тааныштыруу

"Биз жашообуз башкарылбаган болуп калган биздин көз-үстүнө алсыз болуп, мойнуна" Наркозаттарды Anonymous 12-кадам программанын биринчи жыгууну айтылат [1]. дары-алуу иш-аракеттердин туура эмес экенин билип туруп, бул, ал каршы дары келгенде өздөрүнө канчалык алсыз көз карандылардын SPOTLIGHTS [2]-[4]. Чындыгында, көз менен айырмаланып айкын терс кесепеттери да, наркы боюнча дары каражаттарын милдеттүү издеген [5]. Мындай жүрүм-Патологиялык бир кол көз карандылардын мүнөздүү ", өзүн-өзү айтып нерген" менен көзөмөлгө эксперименттерде болот: дары-байланышкан тандоого карата күчтүү жүрүм-жооп жана салыштырмалуу төмөн жекече наркынын ортосундагы карама-каршылык деп дарынын нерсеге отчеттор [4], [6], [7]. ДК созулган таасиринен кийин, жүрүм-турумунун үстүнөн Тоскоол болуучу таанып билүү контролдукту жоготкон учурда, менен бирге, таанып-пландарын жана бирдиктүү адаттардан ортосундагы айырмачылык дары-издеп жүрүм милдеттүү күнүмдүктөн бир өткөөл алып келиши мүмкүн [8].

таанып-контролдоо жана өзүн-өзү сүрөттөлгөн ката жоготуу чейин көз карандылыкты расмий моделдер менен негизделет түшүндүрмө алектенип [9]-[13]. наркомания ооруулары ден эсептөө теориялар негизинен арматуралар окутуу алкагында коюлган, үйрөнүп, адат бир патологиялык мамлекет катары көз карандылыктын көрүү (стимул-жооп) системасы [9]-[13]. Бардык ушул моделдердин артында турган гипотеза дары-дармектердин допаминдик сигнализацияга фармакологиялык таасири, демек, стимулга жооп берүүчү окутуу сигналын алып жүрөт, мындай бирикмелердин бара-бара чыңдалышына алып келет. Бул таасир өз кезегинде баңги издөөнүн адаттарына алып келет. Адатта, көзкарандылыктын төмөндөшү бул көрүнүштүн айрым аспектилерин камтыйт, ал эми наркология жаатында өсүп жаткан консенсус бир нече окутуу системасы патологияга катышып жаткандыгын көрсөтүп турат. Мээнин таанып-билүүсүн, ошондой эле төмөнкү деңгээлдеги көнүмүш процесстерди камтыган ушундай татаал сүрөт гана көз карандылыкка окшогон жүрүм-турумдарды түшүндүрө алат [8], [14].

Бул эмгекте, биз иерархиялык арматуралар окуу мамилени кабыл алуу [15] кайсы чечимдер таанып-а-мотору сатында, абстракттуу түрдүү денгээлде берилет. Биз тинейджер көз каранды окутуу сигналдар бир каскады бирге иерархияда көлөмүн шилтемелер деп ойлойбуз [16]. Биз мындан ары кыянаттык менен дары pharmacologically абстракттуу-жылдын ортосунда байланыш механизмин барымтага алышты деп ойлойбуз. Бул божомолдоолорго негизделген, биз билдирди билүү затына диссонанстык, болгондо өнөкөт дары-таасирленүү иерархиялык арматуралар окутуу алкагында пайда болгон нарк-үйрөнүү чечим иерархиясы боюнча да таасирин тийгизбей койбойт деп көрсөтөт. Бул үзгүлтүк төмөн деңгээл адатка иштерин дары чечимдин үстүнөн-баалоо, бир патологиялык жыйынтыктар жана ошондуктан кадимки дары-издеп жүрүм айдайт. Ошондо жогорку өкүл денгээлде дени билүү системалары жүрүм-турумуна көзөмөлдү жоготуп жатканда, бирок милдеттүү дары-умтулуу "жек көрүндү", дары-барымтага төмөн деңгээл адатка жараяндар үстөмдүк жүрүш катары түшүндүрүүгө болот деп көрсөтөт. Андан тышкары, биз сунуштаган модель тез vs. ventral vs. көкүрөк striatum-жылы дары-дармек келип кал-кашайтып тинейджер efflux өнүгүшүнө кечигип, тиешелүүлүгүнө жараша, ошондой эле тинейджер жаадырышууда схемотехникасын бул түрүнө көз каранды боюнча акыркы далилдери менен түшүндүрүүгө мүмкүн экенин көрсөтүп турат.

Материалдар жана ыкмалар

Preliminaries

бай Таанып-билүү психологиясы адабияттар менен макулдашуу боюнча, биздин иерархиялык кубаттоо билим [15], [18] база бир абстрактуу билүү планы "бышып чай" сыяктуу төмөнкү иш-аракеттер бир катар кирбеши мүмкүн деп болжойт:, кайнак суу казанда чай коюп, ж.б. төмөнкү конкреттүү мотор-деңгээл жооп чейин Мындай бузулуу каражаттары иерархия (Figure 1A). Neurobiologically, мотор баскычтарында орто чечим иерархиясы ар түрдүү денгээлдери кортико-базалдык ganglia боюнча rostro-куйрук огу берилет (BG) Райондук [19]-[21]. Бул райондук бир нече катар түздөн-түз кабыгында жана базалдык ganglia ортосунда илмек жабык турат [22], [23] (Figure 1B). место илмек иш-абстракттуу өкүлчүлүгүн негизинде, ал эми куйрук илмек, сезүү-мотор кабыгында жана dorsolateral striatum турган, төмөн даражадагы адаттардан коддорду [19]-[21].

