Ойучаны монтаждоо, орнотуу жана дары-дармек менен Erectile Dysfunction мамиле кылуунун негизинде механизмдери (2011)

1. Азот-оксид кертмек Synthases.

CC жылма жана vasculature менен эс-жылы үчүн маанилүү ролу көп кабыл алынат (Андерссон жана Wagner, 1995; Андерссон, 2001; Musicki жана Бернетт, 2006; Musicki .Удаалаш., 2009). терең cavernosal тамырлардын adventitia-жылы көкүрөк ойучаны жиниме жана нерв plexuses менен CC жана бутактарына ичинде жок cavernosal жиниме жылы nNOS бар экендиги жөнүндө эч кандай шек болбошу үчүн, алардын терминал учтары көрүнөт (Андерссон, 2001). Эки суутек (nNOS) жана КП эндотелий (Энош) ЖОК булагы болуп калышы мүмкүн. кургандыгы үчүн бизди ар кандай түрлөрүнө салыштырмалуу салымы, албетте, түзүлгөн эмес.

nNOS бир түрү (ойучаны nNOS) эки чычкан, чычкан менен Ичтин ар башка isoforms, толук метраждуу α жонулган түрүндө жана N-терминал postsynaptic тыгыздыгы 95 / диск-чоң / Зона жок бир β жонулган катары аныкталган домен, белок белок өз ара маанилүү occludens. Далилдер β Variant жылы Vivo иш ролу түшүнүксүз бойдон калууда жана олуттуу болушу мүмкүн, ал эми α жонулган Variant, нерв терминалдардан NO түзүүдө активдүү эмес деп айтууга болот (Magee .Удаалаш., 1996; Gonzalez-Cadavid ж.б.., 1999, 2000). табылгалары Жарадар кылуучу жана башкалар. (2006) nNOS ичинен сүрүлүп жонулган түрлөрү ойучаны салуу негизги медиаторлор тастыктады. Энош жана nNOS да жетишпеген Mice erections бар, нормалдуу жупталуу жүрүм-турумун жана cavernosal жиниме электр козутууларга карата салуу менен жооп көрсөтөт. Биз жапайы түрү жана NOS-жок жаныбарлардан ошол алыскы капрал кыртышын таап, күтүлбөгөн жерден электрдик сигналдар окшош жоопторду көрсөткөн (Барнетт .Удаалаш., 1996; Жарадар .Удаалаш., 2006). Белек изилдөөлөр адам cavernosal кыртышында Энош келип чыгышына жана маанилүүлүгүн колдоо (Андерссон жана Wagner, 1995; Musicki жана Бернетт, 2006), Жана бул келемиштей да ишти көрүнөт (Cartledge .Удаалаш., 2000b) Жана чычкан (Mizusawa .Удаалаш., 2001) CC.

NOS жолдору ортосундагы түшүндү изилдөө маселеси болуп жатканына карабастан, колдо бар далилдер үлгү көздөй бурган (Анжир. 4) NNOS кийин, Шет иш менен колдоого жана көбөйдү Erectile жооп, демилге болгон (шынаа стресс жандандырылган акыркы баласында) (Жарадар .Удаалаш., 2002, 2006; Musicki жана Бернетт, 2006; Bivalacqua .Удаалаш., 2007b; Musicki .Удаалаш., 2009). Энош Erectile жооп маанилүү ролду ойнойт, анын иши менен NO биожеткиликтүүлүгүн эндотелий мисалы, Энош phosphorylation, жалкоолук кычкылтек түрлөрүнүн ченемдик белоктор менен кичирейтүүчү жолдору, ошондой эле иш-аракеттери менен Энош ара катары бир нече жолу чыр-котормочулук молекулярдык механизмдер менен жөнгө салынат (ROS) . Бул механизмдер психологиялык жагдайларда Энош-ортомчулугу жоопторду жана NO болушу эндотелий турган ар кандай механизмдерин камсыз жөнгө vasculogenic Erectile Dysfunction (ED) мамлекеттеринин өзгөртүлүшү мүмкүн.

