сыйлык жана жек көрүүчүлүктү биологиялык субстраттардын: бир ядро ​​иш гипотеза accumbens (2009)

A. дары-дармек менен далил

Ал ошондой эле кыянаттык менен дары белгиленген (Di Chiara жана Imperato, 1988) Жана жаратылыш сыйлык (Fibiger .Удаалаш., 1992; Pfaus, 1999; Келли, 2004) НАК жылы тинейджер менен клетка сыртындагы топтолуусу коюуну жалпы иш-аракет бар. Мындан тышкары, УАК тарабынан айтылган дүүлүктүрүүчү жана апийимдин үзүрлүү кесепеттерин азайтуу (Робертс .Удаалаш., 1980; Келси .Удаалаш., 1989). келемиштер менен Pharmacology изилдөөлөр (мисалы, Кейн и др., 1999) Жана маймылдар (мисалы, Кейн и др., 2000) D2 сыяктуу сезгич милдети сооп маанилүү ролду ойнойт деп айтууга мүмкүндүк берет. Ошондой болсо да, кубаныч тартуулайт мамлекеттердин анын ролу үчүн күчтүү далилдер берилген бул аймакка кирген дары-түз microinfusion тартуу менен изилдөө болуп калды. Мисалы, чычкандар түздөн-түз НАК салып агент amphetamine бошотуп тинейджер өзүн-өзү башкаруу болот (Hoebel .Удаалаш., 1983), Бул аймакта клетка сыртындагы тинейджер жараянга каршы таасир көрсөтүү. Бул таасир amphetamine менен билдирди деп салыштырганда өтө начар болсо да чычкан да, УАК салып тинейджер reuptake ингибиторун кокаин өзүн-өзү башкаруу болот (Carlezon .Удаалаш., 1995). Бул байкоо жыт tubercle чөйрөлөрүндө кызматташууларды, анын ичинде кокаин пайдалуу таасирлери, УАК тышкары арачылык жатат деген суроо пайда болду (Ikemoto, 2003). Бирок, чычкандар менен баюуга НАК салып тинейджер reuptake ингибиторун nomifensine өзүн-өзү башкаруу болот (Carlezon .Удаалаш., 1995), Кокаин анестезиологиялык касиеттери дары нейрон менен түздөн-түз колдонулат, ал изилдөө ишин кыйындатат деп эсептейт. тинейджер D2-тандалма окуянын sulpiride боюнча Co-куюунун nomifensine жылдын ичиндеги өзүн-өзү башкаруу ошондой але, бул дарынын бир күндүк-НАК microinfusions пайдалуу таасир D2 сыяктуу кабылдагыч үчүн негизги ролду көрсөтүүдө. башка изилдөөлөрдүн ар түрдүү далилдер менен бирге каралып жатканда (карап чыгуу үчүн, Rompré жана Даанышман көрүп, 1989), бул изилдөөлөр сыйлык жана калоосуна чажыт-жылы 1980 анын ошол тинейджер иш басымдуулук теориялар менен толук шайкеш зарыл жана жетишерлик болгон ролду ойнойт бар .

