүнчүлүгүн карап чыктык. Бул суроону чечүү үчүн биз алгач PrLде ΔFosB ашыкча экспрессияладык жана бул манипуляция бул аймактагы CCKB mRNA деңгээлин жогорулатат (t(12) = 2.012, p < 0.05 vs GFP) (Анжир. 2C). Кызыгы, бизде да төмөндөө байкалды с-FOS ΔFosB ашыкча экспрессиядан кийин mRNA деңгээли (t(11) = 3.382, p <0.01) (Анжир. 2C). These табылгалар андан ары сезгич чычкандардын PrL менен ΔFosB индукциясы ийкемдүү чычкандарда байкалган CCKB басылышына жол бербөө аркылуу сезгичтиктин активдүү механизми экенин көрсөтүп турат.

Бул байкоолорду мындан ары да бекемдөө үчүн, биз ΔJunD, анын транзакциялоо домени жок жана ошону менен үстөмдүк кылуучу терс антагонисттин ролун аткарган ΔFosB милдеттүү өнөктөшүн ашыкча экспрессияладык жана анын стресстен келип чыккан CCKB экспрессиясына таасирин аныктадык. Биз өнөкөт социалдык жеңилүү стресси сезгич чычкандардын PrLде CCKB протеининин деңгээлин жогорулатканын тастыктадык (t текшерүү t(12) = 2.289, p < 0.05 каршы башкаруу) (Анжир. 2D,E). Мындан тышкары, мындай индукция бул аймакта ΔJunD ашыкча экспрессиясы менен толугу менен бөгөттөлгөн (F(2,20) = 6.306, p < 0.01, Bonferroni пост тест t = 3.615, p <0.01) (Анжир. 2D,E), ΔFosB стресстен келип чыккан CCKB билдирүүсүнө ортомчулук кылат деген гипотезаны колдоо. Мындан тышкары, жергиликтүү ΔJunD экспрессиясы аркылуу PrLдеги ΔFosB активдүүлүгүн блокадалоо, ошондой эле стрессти жеңүү үчүн туруктуулукту жогорулатты (t текшерүү t(16) = 2.114, p = 0.05 каршы башкаруу) (Анжир. 2F). Туруктуу чычкандардын CCKB төмөндөшүнүн негизинде жаткан механизм дагы эле тактала элек.

Стресске туруктуулук жана ийкемдүүлүктөгү CCKB ролу

PrLдеги CCKB жөнгө салуунун ийкемдүүлүккө каршы ийкемдүүлүккө ортомчу ролун түздөн-түз текшерүү үчүн биз CCKB рецепторунун антагонисти CI-988 (10 нг) түздөн-түз сезгич чычкандардын мээ аймагына куюп койдук. CI-988 натыйжалуу CCKB кабылдагычтарга каршы бододо, ал CCKB кабылдагыч субтип үчүн наномолярдык жакындыгын жана жогорку тандоону көрсөтөт, анткени). CCKB ишмердүүлүгүнө бөгөт коюу коомдук өз ара аракеттенүүнү күчөттү (Анжир. 2G) (өз ара аракеттенүү, F(1,20) = 7.795, p < 0.05; дары F(1,20) = 5.38, p < 0.05, Bonferroni пост тест t = 3.615, p < 0.01). CI-988 инфузиясы ошондой эле сезгич чычкандарда байкалган сахароза артыкчылыгынын дефицитин жокко чыгарды (t(8) = 2.681, p <0.05) (Анжир. 2H). Эки жүрүм-турум натыйжалары PrLдеги CCK иш-аракетинин блокадасы күчтүү антидепрессант сыяктуу таасирлерди көрсөтөт. Кызыктуусу, CI-988 интраперитоналдык түрдө колдонулганда, социалдык качууну жокко чыгарууда натыйжасыз болгон (маалыматтар көрсөтүлгөн эмес).

Тескерисинче, PrLде CCKB активдештирүү социалдык качууга жана өнөкөт социалдык жеңилүү стрессинен келип чыккан сахарозага артыкчылык берүүгө ортомчулук кыла алат деп, биз мээдеги CCK басымдуу түрү болгон CCK-8 (10 нг) жергиликтүү инфузиясынын таасирин карап чыктык. , депрессия жана тынчсыздануу менен байланышкан жүрүм-туруму боюнча. дарынын дозасы адабияттардагы мурунку натыйжалардын негизинде тандалып алынган (; ; ). Чычкандар жүрүм-турум сыноосунан 24 саат мурун субмаксималдык социалдык жеңилүү стрессине дуушар болушкан (Анжир. 3A). Сыноодон 8 мүнөт мурун куюлган CCK-30, социалдык өз ара аракеттенүү тестинде социалдык качууну, ошондой эле көтөрүлгөн плюс лабиринтте ачык колдордо өткөргөн убакытты кыскартуу үчүн жетиштүү болгон (SI: BLA, өз ара аракеттенүү, F(1,22) = 0.79, p > 0.05; дары негизги таасири, F(1,22) = 11.75, p < 0.05; Bonferroni пост тест t = 2.957, p < 0.05; NAc: өз ара аракеттенүү, F(1,26) = 6.688, p < 0.05, Bonferroni пост тест t = 2.816, p < 0.05; EPM: BLA, өз ара аракеттенүү, F(1,22) = 8.0, p < 0.01; Bonferroni пост тест t = 2.509, p < 0.05 дары таасири; t = 2.528, p < 0.05 вирус эффектиси; NAc, t текшерүү t(17) = 1.961; p eYFP тобунун ичинде < 0.05 дары таасири) (Анжир. 3Б–Э, сол). Сахароза артыкчылыктарында эч кандай айырмачылыктар байкалган эмес (Анжир. 3F,G, сол). Акыр-аягы, CCK-8 инфузиясы бул анализдерде жеңилбеген чычкандардын жүрүм-турумуна (социалдык өз ара аракеттенүү жана жогорулатылган плюс лабиринт) эч кандай таасир тийгизген эмес (маалыматтар көрсөтүлгөн эмес). Тhese натыйжалары ийкемдүү чычкандардын PrL менен CCKB активдүүлүгүнүн ΔFosB ортомчулугу менен жогорулашы, ийкемдүү чычкандар менен салыштырганда, бул жаныбарлар көрсөткөн стресстен келип чыккан жүрүм-турумдун айрым тартыштыгына өбөлгө түзөрүн көрсөтүп турат.

