striatum азайган .Суигон тинейджер сигналдаштыруунун ъстёк кокаин пайдалануу натыйжалары (2014)

Nat Neurosci. Author жазма; КУП 2016 Jan 15 жеткиликтүү.

акыркы редактору катары жарыяланган:

Nat Neurosci. 2014-май; 17 (5): 704-709.

Жарыяланган онлайн 2014 Apr 6. чтыкта:  10.1038 / nn.3694

PMCID: PMC4714770

NIHMSID: NIHMS574802

Бул макаланын жарыяланган акыркы редакцияланган версиясын ушул жерден таба аласыз Nat Neurosci

Комментарийди караңыз “.Суигон тинейджер сигналдаштыруунун жоготуу: бир жаңы көз маркер"-жылы Nat Neurosci, 17-беттеги 644-том.

КУП башка макалаларды карагыла деп келтирет жарыяланган макала.

жалпылаган

Drug көз дары колдонуу күчөп тарабынан белгиленген neuropsychiatric оору болуп саналат. ventromedial striatum (Vms) менен тинейджер neurotransmission чеккен дары курч күчөтүү кесепеттерин ортомчулук кылат, ал эми узак колдонуу менен dorsolateral striatum (DLS) дары көздөгөн контролдоону өзүнө эсептелет. Биздин баамыбызда, келемиштер алып басууну өндүрүлгөн кокаин өз алдынча башкаруу режимдин учурунда striatal тинейджер боштондукка ченеди. Кызыгы, биз .Суигон тинейджер көбөйгөн кокаин башатынын курсу катары аймактарда тёмёндёгён табылган; Vms жылы тинейджер менен Азайтуу кыйла ырбап курсу менен байланыштуу, иншаАллах. Vms жылы тинейджер белги толукталды бир доза тинейджер прекурсорлорду L-DOPA башкаруу аркылуу төмөндөтөт тинейджер берүү жана ашыкча колдонуунун ортосундагы себептик байланыштарды көрсөтүп, күчөп жокко чыгарган. Ошентип, бул маалыматтар узак пайдаланууну кийинки пайда болгон ашыкча дары сууларды салып механикалык жана дарылоо түшүнүүгө жардам берет.

КИРИШҮҮ

Drug кыянаттык менен тыгыз striatum менен тинейджер чыгаруу менен байланышкан,. Бирок, тинейджер neurotransmission-жылы дары-дармек колдонуу менен байланышкан өзгөрүүлөр узактыгы жана аймак ар кандай-. ventromedial striatum менен тинейджер менен клетка сыртындагы топтолушу жай көбөйөт (Vms), кыянаттык менен пайдалануу, анын ичинде кокаин көптөгөн дары менен демДК күчөтүү өзгөчөлүктөрүн чагылдырууга божомолдуу, Жаныбарлар чачырама тинейджер топтолуу жогорку денгээлин сактап калуу үчүн кокаин өз алдынча башкаруунун өз ылдамдыгын жөнгө салуучу катары. Vms ичинде, ядро ​​accumbens негизги жана номиналдык субаймактык белги тинейджер жана бири-бирин кайталаган чоюлду ролдор билдирди, бирок дандарды күчөтүү үчүн субстрат болуп кызмат кылышы үчүн, негизги дары сыйлык жана ядро ​​ортомчулук үчүн орбитада басым. Чынында эле, ядродогу .Суигон тинейджер релиз өзөгүн accumbens, бир-эки секундка созулган бир нече дары менен жупташып тургандыктан, айлана-чөйрөнү коргоо стимулдарга тапшырганга чейин шартталган- жана дары кылчумун, контролдоочу жана кабыл алат. тинейджер чыгаруу менен, мисалы, коюлтулган сигналдар коддоо да striatum боюнча sensorimotor тармагында табылды (dorsolateral striatum, DLS), Туруктуу жана милдеттүү дары көздөгөн иштеп чыгуу менен байланышкан бир striatal субрегионалдык-. Ошентип, эс пайдалануу чегинен алуу менен дары күчөгөндөн ар striatal субаймактык тинейджер сигналдаштыруунун катышуусун чагылдырат деп эсептелет,, Лимбикалык (Vms) өтүүсү бир басым жасоо менен белгиленген дары-издеп жүрүм-иштеп чыгуу учурунда sensorimotor (DLS) striatum үчүн,. Бирок, .Суигон тинейджер өзгөрүүлөр менен дары-дармекке байланыштуу иш-аракеттерди же сигналдар коддоо орточо дары-алуу жүрүм-туруму камынууда же жокпу, белгисиз.

дары үчүн көз колдонот узак жетүү орточо дары колдонууга өтүүнү Rodent парадигма мыкты үлгүсү болуп эсептелет,, Мисалы, бир (кыска жеткиликтүүлүк, Бааша) жетүү созулган алты сааттан (көп кирүү, ЖӨБО) менен жума бою күнүнө. Мындай дары өз алдынча башкаруу дешчү күч пайда болот жана милдеттүү дары издеп, Адамдардын зат көз каранды мүнөздөөчү башка негизги белгилери арасында. Бул жерде биз ЖӨБО кокаин үчүн мурда туруктуу Бааша дары пайдаланууда мүнөздөлгөн striatum менен .Суигон тинейджер сигналдаштыруунун аймактык динамикасын таасир кантип сыналган дары-дармек колдонуу күчөп кетишине негизги neurobiological механизмдерин жакшы түшүнүүгө ээ.

ЖЫЙЫНТЫКТАРЫ

Эркек Wistar чычкандар теген ийне catheters менен күн сайын, Бааша учурунда өзүн-өзү башкаруучу кокаин үчүн даярдалган жана кийинки сатып алуу эки мурду-түртүү порттору менен жабдылган бөлмөдө ЖӨБО жыйналыштарына алмашып калган. Мурду активдүү оюгуна чуку кокаин бир келүүчү чакырган (0.5 мг / кг / мунун) жана туруктуу аралыгында (FI) күчөтүү 20 тартиби жөнүндө ачык-обону сигналга 20-бетачарында. Экинчи (жигердүү) мурду-түртүү порт, же сигнал сунуштоо учурунда активдүү портунда (20-с убакыт), программаланган натыйжасында жок болгон менен Responses. отчеттун максаттары үчүн, мурун убакыт аралыгына тышкары активдүү портунда жоопторду чуку (башкача айтканда, кокаин келүүчү кашайтып да) "активдүү мурун тешип" жана убакыттын тышында жигердүү портунда адамдардан мезгил катары "жигердүү эмес болуп аталат мурун тешип ". активдүү мурундун саны кыйла мурун-түртүү портун жигердүү мурун тешип (негизги таасир ашты тешип: F(1, 23) = 383.226, P <0.001; Анжир. 1) Ар бир жуманын ичинде (P <0.001). ShAдан LgAга өткөндөн кийин, убакыттын өтүшү менен кокаинди ичүү бир кыйла көбөйгөн (жуманын негизги таасири: F(3, 69) = 25.504, P <0.001; Анжир. 1), Ошондой эле дайыма башкалар билдирген.