Download:

• PPT

  PowerPoint слайд

• PNG

  ири сүрөт (1.06MB)

• TIFF

  Түпнуска сүрөттү (1.56MB)

Figure 1. жүрүм-иерархиялык уюштуруу жана кортико-BG райондук.

A, Эки атаандаш тандоо боюнча чечим кабыл иерархиясы мисал: дары-дармек, азык-vs.. иш-аракет ар бир Албетте, калп илмек ар кортико-BG боюнча коддолгон, абстракттуу ар кандай багытта жүргүзүлөт. сооп эки түрүнө ар издөө баллга 16 бир жаза алат. B, Glutamatergic ар prefrontal райондордон striatal субаймактык, проект байланыштар жана андан кийин бир нече параллелдүү илмек түзүү, Статистика кайра pallidum жана .Гипоталамус аркылуу ойлойбуз. striato-Нигро-striatal тинейджер тармагы аркылуу striatum таасири ventral облустарында көбүрөөк көкүрөк аймактары. vmPFC, ventral досунун prefrontal борбору; OFC, Жердин орбитасын айлануусу түздөн-борбору; dACC, көкүрөк өтүү cingulate борбору; SMC, сезүү-мотор борбору; VTA, ventral tegmental аянты; SNC-, substantia Nigra compacta үлүшү. Figure 1B булак 21 барак.

чтыкта: 10.1371 / journal.pone.0061489.g001

Бул схемотехникасын ичинде midbrain тинейджер (DA) striatum үчүн долбоордук нейрон .Суигон бул маалыматты күчөткүчтөрдү стимул-жооп жүргүзүү жана алдын ала алган белектерин ортосундагы ката белги [24]. Бул DAergic божомолдоо каскад сериялык байланыш деп аталган "жаадырышууда" байланыш аркылуу бара-бара көбүрөөк көкүрөк аймактары үчүн striatum көбүрөөк ventral региондорун туташтырган пайда [25]-[27] (Figure 1B). Апуу, rostral бириктирген мындай тоют-алдыга уюм кортико-BG өкүлчүлүктөрдү жакшы орой тартып кошкуч багытталган берет илмек куйрук үчүн. Демек, DA сызыкты иерархияда жогорку (жүрүм-турумдук жолдору тууралуу абстрактуу билимди коддоо) тарабынан сыйлык алдын ката акырындык менен жөнгө салуу үчүн neurobiological субстрат камсыз кылуу үчүн ойлоп жатышат. Бул ката, андан кийин толук масштабдагы иш-баалуулуктарды тактоо үчүн колдонулат [16]. Башка сөз менен айтканда, DA сызыкты көбүрөөк иш-баалоо жараянына окутууну жолго салуу үчүн баалоонун абстракттуу таанып билүү катмары үчүн мүмкүнчүлүк берет.

Theory эскиз

арматура окуу эсептөө теория жагынан [28] (Азаттык), агент (биздин учурда адамдын же жаныбарлардын), анын алдын ала бааланган наркын калоолорду негизделген иш-чечим чыгарууга үйрөнөт, , Ар бир мамлекеттик иш жуп, , Бир сыйлык учурда агент тарабынан кабыл алынат бир иш-аракеттерди аткарып натыйжасында контексттик абалда (стимул) . Наркы сыйлык алдын ката белги эсептөө менен алмаштырылып турат. Бул сигнал гана бир заматта сыйлык алганына көз каранды эмес, (), Ошондой эле жаңы мамлекеттин наркы боюнча эмес, ал иш-аракет жүзөгө кийин агент менен аяктайт. белгиленет менен , Бул убактылуу-өнүккөн нарк-милдети, келечек суммасы жаныбарлардын пайда мамлекет тарабынан алууга күтөт сыйлык билдирет , Бери. алдын ала ката төмөнкү эсептөөлөрү болот:

(1)

Туюп, алдын ала ката белги күтүлүп жаткан жана иш-аракеттердин ишке үзүрлүү наркынын ортосундагы айырманы эсептесин. иерархиялык чечим кабыл алганда, бирок, тескерисинче, үйрөнүү -values ​​өз алдынча ар кандай денгээлде, абстракттуу аздыгы обону окутуу белги болот төмөнкү денгээлде эсептелген. иерархиясы жогору экологиялык чыгымдарды бир абстракттуу өкүлчүлүгүн өкүлү болгондуктан, окутуу ошол баскычтарда тезирээк болот. Бул жүрүм-абстракттуу өкүлчүлүктүн салыштырмалуу аз dimensionality байланыштуу болот: иш-чаралардын планы бир баскыч (бир өлчөм) иерархиялык жана бир нече майда-иш-аракеттери (бир нече өлчөмдөрү) жогорку денгээлде м нк де гээлдеги түрүндө көрсөтүлүшү мүмкүн иерархиясы. сыйлык каталар керек толук жылга салыштырмалуу бул иш-аракет планынын жогорку балл тез эле үйрөнүп, баары толук иш-кадам артка-таралат. Ошентип, төмөнкү жогорку денгээлинен балл маалымат деңгээл баалуулуктарды бул баалуулуктарды жакындашуусу тездетүү мүмкүн иштешет. Мунун бир статистикалык натыйжалуу ыкмасы боюнча алдын ала ката белги эсептөө үчүн деп болжолдоого болот абстракттуу жана коддон деңгээл, , Убактылуу өнүккөн балл милдети, , Абстракттуу бир жогору келген [16]:

(2)

оптималдуулугун сактоо үчүн, барабардык 2 гана божомол ката абстрактуу тандоосу акыркы курамдык алгачкы иш эсептөөлөргө карата колдонулушу мүмкүн жүзөгө ашырылат (-жылы Figure S1 көрүп File S1). Башка учурларда, ар кандай денгээлдеги нарк-үйрөнүүгө киришет 1 эле, өз алдынча болушу. Эки учурда, окуу сигнал андан кийин тиешелүү денгээлде чейин баалуулуктарды тактоо үчүн колдонулат:

(3)
кайда окутуу курсу болуп саналат. ал ventro-көкүрөк багытта иерархияда түшүп маалыматты көтөрүп, DA схемотехникасын алынбай калган түзүлүшүнүн өзгөчөлүгүн чагылдырат-жылдан бери эл аралык даражадагы маалымат бирге мындай түрү биологиялык алектениши ыктымал. Ошол эле учурда, толук денгээлде балл окутуунун жогорку dimensionality жакырчылык, абстракттуу денгээлде кыйла үйрөнүүсүн тездетет жетекчиликке алып, [16].