Кортикалдык проекцияларды NAc менен BLAга активдештирүү аркылуу стресске CCK тарабынан индукцияланган ийкемдүүлүктү блокадалоо

mPFC нейрондук активдүүлүгүнүн төмөндөшү чычкандардагы депрессияга окшош жүрүм-туруму менен, антидепрессант сыяктуу эффекттерди жаратуучу сезгич чычкандардын mPFC нейрондорунун оптогенетикалык стимуляциясы менен байланыштуу.). Ошентип, биз CCK нейрондук активдүүлүккө бөгөт коюу менен PrLде иш-аракет кылышы мүмкүн жана ошону менен депрессияга окшош жүрүм-турумга алып келиши мүмкүн деп божомолдодук. Бул гипотезага ылайык, биз төмөндөшүн байкадык с-FOS Бул мээ аймагына CCK инфузиясына жооп катары PrLдеги mRNA деңгээли (t(13) = 2.235, p <0.05) (Анжир. 3H).

Кийинки биз mPFCнин оптогенетикалык стимуляциясы CCKнин нейрондук активдүүлүккө тийгизген таасирине каршы туруу менен антидепрессанттык иш-аракеттерди жасайт деп божомолдодук. Бул гипотезаны текшерүүдө биз CCKдин anxiogenic жана prodepression сыяктуу таасирлерин ортомчу субкортикалдык структураларды изилдедик. mPFCтин пирамидалык нейрондору NAc жана BLAга, стресске карата жүрүм-турумдук реакцияларга катышкан эки лимбикалык структурага катуу долбоорлонот. Мээнин эки аймактарынын тең өзгөргөн активдүүлүгү тынчсыздануу жана депрессия сыяктуу жүрүм-турумдун көрүнүшүндө маанилүү роль ойной турганы далилденген.; ). Ошентип, биз PrLден NAcге же BLAга глутаматергиялык проекциялардын стимуляциясы PrLге CCK микроинфузиясынын зыяндуу таасирине каршы болобу, жокпу, сынап көрдүк.Анжир. 3A). Биз AAV-CaMKII-ChR2-EYFP же AAV-CaMKII-EYFPди башкаруу катары PrLге сайдык. CaMKII промоутору кортикалдык аймактардагы глутаматергиялык пирамидалык нейрондорго вирустук экспрессияны максат кылганы белгилүү. Андан кийин трансгендердин NAc жана BLAдагы бул пирамидалык нейрондордун нерв терминалдарына жеткирилиши үчүн жетиштүү убакыт (6 жума) бердик.Анжир. 3I). Чычкандар субмаксималдык социалдык жеңилүүнү алышты; 24 сааттан кийин, биз CCK-8ди PrLге киргиздик жана андан 30 мүнөт өткөндөн кийин, NAc же BLAдагы глутаматергиялык терминалдарды оптогенетикалык стимулдаштыруу учурунда социалдык өз ара аракеттенүү өлчөнөт. Социалдык өз ара аракеттенүү сынагынан кийин дароо чычкандар тынчсызданууга байланыштуу жүрүм-турумду баалоо үчүн жогорулатылган плюс лабиринтте бааланды, андан кийин ангедонияны баалоо үчүн сахароза артыкчылыгы үчүн.

PrL глутаматергиялык болжолдоолорун NAcге оптогенетикалык стимулдаштыруу PrL CCK-8 ичиндеги (өз ара аракеттенүү, өз ара аракеттенүү, F(1,26) = 6.688, p < 0.05, ChR2 тобунда дары таасири жок) (Анжир. 3C). Ал эми, мындай PrL дан NAc стимулдаштыруу көтөрүлгөн плюс лабиринтте өлчөнгөн тынчсыздануу сыяктуу жүрүм-турумга эч кандай таасир тийгизген эмес (Анжир. 3E); бирок, мындай стимулдаштыруу стимулдаштырылбаган чычкандарга салыштырмалуу сахароза артыкчылыгын жогорулатты (өз ара аракеттенүү, F(1,20) = 5.77, p < 0.05; Bonferroni пост тест t = 2.998, p < CCK-0.05 дарыланган жаныбарлардын ичинде 8 стимулдаштыруучу эффект) (Анжир. 3G).

BLAга PrL глутаматергиялык болжолдоолорун оптогенетикалык стимулдоо менен такыр башкача жүрүм-турум үлгүсү байкалды. Мындай стимулдаштыруу PrL CCK-8 инфузиясы (өз ара аракеттенүү, F(1,22) = 0.79, p > 0.05; дары негизги таасири, F(1,22) = 11.75, p < 0.05; стимулданган топко таасири жок, t текшерүү t(12) = 2.054, p <0.05) (Анжир. 3B). Бирок, BLA афференттерин стимулдаштыруу анксиолитикалык эффектти көрсөткөн, анткени бийик плюс лабиринттин ачык колдорунда өткөргөн убакыттын көбөйүшү (өз ара аракеттенүү, F(1,22) = 8.0, p < 0.01; Bonferroni пост тест t = 2.528, p < 0.05 вирус таасири CCK-8 менен дарыланган топтордо) (Анжир. 3D). BLAга глутаматергиялык болжолдоолорду стимулдаштыруу сахарозанын артыкчылыгына олуттуу таасир тийгизген эмес (өз ара аракеттенүү, F(1,22) = 2.08, p > 0.05) (Анжир. 3F).