НАК жылы тинейджер Аракети сыйлык үчүн жетиштүү экенин аз талаш жүрүп жатса да, башка иш, алар зарыл болгон деген түшүнүктү чакырык баштады. Мисалы, чычкандар түздөн-түз НАК салып Morphine өзүн-өзү башкаруу болот (Курактык, 1982), Жок дары НАК менен клетка сыртындагы тинейджер жогорулатып чыккан механизми зонасында (VTA) чейин (Leone .Удаалаш., 1991; Джонсон жана Түндүк, 1992). μ- жана δ-наркотикалык кабылдагычтар НАК MSNs түздөн-түз жайгашкан эске алып (Мансур .Удаалаш., 1995), Бул маалыматтар биринчи сыйлык (же төмөн) менен бирге болуп жаткан окуялар себеп болот тинейджер улам ал сунуш эле. Чычкан да phencyclidine (PCP) өзүн-өзү башкаруу, бир тинейджер reuptake ингибиторун жана атаандаштыкка NMDA соттошот татаал дары, түздөн-түз НАК салып берем (Carlezon жана Даанышман, 1996). далилдин эки түрүн бул таасир тинейджер көз каранды эмес экенин көрсөтүп турат. Биринчиден, PCP-жылдын ичиндеги өз алдынча башкаруу тинейджер D2-тандалма окуянын sulpiride биргелешип акчанын таасир этпейт; экинчиден, чычкандар башка атаандаштыкка (MK-801) өзүн-өзү башкаруу жана атаандаштык (КТБ) NMDA Душмандарыбыз тинейджер системалары боюнча түздөн-түз таасири менен түздөн-түз НАК салып (болотCarlezon жана Даанышман, 1996). узартуу менен НАК жылы NMDA кабылдагычтардын блокада сыйлык жана жетиштүү экенин мурда далилдерди Мындай маалымат, сыйлык тинейджер-каранды болушу мүмкүн. NMDA кабылдагыч блокадниктеринин AMPA кабылдагычтар тарабынан арачылык баштапкы excitatory киргизүү таасир жок НАК MSNs боюнча жандануусу жалпы төмөндөтүүгө күтүүгө болот (Uchimura .Удаалаш., 1989; Pennartz ж.б.. 1990). Маанилүүсү, чычкандар ошондой эле өзүн өзү башкаруучу NMDA Душмандарыбыз Статистика боюнча терең катмарларды (Carlezon жана Даанышман, 1996) НАК түз долбоордун турган, (кара Келли, 2004) Жана ингибирлөөчү бир бөлүгү катары conceptualized алынган ( "Токто!" Деген) Жүйөлүү район (Чайлдресс, 2006). чогуу болуп эсептелет, бул изилдөөлөр биздин учурдагы жумушчу гипотезанын аныктоодо көрүнүктүү ролду ойногон далил эки сын тыйын каралган: биринчиден, ошол тинейджер көз каранды сыйлык жашабаса билдирди Тоскоол болуучу кабылдагычтар бар D2 окшош кабылдагычтардын блокада, тозогун жатат кыйыр жолуна боюнча MSNs боюнча УИА менен; экинчиси, УАК (мисалы, жалпы жандануусу кыскартуу күтүлүүдө турган окуялар, G стимулдоо_i-coupled наркотикалык кабылдагычтар, excitatory NMDA кабылдагыч кыскарган дем, excitatory киргизүү кыскарган), сыйлык үчүн жетиштүү болуп саналат. Бул түштүн мааниси НАК жылы MSNs сын окуя жандануусуна кыскарган турган сооп моделдин өнүгүшүнө алып келди (Carlezon жана Даанышман, 1996).

Башка дары-дармек менен далилдер бул теориясын колдойт, жана кальций (Ca2 +) шерик жана анын экинчи кабарчы иштөөдө. Жандандырылды NMDA кабылдагычтар дарбаза Ca2 +, бир клеткадагы белги молекуласын кабыкча жыйрылуу, Нейротрансмиттер бошотулушун таасир этиши мүмкүн, сигналдардын берилүүсүнүн жана гендин жөнгө салууну (кара Carlezon жана Nestler, 2002; Carlezon .Удаалаш., 2005). түздөн-түз НАК салып L-түрү Ca2 + окуянын diltiazem боюнча Microinjection кокаин пайдалуу таасирин жогорулатат (Chartoff .Удаалаш., 2006). Ca2 + жолуна diltiazem-жасалма өзгөртүүлөр турган сыйлык таасир механизмдери белгисиз. Бир мүмкүнчүлүк чыңалуу иштөөчү L-түрү каналдар аркылуу Ca2 + демократиялаштыруу блокада ventral НАК ичиндеги нейрондор аныктоо азайтат (булКупер жана Ак, 2000). Белгилей кетүү керек, бирок, ошол diltiazem жалгыз, жок эле дегенде, бул изилдөө сыналган ичүүнүн алдында, канааттандырарлык эмес. Бул НАК ичинде L-түрү каналдар аркылуу Ca2 + агымынын ошол баштапкы м- турумдары үчүн мындан ары төмөндөтүү үчүн, адатта, төмөнкү жана кыйын. Дагы бир мүмкүнчүлүк diltiazem боюнча microinjection НАК ичинде салынат кокаин aversive аракеттерин төмөндөтүп, ошол рухка сыйлык болуп саналат. Мисалы, УАК ичинде копиялоо себеби САМР жооп элемент милдеттүү белок (CREB) иши кокаин сыйлык aversive мамлекеттердин жана кыскартуу менен байланышкан (Pliakas .Удаалаш., 2001; Nestler жана Carlezon, 2006). L-түрү Ca2 + каналдардын кошулуу аркылуу болушу мүмкүн CREB кошкон phosphorylation, көз каранды (Rajadhyaksha .Удаалаш., 1999). Phosphorylated CREB dynorphin билдирүүгө шарт түзө ала турган, УАК (кароо үчүн κ-наркотикалык кабылдагычтардын кошулуу аркылуу aversive мамлекеттер салым кошо турган neuropeptide, кара Carlezon .Удаалаш., 2005). пайдалуу жана aversive мамлекеттин жөнгө салуучу ички НАК Ca2 + болочок ролу төмөндө кененирээк түшүндүрүлөт биздин ишине жалпы темасы болуп саналат.