Бул макалада биз моделдин өзгөртүлгөн чыгаруу ортосундагы өз ара иштелип көрсөтөт [16] жана dopaminergic системасы боюнча кыянаттык менен дары-дармектердин конкреттүү дары-дармек менен таасир талдоо түп-тамырынан бери айырмаланган масштабы боюнча көз карандылык менен байланышкан маалыматтарды басып алат: жүрүм-турум жана райондук даражадагы neurobiological. Биринчиден, жаңы модель дары көз каранды менен байланышкан бир нече кызыктуу турум аспектилерине үчүн мүмкүн Энергетик түшүндүрүүгө алып келет (мисалы, өзүн-өзү айтып ката [4], [6], [7]). Экинчиден, биз дары-жылдын апрел-тинейджер чыгаруунун динамикасына карата далилдерди бир катар түшүндүрө алат [17].

Биз берилген моделин өзгөртүү [16] төмөнкүдөй. Биз алмаштыруу аркылуу иш эс жагынан натыйжалуу модель кылып менен , Барабардык 2 эки мааниси бир эле туруктуу чейин сүйлөшүүлөрдү бери (Figure S2 көрүп File S1, Эсептөө жана neurobiological негизинде үчүн):

(4)

Бул жерде, салыштырмалуу абстрактуу чечим болуп саналат жана Бул параметр толук толтурат жүрүш-кезеги менен акыркы алгачкы аракет болуп саналат. Ошо сыяктуу эле, акыбеттерин наркы , Ал өзүнө төмөндөгүлөрдү камтыйт (Акыбеттерин балл ).

Маанилүү, адамдар тарабынан зомбулукка ар кандай дары-дармек striatum ичинде pharmacologically жогорулатуу тинейджер топтолуу негизги мүлкүн бөлүшүү [29]. Демек, биз оң жагын кошуп, дары бул дары-дармек менен күчүнө киргизүү, , (Ошондой эле [9]-[12]) Тинейджер клеткалар тарабынан жүргүзүлгөн алдын ала ката сигнал (Figure S3 көрө File S1, Эсептөө жана neurobiological негизинде үчүн):

(5)

бул жерде DA системасы боюнча дары-түз дары-дармек менен таасир тартып алып, анын улам euphorigenic таасирине маани каршы болот ( File S1 кошумча маалымат алуу үчүн).

чогуу 3 жана 5 барабардыкты эми биздин моделинин баалуулуктарды тактоо үчүн эсептөө механизмин аныктайт, ошондой эле, бир белгисиздик негизделген атаандаштыктын механизми жүрүм-турумун көзөмөлдөп абстракттуу көлөмүн аныктайт деп түбөлүккө. Бул сунушталган механизми шыктандыруусу менен [29] туруктуу жана максатка багытталган системаларынын ортосунда арбитраждык. Бул жагынан алып караганда, ар бир чечим боюнча, тандоо наркын эсептөө жогорку ишенимдүү абстракттуу гана деңгээл жүрүм-турумун көзөмөлдөйт. Бул деңгээл иш-аракет үчүн чечим кабыл кийин, иерархиянын бардык азыраак алгачкы кыймыл жоопторунун бир катарда ошондой эле тандалып алынган иш-аракеттерди жүзөгө ашыруу үчүн, бул үстөмдүк деъгээлде штатындагы болот (кара File S1 кошумча маалымат алуу үчүн; Сүрөт S4 менен File S1; Сүрөт S5 менен File S1). чөйрөсүнөн сыйлык пикир алганда, бардык баскычтарында баалуулуктар турат. Бул белгисиздик негизделген арбитраждык механизми абстрактуу жараяндар ийкемдүү болуп, алар жогорку окуу алгачкы этапта нарк-жакындаштыруу жөндөмдүүлүгүн, ошентип, башкаруу бул этаптарда жүрүм бар экенин айтышууда. Бирок, абстракттуу өлчөмү айлана-чыпкадан өкүлчүлүгү колдонуу бери (байланыштуу негиз милдеттерин салыштырмалуу аз сандагы камтыган мисалы), алардын түпкү маани жакындаштыруу жөндөмүн толук денгээлде ошол сыяктуу эле так эмес. Башка сөз менен айтканда, көп окугандан кийин баа менен байланышкан анык жогорку денгээлде салыштырганда иерархияда төмөнкү горизонтторунун үчүн төмөн. Ошентип, акырындык менен билим менен, иерархиясы азыраак алардын белгисиздик бара-бара азаят эле, иш-аракет тандоо контролдукту кийлигишет. Бул дары-көздөгөн контролдоо боюнча ventral striatum үстүнөн көкүрөк бир прогрессивдүү таасирин көрсөтүү далилдер бир нече сызыктар менен макулдашуу болуп саналат (ошондой эле жаратылыш сыйлык издеп) [8], [30], [31].