   

көп нускасын көрүү:   

• бул баракта
• бир жаңы терезеде

Сүрөт. 4.   

nNOS жана Энош ортосундагы кызматташтык. далилдерди Учурдагы nNOS анда сакталып, Энош иш көбөйдү Erectile жооп, (акыркы шынаа стресс жандандырылган жаткан) демилге кайсы бир моделге карата көрсөтүлөт. [Таарыныч KJ, Musicki B, Palese М.А., Кроун Жогорку, Бекер RE, Moriarity Jl, Снайдер SH жана Барнетт AL (2002) эндотелий азот кычкылын synthase боюнча Akt көз каранды phosphorylation өзгөртүлсө ойучаны тургузулушуна ортомчулук кылат. Жаздын Natl Акад ЭЕ USA 99:4061-4066. Copyright © 2002 Улуттук илимдер академиясынын, АКШ. уруксаты менен колдонулду.].

маанилүү даражада Erectile милдети күчү .Респонденттер таасири NO / cGMP жолуна арачылык кылган болот (Андерссон, 2001) Эмес NO көз каранды жолдору көрсөтүлдү болсо да, (Рейли .Удаалаш., 1997; Миллс жана Lewis, 1999; Миллс .Удаалаш., 1999). antiandrogen flutamide менен келемиштер жана дарылоо Castration уюмдаштыруу ойучаны NOS ишин кыскарткан (Chamness .Удаалаш., 1995; Дъйн = .Удаалаш., 1996; Penson .Удаалаш., 1996).

жаш келемиштер менен салыштырганда, NOS-камтыган өөрчүп, NOS РНК сөз жана иш-аракет NOS эски малдын тёмёндёгён (Garban .Удаалаш., 1995; Оператор ж.б.., 1997; Dahiya .Удаалаш., 1997). ED Мисалы, менен байланышкан, кант диабети чычкан CC-жылы кыскарган nNOS мазмунуна жана иш менен байланыштуу болушу керек болгон (Vernet .Удаалаш., 1995; Autieri .Удаалаш., 1996; Рехман .Удаалаш., 1997). адамдардын, диабет ED NO түзүү боюнча татаал glycation акырына азыктарын таасирине байланыштуу болот деген сунуш болгон (Seftel .Удаалаш., 1997). Cartledge .Удаалаш. (2000a) ЖОК superoxide аниондордун муун жана көпшөк жигердүүлүгү менен glycosylated адам гемоглобин CC жылма булчуң эс начар деп келемиштер табылган.

Ангуло .Удаалаш. (2006)Эд менен диабет жана nondiabetic адамдардан кыртыштарда ойучаны жылма булчуң тонунан PKC ишине таасирин баалоо, кант диабети менен PKC бир азга көбүрөөк иш күчөтүлгөн жыйрылышы үчүн жооптуу экенин жана адам CC жылмакай Булчуъдардын Энош көз каранды эс кыскарган.

2. Guanylyl Cyclases.

Тендинитке, эки кабыкча-байлап (бөлүкчөлөрдүн, pGC) жана эригич isoforms (SGC) түзгөн, дээрлик бардык клетка түрлөрү менен берилет (Лукас и др., 2000). Тендинитке NO тарабынан стимулданганда, натрийуретикалык пептиддердин жана башка ички Печ (мисалы, CO). CO, уюлдук гемо-жылдын гем oxygenase-арачылыгы бузулушу аркылуу түзүлгөн, ошондой эле эч нерсе эмес, бир аз өлчөмдө болсо да, SGC өбөлгө түзөт (Friebe .Удаалаш., 1996).