талкулоо

Бул изилдөөнүн натыйжалары PrLде пайда болгон молекулярдык адаптациялардын далили болуп саналат, алар социалдык стресске кабылуунун негизинде жатат. Биз бул mPFC субрегионунда ΔFosB индукциясын өнөкөт социалдык жеңилүү стрессинен кийин көрсөтөбүз, мында ΔFosB ашыкча экспрессиясы стресске кабылууга көмөктөшөт. Биз CCKB рецепторун PrLде ΔFosB тарабынан жөнгө салынган бир максаттуу ген катары аныктадык, сыягы, сезгич чычкандарда CCKB протеинди индукциялоо жана ийкемдүү чычкандарда тандалып пайда болгон CCKB экспрессиясынын төмөндөшүнө жол бербөө. Биз андан ары CCK агонистинин PrLге инфузиясы социалдык стресске жооп катары депрессия жана тынчсыздануу сыяктуу жүрүм-турумдук аномалияларга өбөлгө түзөрүн, ал эми сезгич чычкандардын бул аймагындагы CCKB рецепторунун активдүүлүгүн блокадалоо бул таасирлерди блоктоорун көрсөттүк. Андан кийин биз оптогенетикалык куралдарды PrLдеги CCKдин проанксияга каршы продепрессияга окшош аракеттерине катышкан микросхеманы аныктоо үчүн колдондук. Кортико-NAc глутаматергиялык болжолдоолору социалдык качуу жана сахарозага артыкчылык берүүнүн төмөндөшү менен тастыкталган сыйлык тартыштыгына ортомчу болсо да, бул микросхема PrLге куюлган CCKнын анксиогендик таасирине таасир этпейт. Тескерисинче, BLA үчүн кортикалдык божомолдор тынчсыздануу менен байланышкан жүрүм-турумдун көрүнүшүнө ортомчулук кылат, бирок социалдык стресстен келип чыккан социалдык качуу же сахароза артыкчылыктарынын тартыштыгына эч кандай таасир этпейт. Бул маалыматтар биргелешип, өнөкөт социалдык жеңилүү стресстен кийин PrL функциясынын өзгөрүшү конкреттүү субкортикалдык проекциялар аркылуу көптөгөн жүрүм-турумдун жетишсиздигине ортомчу экенин көрсөтүп турат.

ΔFosB: mPFCдеги лимбикалык стресс тармагын жана ролун картага түшүрүү

ΔFosB иммуногистохимиясы өнөкөт стресстен жабыр тарткан нейрондорду бир клеткалуу чечим менен аныктайт жана стресс менен жөнгө салынуучу нейрондук схемаларды түзүү үчүн колдонулат (; ; ). Биз бул методологияны өнөкөт социалдык жеңилүү стресси мээнин бир нече аймактарында ийкемдүү жана сезгич топтордун ортосундагы айкын үлгү менен ΔFosB индукцияларын көрсөтүү үчүн колдондук, кээ бир аймактарда ийкемдүү чычкандарда гана индукция, башкалары сезгич чычкандарда гана, ал эми башкалары эки шартта (стол 1). Мурунку иш NAc же вентралдык PAGдагы ΔFosB индукциясы өнөкөт стресске туруктуулукту шарттайт жана антидепрессанттык реакцияларга өбөлгө түзөрүн көрсөттү. (; ).

Сезимтал чычкандардын PrL-де ΔFosB индукциясы, бул аймактын оптогенетикалык стимуляциясы антидепрессанттык эффекттерди көрсөткөн мурунку табылгалар менен бирге (), бизди бул кортикалдык аймакта ΔFosB таасирин изилдөөгө түрткү берди. NAc жана ventral PAGдагы табылгаларга карама-каршы, биз PrLдеги ΔFosB өнөкөт социалдык жеңилүү стрессине ийкемдүүлүккө өбөлгө түзөрүн жана тынчсыздануу сыяктуу жүрүм-турумга же сахароза артыкчылыктарына таасир этпестен, мажбурлап сүзүү тестинде продепрессияга окшош эффект жаратаарын таптык. PrLден айырмаланып, биз жакынкы ILде ΔFosB ашыкча экспрессиясынын эч кандай таасирин тапкан жокпуз. Жакында жүргүзүлгөн изилдөө ийкемдүү чычкандарда ILде ΔFosB деңгээлинин жогорулагандыгын аныктады жана бул субрегиондун социалдык стресске туруктуулугуна таасирин тийгизди (). Ошентип, башка жүрүм-турум домендеринде карама-каршы эффекттерди пайда кылган бул эки mPFC субрегиондорунун дифференциалдык ролдорун чечүү үчүн кошумча изилдөөлөр талап кылынат (; ; ). Биз буга чейин депрессияга кабылган адамдар өлгөндөн кийин NAc текшерилгенде ΔFosB төмөн деңгээлин көрсөткөнүн кабарлаганбыз (), ЖБул жерде ΔFosB жогорку деңгээли депрессияга кабылган адамдардын dorsolateral PFC (Бродман аймагы 46) көрсөтүлгөн. (). Башка кортикалдык аймактар ​​акыркы изилдөөдө изилденген эмес. Кандай болгон күндө да, бул табылгалар адамдын депрессиясында ΔFosB экспрессиясында аймакка мүнөздүү аномалияларды колдойт, мында транскрипция фактору стресстин аялуулугуна ар кандай таасир этет. Келечектеги изилдөөлөрдө ΔFosBнин мээнин көптөгөн башка аймактарында таасирин изилдөө кызыктуу болмок.стол 1) стресстик жооптор боюнча.

PrLдеги ΔFosB индукциясы депрессияга окшош жүрүм-турумга салым кошо турган бир механизм PrL активдүүлүгүн басуу аркылуу болот. ΔFosB AMPA глутамат жоопторун басуу үчүн көрсөтүлдү, жана с-FOS экспрессия, NAc орто тикенектүү нейрондордо (; ; ). Ошо сыяктуу эле, биз төмөндөө байкадык с-FOS PrLде ΔFosB ашыкча экспрессиядан кийинки сөз. Ошентип, PrLдеги ΔFosB индукциясы өнөкөт социалдык жеңилүү стрессинен кийин бул аймакта байкалган нейрондук активдүүлүктүн төмөндөшү үчүн жооптуу болушу мүмкүн. BLA жана NAc сыяктуу субкортикалдык бутага караганда PrL тонусунун төмөндөшү коркуу сезимин күчөтөт жана стресске эмоционалдык жоопторду өчүрө албай калат., ). Мындан тышкары, mPFC жаралары сезимталдаштырылган стресстик жоопторду жана коркуунун жок болушунун жетишсиздигин жаратат (; ; ; ), жарым-жартылай ΔFosB индукциясы аркылуу ортомчу болгон mPFCдин стресстен келип чыккан бузулушу депрессияга жана стресске байланыштуу башка ооруларга салым кошо алат деп болжолдойт ().