Figure 1 

жума бою алуу менен дары көбөйүшү

тинейджер берүү узак мөөнөттүү динамикасына баа берүү үчүн, узунунан нейрохимиялык жаздыруулар ядросунда бир эле учурда ишке ашырылган Vms жана өнөкөт жайгаштырылган microsensors боюнча DLS негизги accumbens тез-сканер туруучу voltammetry пайдаланып (кара Кошумча сүрөт. 1 электрод жайгаштыруу гистологиялык текшерүү үчүн). ЖӨБО биринчи жумасында, биз активдүү жооп төмөнкү Vms менен клетка сыртындагы тинейджер топтолушун убактылуу жогорулагандыгы байкалган (P <0.001; Сүрөт. 2a). Үчүнчү жумада кошулуу Бул үлгү-тинейджер релиз жерде ЖӨБО төмөндөдү биринчи караганда бир кыйла аз болгон (P <0.001) жана экинчи (P = 0.030) апта (жума негизги таасири: F(2,72) = 10.230, P <0.001; Сүрөт. 2b). DLS менен .Суигон тинейджер-релиз экинчи жумада пайда болгон (P = 0.006; Сүрөт. 2c), Бирок ЖӨБО (жумасына негизги таасир үчүнчү аптада жок болду: F(2,51) = 3.474, P = 0.039; жума ара × активдүү түртүү: F(2,51) = 4.021, P = 0.024; Сүрөт. 2c, д). Бул маалыматтар VM'дер жана DLS менен .Суигон тинейджер сигналдар дары ар түрдүү этаптарында ырааттуу пайда биз Бааша киргизүүнүн кабарланган кандай окшош алып көрсөтөт. Бирок, бул кан тамырга башкарган кокаин pharmacokinetics белги деп аталат үстүнөн ЖӨБ, бир мезгил ичинде эки аймактарда тез өзгөрүү жок кыла,.

Figure 2 

жума бою VM'дер жана DLS менен тинейджер белги

дары керектөө тинейджер сигналдаштыруунун жоготуу жана ырбап кет ортосундагы мамилени сынаш үчүн, биз алар сызыктуу негизинде олуттуу күчөп көрсөткөн жокпу, эки топко бөлүп, жаныбарлар менен ЖӨБО режимдин учурунда дары өзүн-өзү башкарууну катуураак албастыгын айрым айырмачылыктар пайдаланып жараша алды ЖӨБО сессияларында же жок дары керектөө регрессиялык (Сүрөт. 3a, б). Бул айбандар бөлүштүрүү Validation эмес курчуган жаныбарлар активдүү Мурундун ичинде эч кандай олуттуу өсүшү жуманын ЖӨБО (негизги таасир үч жума бою тешип көрсөткөн экенин көрсөттү: F(2,18) = 0.633, P = 0.542; Сүрөт. 3b, Сол жакта), кагылышууга келемиш жуманын алардын башаты олуттуу (негизги таасир ёскён: F(2,26) = 14.826, P <0.001; Сүрөт. 3b, Туура; жума ара × керектөө: F(2,44) = 4.674, P = 0.014) үчүнчү ЖӨБО жума ичинде эмес курчуган жаныбарлардын да активдүү мурун тешип даярдоо (Т(22) = 2.307, P = 0.031; Сүрөт. 3b). Белгилей кетчү жагдай, күч жаныбарлар прогрессивдүү-катышы тапшырмасында көрсөтүлгөн сыяктуу эле, кокаин алууга өсүшүнө түрткү көрсөткөн (P = 0.028; Кошумча сүрөт. 2). курчуган келемиштер-жылы, жуманын Vms (негизги күчүндө тинейджер бошотуу олуттуу төмөндөөсү байкалган: F(2,51) = 15.507, P <0.001; Сүрөт. 3c, Туура, Кошумча сүрөт. 3a). Бирок, Vms тинейджер релиз жуманын эмес курчуган келемиштер (негизги таасири туруктуу болду: F(2,18) = 0.057, P = 0.945; Сүрөт. 3cЖана сол Кошумча сүрөт. 4a) Башатынын курчуган келемиштер (негизги күчүнө караганда, үчүнчү аптада кыйла .Суигон тинейджер тапшыруу: F(1,69) = 6.444, P = 0. 013; Сүрөт. 3d, Калган; жума ара × керектөө: F(1,70) = 4.303, P = 0.042). күч менен эмес, күч келемиштер ортосундагы тинейджер бошотуу Бул айырма өз алдынча башкаруунун бардык алты сааттан (т бою көрүнүп турган(43) = 2.599, P = 0.013). Маанилүүсү, бул айырмачылык эмес контингент төмөнкү тинейджер бошотуу, жалпы кагылышууга жаныбарлар тинейджер иштеп төмөндөшүнө, тартып, кокаин экспериментаторго айынан Infusions эмес күч менен жаныбарлардын күч ортосундагы айырмасы жок, алып келе алган жок (P = 0. 605; Кошумча сүрөт. 5a).

Figure 3 

дары-алуу жүрүм-туруму жана striatal тинейджер сигналдаштыруунун айрым айырмачылыктар

сакталып .Суигон тинейджер келемишти эмес күчөп Vms чыгаруу айырмаланып, биз мурда күнүмдүк жыйынында бир гана саат чектелген кокаин жетүүнүн төмөндөгү үч жума өткөн жаныбарлардын тинейджер бошотуу төмөндөшүн (SHA) бар экенин билдирди. Ошондуктан, биз малыктарын Бааша же ЖӨБ кокаин өзүн-өзү башкарууну болгон жаныбарлар боюнча тинейджер кызматтын жана дары алуунун ортосундагы мамилени толук типтештирүү уруксат ушул Бааша келемиштер алынган маалыматтарга кошумча талдоону жүзөгө ашырылат. Бааша учурунда жаныбарлар боюнча орточо керектөөнүн олуттуу күчөшү болгон жок, ал эми Бааша кокаин өз алдынча башкаруунун үч аптанын ичинде дары сууларды алуунун олуттуу күчөп көрсөткөн жаныбарлар топторду (6 ичинен 16) менен айрым пикир келишпестиктер бар. Кызыктуусу, Vms .Суигон туруктуу керектөөнүн сакталып жаныбарлардын тобуна SHA кокаин өзүн-өзү башкаруу, үчүнчү аптада тинейджер үчүнчү жума эмес күч жаныбарлардын бир кыйла ар түрдүү болгон эмес (башкача айтканда, олуттуу күчөп көрсөтүү эмес) жөнүндө ЖӨБО (P = 0.741; Кошумча сүрөт. 5b). Алардын дары-түлүктү күч Бааша жаныбарлар, керектөөнүн төмөнкү арымы (32.7 биринчи саатта 3.9 каршы 43.9 ± 3.1 тундурмалар менен ±, P = 0.017) көрсөткөн жана аз аттенюатор тинейджер-релиз (P = 0.049; Кошумча сүрөт. 5b) ЖӨБ шарттарда алардын башаты күч айбандардан. Ошентсе да, бир Vms тинейджер, алардын улам кесиптештерин салыштырмалуу азайган эмес тренд сызыгы (P = 0.094) жана Шаалбимде жана ЖӨБО күчөп келемиштер (дешчү ара × жок алууда ортосундагы убакыттын өтүшү тинейджер бошотуу боюнча эч кандай олуттуу өз ара бар эле: F(1,57) = 0.111 P = 0.740; Кошумча сүрөт. 5b). Бул айрым айырмачылыктар эске алып, биз регрессиялык анализ, Бааша жана ЖӨБО келемиштер бардык тинейджер баскычтарында жана ырбап кет даражасына ортосунда түздөн-түз байланыш үчүн сыноо үчүн жүргүзүлгөн, ал эми олуттуу терс байланыш (SHA жана ЖӨБО чычкандар менен бирге топтолгон ашык; р = -0.628 , P = 0.005) жума 3 төмөн тинейджер бошотуу болгон жаныбарлардын улуу татаалданышына (Сүрөт. 3e, Сол). Ошондуктан, Vms жылы тинейджер сигналдаштыруунун өчүүсү дары өзүн-өзү administrationacross ЖӨБО жана Шаалбимде дары-алуу режимдери-чатактардын жарыш сөз болду. Бул маалыматтар тинейджер бошотуу өзгөрүүлөргө байланыштуу тъп тарабы жаныбарлар, тескерисинче, алар дуушар болгон өзүн-өзү башкаруу режимге караганда, күч же жокпу деп баса тары. Ошо сыяктуу эле, биз бардык келемиштер боюнча, ырбап кокаин карата түрткү олуттуу божомолдоолордун (б.а. издөөP = 0.037, Кошумча сүрөт. 6a), Ал эми ЖӨБ / Бааша дешчү бир прогрессивдүү катышы тартибине баа (ас эмес,P = 0.340, Кошумча сүрөт. 6b).