B. Молекулалык далил

тинейджер D2 сыяктуу кабылдагычтарга жетишпеген Mice кокаин пайдалуу таасирлери сезимталдыкты кыскарган (Баттлинг .Удаалаш., 2007). D2 окшош кабылдагычтардын кыскарышына да Morphine акыбеттерин таасирин азайтат (Малдонадо .Удаалаш., 1997) -Presumably VTA механизмдер аркылуу тинейджер стимулдаштыруу үчүн дары жөндөмдүүлүгүн азайтуу аркылуу: Leone .Удаалаш., 1991; Джонсон жана Түндүк, 1992) Учун жанынан hypothalamic мээ дүүлүктүрүү (Elmer .Удаалаш., 2005). Бул табылгаларга бири чечмелениши НАК жылы D2 окшош кабылдагыч жоготуу кыйыр жол, сыйлыгыбызды чоюлду механизмин алаксыта тинейджер жөндөмдүүлүгүн төмөндөтөт. Бул жыйынтыктар, адам Наркология НАК милдеттүү тинейджер D2 сыяктуу алуучуга азайды далилдер менен бирге, бул кабылдагыч коддоо сыйлык абдан маанилүү бир рол ойнойт деп ойлойм (Volkow .Удаалаш., 2007).

Молекулярдык биологиянын башка жетишкендиктер кыянаттык менен жана алардын маанисин карап дискреттик мээ аймактарында мындай өзгөрүүлөрдү тууроого жөндөмдүү дары neuroadaptative жооп аныктоого жардам берүүдө. Бир мындай өзгөрүү мээде ubiquitously билдирди жана сезгич исламчыл GluR1-4 ар кандай айкалыштарда турат AMPA-түрү протоколу кабылдагыч жөнүндө сөз болот (Ганджалян .Удаалаш., 1991; Malinow жана Суши, 2002). кыянаттык менен Drugs НАК жылы GluR сөздөр өзгөртө албайт. Мисалы, кокаин кайталап үзүлмө таасир GluR1 NAC чагылдырат (көтөрүлүшүнөЧерчилл .Удаалаш., 1999). Мындан тышкары, GluR2 сөздөр ΔFosB билдирүү үчүн долбоорлонгон чычкандардын УАК, кыянаттык менен дары көбөйүп кылдаттык менен байланышкан neuroadaptation менен бийик турат (Kelz .Удаалаш., 1999). Изилдөөлөр НАК ээледи багыттар боюнча GluR1 тандап көтөрүү үчүн колдонулат, алардын бул бийик neuroadaptation НАК жылы GluR2 кокаин сыйлык жогорулатат, ал эми жер аналоги тесттер менен кокаин aversive жасоого шыктуу экенин көрсөтүп турат (Kelz .Удаалаш., 1999). тыянактарынын бул үлгү болуучу түшүндүрмөлөр, кыязы, нейрондордун кыймыл-аракет жана клеткадагы сигналдаштыруунун боюнча Ca2 + жана анын күчүнө кирет. . Улам GluR1 сөз GluR1-homomeric (же GluR1-GluR3 heteromeric) Ca2 + -permeable (Холлман менен болуп AMPARs, ал, 1991 пайда көрүшөт; Malinow жана Суши, 2002). Ал эми, GluR2 Ca2 + келүүсүнө тоскоол хору камтыйт; Ошентип, GluR2 өсүп сөздөр Ca2 + -impermeable AMPARs GluR2-камтыган (жана теориялык Ca2 + -permeable AMPARs санын азайтууга) пайда ырайым болмок эмес. Ошентип GluR2-камтыган AMPARs ушул курамдык бөлүгү, ал жок, аларды апуу айырмаланган көрсөтүүгө психологиялык касиеттери бар, атап айтканда, Ca2 менен өз ара урмат-сый менен (Анжир. 1).

Анжир. 1

БУУнун AMPA (протоколу) кабылдагыч курамдык курамын мисал. Жөнөкөй болушу үчүн, кабылдагычтар 2 исламчыл менен сүрөттөлөт. GluR2, сөздөрдөн кайсы бир хору кабылдагыч аркылуу материалы Ca2 + өткөк жана натыйжада heteromeric кабылдагычтар бар ...