Стресс алсыздыгында CCK ролу

Биз CCKB рецептору ΔFosB максаттуу экенин далилдейбиз, мисалы, сезгич чычкандардын PrL менен ΔFosB индукциясы гана ΔFosB бул аймакта өзүнүн продепрессияга окшош таасирин тийгизген бир механизм. mPFC схемасында CCK конкреттүү иш-аракеттери түшүнүксүз бойдон калууда, кемирүүчүлөрдүн CCK GABAergic интернейрондорунун ичинде локализацияланган (). Бул жергиликтүү GABA чыгарууну жогорулатуу жана пирамидалык нейрондор тарабынан айтылган CCKB кабылдагычтарга түздөн-түз иш-аракет менен кортикалдык пирамидалык нейрондордун ишин басуу үчүн деп эсептелет (; ; ; ). Ошентип, CCKergic нейротрансмиссия жогоруда белгиленген кыскарган PrL активдүүлүгүнө салым кошо алат.

CCK дени сак волонтерлордун паника чабуулдарын CCKB агонисттеринин системалуу башкаруусу менен анксиогендик агент болуп саналат. Паника чабуулуна ыктаган бейтаптар CCK таасир эткенден кийин сезгичтенип калышат (; ). Бир нече изилдөөлөр кемирүүчүлөрдүн CCK анксиогендик таасирин тастыктады (). Келемиштерде стрессти жеңүү учурунда mPFCде CCK чыгарылышы тынчсыздануу менен байланышкан жүрүм-турум менен байланышкан (); Бул изилдөөдө PrL жана IL субрегиондору айырмаланган эмес. Жакында эле, CI-988 менен CCKB системалуу, өнөкөт блокадасы келемиштерге антидепрессант сыяктуу таасир тийгизген (). CI-988 мажбурлап сүзүү тестинде кыймылсыздык убактысын нормалдашты. Ал ошондой эле гипоталамус-гипофиздик-бөйрөк үстүндөгү огунун гиперактивдүүлүгүн, гиппокамптын көлөмүн жана клеткалардын көбөйүшүн азайтып, адатта социалдык жеңилүү туудурган сахароза артыкчылыгын азайткан. Бул жерде биз бул натыйжаларды CI-988дин сезгич чычкандардын PrL ичине куюлган антидепрессант сыяктуу таасирин көрсөтүү менен ырастайбыз, бирок бир системалуу инъекция бул эффектти туураган жок.

PrLдеги CCKдин курч аракеттеринен тышкары, биз ийкемдүү чычкандарда CCKB mRNA деңгээлинин төмөндөшүн аныктадык, бул ийкемдүүлүктүн негизинде молекулярдык адаптация болушу мүмкүн. Чынында эле, CCKergic тонунун өзгөртүүлөр, өзгөчө CCKB денгээлде, тынчсыздануу билдирүү үчүн маанилүү механизмин түзөт. Алдыңкы мээсинде CCKB ашыкча экспрессия кылган трансгендик чычкандар тынчсыздануу жана коркуу реакцияларын жогорулатат (). Туруктуу жана сезгич чычкандардын ортосундагы өзгөргөн CCKB деңгээлдерибиздин табылышы тынчсыздануу жана депрессияга окшош жүрүм-турумдагы фенотиптик айырмачылыктарга салым кошо алат. Бул жерде биз PrLди социалдык стресстин контекстинде CCKдин анксиогендик жана продепрессанттык таасирлери үчүн маанилүү анатомиялык субстрат катары көрсөтөбүз. Ошентсе да, мээнин бир нече башка аймактары CCK жүрүм-турум аракеттерине, анын ичинде BLA, гиппокамп, NAc жана PAG катышат.; ; ; ; ). Ошондой эле, биз сезгич жаныбарлардын mPFCде mRNA деңгээлинде эмес, CCKB протеининин деңгээлинин жогорулашын таптык. Бул табылгалар mRNA деңгээли көбүнчө протеиндин деңгээли менен корреляцияланганына карабастан, бул сөзсүз түрдө андай эмес экенин баса белгилейт ().

Биздин оптогенетикалык эксперименттер PrLден NAcге же BLAга чейин глутаматергиялык проекциялардын активдүүлүгүн жогорулатуу PrLдеги CCK таасирине каршы экенин көрсөтүп турат. Оптогенетикалык стимулдаштыруунун бул таасири CCK тарабынан башкарылуучу PrL нейрондорунун ортомчулугу менен ишке ашырыларын аныктоо үчүн кошумча изилдөөлөр керек. Кызыктуусу, биздин маалыматтар жүрүм-турум аномалияларынын ар кандай домендерин ортомчулук кылууда бул эки микросхемалардын айырмаланган ролдорун ачып берет. cortico-NAc проекциясы anhedonia жана сыйлык көзөмөлдөйт; ал социалдык качууну жөнгө салган факты, бул симптом көбүрөөк социалдык тынчсыздануунун эмес, социалдык жүрүм-турум үчүн мотивациянын жана сыйлыктын төмөндөшүнүн чагылышы экенин тастыктайт. Бул корутунду бензодиазепиндердин бул аномалияны оңдоого жөндөмсүздүгүнө шайкеш келет () жана NAcтин mPFC стимулдаштыруусу сыйлыкты жана кыянаттык баңги заттарын колдонуу үчүн мотивацияны жогорулатат деген акыркы демонстрация менен (). Ал эми, cortico-BLA проекциясы кемирүүчүлөрдүн жана адамдардагы чоң адабиятка ылайык, тынчсыздануу менен байланышкан симптомдорду көзөмөлдөйт (жогоруда кара).