натыйжалары

Hierarchy баа карама-дары астында пайда болгон эмес, табигый сыйлык

көз карандылыкты мурунку ишенимимди окутуу негизинде эсептөө моделдерге айырмаланып [9]-[13] бирдиктүү чечим тутумунун ыкмасына негизделген, биздин эсеп көптөгөн өз ара аракеттенүү тутумдарынын алкагына негизделген. Натыйжада, моделдөөчү дары-дармектердин болжолдоо ката сигналына таасир этиши биздин модельде мурункуларына окшош [9]-[12], Ал таптакыр башкача кесепеттерге алып келет. иерархиянын ар бир деӊгээлинде жана натыйжада, бир тараптуулукту entrains дары-жасалма убактылуу тинейджер өсүшү дароо алдын ката баштады, , Иерархия боюнча ири иш-жакшы жетекчилик менен бирге, кийинки абстракттуу бир даражасында билим берүү жөнүндө. Бул катасын болуп бир денгээлде дары-көздөгөн асимптотикасы Наркы себеп дагы бир абстрактуу катмары жогору бирдик (Figure 2B). rostro-куйрук огу бул ылайык келбөөчүлүктөр топтолушу акырындык менен акса, жогорку жана төмөнкү чектен ортосунда дары-издей жүрүм наркынын олуттуу айырмачылыктар негиз түзөт. Ошентип, качан күчтүү жаза менен да, дары-дармекке байланыштуу жүрүм-баасын билүү денгээлде терс болуп калат, ал эми төмөнкү деңгээл мотор илмектерге алгылыктуу бойдон калууда. Башка сөз менен айтканда, модель DA буралган дары-издеп мотор-деңгээл чегин жогорку бойлору да күчтүү жаратылыш жазалоо наркын жогорулата ашуун дары күчүнө топтолушу алдын ала жетиштүү аны азайтууга мүмкүн эмес болуп калат. Биз бул көз-жылы дары-байланыштуу жүрүм-акыл-эс жана төмөнкү деңгээл баалоонун ортосундагы карама-каршылыктарын түшүндүрөт деп ырасташат. Башка сөз менен айтканда, биз дары барымтага чечим иерархиясы баскычтарында арасында маалыматты өткөрүп тинейджер көз каранды механизми мажбур дары издеп, байланышкан чыгымдар кыйла кыскарган ийкемдүүлүк дары-дармек менен күчүнө байланыштуу деп сунуштайбыз.

Download:

• PPT

  PowerPoint слайд

• PNG

  ири сүрөт (289KB)

• TIFF

  Түпнуска сүрөттү (471KB)

Figure 2. абстракттуу түрдүү денгээлде дары vs. тамак-жүйөлөштүрүүчү бөлүгү (машыктыруучу жыйынтык).

эч кандай жаза сыйлык төмөнкүдөй биринчи 150 кыйынчылыктарга, бардык жаратылыш сыйлык издеп наркы 10 менен сүйлөшүүлөрдү (A). дары болсо, анткени, дары-дармек менен түздөн-түз таасир дары-дармек менен (, Коюлган) Ар бир де¾гээлде асимптотикасы наркынын жыйынтыгы болот абстракттуу бир жогорку денгээлде жогору бирдик (B). Ошентип, жаза артынан жатканда, таанып билүү илмек туура дары-издеп тандоо терс маанини, ал эми мотор-деңгээл илмек дары-издеп баалуу (оң баасын) таба. Бул сүрөттө ийри "бир" окшоштурулган айбанаттарынын баалуулуктарды өнүгүшүн көрсөтөт, ошондуктан, эч кандай статистикалык анализ тиешелүү болгон.

чтыкта: 10.1371 / journal.pone.0061489.g002

дары, биздин үлгү боюнча, көлөмүн боюнча салмаксыз баа алып, ал эми табигый сыйлыктардын мааниси DA белги механизми эле маанидеги бардык боюнча, улам-түз дары-дармек менен күчүнө жоктугу үчүн Тюрнер, (). Демек, толук денгээлде да ыраатсыздык да overvaluation табигый сыйлыктарга болгон учурда байкоого болот (Figure 2A). иерархиянын төмөнкү горизонтторунун боюнча дары-издей жооп Overvaluation табигый сыйлыктарга ашуун дары анормалдуу артыкчылык жана дары-дармекке байланыштуу иш-ашык-тартуу алып келүүгө тийиш.

дары-байланышкан таяна көкүрөк striatum каршы ventral менен жооп түрдүү тинейджер

Neurobiologically, дары-дармекке моюн сунбай жүрүм-алуу жана сөз менен striatal субаймактык ролун түрдүү көз изилдөө борбору этабын алган. Изилдөөнүн ар кандай линиялардын орун алышынын жакындашуусу далилдер дары колдонууга мажбур үчүн эс тартып, жүрүм-турумдук өтүү dorsolateral striatum үчүн ventral чейин баа бир neurobiological өзгөрүүнү чагылдырат деп божомолдоого болот [8], [33], [34], Биздин үлгү боюнча толук денгээлде орто бир көрүнүш тиешелүү. Биздин моделдин, DA striatum акырындык дагы көкүрөк аймактары үчүн ventral бириктирген жаадырышууда тармак бул өткөөл мезгилде негизги ролду ойнойт көрсөтүлөт ылайык [25].

негизги акыркы изилдөөдө Willuhn ж.б.. [17] келемиштер ventral жана dorsolateral striatum-жылы дары-байланышкан таяна жооп тинейджер чыгарууну үлгү кокаин өткөргөн үч жуманын ичинде бааланат. тез-сканер туруучу voltammetry колдонуп, оор байкоо ventral striatum ошол кал-азгырган DA efflux да абдан чектелген тренингден кийин пайда болду. Ал эми, dorsolateral striatum гана зор окутуу кийин келип кал-себеп DA efflux көрсөттү, бул чыгарылыш үлгү өнүктүрүү ventral striatum ipsilateral шарында lesioned кийин жоголуп кеткен.

