Caffeine адам мээсинин striatal тинейджер D2 / D3 сезгич мүмкүнчүлүгүн жогорулатат (2015)

шилтеме: котормочулук психиатрия (2015) 5, e549; чтыкта: 10.1038 / tp.2015.46

Онлайн режиминде 14-апрель, 2015-жылы жарыяланган

ND Volkow¹, GJ Wang¹, J Логан², D Alexoff², JS Fowler², PK Thanos², C Wong¹, V Casado³, S Ferre⁴ жана D Томаси¹

1. ¹Күндүзгү-изилдөө программасы, Ичимдикти кыянат пайдалануу жана аракечтик боюнча улуттук институту, Бетезда, MD, USA
2. ²Brookhaven Улуттук лаборатория, Аптон, NY, USA
3. ³Биохимия жана молекулярдык биология бөлүмү, Барселона институтун, Испаниянын Барселона
4. ⁴Күндүзгү-изилдөө программасы, Наркология улуттук институту, Балтимор, MD, USA

Correspondence: Dr ND Volkow, Күндүзгү-изилдөө программасы, Наркология улуттук институтунун 6001 аткаруучу Boulevard бөлмө 5274, Бетезда, MD 20892, АКШ. E-почта: [электрондук почта корголгон]

29-декабрь 2014-жылы кабыл алынган; 10-жылдын 2015-февралында кабыл алынган

Баракчанын жогору жагы

жалпылаган

Caffeine, дүйнөдөгү көпчүлүк көп керектелген психотроптук зат, сергек уктабоону жайылтуу жана күчөтүү үчүн колдонулат. башка жышаан көмөк дары (заттардан жана modafinil) сыяктуу эле, кофеин тинейджер (Э) жардам ал аденозин A кыжырдантып менен басымдуулук кылат мээнин ичинде белги_2A кабылдагычтар (A_2AR). Бирок, кофеин, адамдар тарабынан колдонулган доза боюнча, DA чыгарууну же аларды байытып аденозин кабылдагычтар менен өз ара аркылуу postsynaptic DA кабылдагыч милдетин modulates же жогорулатат болсо түшүнүксүз. Биз Позитрондуу радиологияны колдонулат жана [¹¹C] raclopride (DA D₂/D₃ кофеин 20 дени сак контролдоодо striatum жылы DA бошотуу жогорулаган болсо, кабылдагыч radioligand ички Д.А.) баа берүү үчүн жашыруун болуп саналат. КотТэ ​​(300 Po мг) кыйла D бар көбөйдү₂/D₃ putamen жана ventral striatum кабылдагычтар, бирок caudate, Жара менен салыштырылат. Мындан тышкары, Д-жылы кофеин-жасалма көбөйөт₂/D₃ ventral striatum кабылдагыч болушу жактан да кофеин-жасалма жогорулашы менен байланыштуу болгон. Биздин жыйынтыктар, адам мээсинин, кофеин менен адатта жалмап ичүүнүн алдында, DA D болушун жогорулатат экенин көрсөтүп турат₂/D₃ Бул үчүн кофеин striatum Дарийдин көбөйтүү эмес экенин көрсөтүп турат кабылдагычтар, D азайган болмок₂/D₃ сезгич болушу. Анын ордуна, биз D көбөйтүүгө чагылдыруу үчүн биздин жыйынтыктарын чечмелөө₂/D₃ кофеин менен striatum кабылдагыч этаптары (же улутка өзгөрүүлөр). D-жылдагы ортосундагы байланыш₂/D₃ ventral striatum жана жактан кабылдагыч бар D upregulating менен кофеин, жарым-жартылай, кумарды күчөтүү мүмкүн деп божомолдоого болот₂/D₃ кабылдагычтар.

Баракчанын жогору жагы

тааныштыруу

Caffeine абдан көп керектелген психотроптук зат болуп саналат.¹ Анын жүрүм-туруму кандай кызыктуу дары-дармек менен таасирлери DA жүк бөгөт коюу жана / же терминалдарынан DA бошотуу жогорулатуу менен тинейджер (DA) белги жогорулатуу дары болуп саналат стимулдаштыруучу дары (amphetamine жана methylphenidate) жана modafinil да, окшош.^{2, 3, 4} Бул дары-DA-жогорулатуу таасирлери алардын кызыктуу негизинде^{5, 6} жана кесепеттерин бекемдөө.^{7, 8, 9, 10} Ал эми, Клиникага чейинки изилдөөлөр кофеин менен дары-дармек менен таасир аденозин кабылдагычтардын өз ара күрөшкөндөргө (A ортомчулугу аркасында экенин көрсөтүп турат₁ жана Ж_2A чакан тибиндеги).¹¹ Атап айтканда, А анын карама-_2A кабылдагычтар (A_2AR) striatum анын dopaminergic таасирин аткыланды келет.¹² Ошо сыяктуу эле, буту-иш-кофеин-жасалма көбөйөт¹³ жана каалоолор¹⁴ А арачылык үчүн көрүнөт_2AАлар А жок эле R_2AR чычкандар Плей жана А билдиришине токтотуу_2Aaccumbens ядросунда кыска hairpin РНК R ойгоо боюнча кофеин таасиринин кийлигишет.¹⁵

striatum А көп санда билдирет_2AАлар postsynaptic D менен-билдирди бири болуп жатат R₂ кабылдагычтар (D₂R) түзүү А_2ARD₂R heteromers.^{16, 17, 18} аллостерикалык жана экинчи кабарчы ара аркылуу аденозин D тоскоол₂R белги. Ошентип, striatal нейрондордо, А_2AR агонисттер D азаят₂R милдеттүү agonist.¹⁹ Caffeine, A чектейт_2AR, DA түбү D аркылуу белги жогорулатуу мүмкүн₂R.²⁰ башында аденозин А кофеин кастыкты ыктыяры да₁ кабылдагычтар, ядро ​​accumbens-жылы да өсүш болуп²¹ Бул ачылыш гана кофеин абдан жогорку дозалар кийин алынган жана башкалар тарабынан тастыкталган эмес, болгон.^{22, 23} Мындан тышкары, мээнин иштетүүчү изилдөө менен [¹¹C] D үчүн милдеттүү үчүн ички Д.А. менен таймашып radioligand болуп raclopride,₂ жана D₃ кабылдагычтар (D₂/D₃R), оозеки кофеин (200 мг) анын striatum менен милдеттүү түрдө өсүп жаткандыгын көрсөттү²⁴ бул DA көбүрөөк карама-каршы келет. Бирок, изилдөө кичинекей үлгү (n= 8) анын generalizability болуусу мүмкүн эмес. Ошентип, же жокпу, кофеин маселеси striatal DA жана адам мээсинде кофеин анын элдерге таасир үчүн этүү механизми (лор) түшүнүксүз бойдон калууда жогорулатат.