Аягында, бул изилдөөнүн натыйжалары сезгич жана ийкемдүү жаныбарларда тартылган лимбикалык мээ аймактарынын үлгүсүн аныктайт жана сезгичтикке көмөктөшүүчү PrLдеги өзгөрүүлөрдү көрсөтөт. Бул өзгөртүүлөр ΔFosB индукциясын жана анын CCKB рецепторунун индукциясын камтыйт.. Ал эми, PrL менен CCK иш-аракеттеринин блокада антидепрессант- жана anxiolytic сыяктуу таасирлерин өбөлгө түзөт. Биз ошондой эле бул иш-аракеттерди ортомчу бул кортикалдык пирамидалык нейрондордун субкортикалдык максаттарын белгилейбиз, депрессияга байланыштуу жүрүм-турум үчүн маанилүү кортико-NAc схемасы жана тынчсыздануу менен байланышкан жүрүм-турум үчүн маанилүү кортико-BLA схемасы. 1990-жылдары депрессияга кабылган бейтаптарда CCKB антагонисттеринин клиникалык изилдөөлөрү келечектүү натыйжаларды бербесе да, азыркы табылгалар стресстин жогорку деңгээлине дуушар болгон бейтаптардын топторунда мындай агенттердин терапиялык потенциалын кайра карап чыгуунун маанисин көрсөтүп турат.

Шилтемелер

 

Бул иш Улуттук психикалык ден соолук институту (EJN) жана Brain & Behavior Research Foundation тарабынан Шизофрения жана Депрессия боюнча Изилдөөлөр Улуттук Альянсы тарабынан колдоого алынган Жаш изилдөөчү сыйлыгы В.В.

 

 

Жазуучулар жок атаандаш каржылык кызыкчылыктарын жарыялайт.

 