Vms айырмаланып, DLS боюнча жооп-контингент тинейджер релиз күч менен эмес, күч ЖӨБО жаныбарлардын (башатынын негизги таасир ортосундагы бир айырмасы деле жок: F(1,48) = 0.472, P = 0. 496; Сүрөт. 3d, Туура жана Кошумча инжир. 3b жана 4b), Да, Бааша өткөн жаныбарлардын боюнча татаалданышына жана тинейджер чыгарууну капталында ортосунда олуттуу байланыш бар же ЖӨБ кокаин өз алдынча башкаруу (ж = -0.112, P = 0.649; Сүрөт. 3e, Оң). Ошентип, дары-дармек алуу татаалданышына байланыштуу Vms жылы тинейджер эми, ушундай өз ара байланыш көп берилген дары жергиликтүү өз алдынча башкаруу менен байланышта болгон DLS, бир мээ аймакта байкалган эмес,,,.

Нейрохимия жана жүрүм-туруму ортосундагы бул чагымчыл байланыш эске алып, биз .Суигон тинейджер сигналдаштыруунун төмөндөшү дары алуу басууну өндүрүү себеп болгон, тинейджер сезгич антагонисттер тарабынан өндүрүлгөн алууну дары өсүшү сыяктуу деп гипотеза-, Ошондуктан аны калыбына татаалданышына бир жетишсиздиги пайда болот (Сүрөт. 4a). Ошондуктан, биз күч жаныбарлар мамиле кылган (P = 0.024; Сүрөт. 4b) Жыйналышка чейин L-DOPA менен .Суигон тинейджер чыгарууну көбөйтүү баштайт. L-DOPA дозасы-ттък курсту (0, 10, 30 жана 90 мг / кг, ийне) L-DOPA Кокаин алууну (негизги таасир төмөндөгөн: F(3,53) = 5.053, P = 0.004; Сүрөт. 4b), 30 мг / чейинки кагылышууга чейин башаты кайтып кг. Маанилүүсү, 30 L-DOPA жөнүндө / кг дозасын мг толугу Vms жылы .Суигон тинейджер белги калыбына келтирүү үчүн жетиштүү болгон (кара Кошумча сүрөт. 7 дары-дармек алуу учурунда жазуу сайттардын) үчүн (F(2,8) = 6.316, P = 0.023; Сүрөт. 4c), Таасир да өзүн-өзү башкаруу толугу менен алты саатка байкалган (F(2,8) = 7.610, P = 0.0141). Ошентип, Vms жылы .Суигон тинейджер чыгарууну суммасы кокаин өз алдынча башкаруу сессиянын ичинде дары-аштын өлчөмүн алдын ала (ж = -0.525, P = 0.046; Сүрөт. 4d). Бул жай топтолуу өзгөрүүлөр Vms тинейджер контингент дары келүүчү төмөндөгүдөй L-DOPA аракеттеринин таасири, кокаин үчүн дары-дармек менен жооп өзгөртүүлөр менен түшүндүрүүгө мүмкүн эмес, чындыгында L-DOPA дарылоо менен, өзгөргөн эмес, бирок алдын ала ортосундагы бир айырмасы деле жок Бул чыр ырбап, жана L-DOPA мамиле мамлекеттерди күч (F(2,8) = 0.020, P = 0.980; Кошумча сүрөт. 8). Мындан тышкары, дары керектөөгө L-DOPA таасири да L-DOPA жергиликтүү Vms салып берип жатты эле байкалган (кара Кошумча сүрөт. 9 чейин жыйынында курчуган келемиштер куюунун сайттары) үчүн (м(7) = 6.517, P <0.001; Сүрөт. 4e). Чогуу алганда, изилдөөлөр бул топтому L-DOPA бир доза дары мүмкүнчүлүк ала курчуган мамлекеттик тинейджер белги жана нормалдашуусу кокаин колдонууну калыбына келтирүү боюнча натыйжалуу чейин экендигин көрсөтүп турат.

Figure 4 

L-DOPA кыскарышы толуктоо Vms тинейджер чыгаруу менен дары алууну күч

Биз кийинки L-DOPA колдонуу узак мөөнөттүү өлчөмдү режимдери менен керектөөнүн күч кыскартуу натыйжалуу болмок, клиникалык колдонмолор дагы тиешелүү, жокпу, сынап. Биринчиден, биз ырбап кошулуу учурунда күндүн ичиндеги L-DOPA кайталап келүүчү киргизүү тажрыйба жүргүзүштү. Жаныбарлар туруктуу кокаин өзүн-өзү башкаруу үчүн даярдалган жана анда ЖӨБ которулду же бул мезгилдин ичинде алар L-DOPA куюшуп, Бааша жөнүндө калды (30 мг / кг, ийне) же туздуу эки жума ар бир сессиянын алдында (Сүрөт. 5a). L-DOPA олуттуу тартип-белгилүү бир тартипте дары ичүү таасирин тийгизген (дарылоонун негизги таасири: F(1,53) = 9.297, P = 0.004; киргизүүнүн негизги таасири: F(1,53) = 5.968, P = 0.018; Сүрөт. 5a) Төмөндөгөн ЖӨБО жаныбарлар кокаин астындагы сууларды алуу (мененP = 0.004), бирок, Бааша жаныбарлар (P = 0.170; Сүрөт. 5a), Ошондой эле жигердүү мурун тешип күчүнө жок (ЖӨБ, P = 0.202; Бааша P = 0.101; маалыматтар берилген эмес). Ошондуктан, L-DOPA дарылоо ЖӨБО учурунда керектөөнүн басууну алдын алуу боюнча натыйжалуу болгон. Бирок, дарылоо токтотуу боюнча, бул таасир туруктуу эмес (P = 0.789; Сүрөт. 5a). Экинчиден, биз бир нече жолу дары керектөө күчөй белгиленген жаныбарлар ырааттуу күндөрү L-DOPA башкарылат. Жаныбарлар туруктуу кокаин жана андан кийин ЖӨБО которулду да болгон өзүн-өзү башкаруу боюнча окуудан өтүштү, же Бааша үч жума бою сакталып калган. Бул жаныбарлар, анан үчүнчү аптада өзүн-өзү башкаруу органдарынын жыйналыштарына чейин L-DOPA же какырыкты менен мамиле (Сүрөт. 5b). ЖӨБО үйрөтүлгөн жаныбарлар SHA-үйрөтүлгөн жаныбарлардын (киргизүүнүн негизги күчүнө салыштырмалуу биринчи эки жуманын ичинде кокаин пайдалануу олуттуу өсүшүн көрсөткөн: F(1,51) = 15.706, P <0.001; маалыматтар берилген эмес). L-DOPA дарылоо режимге мүнөздүү эффект жараткан (дарылоонун негизги таасири: F(1,51) = 5.303, P = 0.025; киргизүүнүн негизги таасири: F(1,51) = 11.884, P = 0.001; Сүрөт. 5b), ЖӨБО жаныбарлар кокаин башаты тёмёндёгён (P = 0.048), бирок, Бааша жаныбарлар (P = 0.210; Сүрөт. 5b) Жигердүү жооп (ЖӨБ таасир жок, P = 0.641; Бааша P = 0.664). Маанилүүсү, жаныбарлар күч менен эмес, күч, ордуна Бааша жана ЖӨБО менен (курчуган жаныбарлар топтолгон жигердүү мурун тешип боюнча L-DOPA айырмачылыктары таасири күчтүү болгон, P = 0.005; эмес курчуган жаныбарлар, P = 0.421; Сүрөт. 5c), Кыскартып, L-DOPA көрсөтүү менен дары керектөөсүн таасир караганда айрыкча кокаин башаты, тескерисинче, күч тары, Өз ара күндүн ичинде иштелип чыккан (сууларды × дарылоо (күн 1) өз ара: F(1,51) = 0.562, P = 0.457; бирок алуучу × дарылоо (күн 5) өз ара: F(1,51) = 4.091, P = 0.048). Маанилүүсү, күч менен эмес, күч суб-калктын ортосундагы бул айырмачылыктар, ошондой эле курч жана өнөкөт L-DOPA башкарылган иш-күчөп таасирлери, ошондой эле өзүн-өзү башкаруунун бардык алты саат иштешет байкалат (Кошумча сүрөт. 10). Бул ачылыштар .Суигон тинейджер релиз тинейджер белгиси алардын кокаин алууну жана кайталап башкаруу менен аны калыбына келтирүүгө күч жаныбарлардын саны азайгандыктан, L-DOPA, жол жана дары жергиликтүү өз алдынча башкаруу тинейджер сапырган күчөп кыскарган далилдерди камсыз кылуу, бул күчөп тескериге экенин көрсөтүп турат.