Булар негизинен мурда жер аналоги изилдөөлөр катышкан изилдөөлөр, кыянаттык менен дары кайталап таасири талап рънъп сыйлык көрүүчүлүктү ирекет тартууга (чакыртып алуу). More акыркы изилдөөлөр кайталап дары таасири аркылуу алынган моделдөө GluR мааниде өзгөртүүлөр ичиндеги өз алдынча иш-аракет кандай таасир этерин карап (ICSS), reinforcer ченегис (мээ дем сооп) так контролдукка алынган бир operant тапшырма (Акылдуу, 1996). НАК сөөктөрүндө GluR1 бийик сөздөр ICSS босоголорду көбөйтөт, бийик GluR2 аларды төмөндөйт, ал эми (Todtenkopf .Удаалаш., 2006). ICSS боюнча GluR2 таасири кыянаттык менен дары менен шартталган үчүн сапаттуу окшош (Акылдуу, 1996), Ал өбөлгөлөө пайдалуу таасири көбөйөт чагылдырат деп эсептейт. Ал эми, GluR1 таасири, анын ичинде дары каражаттарды prodepressive дарылоо менен шартталган үчүн сапаттуу окшош (Markou .Удаалаш., 1992) жана κ-наркотикалык сезгич агонисттер (Джордан и др., 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopf .Удаалаш., 2004; Carlezon .Удаалаш., 2006), Ал өбөлгөлөө пайдалуу таасири арзандаса деген божомолдор бар. Бул жыйынтыктар НАК сөөктөрүндө GluR1 жана GluR2 бийик сөздөр жүйөлүү жүрүм кыйла айырмаланат кесепеттери бар экенин көрсөтүп турат. Мындан тышкары, алар мурдагы НАК сөөктөрүндө GluR1 жана GluR2 сөздөрдү бийик байкоолорун кокаин жер аналоги изилдөө тескери таасирин тийгизиши ырастоо (Kelz .Удаалаш., 1999), Жана кызмат абалынан кыянаттык менен дары түрткү эмес, жүрүм-турум бул таасирин generalizability жайылтылат. Балким, өтө маанилүү, алар кыскарган сыйлык же бийик өлтүрүлүп чажыт ичинде Ca2 + къаны маанисинде көбүрөөк далил болуп бере алат. Ca2 + да нейрондордун жыйрылуу жана гендин жөнгө рол ойнойт, анткени, УАК сөөктөрүндө GluR сөз жана AMPAR курамдык курамына өзгөртүүлөр, кыязы, болжолдуу түрткү өзгөртүүгө ара психологиялык жана молекулярдык жооп башташат. Дагы, механизмдер Ca2 + сигнал берилүүсүнүн турган aversive мамлекеттердин тартылган гендерди жибериши мүмкүн томондо баяндалат.

A. дары-дармек менен далил

НАК aversive мамлекеттердин рол ойнойт алгачкы далилдер Кээ бир наркотикалык сезгич Душмандарыбыз менен изилдөө келди. апийимге көз каранды келемиштер НАК бир кең-кеъ наркотикалык сезгич душманын (methylnaloxonium) жөнүндө Microinjections коюлтулган жер aversions белгилейт (Stinus .Удаалаш., 1990). апийимге көз каранды келемиштер-жылы, тундурулган алуу НАК токтоосуз-эрте генди, копиялоо этүүчү шарт түзө алат (Gracy .Удаалаш., 2001; Chartoff .Удаалаш., 2006), MSNs жанданганын деген. ички κ-наркотикалык ligand dynorphin кесепеттерин жаттап тандап κ-наркотикалык агонисттер, ошондой эле aversive мамлекеттерди өндүрүшөт. шартталган жер aversions НАК себеп бир κ-наркотикалык agonist боюнча Microinjections (Bals-Кубик ж.б.., 1993) Жана ICSS босогодон жогору (Chen .Удаалаш., 2008). Тоскоол болуучу (G_i-coupled) κ-наркотикалык кабылдагычтар НАК үчүн VTA тинейджер коюуларды терминалдары боюнча чектелген (Svingos .Удаалаш., 1999), Алар жергиликтүү тинейджер чыгарууну жөнгө жерде. Ошол эле учурда, алар μ- жана δ-наркотикалык кабылдагычтарынын күнбарак болушат (Мансур .Удаалаш., 1995), Жана дем-турум сыноолорго бул othr кабылдагычтарга агонисттер карама-каршы кабыл алат. Чынында эле, тинейджер менен клетка сыртындагы шогырлануы системалуу менен НАК кыскарган жатышат (DiChiara жана Imperato, 1988; Carlezon .Удаалаш., 2006) Же κ-наркотикалык agonist жергиликтүү microinfusions (Donzati .Удаалаш, 1992. Spanagel .Удаалаш., 1992). midbrain тинейджер системасынын кемиген милдети кемирүүчүлөрдүн бир чөгүү мамлекеттердин, анын ичинде anhedonia менен байланышта болгон (Акылдуу, 1982) Жана адамдардын dysphoria (Мизрахи .Удаалаш., 2007). Ошентип, сыйлык үчүн маанилүү көрүнгөн Тоскоол болуучу тинейджер D2 окшош кабылдагычтардын дем кыскарган турган бир иренжитти жолу НАК чейин тинейджер киргизүү азайган окшойт, (Carlezon жана Даанышман, 1996).