кофеин адамдын мээсинде пайда болгон Э жогорулатат баа берүү үчүн, биз Позитрондуу радиологияны колдонгон (ПЕТ) жана [¹¹C] raclopride²⁵ жана Жара менен 20 дени башкаруу жолу сынап, бир жолу ооз кофеин менен. кофеин бир 300-мг дозада кружка 2-3 идиштер кофеин орто суммасын чагылдыруу үчүн тандалып алынды. Биз кофеин Э striatum көбөйтүү эмес, тескерисинче, D көбөйтүү аркылуу striatal DA белги жогорулатат деп гипотеза₂R.

Баракчанын жогору жагы

Материалдар жана ыкмалар

субъекттери

жергиликтүү гезиттерге жарнама аркылуу жумушка; Бул изилдөө 20 кемтиги башкаруу (38 ± жылдык билим берүү 8 боюнча 26 ± 3 жыл жашы, дене салмагынын индекси 14 ± 2) киргизилген. Чыгаруу критерийлери дагы күнүнө эки кофеин суусундуктарга караганда, кандайдыр бир зат колдонуу, анын ичинде баш аламандыктын DSM IV күнүнө учурдагы же өтүп психикалык оору катары колдонууну камтыган (тамеки алынып салынган); , Нейрологиялык жүрөк-кан тамыр жана эндокринологу оорунун байыркы жана азыркы учурдагы тарыхы; 30 мүн жогору эсин башчысы Жаракат тарыхы; жана учурдагы медициналык оору. Катышуучулардын жети алар Coffee (же caffeinated суусундуктарды) ичкен эмесмин, деп билдирди, бир күн, бир чөйчөк билдирди жана эки күн, эки чөйчөк билдирди. Жазылган билдирди макулдугу бардык сабактар ​​алынган жана изилдөөлөр жана Stony Brook University борборуна институттук Review банк Башкармасы тарабынан бекитилген.

Өзүн-өзү отчеттор жана масштабынын жоктугу жана жүрөк-кан тамыр чаралар

кофеин менен жүрүм-турумдун кесепеттерин изилдөө үчүн, биз: "жактан" боюнча жекече кабыл алуу үчүн өз алдынча отчетторду баа, "чарчап-чаалыгуу ',' уйкуну" жана "маанай" аналогдук таразасын (1 үчүн 10 рейтинги) 30 жана мурда алынган колдонуу жана буга чейин айтылгандай, Жара же кофеин башкаруу кийин 120 мүн.²⁶ аналогдук пайдалануу дары таасиринин өзүн-өзү отчет кайталаса болот жана дары жоопторун алдын ала көрсөткөн баа тараза.²⁷ менен байланыш талдоого, биз акырына карата (кофеин башкаруу кийин 120 мүн алынган чараларды пайдалануу үчүн [¹¹C] raclopride скандоочу) жогорку кофеин таасирлер (60-120 мин) убакыт ичинде болот.²⁸

Жүрөк жана кан басымы Жара же кофеин башкаруу чейин беш мүнөттүк аралыкта үч ирет жазылган жана мезгил-мезгили менен, андан кийин 120 мин ээрчүү Жара же почта кофеин чейин болгон. Жара же кофеин чейин кабыл алынган иш-чаралар (чейинки дары-чаралар) орточо алынган жана кабыл алынган 60-120 мин кийинки башкаруу пост-дары чаралары катары орточо алынган. дарынын таасири жупташкан катары бааланган tАзыркы жана дары-дармекке чаралар -test салыштыруу.

плазмадагы кофеин чаралары

Кан кофеин башкаруу кийин чейин жана 30, 60 жана 120 мин боюнча бурулган. плазмада Caffeine жогорку басымдуу суюк заттардын жардамы менен сан көрсөткүчтөрү болгон.²⁹

PET скандоочу

Биз HR + радиологияны (чечим 4.5 × 4.5 × жарым максималдуу боюнча 4.5 мм толук туурасы 63 сыра) пайдалануу менен [¹¹C] raclopride 4-8 MCI (белгилүү бир иш-0.5-1.5 Си мкм^-1 Бомбалоодо-жылдын акырына карата). элестетүүлөр тартиби мурда айтылган эле.³⁰ Кыскасы, 20 динамикалык чыгаруу Скандоолордун дароо 54 мүн жалпы дозасы сайылгандан кийин алынган. катышуучулары менен арыткан болгон [¹¹C] raclopride эки жолу, Жара менен бир жолу жана биротоло кофеин менен; кофеин издөө алдында Жара Скандоолордун 2 ч болду. чейин кофеин (300 мг) жана сол (кант таблетка) оозеки 60 мин ишке болгон [¹¹C] raclopride сайынуу жолу. бул планшетке катары ишке ашырылат, биз 60 мүн оозеки кофеин чейин жогорку таасири катары тандап мин ~ 60 жүрөт.²⁸ плазмадагы кофеин жарым өмүр, ~ 3-5 ч болуп саналат³¹ Ошентип, бул жолу жагдай ПЕТ өлчөөлөрдүн (60-120 мин ээрчүү кофеин) жогорку плазма кофеин өлчөмдө камсыз кылуу.