шилтемелер

  • Akirav I, Maroun M. коркуу жок кылуу боюнча стресс таасири медиалдык prefrontal кортекс-амигдала схемасынын ролу. Neural Plast. 2007;2007:30873. doi: 10.1155/2007/30873. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Барбас Х, Блатт Дж. Топографиялык жактан спецификалык гиппокампалык проекциялар резус маймылындагы функциялык жактан айырмаланган префронталдык аймактарга багытталган. Гиппокамп. 1995;5:511–533. doi: 10.1002/hipo.450050604. [PubMed] [Cross-ж]
  • Беккер C, Thièbot MH, Touitou Y, Hamon M, Cesselin F, Benoliel JJ. Чычкандагы социалдык жеңилүүнү күтүү моделинде холецистокинин сымал материалдын жакшыртылган кортикалдык клеткадан тышкаркы деңгээли. J Neurosci. 2001;21:262–269. [PubMed]
  • Беккер С, Зеау В, Риват С, Блюгеот А, Хамон М, Бенолиел Дж. Келемиштердин кайталанган социалдык жеңилүүсүнөн келип чыккан депрессияга окшогон жүрүм-турум жана биологиялык өзгөрүүлөр: холецистокининдин катышуусу. Мол психиатрия. 2008;13:1079–1092. doi: 10.1038/sj.mp.4002097. [PubMed] [Cross-ж]
  • Белчева И, Белчева С, Петков В.В., Петков В.Д. Чычкан ядросуна жана амигдалага микроинъекцияланган холецистокининге жүрүм-турумдук жооптордогу асимметрия. Нейрофармакология. 1994;33:995–1002. doi: 10.1016/0028-3908(94)90158-9. [PubMed] [Cross-ж]
  • Benoliel JJ, Bourgoin S, Mauborgne A, Pohl M, Legrand JC, Hamon M, Cesselin F. GABA, GABAA жана GABAB кабылдагычтарга да иш-аракет, in vitro келемиш жүлүн келген cholecystokinin сыяктуу материалдарды бошотуу бөгөт коюу. Brain Res. 1992;590:255–262. doi: 10.1016/0006-8993(92)91103-L. [PubMed] [Cross-ж]
  • Berton Оо, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Грэм D, Tsankova Н.М., Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, өз алдынча DW, Nestler EJ. коомдук талкалоо стресс mesolimbic тинейджер жолуна BDNF негизги ролу. Илим. 2006; 311: 864-868. чтыкта: 10.1126 / science.1120972. [PubMed] [Cross-ж]
  • Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Uleri P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Стресс менен periaqueductal боз δFosB индукциясы активдүү күрөшүүгө жардам берет. Нейрон. 2007;55:289–300. doi: 10.1016/j.neuron.2007.06.033. [PubMed] [Cross-ж]
  • Bewernick BH, Hurlemann R, Matushch A, Kayser S, Grubert C, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Lemke M, Cooper-Mahkorn D, Cohen MX, Brockmann H, Lenartz D, Sturm V, Schlaepfer TE. Nucleus терең мээ стимулдаштыруу депрессия жана дарылоого туруктуу депрессия рейтингдерин төмөндөтөт. Биол психиатрия. 2010;67:110–116. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.09.013. [PubMed] [Cross-ж]
  • Bradwejn J, Koszycki D, Shriqui C. паника бузулушунда cholecystokinin тетрапептид үчүн күчөтүлгөн сезгичтиги: клиникалык жана жүрүм-турум натыйжалары. Arch Gen психиатрия. 1991;48:603–610. doi: 10.1001/archpsyc.1991.01810310021005. [PubMed] [Cross-ж]
  • Bremner JD. Стресс мээге зыян келтиреби? Биол психиатрия. 1999;45:797–805. doi: 10.1016/S0006-3223(99)00009-8. [PubMed] [Cross-ж]
  • Bremner JD. Травматикалык стресс: мээге таасири. Dialogues Clin Neurosci. 2006;8:445–461. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Bremner JD. Посттравматикалык стресс бузулушунда жана башка стресске байланыштуу ооруларда нейровизуализация. Neuroimaging Clin North Am. 2007;17:523–538. doi: 10.1016/j.nic.2007.07.003. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Бритт JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Станбер GD, Даанышман RA, Bonci A. кичинекей жана ядро ​​accumbens бир нече glutamatergic ресурстардын жүрүш кароо. Нейрон. 2012; 76: 790-803. чтыкта: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Бургос-Роблес А, Браво-Ривера Х, Квирк ГДж. Прелимбиялык жана инфралимбиялык нейрондор аппетиттүү инструменталдык жүрүм-турумдун айырмаланган аспектилерин билдирет. PLoS One. 2013;8:e57575. doi: 10.1371/journal.pone.0057575. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Чен К, Накадзима А, Мичам С, Танг ЙП. Жогорку холецистокининергиялык тон чычкандын тынчсыздануусун билдирүү үчүн маанилүү молекулярдык/нейрондук механизмди түзөт. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103:3881–3886. doi: 10.1073/pnas.0505407103. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Чой Д.С., Гурли С.Л., Ресслер КДж. Prelimbic BDNF жана TrkB сигнализациясы аппетиттүү жана терс эмоционалдык окуунун консолидациясын жөнгө салат. Transl Психиатрия. 2012;2:e205. doi: 10.1038/tp.2012.128. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D, Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, Krishnan V, Reyes CM, Han MH, Ables JL, Eisch AJ, Dietz DM, Ferguson D, Neve RL, Greengard P, Kim Y, Morrison JH , Russo SJ. IκB киназа социалдык жеңилүүнү стресстен келип чыккан синаптикалык жана жүрүм-турум пластикасын жөнгө салат. J Neurosci. 2011;31:314–321. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4763-10.2011. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Covington HE, 3rd, Kikusui T, Goodhue J, Nikulina EM, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Кыскача социалдык жеңилүү стресси: амигдалада жана префронталдык кортексте ичүү жана zif268 mRNA экспрессиясында кокаинди кабыл алууга узакка созулган таасирлер. Нейропсихофармакология. 2005;30:310–321. doi: 10.1038/sj.npp.1300587. [PubMed] [Cross-ж]
  • Клей АЛ, 3rd, Lobo MK, Лабиринт I, Vialou V, Химэн JM, Заман S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. макулуктардын prefrontal кортексинин optogenetic стимулдаштыруу чечмелөө таасири. J Neurosci. 2010; 30: 16082-16090. чтыкта: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. Стресс үчүн кокаин менен шартталган аялуулугунда репрессивдүү гистон метилляциясынын ролу. Нейрон. 2011;71:656–670. doi: 10.1016/j.neuron.2011.06.007. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • де Montigny C. Cholecystokinin тетрапептиди дени сак ыктыярчыларда дүрбөлөңгө түшкөн чабуулдарды жаратат: алдын ала жыйынтыктар. Arch Gen психиатрия. 1989;46:511–517. doi: 10.1001/archpsyc.1989.01810060031006. [PubMed] [Cross-ж]
  • Де Витте П, Хайдбредер С, Рокес Б, Вандерхайген Дж. Холецистокинин октапептидинин (CCK-8) жана тетрапептидинин (CCK-4) карама-каршы таасири, ядронун каудалдык бөлүгүнө же анын rostral бөлүгүнө жана мээ карынчаларына инъекциядан кийин. Neurochem Int. 1987;10:473–479. doi: 10.1016/0197-0186(87)90074-X. [PubMed] [Cross-ж]
  • Diorio D, Viau V, Meaney MJ. Стресске гипоталамус-гипофиз-бөйрөк үстүндөгү жоопторду жөнгө салууда ортоңку префронталдык кортекстин (cingulate gyrus) ролу. J Neurosci. 1993;13:3839–3847. [PubMed]