Figure 5 

L-DOPA тоскоолдук жана дары-аштын күчөп тескериге

ТАЛКУУЛОО

ушул изилдөөнүн, биз дары сууларды татаалданышына учурунда VM'дер жана DLS менен .Суигон тинейджер бошотуу изилдеген, бир нерсени ошол модели дары көз карандылыгы үчүн негизги диагностикалык критерийин,. Биздин жыйынтыктары ырбап олуттуу ырбап курсу менен байланыштуу Vms жылы тинейджер менен Азайтуу менен тинейджер VM'дер жана DLS да белги, тёмёндёё менен байланыштуу экенин көрсөтүп турат. Бул таасир .Суигон тинейджер үчүн тандап катары салыштырмалуу өзгөрүүлөр болуп келемиштер эле режимин колдонуп мурдагы ишине, учурдагы изилдөөдө тоник тинейджер байкалган эмес же адам приматтардын тийиштүү жергиликтүү өз алдынча башкаруу парадигмалар,. кокаин төмөндөтүүгө этияттык менен байланышкан дары каражаттарды алууда кыскарган .Суигон тинейджер милдетинин билдирилгенге болгон жок (өткөн өз алдынча башкаруу сессияга чейин 18 саат жети күн ортосунда текшерилет)-. Биз, Бааша менен ЖӨБО келемиштер ортосундагы кокаин үчүн тинейджер жооп окшош кыскартуу белгиленген, ал эми (Кошумча сүрөт. 5a), Бул таасир эмес контингент кокаин үчүн нейрохимиялык жооп күч жана тартип өз ара × (эч кандай тосмо эмес, ошол келемиштер ортосундагы ар түрдүү эмес, ошондой эле күчөп кетишине тиешеси бар деп көрүнгөн жок: F(1,34) = 1.964 P = 0.170; Кошумча сүрөт. 5a). Ошо сыяктуу эле, жогорку шарттуу кокаин кийин секунд 90 чейин тоник тинейджер топтолуу өзгөрүүлөр эсебинен ёсъшкё кокаин дары-иш-аракеттери үчүн, алдын-ала курчуган эле жаныбарлардын ичинде мамлекетти күч ортосундагы бир айырмасы деле жок (Кошумча сүрөт. 8). Ошентип, дары сууларды басууну алдын ала биз байкалган тинейджер берүү бир гана, негизинен, дары-дармекке байланыштуу таяна турган коюлтулган жооп .Суигон жооп жигердүү мурун тумшукка кийин дароо пайда болду,,. Vms жылы тинейджер релиз сыйлык байланыштуу ээлеп, жанын кашайтып кадимки окуу processe салат Бул нейрохимиялык жооп, алардын дары-түлүктү күч жаныбарлар азайып, бул стимул убактылуу алдын ала болуп төмөндөйт,. Бирок, өзүн-өзү башкаруу учурунда тинейджер чыгарууну азайтуу узак белгиленген дары-дармек алуу алгандан кийин, өзгөчө кырдаалдарды окутуу үчүн күтүлгөн караганда, окуу жараянына көп убакыт өткөндөн кийин пайда болот. Андан тышкары, алардын дары-түлүктү күч эмес, айбанаттардын, .Суигон тинейджер чыгарууну азайтуу бул жаныбарлар асимптотикасы басмырлоочу аспаптык мамиле көрсөтүшөт да орун алган эмес.

номиналдык нарк боюнча, тинейджер бошотулушун төмөндөшү дары-дармек колдонуу биздин байкоолор көз карандылыктын бир нече заманбап теориялар менен карама-каршы болуп көрүнөт жүрүп жатат. дары-жасалма унаасында лугун жараянына басым теориялары дары жана шарты катнаш үчүн курчутулат жооп ортомчулук кыянаттык менен дары кайталап таасири боюнча Vms тинейджер системасынын Reactivity жогорулатуу өзара, Өзүнөн кийин өзгөчө күчтүү бир көрүнүш. наркомания ооруулары менен бузук окуу жана адат пайда ролу түшүнүктөрдүн DLS менен тинейджер белги пайда сайын дары көздөгөн көзөмөл бербейт деп ойлойм,,. Мындан тышкары, көз карандылыкты белгилүү эсептөө модели атайын көз карай кыймылдаткыч күч катары дары-байланышкан таяна тинейджер кабар көбөйгөн оор кесепеттерди,. Тескерисинче, биздин ачылыштар Dackis жана Голд тарабынан сунушталган көз карандылыкты тинейджер бузуучу гипотеза, көбүрөөк төп болот көрүнөт, Жана чектеш атаандашы-чыгуу теориялары сыйлык-байланыштуу жүрүмдөр күч дары-зомбулук-тымызын басым жасаган. Мындай бөгөт дары мас болуп артык болушу үчүн дары-дармек колдонуу толуктоочу өзүн-өзү жөнгө салуу себеп ойлоп жатат. Тактап айтканда, жооп көбөйгөн менен адамдар жана жаныбарлар кокаин төмөндөтүп бирдиги доза ордун толтуруу,. Бул жараян Vms жылы тинейджер берүү менен жөнгө салынат , демек, тинейджер берилиши (мисалы, тинейджер сезгич кастыкты менен) түндө дары керектөө курсунун жогорулоосу алышына,. Ошондуктан, биз ЖӨБ учурунда байкалган тинейджер сигналдаштыруунун кыскарышы мас артыкчылык даражасына жетүү үчүн дары сууларды толуктоочу upregulation түрткү болушу мүмкүн. Бул гипотеза боюнча иш-аракетти колдоо максатында, Vms жылы тинейджер азайтуу дары алуу көбүрөөк күчөп көргөзүп, мал-жылы айкын болгон.