тинейджер боюнча RL теория боюнча, тез-сканер voltammetry убактылуу чечим топтолушу subsecond олку басып, DA efflux байкалууда үлгү ала ката сигнал, ошентип, ".Суигон" DA сиреналары ыйгарылышы керек, бери [24]. RL теориясы боюнча, күтүлбөгөн стимул байкоо боюнча алдын ала ката белги деген сигнал алдын ала бул пайдалуу маанисине барабар. Ошондуктан, кабак-азгырган DA релиз деп бүркөлө тарабынан алдын ала маанисине барабар.

Бул жагынан алып караганда, биздин иерархиялык структурасы билдирди көкүрөк striatal DA efflux каршы ventral айырмачылыктары үлгү боюнча расмий түшүндүрмө берет [17]. иерархиясы абстракттуу таанып билүү денгээлде дары-байланышкан бүркөлө тарабынан алдын ала балл окутуунун алгачкы баскычтарында кескин өсөт (Figure 2B), Абстракттуу жогорку окуу көйгөйүн аз-dimensionality байланыштуу. Натыйжада, биз үчүн өрнөк кал-азгырган DA efflux да чектелүү тренингден кийин ventral striatum аткарылууга тийиш (көрсөтөтFigure 3). Өкүлчүлүк толук денгээлде Бирок, окутуу жай (Figure 2B) Байланыштуу көйгөй мейкиндиктин жогорку dimensionality, ошондой эле DA спиралдан аркылуу абстрактуу иштетсе үйрөнүүгө көз каранды. Демек, dorsolateral striatum менен кал-жасалма DA efflux акырындык менен иштеп чыгуу жана бир гана зор окутуу кийин байкалган болушу керек (Figure 3).

Download:

• PPT

  PowerPoint слайд

• PNG

  ири сүрөт (447KB)

• TIFF

  Түпнуска сүрөттү (896KB)

Figure 3. дары-байланышкан таяна (машыктыруучу натыйжалары) жооп катары ар кандай striatal субаймактык боюнча тинейджер efflux.

Сынамык маалыматтарга ылайык, [17], Дары-дармекке байланыштуу таяна жооп, чектелген жана үйрөтүлдү кийин ventral striatum менен тинейджер efflux, ошол жерде болот деп үлгү көрсөтүп турат (сол тилке). көп dorsolateral субаймактык Бирок, кабак-кашайтып DA efflux окуу учурунда акырындык менен иштеп чыгат. модель көкүрөк striatum менен кал-кашайтып DA efflux бул багылууда көкүрөк striatum үчүн ventral шилтемелер DA көз каранды сериялык байланышы көз каранды (оң экинчи мамыча) алдын ала. Бул кал-кашайтып DA жооп, ал эми DA буралган сайган натыйжасында болуп ventral striatum кала берет, бул бир кыйла dorsolateral striatum азаят. Мындан тышкары, модель (оң үчүнчү мамыча) алдын ала lesioned ventral striatum учурда үчүн dorsolateral striatum менен кал-жасалма DA efflux үчүн окшош. Акыр-аягы, бүтүн жаныбарлар көп дары-шарты коштоштуруудан кийин, жаза дары төмөнкүдөй болсо, модель атүгүл чектелген тренингден кийин, DA спиралдан ventral бутунан тыюу салуу (оъ мамыча) деген дары-байланыштуу келип кал жыйынтыгы алдын ала. көп көкүрөк аймактарда Бирок, DA efflux окутуу учурунда акырындык менен төмөндөйт, ал эми да көп дары-жаза коштоштуруудан кийин, оң бойдон кала берет. Бул сүрөттө келтирилген маалыматтар "бир" окшоштурулган жаныбардан алынган, ошондуктан, эч кандай статистикалык анализ колдонууга жатат.

чтыкта: 10.1371 / journal.pone.0061489.g003

Андан тышкары, биздин үлгү боюнча далил түшүндүрөт [17] dorsolateral striatum-жылы кабак-кашайтып DA efflux андай багылууда ventral striatum көз каранды (Figure 3). Биздин модели боюнча, ventral striatum бир шарттуу тараптуу жабыркашы (моделинин абстракттуу баалоо деңгээл) кыйла ipsilateral шарында толук денгээлде дары кал-алдын ала баасын төмөндөйт, ошентип, кыйла кал-азгырган DA efflux көлөмүн азайтат. ventral striatum менен иштейт моделдештирүү үчүн, биз жөн гана нөлгө иерархияда жогорку денгээлде бардык сигналдар баасын чечүү.

Ошо сыяктуу эле, биз үчүн өрнөк dorsolateral striatum менен .Суигон DA сигналдаштыруунун өнүктүрүү DA жаадырышууда кыдырып бүтүндүгүн көз каранды (алдын алаFigure 3). Чынында эле, биздин үлгү боюнча DA жаадырышууда райондо бир өчүү чечим иерархиясы баскычтарында бирге өз кезегинде, арматуралар белги боюнча дары-жасалма калыс топтоого тоскоолдук абстракттуу деӊгээлине аркылуу байланышты, кесип. striatum көкүрөк үчүн ventral боюнча DA көз каранды сериялык схемотехникасын менен өчүрүү моделдештирүү үчүн, биз жергиликтүү алдын ката белги эсептөө үчүн абстракттуу ар бир даражага акташ (барабардык 3 эле), дароо эле жогору убактылуу өнүккөн мамлекеттин наркын албай туруп абстракттуу деъгээли.