Башка изилдөөлөр aversive жооп басуу менен тинейджер D2 окшош кабылдагычтардын маанилүү ролду ырастоо үчүн көрүнөт. апийимге көз каранды келемиштер НАК бир тинейджер D2 сыяктуу күтүлбөгөн душманын боюнча Microinjections соматикалык апийимге алуу белгилери бөлүнүп (Харрис жана Астон-Джонс, 1994). шыктандыруу таасирлери бул изилдөөнүн өлчөнөт жок да, апийимге чыгарууну бөлүнүп дарылоо көп учурда чыгып, алар соматикалык белгилерин алып караганда aversive мамлекеттерди көбүрөөк күчү жеткен алып (Gracy .Удаалаш., 2001; Chartoff .Удаалаш., 2006). Бирок, кызыктуусу, УАК бир тинейджер D1 сыяктуу agonist боюнча microinjections да апийимге көз каранды келемиштер-жылы Ооганстандан соматикалык белгилерин өндүрүшөт. маалыматтар, чагымчылдыктын айынан дагы бир жолу НАК-жылы апийимге-көз карандылык жасалма neuroadaptations менен келемиштер менен excitatory тинейджер D1 окшош кабылдагычтардын дем жайылып баратканын көрсөтүп турат. Балким, жок, албетте, апийимге каранды келемиштер менен D1 сыяктуу кабылдагыч стимулдаштыруу бир натыйжасы GluR1 боюнча phosphorylation болот (Chartoff .Удаалаш., 2006) Түздөн-түз жолуна боюнча MSNs боюнча AMPA кабылдагыч өскөн жер үстүндөгү сөз алып турган.

B. Молекулалык далил

кыянаттык менен дары Exposure (Тургеон .Удаалаш., 1997) Жана стресс (Pliakas .Удаалаш., 2001) НАК жылы копиялоо нерсе CREB жандандыруу. НАК жылы CREB милдетинин Интернетте чагылдырылуусу тараткычтар жасалма бийик дары пайдалуу таасирин азайтат (Carlezon .Удаалаш., 1998) Жана hypothalamic мээ дем берүү (Parsegian .Удаалаш., 2006), Anhedonia сыяктуу таасир көрсөтүү. Ошондой эле кокаин aversive (dysphoria бир алыскы бир белгиси) аз дозада кылат, аргасыз сүзүп сыноо кыймылдабай жүрүм-жогорулатат ( "жүрүм-турумдук үмүтсүздүк" бир алыскы бир белги) (Pliakas .Удаалаш., 2001). бул таасир көп dynorphin иш CREB-жөнгө өскөн менен түшүндүрсө болот (Carlezon .Удаалаш., 1998). Ооба, κ-наркотикалык кабылдагыч-тандалма агонисттер аргасыз сүзүп сыноого УАК, сыйлык моделдер anhedonia жана dysphoria белгилерин чыгаруу жана көбөйүү кыймылдабай-жылы бийик CREB иштеп чыгарган ошол сапаттуу окшош таасирлери бар (Bals-Кубик ж.б.., 1993; Carlezon .Удаалаш., 1998; Pliakas .Удаалаш., 2001; Mague .Удаалаш., 2003; Carlezon .Удаалаш., 2006). Ал эми, κ-тандалма Душмандарыбыз НАК үзгүлтүккө учуратышты CREB иштеши менен жаныбарлар экенин көрүп элестеткен чечмелөө сыяктуу түспөлүм өндүрүү (Pliakas .Удаалаш., 2001; Newton .Удаалаш., 2002; Mague .Удаалаш., 2003). Бул жыйынтыктар НАК ичинде CREB менен дарыга же стресс-жасалма кошулуу бир биологиялык жактан маанилүү натыйжасы депрессиянын негизги белгилери пайда dynorphin стенограммасы, жайылып баратканын айтышууда. Dynorphin таасири Жогоруда айтылгандай, кыязы, бул иш-VTA нейрондорду кыскартуу, mesolimbic тинейджер нейрондордон Нейротрансмиттер бошотуу тоскоол болуу үчүн иш-аракет κ-наркотикалык кабылдагычтардын дем аркылуу салынат. сыйлык үчүн маанилүү көрүнгөн Тоскоол болуучу тинейджер D2 окшош кабылдагычтардын дем азайган чыгара турган өлтүрүлүп Бул жол, УАК чейин тинейджер киргизүү кыскарган окшойт (Carlezon жана Даанышман, 1996). Төмөндө, MSNs менен жандануусу жерде түздөн-түз НАК жылы CREB эркбилдирүүсүнө жогору далилдер да жогорулатат түшүндүргөн (Dong .Удаалаш., 2006) Бир нече таасир aversive жооп салым кошуу мүмкүнчүлүгүн жогорулатуу, D2-regluated ингибитор жоготууга кошумча.