PET сүрөтү талдоо

Биз nondisplaceable милдеттүү мүмкүнчүлүктөрүн талдоо (BP_ND) Сүрөттөр статистика параметрлери карталарды (SPM8 пайдалануу; нерсе Trust Neuroimaging борбору, Лондон, Улуу Британия) бир пикселдик менен пиксел негизде салыштырууга мүмкүнчүлүк.³² Тактап айтканда, биз бир шилтеме аймак катары колдонулат мээчеде деп striatum менен radiotracer анын кыртыш топтолуу катыштарды салмактуулук өлчөө ылайык ар бир бөлүштүрүүчү көлөмү катышы voxel, бааланган.³³ Бул сүрөттөр кийин Бусан нейрологиялык институтунун stereotactic мейкиндикке аянттарды чокунун бир 12-параметр инкременттик өзгөртүп жана 2-мм анизотроптуу voxels колдонуп калган. мурда сатып 34 дени сак сабактар ​​сүрөттөр аркылуу иштелип чыккан бир салт Бусан нейрологиялык институту шаблон, [¹¹C] raclopride эле ПЕТ сканер катар,³⁴ бөлүштүрүү көлөмү катышы сүрөттөрдүн мейкиндик нормалдашуу үчүн колдонулган. бөлүштүрүү көлөмү катышы сүрөттөрүн voxels BP туура келет_ND + 1.

Көз карандысыз аймак-жылдын кызыкчылык (РОЙ) талдоо caudate, putamen жана ventral striatum (VS) менен алдын ала Rois пайдалануу менен жүзөгө ашырылган мурда айтылгандай,²⁵ SPM жыйынтыктарын тастыктоо. РОЙ чаралары кыйла кофеин жана плазмадагы кофеин деӊгээлине менен катышын аныктоо үчүн жабыр тарткан жүрүм-турумдук иш-чаралар менен байланыш талдоо үчүн пайдаланылган.

статистикалык анализ

мээ карталар (BP_ND) Субъекттер боюнча мээ анатомия өзгөрүлүшүнө байланыштуу кесепеттерин азайтуу үчүн анизотроптуу Gaussian ядросу бир 8-мм колдонуп аянттарды SPM8 менен жумшартылып турган. А striatal маска (жонундагы striatum жана VS) MRIcro программалык менен камсыз санариптик анатомиялык мээ атластарды аркылуу жаратылган (www.cabiatl.com/mricro/). Тактап айтканда, voxels striatum ылайык (caudate, putamen жана КОЖ) Automated анатомиялык Labeling атласын колдонуп Бусан нейрологиялык институту stereotactic космосто аныкталган.³⁵ Бир жолу (ичинде-предметтик сабактар ​​боюнча) дисперсияны талдоо BP дары таасир (кофеин и Жара) баалоо үчүн колдонулган_ND SPM8 менен. Статистикалык мааниси катуу босогосун койгон P_FWE<0.05, кокустук талаа теориясын колдонуп, воксель деңгээлинде (стриаталдык масканын ичинде) бир нече жолу салыштыруу үчүн оңдолгон. Плацебо менен кофеиндин ортосунда олуттуу айырмачылыктар бар аймактардын MRI жайгашуусуна байланыштуу визуалдаштыруу максатында, P

көз карандысыз РОЙ талдоо үчүн статистикалык маанилүүлүгү белгиленген P<0.05, эгерде ал SPM табылгаларын ырастаса.

жүрүм-турумдук жана жүрөк-кан тамыр чаралар үчүн, биз дисперсияны кайталап талдоо аркылуу Жара жана кофеин баллдардын ортосундагы ар бир ойду салыштырган. Салыштырмалуу талдоо кофеин BP өзгөргөн региондордун ортосундагы мамилелерди баалоо жүргүзүлдү_ND жана кыйла кофеин таасир жүрүш-чаралар. Мааниси белгиленген P

Баракчанын жогору жагы

натыйжалары

өз алдынча отчетторду жана жүрөк-кан тамыр чаралар боюнча кофеин таасири

Тиешелүү мезгил-чаралар "жактан" кыйла жогору өзүн-өзү көргөзүштү үчүн кофеин жана Жара ортосунда салыштыруу 30 да '(P= 0.05) жана 120 боюнча '(P= 0.01) жана 120 боюнча "уйкусурап" төмөнкү балл '(P= 0.04) Жара караганда. маанай, чарчап-чаалыгуу гана жеткен жагдай таасир упайлары үчүн кофеин жана Жара ортосундагы айырмачылык (P> 0.06 <0.09; Figure 1).

Figure 1.

алардын башкаруу кийин чейин Жара жана кофеин жана 30 жана 120 мүн жүрүш таасирлери. Мааниси Жара (боз белгилер) жана кофеин (кара белгилер) менен салыштыруу туура келет жана баалуулуктары аркылуу жана типтүү каталарын туура келет.

Толук ишмер жана легенда (54K)

орточо жүрөк-кан тамыр чаралар олуттуу кофеин таасир эткен эмес (Жарыкка и алдын ала). Тактап айтканда, жүрөк согушу, кийинки Жара (70 ± 10 и 64 ± 9) и алдын ала же почта кофеин (66 ± 9 65 ± 11 и) и алдын алуу үчүн; систоликалык кысым көрсөтүү үчүн, кийинки Жара (124 ± 6 и 122 ± 7) и алдын ала же почта кофеин (128 ± 11 129 ± 9 и) VS алдын ала; же диастоликалык басымы үчүн, кийинки Жара (67 ± 10 65 ± 9 и) и алдын ала же почта кофеин чаралар и алдын ала (71 ± 12 69 ± 11 и); бири бири-биринен кыйла айырмаланат.

плазмадагы кофеин чаралары

кофеин башкаруу чейин кабыл алынган плазманы үлгүлөрү боюнча кофеин эч кандай аныкталган этаптары бар эле. плазмадагы кофеин топтолуу чаралар 4.7 2 мкг мл ± болду^-1 30 мин боюнча 5.2 1 мкг мл ±^-1 60 мүн жана 4.8 0.6 мкг мл ±^-1 120 мин өзгөртүлгөн. Бул учурда плазмадагы кофеин туучокусу санда бар экенин тастыктаган [¹¹C] raclopride ийне менен (60 мүн ээрчүү кофеин) жана жүрүш-чаралар (30 жана 120 мин кийинки кофеин) убагында жогорку сапаты.