Мындан тышкары, модель кал-кашайтып DA efflux үлгүсү кокаин жана кокаин байланышкан таяна менен зор окутуу кийин, жогоруда экспериментте болуп, бири катуу жаза менен кокаин жеткирүүнү коштоштурууга санай баштаса, өзгөртө тургандыгын болжолдоодо. Биз DA кокаин байланышкан тезирээк жооп efflux тез ​​ventral striatum базистик төмөн болушу керек деген пикирде. dorsolateral striatum Бирок, кабак-жасалма DA релиз базалык жогору болууга тийиш (Figure 3) Мүмкүн болгон кечигип бөлүгүн төмөндөдү. Бул терс (базалык төмөн) карабастан, толук денгээлде дары сигналга карата оң көз наркын ыйгаруу көрсөтөт орто денгээлде баалайт. Бул алдын ала жазасы мээбизде гана терс сыйлык катары мамиле деген ойго көз каранды экенин белгилей кетүү керек. Бул гипотеза бир аз карама-каршы турат: ал так эксперименталдык изилдөөлөрдүн тарабынан колдоого алынат [35], Бирок ошондой эле башкалар менен башкача талкууланды [14], [36]. Бул алдын ала тышкары, моделдин башка аспектилери жазага тинейджер же башка белги системасы менен коддолгон, жокпу, көз каранды эмес.

Willuhn ж.б. колдонгон окутуу дешчү. [34] жетиштүү дары-байланышкан жазалоолорго катаалдыгынан менен мүнөздөлгөн өндүрүүчү милдеттүү дары-издөө жүрүм-туруму, берилген эмес, [37], [38]. Ошентип, жооп бере турган негизги маселе милдеттүү жооп кечиккен DLS-жылы кабак-жасалма DA жооп иштеп чыгуу, ошондой эле кеч өнүгүүнүн ортосундагы байланыш болуп саналат. Биздин модели боюнча, милдеттүү жүрүм-турум иерархиясы аз денгээлде дары тандоо гана ашыкча баасын, ошондой эле төмөн-даражадагы адатка жараяндардын абстракттуу таанып-билүүчүлүк келген жүрүм-турумуна контролдукту өткөрүп берүүнү талап кылат. жүрүм-турумдук көзөмөл өткөрүп берүү, ошондой эле наркы-баалоо салыштырмалуу белгисиз көз каранды, ал эми ашыкча баалоо жараяны алдын ката сигналга жараша болот: бул эки жол убакыт масштабы бири-бирине жарым-жартылай гана көз каранды. Демек, иерархия аз денгээлде дары-байланыштуу таяна боюнча Комитетинин баа иерархиясы башынан аягына чейин жүрүш контролдоо өтүү алдында болот. эки жараяндардын так убакыт тараза окутуу курсунун жана ар кандай денгээлдеги мүнөздүү болгон ызы-каранды, тиешелүүлүгүнө жараша (кара File S1 кошумча маалымат алуу үчүн). Башка сөз менен айтканда, бул DLS-жылы кабак-жасалма тинейджер efflux милдеттүү дары-умтулуу сыяктуу жүрүм-турумдук көрсөтүлөт чейин бир кыйла өсүшү мүмкүн деп божомолдоого болот.

табигый сыйлыктарга салыштырмалуу дары ыраатсыз баалоонун турумдук таасирлери

Жүрүм-турумдук, биздин үлгү боюнча, жаза ыктыярдуу колдонуунун алгачкы стадияларында дары менен жупташкан болсо, дары-дармекке моюн сунбай жооп абстракттуу наркы тездик менен терс болуп калат. дары-умтулуу бул алгачкы этапта абстрактуу денгээлде тарабынан көзөмөлдөнөт деп болжонот, дары-дармек тандоо терс абстракттуу баалоо аты мындан ары иш-аракет ошол жолду башынан келбейт кылат. Бул убакыттын өтүшү менен дары карата күчтүү төмөн даражадагы артыкчылык бириктирүүнү тоскоол болот. Ошентип, үлгү керектөөнүн алгачкы этапта чыгымдар үчүн дары-дармек тандоо ийкемдүүлүк түшүндүрөт, ал эми өнөкөт колдонгондон кийин эмес. Дайыма, дары-дармек менен байланышкан зыяндуу кесепеттерге дары-издей жооп иммунитет деген көз көрсөтүп мал модели кийин гана дары өзүн-өзү башкарууну узак өнүгөт, ал эми дары-дармек колдонуу чектелген эмес [37], [38]. Биздин теорияга айырмаланып, көз карандылыкты эрте эсептөө моделдер [9], [10] Алар ошол замат дары колдонуу бул терс жүрүм-турум жыйынтыгын алдын-жылдан тартып, ал тургай, дары башынан өтө эрте баскычтарында жок Жүйөлүү күчкө ээ эмес, далил бул орган менен түздөн-түз карама-каршы келет (кара File S1 кошумча маалымат алуу үчүн).

дары жыйынтыктарына таасир тосуп пайда болгон модель ары эсептери [39]. Блокко коюу да А жана Б жыйынтыгы жеткирүү алдында берилген кийинки даярдоо баскычында экенин жыйынтыгы менен ар кандай сигнал Б биригүү жыйынтыгы блоктору түзүү менен стимул А бул жерде алдын ала жупташуу бир аналоги көрүнүш [40]. бир Pavlovian эксперименталдык долбоор биздин моделин туурап жыйынтыгы (кара File S1 моделдин Pavlovian чыгаруу) жөнүндө кошумча маалымат алуу үчүн табигый, сыйлоо жана дары да учурларда, качан ишинен бир деъгээлинде бааланат наркы туруктуу абалын (ордуна unboundedly өсүп караганда) жетет экенин көрсөтүп турат, ошол эле учурда пайда болот мындан ары окуу деңгээл, алдын ала ката белги нөлгө чейин кыскарган бери (Figure 4). Демек, буга чейин алдын ала сыйлык менен жаңы стимул пикир бөгөт болот. дары жана табигый reinforcers менен байланышкан бөгөт таасир көрсөтүү Жүрүш далил [39] көз карандылыкты мурда сунуш кылынган тинейджер негизинде эсептөө моделин сындай негизги аргумент катары колдонулуп келет [9]. Бул жерде биз ошону менен ушул сын айланып, тосмолоо маалыматтардын чындык эсебине өкүлчүлүктөрү жана көкүрөк-ventral жаадырышууда тинейджер укурук уюмдун иерархиялык мүнөзүнө басым көрсөткөн болот (кара File S1 кошумча маалымат алуу үчүн).