кыянаттык менен дары кайталап таасир НАК жылы GluR1 сөздөр өнүктүрсөк болот (Черчилл .Удаалаш., 1999). жер аналоги изилдөө Интернетте чагылдырылуусу тараткычтар азгырган НАК бийик GluR1 жогорулатуусу дары келбөө жогорулатат, бир "типтүү" дары маа- түрү (мисалы, ого бетер кокаин үзүрлүү аспектилери караганда aversive эмес сезгичтиги). Бул дарылоо да ICSS босогону жогорулатат (Todtenkopf .Удаалаш., 2006), Anhedonia сыяктуу жана dysphoria сыяктуу таасир көрсөтүү. Кызыктуусу, бул шыктандыруу таасир НАК-жылы бийик CREB милдеттери менен шартталган үчүн дээрлик бирдей болуп саналат. Бул, окшоштуктар да таасирлери эле ири жараянынын бир бөлүгү экенин мүмкүнчүлүгүн жогорулатуу. бир мүмкүн болгон жагдайда, дары таасир натрий өзгөртүүлөрдү алып, Ca1 + агылып күчөтөт Ca2 + -permeable AMPA кабылдагыч беттик билдирүү жергиликтүү жогорулашына алып келет НАК жылы GluR2 билдириш өзгөртүүлөрдү, демилге жана CREB жаратууга мүмкүн НАК канал сөз негизги таасир тийгизүүсү жана MSNs боюнча жандануусу сигнал (Carlezon жана Nestler, 2002; Carlezon .Удаалаш., 2005; Dong .Удаалаш., 2006). Же болбосо, CREB милдетин алгачкы өзгөрүүлөр GluR1 сөз өзгөртүүлөр озуп мүмкүн. Бул мамилелер өзүбүздүн, анын ичинде бир нече ондогон каржылаган лабораторияларын боюнча интенсивдүү изилдөө азыркы учурда.

A. Testing electrophysiology менен гипотеза

inactivation же жабыркашы изилдөө, ошондой эле ажыратуу / сыйлык гипотезаны бир эскертүү, УАК атылышынын деген жана узак-Көлдү да, пайдалуу натыйжаларды эмес көрүнөт (мисалы, Yun .Удаалаш., 2004b). Бул сыйлык эмес, тескерисинче, адегенде аны УАК, тары ажыратуу эмес, мүмкүнчүлүгүн жаратат өткөрүп берүү нормалдуу базалдык атаандаша чендердин үзүрлүү сигналдар бар болгондо пайда чендерди төмөндөтүү. Узакка созулган к¼рс¼тм¼ же адатта НАК атышуудан убактылуу түстө коддолгон динамикалуу маалыматты начарлатышы мүмкүн.

Electrophysiology негизделген бул гипотезанын алдын ала сыноо эки негизги топко бөлсө болот. Биринчи категория бул өзгөрүү сыйлык мамлекеттин electrophysiological оригиналдары үчүн сыноо артынан сигналдарды сыйлоо үчүн responsivity туруктуу өзгөрүүлөрдү жасоого мажбур жаныбардын жүрүш мамлекетти башкарууга билдирет. Мисалы, psychostimulants үчүн өнөкөт таасиринен мөөнөтүнөн мурда чыгып калышы мамлекеттик anhedonia жана табигый пайдалуу сигналга ийкемдүүлүгүн жоктугу менен мүнөздөлөт. к¼рс¼тм¼ же / сыйлык гипотезасы бул абалы учурунда НАК нейрон electrophysiological абалы тууралуу эмнени алдын ала айткан? негизги алдын ала НАК нейрон пайдалуу сигналга таасири менен, адатта, өндүрүлгөн иш бөгөт коюу (мисалы, сахароза) кыскарышы көрсөтүү деп саналат. биздин билим үчүн, бул али изилденип чыга элек. тыюу салуу мындай азайтуу үчүн мүмкүн болгон механизмдери, анын пайда болушу, жалпы ички жандануусу өзгөрүүлөрдүн ар кандай айкалышта чыгарган нейрондордун жандануусу менен көбөйөт кирет (мисалы, Na + же Ca2 көбөйдү + агымдар, K + агымдар азайган) же кичинекей берүү (мисалы, glutamatergic кыскарышы же мүмкүн керек GABAergic берилишиндеги көбөйөт). Башка жагынан алганда, алгачкы psychostimulant алуу учурунда НАК MSN жандануусу жеткиликтүү маалыматтар ушул этабында азайган жатат деген божомолун айтты (Чжан .Удаалаш., 1998; Ху .Удаалаш., 2004; Dong .Удаалаш., 2006; Kourrich .Удаалаш., 2007). Жогоруда айтылгандай, ал жандануусу узакка созулган депрессия "кабат" таасир түзүү жана бул кыйнап масштабын кыскартуу аркылуу, балким, убактылуу атаандаша кыйнап камтылган сыйлык тийиштүү маалыматты начарлатышы мүмкүн деп божомолдоого болот. Бул мүмкүнчүлүк сыналышы бойдон калууда.