  • Drevets WC. Депрессиянын нейровизуалдык жана нейропатологиялык изилдөөлөрү: маанайдын бузулушунун когнитивдик-эмоционалдык өзгөчөлүктөрүнө тийгизген таасири. Curr Opin Neurobiol. 2001;11:240–249. doi: 10.1016/S0959-4388(00)00203-8. [PubMed] [Cross-ж]
  • Fales CL, Барч DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, Mathews J, Sheline YI. Негизги депрессияда мээнин аффективдүү жана когнитивдик башкаруу схемаларында эмоционалдык кийлигишүүнү иштетүү. Биол психиатрия. 2008;63:377–384. doi: 10.1016/j.biopsych.2007.06.012. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Fales CL, Барч DM, Rundle MM, Mintun MA, Mathews J, Snyder AZ, Sheline YI. Антидепрессанттык дарылоо негизги депрессияда эмоционалдык интерференцияны иштетүүдө dorsolateral prefrontal кортекстеги гипоактивдүүлүктү нормалдаштырат. J Affektiv Disord. 2009;112:206–211. doi: 10.1016/j.jad.2008.04.027. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Федер А, Nestler EJ, Charney DS. Психобиология жана туруктуулуктун молекулярдык генетикасы. Nat Rev Neurosci. 2009;10:446–457. doi: 10.1038/nrn2649. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Gallopin T, Geoffroy H, Rossier J, Lambolez B. CRF, NKB жана CCK кортикалдык булактары жана алардын неокортекстеги пирамидалык клеткаларга тийгизген таасири. Cereb Cortex. 2006;16:1440–1452. doi: 10.1093/cercor/bhj081. [PubMed] [Cross-ж]
  • Grubert C, Hurlemann R, Bewernick BH, Kayser S, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Sturm V, Schlaepfer TE. Нейропсихологиялык ядронун коопсуздугу негизги депрессия үчүн мээнин терең стимуляциясын камтыйт: 12 айлык стимулдаштыруунун таасири. Дүйнөлүк J Biol Психиатрия. 2011;12:516–527. doi: 10.3109/15622975.2011.583940. [PubMed] [Cross-ж]
  • Grueter BA, Робисан AJ, Neve RL, Nestler Э.Дж., Кабуки RC. ΔFosB differentially ядро ​​түздөн-түз жана кыйыр түрдө жолду милдетин accumbens modulates. Жаздын Natl Acad Илимий АКШ A. 2013; 110: 1923-1928. чтыкта: 10.1073 / pnas.1221742110. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Gygi SP, Rochon Y, Franza BR, Aebersold R. Ачыткы протеин жана мРНК мол ортосундагы корреляция. Mol Cell Biol. 1999;19:1720–1730. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Heidbreder CA, Groenewegen HJ. Чычкандагы орто префронталдык кортекс: функционалдуу жана анатомиялык мүнөздөмөлөргө негизделген дорсо-вентралдык айырмачылыктын далили. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27:555–579. doi: 10.1016/j.neubiorev.2003.09.003. [PubMed] [Cross-ж]
  • Holson RR. Месиалдык префронталдык кортикалдык жабыркоо жана келемиштердеги тартынуу: I. Авративдик стимулдарга реакция. Physiol Behav. 1986;37:221–230. doi: 10.1016/0031-9384(86)90224-6. [PubMed] [Cross-ж]
  • Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. Нейрондук ангедониянын негизги депрессиялык бузулуулардагы байланыштары. Биол психиатрия. 2005;58:843–853. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.05.019. [PubMed] [Cross-ж]
  • Кеннеди SH, Giacobbe P. Дарылоого туруктуу депрессия: соматикалык терапиянын жетишкендиктери. Энн Клин психиатрия. 2007;19:279–287. doi: 10.1080/10401230701675222. [PubMed] [Cross-ж]
  • Кеннеди SH, Эванс КР, Крюгер С, Майберг HS, Мейер Дж.Х., МакКэнн, Арифузман А.И., Хоул С, Ваккарино Ф.Дж. Башкы депрессияны пароксетин менен дарылоодон кийин позитрондук эмиссиялык томография менен өлчөнгөн мээнин глюкозасынын аймактык метаболизминдеги өзгөрүүлөр. Am J Психиатрия. 2001;158:899–905. doi: 10.1176/appi.ajp.158.6.899. [PubMed] [Cross-ж]
  • Krishnan V, Хан М.Х., Грэм DL, Berton Оо, Renthal W, Russo SJ, LaPlant Q, Грэм A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green та, Neve RL, Chakravarty S, Кумар А , Eisch AJ, өз алдынча DW Ли FS, .Удаалаш. Мээ сыйлык аймактардагы коомдук утуп чалдыгуу жана каршылык негизги молекулярдык көнүктүрүү. Клетка. 2007; 131: 391-404. чтыкта: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Cross-ж]
  • Кришнан V, Nestler EJ. Депрессиянын молекулярдык нейробиологиясы. Жаратылыш. 2008;455:894–902. doi: 10.1038/nature07455. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Тууган ML, Herkenham M. экологиялык байытуу бир infralimbic борбору көз каранды анатомиялык жолуна аркылуу коомдук кыйроого стресс ийкемдүүлүк менен сыйлайт. J Neurosci. 2011; 31: 6159-6173. чтыкта: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Leistedt SJ, Linkowski P. Brain, тармактар, депрессия, жана башкалар. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23:55–62. doi: 10.1016/j.euroneuro.2012.10.011. [PubMed] [Cross-ж]
  • Майберг HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Кеннеди SH. Дарылоого туруктуу депрессия үчүн мээни терең стимулдаштыруу. Нейрон. 2005;45:651–660. doi: 10.1016/j.neuron.2005.02.014. [PubMed] [Cross-ж]
  • Лабиринт I, Клей АЛ, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, механика M, Mouzon E, Neve RL, Казахстане SJ, Рен Y, Sampath СК, Херд YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. кокаин айынан пластикалык менен гистон methyltransferase G9a негизги ролу. Илим. 2010; 327: 213-216. чтыкта: 10.1126 / science.1179438. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • McClung CA, Nestler EJ. CREB жана DeltaFosB тарабынан ген экспрессиясын жана кокаин сыйлыгын жөнгө салуу. Nat Neurosci. 2003;6:1208–1215. doi: 10.1038/nn1143. [PubMed] [Cross-ж]
  • Милад MR, Quirk GJ. Медиалдык префронталдык кортекстеги нейрондор коркунучтун жок болушу үчүн эс тутумга сигнал берет. Жаратылыш. 2002;420:70–74. doi: 10.1038/nature01138. [PubMed] [Cross-ж]
  • Nahas Z, Андерсон BS, Borckardt J, Arana AB, Джордж MS, Reeves ST, Takacs I. дарылоо туруктуу депрессия үчүн эки тараптуу эпидуралдык prefrontal кортикалдык стимулдаштыруу. Биол психиатрия. 2010;67:101–109. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.08.021. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr келемиштерде кайталанган коомдук жеңилүү стресстен кийин mesocortiolimbic структуралардын узакка созулган өзгөртүү: Му-опиоиддик кабылдагыч mRNA жана FosB / DeltaFosB иммунореактивдүү убакыт курсу. Eur J Neurosci. 2008;27:2272–2284. doi: 10.1111/j.1460-9568.2008.06176.x. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Noble F, Roques BP. CCK-B кабылдагыч: химия, молекулярдык биология, биохимия жана фармакология. Prog Neurobiol. 1999;58:349–379. doi: 10.1016/S0301-0082(98)00090-2. [PubMed] [Cross-ж]
  • Noble F, Wank SA, Crawley JN, Bradwejn J, Seroogy KB, Hamon M, Roques BP. Эл аралык фармакология союзу: XXI. Холецистокинин рецепторлорунун түзүлүшү, таралышы жана функциялары. Pharmacol Rev. 1999;51:745–781. [PubMed]