Ким жана башкалар. (1998) көрсөткөн cGMP менен коёндой жана келемиштер CC кабыкчасындагы pGC тарабынан C-түрү менен сигнал өндүрүү натрийуретикалык пептиддик 1-22 (CNP), жүрөк алды натрийуретикалык пептиддик 1-28 (ANP) жана мээ натрийуретикалык пептиддик 1-26 (BNP). Мындан тышкары, CNP, бирок ANP, өтүгүмдү коён КП алыскы даярдоо precontracted. Aizawa .Удаалаш. (2008) ANP таасирин изилдеген, BNP жана CNP акылдуу, эркин кыймылдаган келемиштер менен intracavernosal кысым жана системалык кан басымына. Алар Erectile жооптор ANP, BNP менен, жана аз натыйжалуу CNP тарабынан берилиши мүмкүн деп табылган. ANP жана BNP бул кабылдагыч жооп кылганын айткысы келген, GC-А үчүн жогорку жактырышат.

Артюшин .Удаалаш. (2003) GC-Б, адам CC-жылы CNP бир кабылдагыч эркбилдирүүсүнө окуган. РНК стенограммасын GC-Б коддомо аныкталган, жана сөз CC жана спиралдай артериясы жылма булчуң клеткаларындагы GC-Б көрсөткөн immunohistochemistry менен белок деъгээлинде текшерилди. CNP клеткадагы cGMP көбөйгөн. CC булчуң сызыктар менен орган бат окугандыктан, CNP жылма булчуң эс алып келди. Бул CNP жана анын кабылдагыч ойучаны тургузулду кошулуу бир ролго ээ болот деген жыйынтыкка келген. ANP жана uroguanylin бир relaxant таасир адам CC жалаякка менен көрсөтүлдү Sousa .Удаалаш. (2010). Алар uroguanylin бир GC жана К-нын тилке алынып деп тапты_Ca-channel көз каранды механизми жана натрийуретикалык пептиддик кабылдагычтар ТКны дарылоо үчүн жаңы дары өнүктүрүү үчүн мүмкүн болуучу максаттуу деп билдирди. Бирок, кертмектеги-жылы, балким, SGC белги молекуласы эч кандай маанилүү сезгич болуп саналат. энзим cGMPга айландыруу Кудайга кайрылганы катализатор кызматын, эки башка исламчыл турат жана NO менен 400 эсе кошулуу үчүн арачылык протез гем тобу бар. Nimmegeers ж.б.. (2008) sGCα иш маанилүүлүгүн баа₁β₁ эркек sGCα тартып CC-жылы isoform₁(- / -) жана жапайы түрү чычкандар. жумшартуу үчүн ички NO (acetylcholine, bradykinin жана электрдик талаа өбөлгөлөө чейин) дээрлик sGCα жылы жокко чыгарылган₁(- / -) CC. sGCα-жылы₁(- / -) чычкандар, экзогендик ЖОК эс таасири (натрий nitroprusside жана NO газ-жылдан тартып), 3- (4-амино-5-cyclopropylpyrimidine-2-ил) -1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] Пиридиндин касиеттери (БАЙ 41-2272; NO-көз карандысыз SGC сигнал), жана methyl- (2- (4-aminophenyl) -1,2-dihydro-1-оксо-7- (2-pyridinylmethoxy) -4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ) -3-isoquinoline карбон кислотасы, кычкыл туз (T-1032; phosphodiesterase түрү 5 ингибиторун), ошондой эле бир кыйла төмөндөгөн эле. Бул sGCα деген жыйынтыкка келген₁β₁ isoform эмес жана көз карандысыз SGC түрткү жооп CC жылма булчуң эс катышып жатат.