сыйлык коддоо чажыт жана ventral pallidum (жогоруда кара) ортосундагы ачык айкын байланышты эске алуу менен, биз жаныбардын сыйлык мамлекеттин туруктуу Модулатион тарабынан даярдалган ар кандай жандануусу өзгөрүүлөр striatopallidal / D2 нейрон өзгөчө айкын болушу мүмкүн экенин алдын ала айткан. бул нейрондордун толук психологиялык өзгөчөлүктөрүн изилдеп, өткөн кыйын болуп жатат, бирок, бул нейрондордо ачкан билдирет деп BAC transgenic чычкандардын бир катар акыркы өнүктүрүү (Гун ж.б.., 2003; Lobo .Удаалаш., 2006), Ал аларды элестетүүгө мүмкүндүк берди экстракорпоралдык тилүү препараттар, абдан D2 клеткалардын психологиялык типтештирүү мүмкүнчүлүктөрүн камсыз кылуу.

electrophysiology негизделген сыноолордун экинчи категория НАК нейрондордо жандануусу же жандануусу Модулатион уюлдук механизмдин негизги компоненттерин иш сөздөрдү өзгөртүүгө генетикалык инженерия менен (төмөндө кара) колдонуу. Теориялык жактан караганда, бул НАК нейрондордо, тиешелүүлүгүнө жараша сыйлык же өлтүрүлүп менен байланышкан кыйнап же толкундоолор болгон жана тездиги иштетүү мүмкүн. Муну эске алып, балким, көбүрөөк пайдалуу максаттуу молекулалары базалдык атаандаша темптерин сактоо боюнча караганда, нейрондордун жандануусу иши көз каранды Модулатион катышууга да болот. Бул максат, кыязы, жалпы максаттардын жыйынтыктары сигналдар бурушун салуучу үчүн жакшы мүмкүнчүлүк берет (мисалы, Na + канал бөлүмдөрү), ошентип аталат / сыйлык гипотеза баа берүүгө мүмкүндүк бермек. Мисалы, активдүү нейрондордун атууга жыштыгы (AHPs)-hyperpolarizations кийин кырын өндүрүү ар кандай иондук conductances башкара алат. НАК нейрондорду максат менен AHPs өндүрүү каналдар багытталган генетикалык (же атүгүл pharmacologic) менен иштөө менен бирге, ал бул нейрондордун махаббатка байланышкан excitatory жооп баллга төмөндөшү мүмкүн жана ушул психологиялык өзгөрүү кыскартылган жүрүм-турум менен чагылышат, жокпу, сынап жек көрүүчүлүктү көрсөткүчтөрү.

B. Testing-турумдук Pharmacology менен гипотеза

абдан ачык-дармек сыноолордун бири болсо, чычкандар өзүн-өзү башкаруучу тинейджер D2 сыяктуу агонисттер түздөн-түз НАК салып аныктоо үчүн беле. Кызыктуусу, анын мурдагы иши келемиш НАК салып D1 сыяктуу жана D2 сыяктуу агонисттер айкалыштыра өзүн-өзү башкаруу, ал эми алар өзүн-өзү башкарууга жалгыз же дары компонентин, жок эле дегенде, ичүүгө эмес, эмне сыноодон экенин көрсөтүп турат (Ikemoto .Удаалаш., 1997). жооп катары көргөн эмес, жер бетиндеги бул ачылыш биздин иш гипотезаны, electrophysiological далили НАК нейрон боюнча D1 жана D2 кабылдагыч биргелешип жигердүү, кээ бир шарттарда, алардын мембранасы жандануусу кыскартуу себеп болушу мүмкүн дегенди жокко көрүнүшү мүмкүн жүргөндө да agonist жалгыз (O'Donnell жана Грейс, 1996). Мындан тышкары, көбүрөөк жумуш Гебанын агонисттер ичиндеги NAC microinfusions аракеттеринин таасирин изилдөө үчүн зарыл болсо; тарыхый, бул иш жаман болуп белгилүү-benzodiazepines начар эригичтиги тоскоол болду (Джонсон жана актер, 1980) НАК жылы тинейджер милдетти төмөндөтүүгө (алардын жакын карабастан,Wood, 1982; Finlay .Удаалаш., 1992: Murai .Удаалаш., 1994) Учун сыйлык моделдери менен бирге мээ microinjection жол-жоболорун колдонуу изилдөөчүлөр салыштырмалуу аз саны. Ошентсе да биздин гипотезаны текшерүү башка жолдору D2 кабылдагыч бар MSNs төмөн мээ аймактарында курал кесепеттерин изилдөөгө болот. Кайрадан эрте далилдер сыйлык ventral pallidum жигердүүлүгү менен коддолгон, кыйыр жолуна боюнча MSNs тыюу салуу жөнүндө болжолдонду натыйжасында (сунуш кылатTindell .Удаалаш., 2006).