D боюнча кофеин таасири₂/D₃R болушу

SPM кофеин D жогорулаган көрсөттү₂/D₃R болушу BP-жылы жогорулашы байкалган (_ND) Оң жана сол striatum (анын ичинде көкүрөк putamen жана КОЖ) олуттуу кластерлерин орточо статистикалык карталарды, ошондой эле борбордун алынган жеке баалуулуктарын да (көрсөтүлгөндөйFigure 2, стол 1).

Figure 2.

(a) Brain Статистикалык параметрлери Mapping (МКБ) D олуттуу айырмачылыктарды көрсөтүү менен алынган байкаса болот₂/D₃nondisplaceable милдеттүү дараметин катары сан көрсөткүчтөрү болгон R болушу, (BP_ND), контраст кофеин> плацебо үчүн плацебо менен кофеин ортосунда. Мааниси боюнча босого дал келет P_u<0.01, кластерлер> 100 воксель. (b) BP үчүн жеке баалуулуктар_ND Жара кийин жана кофеин кийин көкүрөк putamen жана ventral striatum казылып алынган чаралар.

Толук ишмер жана легенда (133K)

1-таблица - BPдеги өзгөрүүлөрдүн статистикалык мааниси_ND Жара жогору контраст кофеин үчүн.

Толук жадыбал

көз карандысыз РОЙ анализ, BP-жылы Жара жасалма чакан, бирок олуттуу жогорулашы менен салыштырганда бул кофеин далилдеди_ND, Putamen-жылы (Жара: 2.84 ± 0.37 и кофеин: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) жана КОЖ-жылы (Жара: 2.69 ± 0.31 и кофеин: 2.84 ± 0.39, P= 0.05) caudate бирок ал азырынча жок.

D-жылы кофеин-жасалма өзгөртүүлөр ортосундагы катыштар₂/D₃R болушу жана жүрүм-туруму жана плазмалык денгээлдери

striatal Ройи жана жүрүм-турумдук иш-чаралар менен байланыш талдоо КОЖ жана жактан ортосунда бир кыйла алгылыктуу байланышты көрсөткөн (r= 0.56, P= 0.01) Ушундай D көбөйөт₂/D₃кофеин менен Р болушу жактан жогорулашы менен байланыштуу болгон.

D-жылы кофеин-жасалма өзгөрүүлөрдүн арасындагы байланыш талдоо₂/D₃striatum жана плазмадагы кофеин деёгээлден R болушу маанилүү эмес.

Баракчанын жогору жагы

талкулоо

Бул жерде биз кофеин D жогорулатат₂/D₃striatum боюнча R болушу (BP көбөйөт деп тастыктайт_ND Гезит кофеин башатынын жоктугуна менен дени сак көзөмөлдөө тобунун көкүрөк putamen жана КОЖ) менен. Бул жыйынтыктар алдын ала ПЕТ жыйынтыктарына ылайык келет [¹¹C] субъекттерине чакан тобу жасалган изилдөө raclopride (сегиз адатка кофе ичкендердин) да D көбөйөт билдирди₂/D₃КотТэ ​​(200 мг) менен striatum боюнча R болушу.²⁴ бул эки изилдөөнүн жыйынтыгы Ошентип, адатта адамдар тарабынан колдонулган доза ал кофеин сунуш D жогорулатуу аркылуу DA кабар жогорулатууга мүмкүн₂/D₃R аздыгы же striatum менен DA чыгарууну көбөйтүү жолу менен эмес, тескерисинче, алардын туугандык.

Бул жерде биз BP жогорулагандыгы биздин жыйынтыктарын чечмелеп_ND (BP-жылы_ND бар), алар D-жылы көбөйөт чагылдырат деп айтууга кофеин менен₂/D₃эмес, ой жүгүртүү да R сапаты адатта BP көбөйтөт жол менен ички да, азайган жок_ND (Кыскартылган D жалгашуу Д.А. атаандашын чечмеленет₂/D₃R). Бул чечмелөө себептери болот. Биринчиден, бул элдерге дары (amphetamine, methylphenidate жана modafinil) striatum менен DA бошотулушун жогорулатуу деп таанылат.^{3, 25, 36} Экинчиден, клиникалык изилдөөлөр стимулдаштыруучу дары тарабынан жасалма striatum менен DA көбөйөт жактан жогорулашы менен байланыштуу экендигин көрсөттү.⁵ Акыр-аягы, Клиникага чейинки изилдөөлөр дүүлүктүрүүчү жана modafinil менен азгырган striatal Д.А. көбөйтүп, алардын ойготуу-көмөк көрсөтүү иш-аракеттери үчүн зарыл экенин көрсөттү.⁶ Ошентип, кофеин striatum Дарийдин кыскарган болсо, бул кофеин башкаруу кийин байкалган жактан жогорулашына ордуна, чарчап-чаалыгуу жана уйкусу өсүшүнө алып келет. Биздин чечмелениши деп striatal D көбөйөт₂/D₃кофеин менен КОЖ боюнча R болушу D көбөйтүүнү чагылдырат₂/D₃R аздыгы да уйку ажыратууга кийин КОЖ менен D2 / D3R боюнча downregulation кыскартылган жактан менен байланышы бар экенин биздин жыйынтыгы менен шайкеш келет.⁵