Download:

• PPT

  PowerPoint слайд

• PNG

  ири сүрөт (360KB)

• TIFF

  Түпнуска сүрөттү (615KB)

Figure 4. табигый vs. дары сыйлык үчүн күчүнө бөгөт коюу.

модель тосмолоо табигый сыйлык болот (алдын алаA) Жана дары-дармектер (B), Баштапкы окуу мөөнөтү жыйынтыгы баасын толугу менен алдын ала биринчи стимул ушундай "көп" гана. "Орточо" Тренингден кийин, толугу менен көбүрөөк ийкемдүү болуп, таанып-билүү сапаты баалуулуктарды алдын ала ошентип, андан ары окууга бөгөт. Бирок, окуу качан төмөн деңгээл жол дагы эле активдүү экинчи даярдоо этабы (эки сигналдар бир эле мезгилде берилиши) башталат. Ошентип, биз үчүн өрнөк табигый сыйлык менен тосмолоо экспериментте орточо алгачкы даярдоо, ошондой эле таанып-/ жүрүш карама-каршылыкка алып келет деп болжолдоодо. Бул сүрөттө келтирилген маалыматтар "бир" окшоштурулган жаныбардан алынган, ошондуктан, эч кандай статистикалык анализ колдонууга жатат.

чтыкта: 10.1371 / journal.pone.0061489.g004

Жогоруда да айтылгандай, далилдер бир нече багыттар окуу учурунда жүрүм-турумуна контролдукту ventral striatum үстүнөн көкүрөк бир прогрессивдүү үстөмдүгүн көрсөтөт [8], [31], [32]. Ошол далилдердин фонунда жоромолдонуп, иерархия боюнча баңгизаттарды издөөнүн балансташпаган баалары, ошондой эле баңгизат менен байланышкан тандоолорду көзөмөлдөө когнитивдик деңгээлден төмөнгө өткөндө, баңги зат менен узак тажрыйбадан кийин баңги заттарды колдонууну кыскартуу боюнча ийгиликсиз аракеттерин түшүндүрөт. деңгээлдеги көнүмүш процесстер. Дары-дармек үстөмдүк кылган процесстердин мындай үстөмдүгү табигый жол менен баңги заттарына байланыштуу чыгымдардын жүрүм-турумунун ийкемсиздигине алып келет (дары-дармектерди милдеттүү түрдө издөө), кыязы, өзүн-өзү сүрөттөгөн жаңылыштык менен коштолот. Табигый сыйлыктар үчүн, биздин модель жүрүм-турумдун ийкемсиздиги билим алуу учурунда жогоруласа дагы, иерархиянын деңгээлинде эч кандай баалоо-карама-каршылык пайда болбогондуктан, сыйлык менен байланышкан жазалар акыры сыйлык издөөгө тоскоол болот деп божомолдойт.

Биздин модели "болжолдуу берген" чечим иерархия боюнча иш-чараларды баалоо боюнча жүрөт, ал эми абстрактуу параметрлери жана алардын тиешелүү төмөнкү деңгээл сабрутиндер башында иштетүүдө табылган четке кантип калтырат. чечим кабыл алуу баскычтарын табылышы төмөн даражадагы иш ырааттуулугун чогуу chunking жана абстракттуу ыкмаларды куруу ишке төмөнтөн жогору карай жол болушу сунушталат [41]. Бул жараян, калп ventral striatum үчүн көкүрөк өтүүнү жүрүп, жүрүм-турумуна көзөмөлдү алуу үчүн бул жерде, сунушталган атаандаштыктын механизми карама-каршы багытта болот.

талкулоо

көз каранды ар түрдүү striatal субаймактык айырмачылыктары ролу боюнча далилдерди өсүп, адатта, кадимки vs. максатка багытталган эки башка алкагында которулат [8], [14], [34]. биз бул жерде колдонууга иерархиялык чечимдерди кабыл ыкма, мисалы, эки система эсебине кошумча болуп саналат. эки-технологиялык ыкма ар түрдүү алгоритмдердин (үлгү-эркин vs. модели-база менен алектенген, ал эми [30]) Бир маселени чечүү үчүн, иерархиялык RL база убактылуу абстракттуу түрдүү денгээлде эле маселенин башка өкүлчүлүктөрүнүн багытталган. Теориялык, өнөкөт же максатка багытталган алгоритми же маселенин бул ар түрдүү өкүлчүлүктөрүнүн ар бир чече албайт. Биздин модели боюнча, DA спиралдан ашуун дары-жасалма кызыкчылыктардан топтолушу нарк-эсептөө алгоритм модель акысыз (адат окутуу) бир жагдайда пайда болот. Ошентсе да, бул иерархияда жогорку иштеген модель негизделген системалар бар экенин жокко чыгарбайт. абстракттуу жогорку денгээлде иш-аракеттери жалпы бир максатка багытталган система менен бааланат деп болжонот бир жөн моделге салып PFC-каранды максатка багытталган баалоо жана чечим кабыл алуу системасын киргизүү керек. Мындай кыйынчылыктардын ушул кол келтирилген жыйынтыгы мүнөзүн өзгөртүүгө эмес, ал эми көз каранды башка жагын түшүндүрүп, анын кийинки кошумча ийкемдүүлүгүн келечектеги изилдөө иштери үчүн калат. Чындыгында, менчигинин түрүнө карабастан, бир максат-түз системасы бар болобу, же жок, биздин моделдин, иерархиясы эки чет нерсенин ортосунда дары-көздөгөн асимптотикасы наркынын айырмачылыктар "кадимки" ыкма менен жөнгө чечим баскычтарда саны өсөт .