3- (5'-Hydroxymethyl-2'-furyl) -1-benzylindazole (YC-1) SGC түздөн-түз жандандырууну алуу үчүн көрсөтүлгөн (Анжир. 5) ГТС Аккорды үчүн жакындыгын жогорулатуу жана максималдуу энзимдин иш-аракетин жогорулатуу, жылма булчуң клеткаларындагы cGMP көтөрүлүшү алып келүүчү (мененMülsch .Удаалаш., 1997; Friebe жана Koesling, 1998). Мындан тышкары, YC-1 адам рекомбинанттык SGC так 2200 эсе дем алып NO донордук натрий nitroprusside катышуусу менен ири жандануусуна, алып (Lee .Удаалаш., 2000). YC-1 NA-контракт чычкан CC даярдыкка топтолуу-каранды relaxant жоопторду алып, жана электрдик талаа өбөлгөлөө үчүн күчөтүлгөн жооп. YC-1 да carbachol тарабынан жасалма relaxant жооп өркүндөтүлгөн. бододо, YC-1 гана intracavernosally колдонулса дозасы көз каранды Erectile жоопторду такталып, бирок ошондой эле cavernosal беймаза сигналдар менен өндүрүлгөн intracavernosal басымына таасири көбөйгөн жок (Mizusawa .Удаалаш., 2002a). YC-1 олуттуу apomorphine бир оптималдуу дозасын жактаган Erectile кесепеттерин өстүрүү үчүн алган (Hsieh .Удаалаш., 2003).

   

көп нускасын көрүү:   

• бул баракта
• бир жаңы терезеде

Сүрөт. 5.   

Ээрүүчү guanylyl cyclase А (82 KDA) бир heterodimer катары гана бар жана β (70 KDA) исламчыл жана каталитикалык сайтты жана эки аллостерикалык сайттар бар. Бир аллостерикалык сайт NO милдеттүү сайтында (гем, Fe) тарабынан аныкталат, ал эми экинчи YC-1 камалышы билдирет. Мындай YC-1 катары ишенимдүү cGMP боюнча клеткадагы жыйнактуу cavernosal ткандардын эс жана бододо ойучаны тургузулду камсыз көбөйүшүнө алып келүүчү, энзим менен аллостерикалык сайтына байлап SGC жаратууга болот.

pyrazolopyridine туунду BAY41-2272 ошондой эле адамдын жана коен cavernosum бир NO-көз карандысыз түрдө жана топтолуу-каранды эс шартталган SGC стимулдаштыруу табылган (KAlSi .Удаалаш., 2003) Бирок NO донор жок ийне жана оозеки башкаруу кийин акылдуу коёндорду гана алсыз ойучаны erections азгырган. Бирок, БАЙ 41-2272 натыйжалуулугу Атаулары учурда башкаруу менен potentiated болду (Кадры .Удаалаш., 2003). Мындан тышкары, башка GC жандандыргандан изилдене элек (Лагерде .Удаалаш., 2010). ED аныкталат жана пилоттук изилдөөлөр бул ооруну дарылоо, алардын арналышты баа берүү үчүн зарыл болгон эмес, анткени бул SGC натыйжалуулугу жандандыргандан Бул экенин белгилеп келет. эки SGC жандандыргандан жана түрткү пайдалануу өзгөртүп гем куранды шартында, ошондой эле оксид синтез начар жаткан шарттарда пайдалуу болушу мүмкүн (Лагерде .Удаалаш., 2010).

3. cGMP билдиребиз.

cGMP сигналдаштыруунун тартылган механизмдер жакында көп тарабынан каралып жатат Francis .Удаалаш. (2010). NO тарабынан тендинитке стимулдоо жана натрийуретикалык пептиддердин жана башка ички Печ (мисалы, CO), кан тамыр клеткалардын бир катар таасир cGMP, жаратат жана vasomotor обонун, эндотелий ачыктыгын жөнгө салат, клеткалардын көбөйүшүнөн жана айырмачылыктарына, ошондой эле, Таттыбүбү жана кан клетка ара. өз ара NO-cGMP жана натрийуретикалык пептиддик-cGMP жолдор менен бир cGMP келүүчү системасын жөнгө салуу башка бузулушуна ордун толтуруу мүмкүн далил жок (Кемп-Харпер жана Schmidt, 2009; Francis .Удаалаш., 2010). cGMP эукариоттук клеткалардын үч негизги кабылдагычтарга сигнал аркылуу: ион каналдары, phosphodiesterases жана белок КРЕАТИНКИНАЗА (Лукас и др., 2000; Кемп-Харпер жана Schmidt, 2009; Francis .Удаалаш., 2010). cGMP жана акырында ойучаны жылма жана тургузулду тебеленишине өндүрүп жандандырылган болушат молекулярдык максаттуу, дагы эле жарым-жартылай гана белгилүү болот.