Ошентип, биз тинейджер берүүнү калыбына күчөп атомчу деп ойлошсо керек. Ооба, L-DOPA башкаруу дары сууларды басууну алдын алуу жана терс да натыйжалуу болгон. Белгилей кетчү жагдай, дары пайдалануу боюнча L-DOPA таасири эткен neuroadaptation тоскоол кылган эмес экенин айтып, дарылоо токтотулган учурдан тартып туруктуу эмес. Ошондуктан, биздин маалымат ырбап дары алуу учурунда .Суигон тинейджер азайышына аркылуу көрүнө турган ыкма менен арачылык кылат көрсөтүп турат. Бул жыйынтыктар psychostimulant кыянаттык менен клиникалык дарылоо L-DOPA пайдалангандыгы үчүн механикалык маалыматтар менен камсыз кылып, кээ бир келечектүү, бирок аралаш жалпы эле бир стратегияны, акыркы клиникалык сыноосунун чакан сандагы натыйжалар. Тактап айтканда, жүрүм-турумдук терапия программаларын түзүүдө L-DOPA кыскарган анттарын өндүрүү эле дары-дармек колдонуу күчөй берет, анда зыянды төмөндөтүү жолдорун жакшы ылайыктуу болуп саналат жана, атап айтканда, көз каранды, алардын дары-дармек колдонуу контролдоо даражасына ээ болууга мүмкүнчүлүк берген сунуш-жылдан бери. Жалпысынан, биздин ачылыштар контролсуз дары колдонууга эс тартып өтүүнү ортомчулук созулуп дары жетүү учурунда ишке ашат .Суигон тинейджер бошотуу Азайтуу ачып.

ыкмалары

жаныбарлар

Charles дарыясынын (Hollister, CA, АКШ) келген Эркегинин Wistar чычкандар 300g жана 400g ортосунда салмагы өз-өзүнчө жайгашкан жана бир 12-ч жарык / 12-ч караңгы айлампасынын жатты (0700 боюнча жарык) тамак-аш менен контролдогу температурасына жана нымдуулугуна менен суу ад либитум. Бардык мал пайдалануу Washington Институттук Animal сактоо жана пайдалануу боюнча комитеттин жогорку окуу жайынын мёёръ менен бекитилген, жана хирургиялык жол асептикалык шарттарда жүргүзүлгөн. voltammetry эксперименттер жаныбарлар 50, тажрыйба боюнча катетерди patency кармап, бери дегенде, бир иш менен histologically текшерилген электрод бар, алардын ичинен хирург, өткөн 29 Анткени, ал жүрүш-туруш жана критерийлерин (төмөндө кара) өттү. дары-дармек менен Эксперимент жүргүзүү үчүн, катетерди жайылтуу өткөн 28 келемиштер 32, ийне катетерди patency сакталып жана изилдөөдө колдонулган. Жаныбарлар SHA чейинки тажрыйба тренинг учурунда, алардын өз алдынча башкаруу курсунун негизинде эксперименталдык топторго боюнча эл болгон. Үлгү өлчөмү мурунку адабияттарда билдирди менен окшош.

Stereotaxic хирургия

Радж Нестероиддик сезгенүүгө каршы carprofen менен башкарылган бир stereotaxic алкагында, жайгаштырылган isoflurane менен Эллисон (5 мг / кг, лдына) жана дене температурасынын сакталышына үчүн ишкана аянтка жайгаштырылган. Кээде лидокаин аралашмасы менен жууп, спирт жана бетадин менен каерди, жана bupivacaine (0.5 / кг мг) (0.5 мг / кг), тиши менен ашкерелөө үчүн табышканда. Тешиктер тиши жана дура жайы менен DLS даректүү үчүн тазаланды бургуланган (1.2-мм место, 3.1-мм тараптуу жана 4.8-мм ventral Bregma үчүн) Жана ядро ​​Vms (1.3-мм место, 1.3-мм тараптуу жана 7.2-мм Bregma үчүн ventral) өзөгүн accumbens. үй-жылы бир көмүртек-була токту VM'дер жана DLS башка жайгашкан, бир Ag / AgCl маалымдама токту тездик менен өзүнчө бөлүгүндө жайгаштырылган эле. жаныбарлардын ар түрдүү топтому менен cannulas (26 орны; Пластик One, Шарлотта, VA, АКШ) жетектеп, бирдей узундуктагы "сайтына" cannulas тарабынан occluded, эки тараптуу Vms максат менен туташтырылган. Электроддор менен жол cannula бурама менен сөөгү үчүн казыктай cranioplastic облусу менен камсыз кылынган эмес. хирургиялык кийин, чычкандар көп иш менен жүргүзүлөт, Нестероиддик сезгенүүгө каршы carprofen (5 мг / кг, лдына) жана амбулатордук чейин дене температурасынын сакталышына үчүн ишкана аянтка жайгаштырылган. Бардык жаныбарлар, бир жумадан кийин өзүнчө эрекек тамырга catheters менен туташтырылган.

тамырга catheters жайылтуу

Келемиштер изофлуран менен анестезияланып, стероиддик эмес сезгенүүгө каршы карпрофен менен (5 мг / кг, тери астына) колдонулуп, дене температурасын кармап туруу үчүн изотермиялык аянтка коюлду. Сырткы диаметри 0.6 мм болгон силастикалык түтүкчөлөрдөн катетер жасалып, инфузия насосуна туташуу үчүн бир четинен "венага" (дистальдан венага чейин; Plastics One, VA, АКШ) бекитилген. Катетерлерди теринин астына далысынын арасынан тешик аркылуу дененин алдыңкы бөлүгүнө түртүп, катетердин проксималдык учуна жакын жерде кремний резина мончоктун жардамы менен оң жактагы венага бекитип беришкен. Катетердин оптималдуу жайгашуусу ага терс басым менен кан алуу менен текшерилген. Андан соң борборду тегеректеги ткандарга тигилген тефлон сеткасы менен бекемдешти жана кесилген жерлери жабылып, хаб келемиштин аркасынан чыгып турду. Андан кийин катетерди гепарин эритмеси менен жууп (80 У / мл туздуу) жана поливинилпиролидон (PVP) жана гепариндин (1000 U / мл) илешкектүү эритмеси менен толтурган. Катетердин борборуна полиэтилен түтүктөрүнүн кыскартылган кыска бөлүгү салынып, PVP эритмеси катетерде калып, ачыктыгын камсыз кылды. Операциядан кийин келемиштер кеминде беш күн сакайып кетишине уруксат берилди.

Кокаин өз алдынча башкаруу

Өзүн-өзү башкаруу сессиялары 0900 жана 1700 с арасында өткөрүлдү. Rats өзүн-өзү башкаруучу кокаин (сигма, Сент-Луис, MO, АКШ) үйрөнгөн модулдук operant бөлмөдө (Med Associates, VT, АКШ) чектеш такталар жайгашкан эки мурду-түртүү жооп аппараттардын (интегралдык кал жарык менен порт) менен жабдылган Ошол эле дубалдын бир үй жарык жана баяндамачылар таза-тон жана ак-чуу стимул менен камсыз кылуу. operant палатасы үн-начарлагандыгынын сырткы бөлмөсүнүн ичинде аталган бөлмөсүнө коюлган. Чычкан (3-4 ай) FI20 арматуралар тартиби боюнча operant жооп төмөнкү кокаин алуу үчүн даярдалган. активдүү портуна (жаныбарлар арасындагы боюнча эл тарабы) менен мурду-кечинде кокаин дароо ийне акчанын алып (0.5 мг он секунддан ашык / кг), мурундун ички жарыктын 20 экинчи Төмөндөгүлөр сигналга сунуштамасы (жарык менен жупташкан шартталган стимул, КС); порт жана Обондон чуку. CS Бет ачардын жүрүшүндө бир 20-экинчи жолу чыга турган мурду эмчектен ары дары куюуга же башка программаланган кесепеттерге алып келбеген учурунда салынган. сессиянын ичинде дары болушу ак ызы-үй жарык жарык эмнени болду. жооп өзгөчөлүгүн үчүн көзөмөлдөө үчүн, экинчи (жигердүү) портун мурду-кечинде мониторинг, бирок темир эмес. Алдын-ала тренингдердин изилдөөгө киргизүү үчүн эки сессияларга күнүнө беш же андан көп активдүү жооптордун бир критерийи кийин, чычкандар күнүнө бир саат (кыска мүмкүндүк алуу; SHA) үчүн кокаин күн сайын мүмкүнчүлүк берген бир жумадан кийин алты үчүн саат күнүнө (узак мүмкүндүк алуу; ЖӨБО) үч жума бою (жумасына беш күн). отурумдардын саны эки жылдан беш жыйналыштарына жаныбарлардын ортосунда термелип критерийин жетет. мурда кабарланган башкаруу тобунун Жүрүш-жыйынтык ЖӨБО дуушар келемиштер баштап адамдардын жүрүм-турумун маалыматтарын салыштырууну абалкы шарттар катары колдонулган кокаин күн бирдей санынын Бааша киргизүүнүн алкагында окуудан келемиштер өзүн-өзү башкаруу.