Striato-pallidal нейрондор D өзгөртүү менен жандануусу тууралоо₂кабыкчасындагы R этаптары.³⁷ Ошентип, D₂R DA дем менен downregulate³⁸ жана кыскартылган DA сигналдаштыруунун менен upregulate.^{39, 40} DA D дем берүү₂R, алардын internalization себеп,³⁸ ал эми кайталап же жоготсо болот.^{38, 41} D2R менен Internalization А менен жөнгө салынат_2AR,⁴² агонисттер А β-arrestin 2 камалышы аркылуу internalization өбөлгө_2ARD₂R сезгич heteromers⁴³ ал эми_2AR Душмандарыбыз D тоскоолдук₂striatal нейрондордо R internalization.⁴⁴ Ошентип, кофеин тоник А тоскоол болушу мүмкүн_2AД R-каранды internalization₂R анын psychostimulant таасир салым кошо алган ички аденозин, арачылык кылган.^{14, 19, 45, 46} Чынында эле, алар менен бирге биздин жыйынтыгы мурда кофеин D жогорулаган көрсөтүү билдирди₂R striatum жеткиликтүүлүгү,²⁴ Бул чечмелеп колдоо. А анын карама-каршы пикирлерге менен кофеин, жарым-жартылай, DA кабар modulates катары_2AR,⁴⁷ кофеин-азгырган D₂Стриатумдагы R көбөйүшү кофеиндин А-нын антагонизмине туура келет_2A-mediated D₂R internalization. Чынында эле, А_2A кабылдагыч нокаут чычкандар D көбөйгөн көрсөтүлгөн₂R сапаты striatum менен;⁴⁸ биз сөзсүз түрдө курч кофеин таасиринен таасиринен менен нокаут өнөкөт мамлекетти курууга мүмкүн эмес да.

Бирок, striatal D жогорулатуу үчүн жооптуу механизмин карабастан,₂/D₃R болушу, биздин натыйжалары адамдардын, адатта жалмап ичүүнүн боюнча кофеин, striatum Дарийдин көбөйтүү эмес экенин көрсөтүп турат. Бул кофеин көрсөтүү грызун менен microdialysis изилдөөлөрдүн натыйжалары менен шайкеш келет (0.25-5 мг кг^-1 кан тамырга же 1.5 30 мг кг^-1 intraperitoneally), Э ядросу accumbens көбөйтүү эмес,^{22, 23} изилдөө ири (10 мг кг менен көбөйөт билдирди да,^-1 intraperitoneally), бирок төмөнкү кофеин дозасын (3 мг кг^-1 intraperitoneally).²¹ Ошентип, учурдагы жана алдын-ала жыйынтыгы боюнча²⁴ жана адамдардын керектөөсү үчүн маанилүү Клиникага чейинки натыйжалар, кофеин ичүүнүн алдында Э ядросу accumbens көбөйтүү эмес көрүнөт. DA алардын пайдалуу таасирин жана көз карандылык түспөлүм менен байланышкан neuroadaptations үчүн зарыл болгон көбөйтүү үчүн кыянаттык менен дары-жөндөмү катары,⁴⁹ Бул кофеин милдеттүү башкарууну жана көз карандылыктын мүнөздөйт контролдоо зыян өндүрүү эмес, эмне үчүн түшүндүрүп бере алган жок.⁵⁰

D-жылы Caffeine-жасалма көбөйөт₂/D₃КОЖ боюнча R жактан жогорулашы менен байланыштуу болгон. жактан жана D ортосундагы бул бирикме₂/D₃R уйку ажыратуу менен мурунку жыйынтыктарын кайталанып жатат, бирок карама-каршы багытта, биз D-жылы кыскарышы көрсөтүшкөн₂/D₃R уйку ажыратуу менен КОЖ жеткиликтүүлүгү жактан азайышы менен байланыштуу болгон.⁵ алдын ала ПЕТ изилдөөдө, striatal Д-жылы кофеин-жасалма көбөйөт₂/D₃R болушу кыскарган чаалыгуу менен байланыштуу болгон.²⁴ Ошентип, бул D аркылуу белги өркүндөтүлгөн далили₂/D₃striatal аймактарда R кыскартылган белги сергек азайтууга же чарчоо көбөйтүүгө мүмкүн, ал эми сергек жогорулатуу же чарчоону төмөндөшү мүмкүн.

Изилдөө чектөөлөр

Адаттагыдай эле, D көбөйтөт₂/D₃R болушу менен [¹¹C] raclopride, бул жерде байкалган эле, DA бошотуу азайган чагылдырууга чечмеленет. Тескерисинче, биз үчүн өрнөк D көбөйтөт деп чечмелешет бизге келет₂/D₃R өлчөмү жана / же туугандаша көбөйөт. Бирок, биз үчүн өрнөк бир эмес, бир нече себеби камалышы таасир мүмкүн болуучу аралаштырып айта албайбыз [¹¹C] raclopride. Бул жагынан алып караганда, көбүрөөк тандап кошулмаларды колдонуу Клиникага чейинки тажрыйба боюнча болобу, кофеин анын кесепеттерин иликтөө үчүн аткарылууга тийиш [¹¹C] сөз же Д жакындыктын өзгөртүүлөрдү чагылдырууга милдеттүү raclopride₂/D₃R жана бул таасир А боюнча кофеин кас чагылдырып, жокпу,_2AR. Ошондой эле, анткени [¹¹C] raclopride эки D уланат₂R жана D₃R,⁵¹ Биз striatal BP-жылы кофеин айынан көбөйүп же айырмалай албайт_ND D гана көбөйөт чагылдырат₂R же D-жылы₃R. Бирок, putamen жерде Д салыштырмалуу тыгыздык₃R D караганда кыйла төмөн₂R,⁵² кофеин таасири D чагылдыруу үчүн мүмкүн₂R. биздин изилдөө дагы бир болуучу аралаштырып, кофеин кыйла мээ кан агымын төмөндөтөт⁵³ бул BP жолтоо болот_ND Мээнин кан агымы таасирлери сыяктуу чаралар Мээче жана striatum ортосунда айырмаланат.⁵⁴ Бирок, кофеин мээчеде ашкан даражада striatum менен мээ кан агымын төмөндөйт, анткени,⁵⁴ Бул striatal BP төмөндөшүнө алып келет_NDБиз Мунун тескерисин көрсөтүп, ал эми, Ошол striatal BP көбөйүшү болуп саналат_ND кофеин менен, биздин ачылыштар мээ кан агымынын кофеин-жасалма өзгөрүүлөргө байланыштуу эмес экенин көрсөтөт. raclopride ПЕТ ыкмасы presynaptic жана postsynaptic D2 / D3R айырмалай албайт да, кофеин чындык деп D2R билдирген орто бадал нейрондор айтылган эмес, Э-жылы нейрондор таасирлери postsynaptic деген божомолго алып жаткан A2A кабылдагычтар, учурда окуянын болуп саналат. Биздин изилдөөлөр дагы аралаштырып Жара кофеин алдында ар дайым берилген 2 ч эле тартип таасири болуп саналат. Бирок, raclopride үчүн тест-ЭОКко кайра баа берген изилдөөлөр милдеттүү (биздики кошо алганда)^{55, 56} да чаралар ортосунда эч кандай олуттуу айырмачылыктарды кабарлашты кайталап чаралар ошол эле күнү аткарылган⁵⁷ Учурдагы изилдөө боюнча, тартип таасир биздин жыйынтыгы үчүн жоопко күмөн экендигин көрсөтөт. Биз катышуучулары биз изилдөөнүн аягында аларга суроо эмес, ошондой эле кофеин же Жара алган аныктоо бере турган болсо, баа бере албайбыз. Акыр-аягы, биз кофеин көбөйдү адреналин жана норадреналин үчүн кандын үлгүлөрүн чогултууга эмес.⁵⁸ Демек, кофеин жана жүрүш-туруш таасир autonomic системасында кофеин таасиринин салымын чыгып, бийлик жүргүзө албайт. Ошентсе да, КОЖ жана жактан менен D2R бар көбөйөт ортосунда олуттуу пикир D2R белги боюнча кофеин таасири анын ойлорун таасиринен көмөк көрсөтүп турат.