  • Перес де ла Мора M, Hernandez-Gómez AM, Méndez-Franco J, Fuxe K. Cholecystokinin-8 көбөйтөт K (+) - туудурган [3H] гамма-аминобутир кислотасы мээнин ар кандай аймактарынан бөлүкчөлөргө бөлүнөт. Eur J Pharmacol. 1993;250:423–430. doi: 10.1016/0014-2999(93)90029-H. [PubMed] [Cross-ж]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, L Monteggia, Duman RS, Nestler EJ. өнөкөт стресс кийин сыйлык байланышкан мээ структураларында δFosB кошулуу. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. чтыкта: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Cross-ж]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Робисан B, Renthal W, Лабиринт I, Yazdani S, Elmore RG, Карин DJ, Selley DE, Мартин BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, өз алдынча DW, Nestler EJ. кыянаттык менен дары тарабынан мээдеги DeltaFosB кошулуу айкын ченемдүүлүктөрү. Synapse. 2008; 62: 358-369. чтыкта: 10.1002 / syn.20500. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Radley JJ, Rocher AB, Miller M, Janssen WG, Liston C, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Кайталанма стресс чычкандын орто префронталдык кортексиндеги дендриттик омуртка жоготууга алып келет. Cereb Cortex. 2006;16:313–320. doi: 10.1093/cercor/bhi104. [PubMed] [Cross-ж]
  • Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB өнөкөт амфетаминдин таасиринен кийин c-fos генинин эпигенетикалык десенсибилизациясына ортомчулук кылат. J Neurosci. 2008;28:7344–7349. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1043-08.2008. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Rezayat M, Roohbakhsh A, Zarrindast MR, Massoudi R, Djahanguiri B. Cholecystokinin жана тынчсыздануу жогорулатылган плюс лабиринт сыноо келемиштердин дорсалдык гиппокамп GABA өз ара аракеттенүү. Physiol Behav. 2005;84:775–782. doi: 10.1016/j.physbeh.2005.03.002. [PubMed] [Cross-ж]
  • Ричард Дж.М., Берридж КС. Префронталдык кортекс ядронун аккумбенс глутаматынын бузулушунан келип чыккан каалоону жана коркууну модуляциялайт. Биол психиатрия. 2013;73:360–370. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.08.009. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Rotzinger S, Vaccarino FJ. Cholecystokinin кабылдагыч субтиптери: жаныбарлардын моделдеринде тынчсыздануу жана сыйлык менен байланышкан жүрүм-турумду модуляциялоодогу ролу. J Psychiatry Neurosci. 2003;28:171–181. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Schlaepfer TE, Коэн MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Deep мээ стимулдаштыруу сыйлык схемасы отко чыдамдуу негизги депрессияда anhedonia жумшартат. Нейропсихофармакология. 2008;33:368–377. doi: 10.1038/sj.npp.1301408. [PubMed] [Cross-ж]
  • Sierra-Mercado D, Padilla-Coreano N, Quirk GJ. Шарттуу коркунучту билдирүүдө жана жок кылууда прелимбиялык жана инфралимбиялык кортиктердин, вентралдык гиппокамптын жана базолатералдык амигдаланын ажырагыс ролу. Нейропсихофармакология. 2011;36:529–538. doi: 10.1038/npp.2010.184. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Silva MG, Boyle MA, Finger S, Numan B, Bouzrara AA, Almli CR. Чычкандын орто маңдай кабыгынын чоң жана кичине жараларынын жүрүм-турумдук таасири. Exp Brain Res. 1986;65:176–181. [PubMed]
  • Somogyi P, Hodgson AJ, Smith AD, Nunzi MG, Gorio A, Wu JY. Мышыктын көрүү кортексиндеги жана гиппокампындагы GABAergic нейрондорунун ар кандай популяцияларында соматостатин- же холецистокинин-иммунореактивдүү материал бар. J Neurosci. 1984;4:2590–2603. [PubMed]
  • Surget A, Tanti A, Леонардо ED, Laugeray A, Rainer Q, Touma C, Palme R, Griebel G, Ibarguen-Vargas Y, Hen R, Belzung C. Антидепрессанттар стресске жооп кайтарууну жакшыртуу үчүн жаңы нейрондорду тартуу. Мол психиатрия. 2011;16:1177–1188. doi: 10.1038/mp.2011.48. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Танигучи Х, Хе М, Ву П, Ким С, Паик Р, Сугино К, Квициани Д, Фу Й, Лу Дж, Лин Ы, Миёши Г, Шима Ы, Фишелл Г, Нельсон СБ, Хуанг ЗЖ. Мээ кыртышындагы GABAergic нейрондорунун генетикалык максаттуулугу үчүн Cre драйвер линияларынын булагы. Нейрон. 2011;71:995–1013. doi: 10.1016/j.neuron.2011.07.026. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Teyssier JR, Ragot S, Chauvet-Gélinier JC, Trojak B, Bonin B. Негизги депрессиялык бузулуу менен ооруган бейтаптардын dorsolateral prefrontal кортекстин бир DeltaFOSB көз каранды ген экспрессия үлгүсүн жандандыруу. J Affektiv Disord. 2011;133:174–178. doi: 10.1016/j.jad.2011.04.021. [PubMed] [Cross-ж]
  • Цанкова Н.М., Бертон О, Рентал В, Кумар А, Неве РЛ, Нестлер Е.Ж. Депрессиянын жана антидепрессанттын чычкан моделинде туруктуу гиппокампалык хроматиндин жөнгө салынышы. Nat Neurosci. 2006;9:519–525. doi: 10.1038/nn1659. [PubMed] [Cross-ж]
  • Tye KM, Prakash R, Kim SY, Fenno LE, Grosenick L, Zarabi H, Thompson KR, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Амигдаланын схемасы тынчсызданууну кайтарып алуу жана эки багыттуу башкарууну ортомчулук кылат. Жаратылыш. 2011;471:358–362. doi: 10.1038/nature09820. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, ж.б. Мээнин сыйлык схемаларындагы DeltaFosB стресске жана антидепрессанттык реакцияларга туруктуулукка ортомчулук кылат. Nat Neurosci. 2010;13:745–752. doi: 10.1038/nn.2551. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Фогт Б.А., Финч ДМ, Олсон КР. Cingulate кортексиндеги функционалдык гетерогендүүлүк: алдыңкы аткаруучу жана арткы баа берүүчү аймактар. Cereb Cortex. 1992;2:435–443. doi: 10.1093/cercor/2.6.435-a. [PubMed] [Cross-ж]
  • Wilkinson MB, Xiao G, Kumar A, LaPlant Q, Renthal W, Sikder D, Kodadek TJ, Nestler EJ. Имипраминди дарылоо жана ийкемдүүлүк депрессия моделдеринде чычкан ядросунда окшош хроматиндик жөнгө салууну көрсөтөт. J Neurosci. 2009;29:7820–7832. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0932-09.2009. [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Orbitofrontal кортекстеги DeltaFosB индукциясы кокаин менен шартталган когнитивдик дисфункцияга сабырдуулукту ортого салат. J Neurosci. 2007;27:10497–10507. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Cross-ж]
  • Yaksh TL, Furui T, Kanawati IS, Go VL. In vivo чычкан мээ кабыгынан холецистокининдин релиз: GABA жана глутамат кабылдагыч системаларынын ролу. Brain Res. 1987;406:207–214. doi: 10.1016/0006-8993(87)90784-0. [PubMed] [Cross-ж]
  • Zanoveli JM, Netto CF, Guimarães FS, Zangrossi H., Jr холецистокинин сульфатталган октапептиддин системалуу жана интра-дорсал периакведукталдык боз инъекциялары (CCK-8s) көтөрүлгөн Т-лабиринтине берилген келемиштерде дүрбөлөңгө окшош жоопту жаратат. Пептиддер. 2004;25:1935–1941. doi: 10.1016/j.peptides.2004.06.016. [PubMed] [Cross-ж]