Биздин теориясын эске алганда, көндүм орто денгээлде үстөмдүк бир мезгил өткөндөн кийин, уйку мотор-деңгээл начар иштеген адаттардан калыбына катары карасак болот. Чындыгында, бир иерархияда толук денгээлде дары-издеп өчпөйт эмес, бир билүү дарылоо натыйжасында (адам затына көз каранды) же мажбурлап тукум курут (кармануунун мал моделдер), кымбат баалуу деп ойлошот, бирок токтогон боло алат таанып-билүү баскычтарында кайра көзөмөл өтүү. дары менен байланышкан жүрүм-абстрактуу денгээлде терс кесепеттерге алып сезимтал болгондуктан, демек, дары-дармекке моюн сунбай жүрүм-качандыр бир кезде жогорку даражалуу Бихар үстөмдүк көзөмөл кача алабыз. бир да популярдуу 12 кадам программалар (мисалы, Анонимдүү наркомандар, Наркозаттарды Anonymous, ж.б.) апачык катышуучуларын, алардын дары-дармек менен байланышкан жашоо келбегендиги моюнга алууга, ошону менен бирге ачык күчтүү абстракттуу таанып билүү өлчөмдө күч талап кылуу менен, жарым-жартылай иш деп божомолдошот болот, алардын жүрүм-туруму. Стресске дары шарттары же кайра-таасир (Азгырык шилтемелерди) эсебинен жашыруун жогорку эмес таанып-баалуулуктарын жана дары-дармекке моюн сунбай жооп кайра пайда (алып келиши мүмкүн жүрүш турушунун абстрактуу денгээлде өкүмдар, алсыратуу коркунучтар катары да карасак болот ).

Жыйынтыктап айтканда, биз баңгиликке мүнөздүү бир нече айырмаланган кубулуштар үчүн ырааттуу эсеп сунуштайбыз. Биздин модель дары издөө жана көнүмүш адатты аткарууда вентралдык жана дорсалдык стриаталдык микросхемалардын дифференциалдык ролу, ошондой эле баңги заттын табигый күчөткүчтөргө тийгизген таасири үчүн DA тыгыз байланышынын тандалма ролу жөнүндө маалыматтарды ченемдүү эсепке алат. Баарынан маанилүүсү, биз вентралдык-дорсалдык ДАнын сигналдарынан келип чыккан патология кандайча түрткү берүүчү маалыматты таанып-билүү өкүлчүлүгүнүн иерархиясын төмөндөтүп, көз карандылардын баңги издөөгө болгон абстракттуу мамилелеринин жана алар иш жүзүндө эмне кылгандарынын ортосундагы карама-каршылыкка алып келиши мүмкүн экендигин көрсөтөбүз. Албетте, биздин модель баңгиликке байланыштуу толук маалымат бербейт жана билдирбейт. Көз карандылыктын башка түшүнүксүз жактарын түшүндүрүп берүү үчүн, баңгизат колдонулган башка көптөгөн мээ системаларын кошуу керек [42]. расмий эсептөө түйүн ичинде мындай системаларды киргизүү кантип андан ары тергөө үчүн темасы бойдон калууда.

Кошумча маалымат

File S1.

Figure S1,Тандалма чечим иерархиясы абстракттуу беш төмөн. Figure S2, үч талкуулашты балл окуу алгоритмдердин үчүн тиешелүү нейрон райондук иерархиялык чечим структура болуп саналат. A, жөнөкөй TD-үйрөнүү алгоритми (аркалашат S7) колдонуу, абстракттуу ар деъгээлинин алдын ката белги башка баскычтарда көз каранды эсептелген. B, Балабакча жана Kawato (4) (барабардык S8) тарабынан сунуш кылынган модели боюнча, убактылуу-өнүккөн мамлекет наркы абстракттуу бир жогору келет. C, үлгү (барабардык S9) боюнча убактылуу-өнүккөн мамлекет наркы абстракттуу жогорку денгээлде аткарылган иш-сыйлык жана С-баалуу айкалышкан менен алмашылган. Figure S3, Биздин модель сыйлык-окутуу кыдырып дары-аракеттер ар түрдүү сайттарды алдын ала: сайттар 1 үчүн 3. сайттарды таасир Drugs 4 үчүн 6, тескерисинче, ДК моделдин оорумуш чыгарган жүрүм-турумдук жана neurobiological үлгүлөрүнүн алып келбейт, ал эми табигый сый учурда окшош натыйжа берет. Figure S4, жүрүм-турумуна көзөмөлдү алуу үчүн иерархиясы баскычтарында арасында белгисиздик негизделген атаандаштыктын механизми окшоштурула колдонулат милдети. Figure S5, Жалал натыйжасы иерархиясы төмөн болушу жогору жүрүм-турумуна контролдук акырындык менен өтүү көрсөтүлүүдө. Q (с а) жана АКШ) тиешелүүлүгүнө жараша, мамлекеттик иш-жуп болжолдуу наркы жана белгисиздикти көрсөтөт.

чтыкта: 10.1371 / journal.pone.0061489.s001

(PDF)