Баракчанын жогору жагы

жыйынтыктоо

Биз D өсүшүн көрсөттү₂/D₃R бар адамдар тарабынан колдонулган доза боюнча кофеин Э striatum көбөйтүү эмес экенин көрсөтүп турат кофеин башкаруу менен striatum менен. Анын ордуна, биз адамдын мээсинде пайда болгон деп кофеин анын DA жогорулатуу таасир көрсөтүү үчүн биздин жыйынтыктарын чечмелеп кыйыр жана D көбөйүшү менен арачылык кылган жатышат₂/D₃R өлчөмү жана / же D өзгөрүүлөр₂/D₃R төп.

Баракчанын жогору жагы

Кызыкчылыктардын келишпестиги

Жазуучулар кызыкчылыктардын эч кандай чыр-жар.

Баракчанын жогору жагы

шилтемелер

1. Митчелл DC, Найт CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. АКШнын Food Chem Toxicol 2014 кофеин ичимдиктери; 63: 136–142. | макала | PubMed | ISI |
2. Карденас Л, Хоул С, Капур С, Бусто УЕ. Пероралдык D-амфетамин ПЕТ тарабынан өлчөнгөн [11C] рацлоприддин узак жылышын шарттайт. Synapse 2004; 51: 27-31. | макала | PubMed | ISI | CAS |
3. Volkow ND, Fowler JS, Логан J, D Alexoff, Жу W, Telang F жана башкалар. Модафинилдин эркектин мээсиндеги допамин жана допамин ташуучуларга тийгизген таасири: клиникалык кесепеттери. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | макала | PubMed | ISI | CAS |
4. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Логан J, Ааб M, L Мэйнард жана башкалар. Пероралдык метилфенидаттын дарылоо дозалары адамдын мээсинде клеткадан тышкары дофаминди көбөйтөт. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
5. Volkow ND, Томаси D, Wang Г.Ж., Telang F, Fowler JS, Логан J жана башкалар. Уйкунун жетишсиздиги адамдын мээсиндеги ventral striatum допамин D2Rди жөнгө салат деген далилдер бар. J Neurosci 2012; 32: 6711–6717. | макала | PubMed | ISI |
6. Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Стимуляторлорду чакырган сергек болууда допаминергиялык роль. J Neurosci 2001; 21: 1787–1794. | PubMed | ISI | CAS |
7. Аби-Даргам А, Кегелес Л.С., Мартинес Д, Иннис РБ, Ларуэлл М. Дофаминдин стимулятордук жөнөкөй ден-соолук ыктыярчыларында амфетаминдин оң күчөтүүчү таасиринин медиациясы: чоң когорттун натыйжасы. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459-468. | макала | PubMed | ISI |
8. Нгуен Т.Л., Тянь YH, Сиз IJ, Ли SY, Джанг CG. Чычкандардагы дофаминергиялык система аркылуу Modafinil айынан шартталган жердин артыкчылыгы. Синапс 2011; 65: 733–741. | макала | PubMed | ISI |
9. Volkow ND, Wang Г.Ж., Fowler JS, Логан J, Gatley SJ, Wong C жана башкалар. Адамдарда психостимуляторлордун күчөтүүчү таасири мээнин допамининин көбөйүшү жана D (2) рецепторлорунун толушу менен байланыштуу. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409-415. | PubMed | ISI | CAS |
10. Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Соуза R, Hollais AW жана башкалар. Модафинилдин көз карандылык потенциалы жана кокаин менен кайчылаш-сенсибилизация: клиникага чейинки изилдөө. Addict Biol 2011; 16: 565-579. | макала | PubMed | ISI |
11. Банержи Д, Витиелло М.В., Грунштейн RR. Күндүзгү ашыкча уйку үчүн фармакотерапия. Sleep Med Rev 2004; 8: 339–354. | макала | PubMed | ISI |
12. Chen Ж., Xu K, Petzer JP, стали R, Xu Ю, территория M жана башкалар. Паркинсон оорусунун моделинде кофеин жана А (2 А) аденозиндик рецепторлорду инактивациялоо менен нейропротекция. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
13. El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. Чычкандардын кыймыл-аракетине кофеиндин дүүлүктүрүүчү таасири анын аденозин А (2А) рецепторлорунун блокадасы аркылуу ишке ашат. Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473. | макала | PubMed | ISI | CAS |
14. Huang ZL, Qu WM, М. N, Chen Ж., Schwarzschild MA, Fredholm BB жана башкалар. Аденозин A2A, бирок A1 эмес, рецепторлор кофеиндин дүүлүгүүсүнө таасир этет. Nat Neurosci 2005; 8: 858–859. | макала | PubMed | ISI | CAS |
15. Лазар M, Шен HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE жана башкалар. Кофеиндин козголгон таасири акументтердин ядросундагы аденозин A2A рецепторлорунан көз-каранды. J Neurosci 2011; 31: 10067-10075. | макала | PubMed | ISI | CAS |
16. Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. Борбордук нерв тутумундагы нейротрансмиттердик рецептордук гетеромерлердин функционалдык мааниси. Trends Neurosci 2007; 30: 440–446. | макала | PubMed | ISI | CAS |
17. Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Допамин D2 жана аденозин A2A рецепторлору A2A-D2 рецепторлорунун гетеромерлешүүсү аркылуу акумбенс нейрондорундагы NMDA-козголушун жөнгө салат. Нейропсихофармакология 2009; 34: 972–986. | макала | PubMed | ISI |
18. Trifilieff P, Rives ML, URIZAR E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J жана башкалар. антиген өз ара айкындоо экс Vivo жакындыкты байкоонун анализи боюнча: эндогендик допамин D2-аденозин A2A кабылдагыч стриатумдагы комплекстери. Биотехника 2011; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