FI20 кокаин өз алдынча башкаруунун үч Бааша же ЖӨБ жумадан кийин, келемиштер көмөкчү прогрессивдүү-катышы текшерүүдөн өткөн. Сабактар ​​мал Сессиянын жүрүшүндө кокаин кийинки каражаттардан үчүн operant жооптордун санын көбөйтүү аткаруу үчүн зарыл болгон башка жыйналыштарына FI20 үчүн бирдей болгон. Ар бир сот operant талап (T) 1.4 жөнүндө тегеректөө-ылдый бүтүн болгон(T - 1) дүлөй кысылышып, 1 дүлөй басма сөз баштап (башкача айтканда, 1, 1, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 40, 56, 79, 111, 155, 217, 304 426) . Бул иш талап акыры жаныбарлар жооп токтотуп "үзүлүшүн ойду" жетүү ушунчалык бийик болгон. үзүлүшүн чекити аракеттенүүгө эч кандай настойка алынган, анын ичинде отуз мүнөттүк мезгилге чейин алынган каражаттардан жалпы санынын катары аныкталган.

L-DOPA / Benserazide башкаруу

L-DOPA (L-3,4-Курамында тирамин) L-DOPA (да сигма, Сент-Луис,, АКШ) аралыкта барары азайтууга peripherally DOPA decarboxylase ингибиторун Benserazide милдетин аткаруучу менен бирге берилген. Эки дары наборун жана 1 мл / кг дене салмагынын бир көлөмдө кан тамырга берип-жылы жоюлуп кеткен. L-DOPA алдын ала сессия башталганга чейин 30 мүнөт башкарышкан 0, 10, 30, же 90 мг / кг, Benserazide 2 мг / кг карабастан жүргүзүлөт L-DOPA дозасын ырааттуу берилген, ал эми. изилдөө (дозасын жооп) бир биринчи жылы, чычкандар бир күнү L-DOPA менен мамиле (Анжир. 4). L-DOPA ичүүнүн эч ооздуктабай жалпы аткарууну же келтирилген dyskinesia колдонулат. кайталап L-DOPA башкаруунун мүмкүн адаштырышты кесепеттерин алдын алуу үчүн, чычкандар "L-DOPA сессияларында" төмөнкү L-DOPA дарылоо жок окутулду. изилдөөлөрдүн экинчи жылы, мал эки жуманын ичинде ар бир өз алдынча башкаруу сессияга чейин бул L-DOPA менен мамиле (Анжир. 5). изилдөөлөрдүн үчүнчү топтомун-жылы, ЖӨБО учурунда кагылышууга кокаин өзүн-өзү башкаруу көрсөткөн келемиштер, L-DOPA (25-50 ар бир жарым шардагы салып ACSF μl 0.5 эриген мкг эки тараптуу акчанын таасири; 0.25 μl / мин; сигма, көчөсү Луис, США) жана дары-алуу жүрүм-Vms салып ACSF каралды. мунун күндөрү сайтына cannula жол cannula тышкары 33 мм шиишп бир 1.0-арымын куюунун cannula менен алмаштырылган. Infusions сессия башталганга чейин он мүнөт берилди. акчанын кийин cannulas дары таркатуу үчүн уруксат берүү үчүн алынып эки мүнөт жерде калган.

Voltammetric өлчөөлөр жана талдоо

тинейджер эксперимент учурунда туруучу voltammetry тез издөө менен аныктоо (жаздыруулар жумасына эки сессиясынын жүрүшүндө аткарылган), өнөкөт чөгөрүлгөн көмүр-була microsensors башына бекитилген voltammetric акыга бир PC-кууп маалыматтарды алуу жана анализдөө системасы менен interfaced, туташып үчүн (Улуттук аспаптар, TX, США) электрдик кесуучу аркылуу (Med Associates, VT, АКШ) сыноо бөлмөсүнүн үстүндөгү минип алган. Voltammetric Скандоолордун 100 Hz берилди ченди жетишүү үчүн ар бир 10 НТА кайталанышы. Ар бир voltammetric издөө учурунда, көмүртек-була токту боюнча мүмкүн болуучу сызыктуу -0.4 V тартып салыштырмалуу Ag курчутту болду / AgCl үчүн + 1.3 V (anodic шыпыруу) жана арткы 400 V / с (8.5-мс жалпы скандоочу убакыт боюнча (cathodic шыпыруу) ) жана сканерлери ортосунда -0.4 V өттү. тинейджер токту бетине ошол жерде болгон болсо, ал тинейджер-о-quinone пайда anodic колу учурунда кычкылданат аныкталып cathodic колу (жогорку жооп жылы тинейджер кайра азайып жатат (жогорку жооп болжол менен + 0.7 V табылды) болжол менен -0.3 V). электрон чыккан шагылы учурдагы катары бааланат жана электролиз дуушар молекула санына түздөн-түз жараша болот. Voltammetric маалыматтар 0.025 боюнча чыпкаланган топ-өтсө болду - 2,000 Hz. маалымат-бөлүнүп, убакыт-чечилген analyte бир химиялык кол өзгөчөлүк каралган ар бир издөө алынган учурда, башка заттардан тинейджер чечүүнү жол. Тинейджер стандарттык окуу колдонуу териялык талдоо менен voltammetric сигнал ажыратпай эле өнөкөт жайгаштырылган электроддорго тарабынан электрдик сигнал тинейджер эркиндикке негизделген. Тинейджер топтолуу электроддорго орточо кийинки жайылтуу сезгичтигин негизинде бааланат. орточо топтолуу талдоо чейин, бардык маалыматтар тергөө чуркап орточо ичинде 5-пункту менен жумшартылып турган. тинейджер топтолуу жети секунд орточо болгон (байкалган .Суигон сигналдардын болжолдуу узактыгы) operant жооп төмөнкү (пост-жооп) же CS эмес контингент тартуу жана operant чейин эки секунда ичинде орточо топтолуу салыштырганда болду жооп (базалык). CS эмес contingently ар бир жазууну экинчи жана үчүнчү жума (20 секундалык ар бири күнүнө эки жолу) жүргүзүлгөн учурунда, бирок, бир мезгил ичинде дары-дармек жеткирүү менен ордуларында ортосундагы Associative аналоги болгон тоскоолдуктарды жаратпоо үчүн биринчи жумасында берилди ушул бирикме болжолдуу дагы өнүгүп жатты.