C. Testing генетикалык инженерия менен гипотеза

белгилүү бир мээ аймактарга inducible же шарттуу мутант багытын күйгүзүп гендик инженерия ыкмаларын иштеп чыгуу биздин гипотезаларды сынаш үчүн маанилүү каражаты болуп калат. GluRA уюмдаштыруу таштоого (GluR1 үчүн альтернатива көгүлтүр) менен Mice кыянаттык менен дары маселе боюнча көптөгөн өзгөртүүлөрдү көрсөтүү (Vekovischeva .Удаалаш., 2001; Dong .Удаалаш., 2004; Мид .Удаалаш., 2005, 2007), Алардын ичинен кээ бир биздин жумушчу гипотеза менен макулдашылган жана алардын кээ бир эмес. өнүктүрүү менен эрте GluR1 жоготуу кескин кыянаттык менен дары, анын ичинде сигналдар көп сандаган түрлөрү, ийкемдүү өзгөртөт. Мындан тышкары, бул GluR1-мутант чычкандар бул жерде каралып изилдөө НАК ичинде пайда механизмдери жөнүндө айтылат, ал эми мээнин бардык белок жок. Бул пункт өзгөчө маанилүү драмалык бар башка мээ региондордо GluR1 жоготуу күтүүгө болот, анткени, кээде таптакыр башкача болуп, дары кыянаттык менен байланышкан жүрүш-таасир. Бир эле мисал катары, биз NAbc жылы GluR1 боюнча Модулатион салыштырганда VTA дары жооп карама-каршы таасир күчтүү менен GluR1 милдетинин деп Модулатион көрсөттү (Carlezon .Удаалаш., 1997; Kelz .Удаалаш., 1999). GluR1-кем чычкандар ачылыштар НАК жана VTA бириккен ачылыштарга карама-каршы эмес: уюмдаштыруу GluR1 мутант чычкандар Morphine боюнча дүүлүктүргөн таасири эске дагы (УИА менен GluR1 жоготуу менен түшүндүрүүгө мүмкүн болгон таасири) болуп саналат , бирок алар акырындык менен Morphine үчүн responsivity көбөйөт (VTA жылы GluR1 жоготуу менен түшүндүрүүгө болот таасир) сыноо маа- көмөк жана кошумча мээ аймактарын камтыйт шарттарда пайда иштеп бербейт. Демек, бир маалыматтар уюмдаштыруу нокаут чычкандардын чейин убакыттык жоромолдор дайындоодо этият болушу керек: адабият изилдөө боюнча мээ аймактарда жараша жүрүм-туруму боюнча кескин айырмаланган (, кээде карама-каршы) таасирлери бар болгон протеиндердин мисалдар менен толо болуп жатат (кара Carlezon .Удаалаш., 2005).

НАК менен жандануусу азайтат CREB-будамайлоо үстөмдүк-терс үлгүдөгү inducible сөз менен чычкандар алдын ала изилдөөлөр κ-наркотикалык agonist боюнча aversive таасиринен сыйлашыбыз эми кокаин пайдалуу таасирлери актибактериалдык MSNs-бар (DiNieri .Удаалаш., 2006). Бул ачылыштар биздин жумушчу гипотезага дал келет да, андан ары изилдөө (мисалы, electrophysiology) бул таасиринин психологиялык негиздерин мүнөздөө үчүн жардам берет. Карабастан, УАК MSNs менен жандануусу биздин жумушчу гипотезанын акырындык менен татаал сыноолорду берет жөнгө ген сөздөр аянттарды жана убактылуу башкаруу үчүн жогорулаган кубаттуулугу.

Наркология улуттук институтунун тарабынан каржыланган (ондогон) DA012736 жана DA019666 (ЖКК чейин) (MJT чейин) жана МакНайт-Жер Грант билими (MJT чейин) берет. Биз MJ Kaufman, B. Деб рахмат. Fredrick жана SS Нажаши маймылдардын алардын мээси иштетүүчү изилдөөлөрдүн жарыяланбаган маалыматтарды берүүгө уруксат.