19. Ferre S. Кофеиндин психостимулятордук таасириндеги борбордук көтөрүлүүчү нейротрансмиттер системаларынын ролу. J Alzheimers Dis 2010; 20 (Кошумча 1): S35 – S49. | PubMed | ISI |
20. Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Мээдеги кофеиндин иш-аракеттери, анын кеңири колдонулушуна шарт түзгөн факторлорго өзгөчө шилтеме берүү менен. Pharmacol Rev 1999; 51: 83-133. | PubMed | ISI | CAS |
21. Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Кофеин допамин жана глутаматтын бөлүнүп чыгышын ядронун кабыгында пайда кылат. J Neurosci 2002; 22: 6321-6324. | PubMed | ISI |
22. Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Кофеиндин допаминге жана ацетилхолиндин берилишине дифференциалдуу таасири, дары-дармектер жана кофеин менен алдын-ала тазаланган чычкандардын мээ аймактарында. Нейропсихофармакология 2002; 27: 182–193. | макала | PubMed | ISI |
23. Де Лука МА, Бассарео V, Бауэр А, Ди Чиара Г.Кофеин жана акумбенс допамин. J Neurochem 2007; 103: 157–163. | PubMed | ISI |
24. Каасинен V, Аалто С, Нагрен К, Ринн Дж. Адамдын стриатуму менен таламусундагы кофеиндин допаминергиялык таасири. Neuroreport 2004; 15: 281-285. | макала | PubMed | ISI |
25. Volkow ND, Wang Г.Ж., Fowler JS, Логан J, D Schlyer, Hitzemann R жана башкалар. Адамдын мээсиндеги [11C] рацлоприд менен эндогендик дофаминдик атаандаштыкты чагылдыруу. Синапс 1994; 16: 255-262. | макала | PubMed | ISI | CAS |
26. Wang Г.Ж., Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, G Барр жана башкалар. Кадимки предметтерге жана кокаинди кыянаттык менен пайдаланган венага метилфенидаттын жүрүм-турум жана жүрөк-кан тамыр таасирлери. Eur Addict Res 1997; 3: 49-54. | макала |
27. Фишман MW, Фолтин RW. Адамдарда баңги заттарды кыянаттык менен пайдалануу жоопкерчилигин баалоодо субъективдүү таасирлерди өлчөөнүн пайдалуулугу. Br J Addict 1991; 86: 1563–1570. | макала | PubMed |
28. Liguori A, Hughes JR, Grass JA. Кофеиндин кофеден, коладан жана капсулалардан сиңиши жана субъективдүү таасири. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721–726. | макала | PubMed | ISI |
29. Tanaka E. Адам плазмасында кофеинди жана анын негизги деметилденген метаболиттерин бир эле мезгилде жогорку натыйжалуу суюк хроматография жолу менен аныктоо. J Chromatogr 1992; 575: 311-314. | макала | PubMed |
30. Volkow ND, Fowler JS, Wang Г.Ж., Hitzemann R, Логан J, Schlyer DJ жана башкалар. Допаминдин D2 рецепторунун төмөндөшү кокаинди кыянат пайдалануучулардын фронталдык метаболизминин төмөндөшү менен байланыштуу. Синапс 1993; 14: 169–177. | макала | PubMed | ISI | CAS |
31. Lelo A, Birkett DJ, Robson RA, Miners JO. Адамдагы кофеиндин жана анын негизги деметилденген метаболиттеринин параксантин, теобромин жана теофиллиндин салыштырмалуу фармакокинетикасы. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182. | макала | PubMed | ISI | CAS |
32. Friston KJ, Холмс AP, Poline JB, Grasby PJ, Картрайт СК, Frackowiak RS жана башкалар. FMRI убакыт серияларын талдоо кайрадан каралды. Neuroimage 1995; 2: 45-53. | макала | PubMed | ISI | CAS |
33. Логан Дж, Фаулер JS, Volkow ND, Ванг GJ, Ding YS, Alexoff DL. ПЭТ маалыматтарынын графикалык анализинен алынган канды тандоосуз таркатуу көлөмүнүн катыштары. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16: 834–840. | макала | PubMed | ISI | CAS |
34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Адат: допамин сыйлык схемотехникасынан тышкары. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037–15042. | макала | PubMed |
35. Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard Оо, Delcroix N жана башкалар. MNI MRI бир предметтик мээнин макроскопиялык анатомиялык парцеляциясын колдонуп, СПМдеги активациялардын автоматташтырылган анатомиялык маркировкасы. Neuroimage 2002; 15: 273-289. | макала | PubMed | ISI | CAS |
36. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi Оо, Роза DR, Huang Y жана башкалар. Позитрондук-эмиссиялык томография менен адамдын мезолимбиялык допаминдин таралышын чагылдыруу. II бөлүк: стриатумдун функционалдык бөлүмдөрүндө амфетамин-допаминдин чыгышы. J Cereb кан агымы Metab 2003; 23: 285-300. | макала | PubMed | ISI | CAS |
37. Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. BLOC-1 протеин дисбиндиндин допамин D2 рецепторунун инерализацияланышын жана сигнализацияны модуляциялагандыгын, бирок D1 интериализациясынын жоктугун далилдейт. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | макала | PubMed | ISI | CAS |
38. Bartlett SE, Балагуэро J, Hopf FW Ли JH, Gladher F, Kharazia V жана башкалар. Допаминдин реакциясы D2 рецепторлорун максаттуу иреттөө менен жөнгө салынат. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11521–11526. | макала | PubMed | CAS |
39. Ginovart N, Wilson Wilson, Hussey D, Houle S, Capur S. Нейропсихофармакология 2; 2: 11–2009. | макала | PubMed | ISI |
40. Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Допаминдин бир тараптуу азайышынан кийин стриатумдагы допаминдик рецепторлордун асимметриялык өзгөрүүлөрү. Brain Res 2005; 1038: 163-170. | макала | PubMed | ISI |
41. Li Y, Roy BD, Wang W, Чжан L, Чжан L, Sampson SB жана башкалар. Допамин D (2) кабылдагычы үчүн эки функционалдык айырмаланган эндосомалык кайра иштетүү жолдорун аныктоо. J Neurosci 2012; 32: 7178–7190. | макала | PubMed | ISI |
42. Hillion J, Canals M, Torvinen M, Casado V, Скотт R, Terasmaa А жана башкалар. Аденозин A2A рецепторлорунун жана допамин D2 рецепторлорунун коагрегациясы, коинтернализациясы жана коденсибилизациясы. J Biol Chem 2002; 277: 18091–18097. | макала | PubMed | ISI | CAS |
43. Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. Мүмкүн болгон A2A-D2-бета-Аррестин2 комплексинин бар экендиги жөнүндө: D2 агонисттик-бета-каместин2 жалдоо боюнча A2A агонисттик модуляциясы. J Mol Biol 2011; 406: 687-699. | макала | PubMed | ISI | CAS |
44. Хуанг Л, Ву ДД, Чжан Л, Фэн Л.Я. A (2) рецепторлорунун антагонистинин D (2) кабылдагычтын интериализациясы жана ERK фосфорланышына модуляциясы. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292–1300. | макала | PubMed | ISI |
45. Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. Адамдарда аденозин рецепторлорунун антагонисттери болгон кофеин жана теофиллин. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588–593. | PubMed | ISI | CAS |
46. Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. N6-циклопентиладенозиндин жана кофеиндин чычкандагы уйкунун жөнгө салынышына таасири. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | макала | PubMed | ISI | CAS |
47. Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Төртүнчү D, ​​ANTONIOU K жана башкалар. Аденозин A1-A2A рецепторунун гетеромерлери: мээдеги кофеиндин жаңы максаттары. Front Biosci 2008; 13: 2391–2399. | макала | PubMed | ISI |
48. Dassesse D, Месси A, Ferrari R, Ledent C, Зигемунд M, L Arckens жана башкалар. Аденозин A (2A) рецепторлору жок чычкандардагы функционалдык стриаталдык гиподопаминергиялык иш. J Neurochem 2001; 78: 183–198. | макала | PubMed | ISI | CAS |
49. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Адамдын мээсиндеги көзкарандылык схемасы. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321–336. | макала | PubMed | ISI |
50. Dews PB, O'Brien CP, Бергман J. Кофеин: алып салуунун жүрүм-турум таасирлери жана ага байланыштуу маселелер. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257–1261. | макала | PubMed | ISI |
51. Levant B, Grigoriadis DE, De Souza EB. Допамин D2 жана D3 рецепторлорундагы допаминергиялык препараттардын салыштырмалуу жакындыгы. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247. | макала | PubMed | ISI |
52. Сирл G, Beaver JD, Comley RA, Бани M, Tziortzi A, Slifstein M жана башкалар. Позитрондук-эмиссиялык томография, [3C] PHNO жана селективдүү D11 рецептордук антагонист менен адамдын мээсиндеги допамин D3 рецепторлорун сүрөткө тартуу. Биол Психиатрия 2010; 68: 392-399. | макала | PubMed | ISI |
53. Кэмерон О.Г., Моделл Дж.Г., Харихаран М.Кофеин жана адамдын мээдеги кан агымы: позитрон-эмиссиялык томографияны изилдөө. Life Sci 1990; 47: 1141–1146. | макала | PubMed | ISI | CAS |
54. Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Кара чай менен кофеиндин региондун мээ кан агымына таасири артериялык спиндик этикетка менен өлчөнөт. J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 963–968. | макала | PubMed | ISI |
55. Kodaka F, Ито H, Кимура Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H жана башкалар. [2C] MNPA жана [3C] raclopride менен ПЭТ тарабынан өлчөнгөн адамдын мээсиндеги допамин D11 / 11 кабылдагычынын милдеттүү түрдө калыбына келтирилишин кайра текшерүү. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574-579. | макала | PubMed | ISI |
56. Volkow ND, Fowler JS, Wang Г.Ж., Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R жана башкалар. Адамдын мээсинде көмүртек-11-рацлоприддин байлануусун кайталап көрсөткөн чаралардын кайталанышы. J Nucl Med 1993; 34: 609-613. | PubMed | ISI | CAS |
57. Алакуртти K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V жана башкалар. [2C] рацлоприддин жардамы менен стриаталдык жана таламикалык дофамин D11 кабылдагычтын милдеттүү түрдө байланыштырылышы, позитрондук-эмиссиялык жогорку томографиясы менен. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 155-165. | макала | PubMed | ISI |
58. Riksen NP, Rongen GA, Smits P. Кофенин курч жана узак мөөнөттүү жүрөк-кан тамыр таасири: жүрөктүн коронардык оорусуна кесепеттери. Pharmacol Ther 2009; 121: 185–191. | макала | PubMed | ISI | CAS |

Баракчанын жогору жагы

Acknowledgments

Биз Коллин Ши Полин Картер, Карен Apelskog жана Рубен үчүн кошкон салымдарына Балер рахмат. Бул изилдөө институт анын Күндүзгү-изилдөө программасы (NIAAA) тарабынан колдоого алынган.