статистикалык анализ

Жеке электрохимиялык сигналдар өз алдынча башкаруу сессиясында боюнча орточо алынган, андан кийин жаныбарлардын жана жума өтүп, статистикалык күчүн жогорулатуу үчүн. Signals себептерден улам деп жооп, мээ аймакта, кокаин алууда, ошондой эле жума менен көп өзгөрмөлүү ANOVAs менен салыштыруулар ишке ашырылган. электрохимиялык маалыматтар менен салыштыруу үчүн, жүрүм-турумдук маалыматтар, ошондой эле жума Топтолгон алынган. L-DOPA эксперимент үчүн, жүрүм-турумдук маалыматтар тиешелүү дары-дармекке болгон (ырааттуу күндөрү башкарса, күн боюнча орточо) (эч кандай дарылоо, L-DOPA дозасы, же транспорт), дары-дармекке, окуу киргизүүнүн, кокаин алууда менен көп өзгөрмөлүү ANOVAs жардамы менен талданды жана жума себептерден болуп саналат. олуттуу негизги таасири же өз ара, учурда пост-туз анализ жүргүзүлгөн жана P баалуулуктар нече сыноо үчүн Holm-Bonferroni тууралоо ыкмасы боюнча түзөтүлдү. Участоктору призма (GraphPad Программаны, La Jolla, CA, АКШ) аркылуу кабыл алынган. SPSS пайдалануу менен статистикалык талдоо жүргүзүлдү, версия 17.0 (Чикаго, США) жана призма. Маалыматтар параметрге статистикалык талдоо жүргүзүү үчүн тиешелүү болуп саналат. Маалыматтарды жыйноо жана талдоо тажрыйбаларды шарттарына сокур ёткёрългён эмес.

эсепке алуу сайттардын гистологиялык текшерүү

сыноо аяктагандан кийин, жаныбарлар кетамин бир intraperitoneal сайынуу менен Эллисон жана xylazine (100 / кг мг) (20 мг / кг). электрод имплантаттардын менен мал-жылы жазып сайттар 300% -paraformaldehyde менен какырыкты менен иштеген transcardial үчүн электролиз жабыркаган (4 V) чейин менен белгиленген. Мээси жок жана cryostat боюнча тилинген жыйырма төрт саат бою paraformaldehyde, анан тездик менен isopentane жуунуп-булосу, пост-белгиленген (50-мкм coronal бөлүмдөрү, -20 ° С), жана тооруп cresyl көк менен жардам булгап алышкан анатомиялык түзүлүшүн жана электрод-азгырган жабыркашы же мунун сайттары.

Acknowledgments

Биз Скотт Нг-Evans, Кристина Akers Ош, Чад Zietz, Nicole Мюррей жана техникалык колдоо үчүн Даниел Hadidi жана Monica пайдалуу пикир үчүн Arnold жана Джереми Кларк ыраазычылык билдиребиз. Бул иш немис изилдөөлөр корунун (Deutsche Изилдөөчү коомдордун, DFG) Грант WI 3643 / 1-1 (W) тарабынан колдоого алынган, спирт ичимдиктери жана дары институтунун (PEMP) жана АКШнын институтун проректору (PEMP) чейин сыйлык жана улуттук институтунун Саламаттык сактоо T32-DA027858 берет (LMB), F32-DA033004 (CYP), P01-DA015916 (PEMP), R21-DA021793 (PEMP) жана R01-DA027858 (PEMP).

Шилтемелер

Author салымдары

IW жана PEMP изилдөө, IW, LMB иштелип чыккан жана PAG изилдөөлөрдү жасаган, жана IW маалыматтарды талдоо; IW жана PEMP макала жаздым.

 

Author маалымат

Жазуучулар кызыкчылыктардын эч кандай чыр-жар.

 

шилтемелер

1. Everitt BJ, Роббинс TW. наркомания ооруулары үчүн күчөтүү Neural системалары: мажбурлоого сабакка иш. Nature Нейро. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Сыйлыктар системасы жана көз карандылык: допамин эмне кылат жана эмне кылбайт. Фармакологиядагы учурдагы пикир. 2007; 7: 69-76. [PubMed]
3. Di Chiara G. Ядро кабыгы жана негизги тинейджер accumbens: жүрүм-турум жана көз карандылык менен түрдүү ролу. Жүрүш-мээ изилдөө. 2002; 137: 75-114. [PubMed]
4. Ito R, Dalley JW, Хоус SR, Роббинс TW, Everitt BJ. ядросунда коюлтулган тинейджер релизинде аралык ажырым кокаин таяна жооп жана келемиштер менен кокаин-издеп жүрүш учурунда негизги жана жер кыртышын accumbens. J Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
5. Ito R, Dalley JW, Роббинс TW, Everitt BJ. Тинейджер-релиз бир дары-дармекке байланыштуу бүркөлө көзөмөлүндө кокаин-издеп жүрүш учурунда көкүрөк striatum. дедуктирлештирбейт Journal: Нейро коомунун расмий журнал. 2002; 22: 6247-6253. [PubMed]
6. Di Chiara G, Imperato A. адамдар тарабынан зомбулукка Drugs ылдам эркин көчүп келемиштер mesolimbic системада кичинекей тинейджер тыгыздыгын жогорулатуу. Америка Кошмо Штаттарынын Улуттук илимдер академиясынын өндүрүшү. 1988; 85: 5274-5278. [КУП акысыз макала] [PubMed]
7. Акылдуу RA, Bozarth MA. көз карандылыктын бир психотикалык стимулдаштыруучу теориясы. Психологиялык карап чыгуу. 1987; 94: 469-492. [PubMed]
8. Акылдуу RA, .Удаалаш. ядросундагы ёзгёръълёр келемиштер менен ийне менен кокаин өзүн-өзү башкаруу учурунда тинейджер топтоо accumbens. Psychopharmacology. 1995; 120: 10-20. [PubMed]
9. Плюс PEM, Станбер GD, Heien ML, Уайтман RM, Клейн RM. Subsecond тинейджер релиз кокаин мусулман өбөлгө түзөт. Nature. 2003; 422: 614-618. [PubMed]
10. Станбер GD, Ройтман MF, шилт PEM, Клейн RM, Уайтман RM. ядросунда Rapid тинейджер белги контингенттин noncontingent кокаин башкаруу учурунда accumbens. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 853-863. [PubMed]
11. Станбер GD, Уайтман RM, Клейн RM. кокаин өзүн-өзү башкаруу курут ядросу accumbens менен камсыз кылуу, ошондой эле убактылуу айырмаланган dopaminergic сигналдарды берет. Нейрон. 2005; 46: 661-669. [PubMed]
12. Owesson-Ак CA да, ал. кокаин издеген жүрүм-Neural коддоо accumbens өзөгү жана сөөктөрүндө .Суигон тинейджер чыгаруу менен туура келген эмес. Eur J Neurosci. 2009; 30: 1117-1127. [КУП акысыз макала] [PubMed]
13. Willuhn I, Burgeno LM, Everitt BJ, шилт PEM. кокаин пайдаланууну жакшыртуу учурунда striatum менен .Суигон тинейджер сигналдаштыруунун Hierarchical жалдоо. Америка Кошмо Штаттарынын Улуттук илимдер академиясынын өндүрүшү. 2012; 109: 20703-20708. [КУП акысыз макала] [PubMed]
14. Ак NM. Addictive дары reinforcers катары: эс системалары боюнча бир нече жолу жарым-жартылай иш-аракеттер. Адат. 1996; 91: 921-949. талкуу 951-965. [PubMed]
15. Robbins TW, Everitt BJ. Drug көз карандылык: жаман адаттар менен толукталсын. Nature. 1999; 398: 567-570. [PubMed]
16. Berke JD, Химэн SE. Көз карандылык, тинейджер жана эс молекулярдык механизми. Нейрон. 2000; 25: 515-532. [PubMed]
17. Kalivas PW, Volkow ND. көз карандылыкты нейрон негизи: өрчүтүшүн жана тандоосу боюнча патологиясы. психиатрия америкалык журнал. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
18. Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJ. Кокаиндин таасири: көз карандылык мезгилинде өзгөрүлмө максат. Нейро-психофармакология жана биологиялык психиатриядагы прогресс. 2007; 31: 1593–1600. [КУП акысыз макала] [PubMed]
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Келемиштердин көз карандылык сыяктуу жүрүм-туруму үчүн далил. Илим. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
20. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Drug издөө узак кокаин өз алдынча башкаруу кийин милдеттүү болуп калат. Илим. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
21. Ахмед SH, Koob ГК. Өткөөл мезгилдеги орточо чейин ашыкча дары-дармек алууга: гедонисттик белгиленген пунктунда өзгөрүү. Илим. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
22. Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Дары ичүү жетиштүү, бирок аналоги өзүн-өзү башкарууну узартылышы издеп милдеттүү кокаин пайда үчүн зарыл болгон эмес. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1612-1619. [КУП акысыз макала] [PubMed]
23. DSM-IV-TR. Психикалык жактан жабыркаган аныктоо жана статистикалык окуу куралы. Vol. IV. Америка психиатриялык бирикмеси; 2000.
24. Zernig G, .Удаалаш. зат көз карандылык, дары-дармек колдонуу күчөп түшүндүрмөсү: үлгүлөр жана тиешелүү жаныбарларды лабораториялык. Pharmacology. 2007; 80: 65-119. [PubMed]
25. Кларк JJ, .Удаалаш. малды алып жүрө ичинде узунунан, subsecond тинейджер аныктоо үчүн өнөкөт microsensors. Nature ыкмалары. 2010; 7: 126-129. [КУП акысыз макала] [PubMed]
26. Пан HT, Menacherry S, адилет JB., Jr ишенчээк жана кокаин-тажрыйбалуу келемиштер менен кокаин pharmacokinetics өзгөчөлүктөрү. Нейрохимия журналы. 1991; 56: 1299-1306. [PubMed]
27. Ахмед SH, Лин D, Koob ГК, Парсонс LH. кокаин өз алдынча башкаруу көбөйүшү өзгөртүп кокаин айынан ядро ​​тинейджер көлөмүн accumbens көз каранды эмес. Нейрохимия журналы. 2003; 86: 102-113. [PubMed]
28. Де Wit H, Даанышман RA. тинейджер кабылдагыч тыйыу pimozide менен келемиштер менен кокаин күчөтүү блокаданын, бирок noradrenergic -блокери phentolamine же phenoxybenzamine менен. Психологиянын канадалык журнал. 1977; 31: 195-203. [PubMed]
29. Ettenberg A, юридикалык HO, Блум FE, Koob ГК. Героин жана кокаин келемиштер менен ийне менен өзүн-өзү башкаруу: өзүнчө нейрон системалары боюнча ортомчулук. Psychopharmacology. 1982; 78: 204-209. [PubMed]
30. Robledo P, Малдонадо-Lopez R, Koob ГК. Ядродогу тинейджер кабылдагыч ролу кокаин пайдалуу касиеттери accumbens. Йорк Илимдер Академиясынын жазуулары. 1992; 654: 509-512. [PubMed]
31. Уайтман RM, .Удаалаш. чычкан striatum менен тинейджер ашып жана өздөштүрүү реалдуу убакыт мүнөздөмөсү. Neuroscience. 1988; 25: 513-523. [PubMed]
32. Bradberry CW. эс алуу кокаин пайдалануу энчилөө приматтардын моделдин курч жана өнөкөт тинейджер динамикасы. J Neurosci. 2000; 20: 7109-7115. [PubMed]
33. Киркленд Генри P, Davis M, Howell LL. кокаин өз алдынча башкаруу изоантигендер маймылдарга чектелген жана узак кирүү шарттары боюнча Vivo striatal тинейджер Нейрохимия жана эттирет караштуу тарых Effects. Psychopharmacology. 2009; 205: 237-247. [КУП акысыз макала] [PubMed]
34. Матео Y, жоктугу CM, Морган D, Робертс DC, Джонс SR. Азайтылган тинейджер терминалы милдети жана кокаин ичкилик өз алдынча башкаруу жана ажыратууга төмөнкү кокаин үчүн иммунитет. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1455-1463. [PubMed]
35. Шайтандын MJ, .Удаалаш. тинейджер Ташуучу блокаторлор жана организмден боюнча түрдүү таасирлери, releasers жана methylphenidate: Кокаин өз алдынча башкаруу pharmacodynamic толеранттуулук өндүрөт. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1708-1716. [КУП акысыз макала] [PubMed]
36. Calipari ES, .Удаалаш. Methylphenidate жана кокаин өз алдынча башкаруу так тинейджер терминалы өзгөртүүлөрдү өндүрүшөт. Addiction биологиясы. 2012 [КУП акысыз макала] [PubMed]
37. Calipari ES, Көрүүчү MJ, Zimmer BA, Робертс DC, Джонс SR. Кокаин башатынын убактылуу Үлгү тинейджер ишкананын боюнча Кокаин таасирин маа- и Толеранттуулук аныктайт. Neuropsychopharmacology. 2013; 38 [КУП акысыз макала] [PubMed]
38. Schultz W, Даайан P, Монтагю PR. алдын ала жана сооп бир нейрон субстрат. Илим. 1997; 275: 1593-1599. [PubMed]
39. Кларк JJ, Коллинз AL, Ош CA, шилт PEM. Pavlovian түрткү сигналдар тинейджер коддоо узак окутуу менен жокко чыгарат. J Neurosci. 2013; 33: 3526-3532. [КУП акысыз макала] [PubMed]
40. Робинсон TE, Berridge KC. дары самаган нейрон негизи: көз карандылыкты түрткү-маа- теориясы. Brain изилдөө. Brain илимий сын-пикир. 1993; 18: 247-291. [PubMed]
41. Ferrario CR, .Удаалаш. Нейрон жана күч кокаин пайдалануу көзөмөлгө өтүү менен байланышкан жүрүш-пластикалык. Биологиялык психиатрия. 2005; 58: 751-759. [PubMed]
42. МакКалеб AD. иштебей кеткен бир эсептөө жараян катары көз карандылык. Илим. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
43. Keramati M, дары-барымтага тинейджер жаадырышууда кыдырып чыккан затына Gutkin B. Imbalanced чечим иерархиясы. PLoS бири. 2013; 8: e61489. [КУП акысыз макала] [PubMed]
44. Dackis CA, Алтын MS. кокаин көз-жылы жаңы түшүнүктөр: тинейджер бузуучу гипотеза. Neuroscience жана biobehavioral сын-пикирлер. 1985; 9: 469-477. [PubMed]
45. Линч WJ, .Удаалаш. Бир парадигма адамзат кокаин колдонуучулар менен кокаин өз алдынча башкаруунун жөнгө салууну иликтөө үчүн: а колдонуусу клиникалык сыноо. Psychopharmacology. 2006; 185: 306-314. [PubMed]
46. Пикенс R, Томпсон Т. Кокаин-күчөтүлгөн келемиштер менен жүрүм-турумун: арматура баллга жана негизги-катышы өлчөмүн таасирлери. PHARMACOLOGY жана эксперименталдык дарыланууга журналы. 1968; 161: 122-129. [PubMed]
47. Mariani JJ, Levin FR. кокаин көз карандылыкты Psychostimulant дарылоо. Түндүк Америка психиатриялык клиникалар. 2012; 35: 425-439. [КУП акысыз макала] [PubMed]