Үч түрдүү cGMP көз каранды белок КРЕАТИНКИНАЗА (cGKIα, cGK1β жана cGKII; ошондой эле PKGIα, PKGIβ жана PKGII деген) сүт эмүүчүлөрдүн аныкталды. чычкандардын cGKI боюнча Inactivation NO / кан тамыр жана cGMP көз каранды эс да жоюлган жана ичеги жылма жана Таттыбүбү бирикмелерге тыюу салуу, пайда гипертония, ичеги dysmotility жана анормалдуу hemostasis (Pfeifer .Удаалаш., 1998). CGKI жетишсиздик [cGKI (- / -)] чычкандар кайра үчүн өтө төмөн жөндөмүн көрсөткөн. Бул чычкандардын тартып CC кыртышында, relaxant neuronally же endothelially бошотулган же жооп иретте экзогендик NO байкалаарлык кыскарган, ал ишке (Hedlund .Удаалаш., 2000a). cGKI тартып ойучаны кыртышында cGKI билдирүү immunohistochemistry аркылуу ачылып берилген (+ / +) чычкандар, борбордук жана helicine артериялардын капталдарында жылмакай булчуъга жана cavernosal боштуктарды тегерегиндеги trabecular: Barnaul жылма булчуъга турбай калдым. Бул Erectile иш-чараларга, анын болжолдонду ролу менен шайкеш келет. CC кыртышында тону жөнгө салуу маанилүү деп эсептелген жалпы innervation (белок ген продукт 9.5 immunoreactivity) жана өткөргүчтөрдү же жибергич түзүүчү энзимдерди камтыган нерв калктын бөлүштүрүү (Андерссон жана Wagner, 1995) Кадимки жана cGKI-күчүн чычкандар менен окшош болгон (Hedlund .Удаалаш., 2000).

NO / cGMP айынан эс талдоо так cGKI CC кыртышында cGMP белги каскадынын негизги арачы бар экенин көрсөткөн. Анын жоктугу ушундай даражада нормалдуу жана cGKI-күчүн ойучаны Erectile ткандарын эс САМР белги каскады менен төлөп берүү мүмкүн эмес. Баары биригип бул ачылыштар cGKI жандандыруу ойучаны тургузулду алып сигнал каскадынын негизги кадам деп эсептешет.

cGKI билдирүү CC үлгүлөрү менен ооруган жана ТКны жок изилденген (Klotz .Удаалаш., 2000). cavernosal ткандардын бардык үлгүлөрү менен тамырларынын жылма булчуң клеткалары жогорку сөз менен fibromuscular стромада өзүнчө immunoreactivity, ар кайсы бөлүктөрүндө жана суу чарба курулуштарында байкалган. cGKI каршы эч кандай так immunoreactivity эндотелий табылган. immunoreactivity, күчтүү жана алсыз бейтаптар арасында уюлдук бөлүштүрүүгө эч кандай так айырмасы жок эле. Бул cGKI ошол этикасынын адамдардын ТКны себеп болушу мүмкүн жокко чыгарбайт жана cGKI дары-дармек менен кийлигишүү үчүн кызыктуу максаттуу болушу мүмкүн деп.

Bivalacqua .Удаалаш. (2007a) CC-жылы cGKIα (PKGIα) жана cGKIβ (PKGIβ) эркбилдирүүсүнө изилденип жана диабет менен келемиш моделинин EF боюнча Erectile уячадагы үчүн cGKIα боюнча adenoviral ген которуунун таасири бааланат. Алар cGKIα жана cGKIβ иш диабет келемиштер Erectile кыртышында азайтылат табылган. Erectile жараянында CGK ролун колдоо, кертмектеги үчүн cGKIα менен ген өткөрүп бододо, CGK ишин жана Erectile милдетин калыбына келтирген.

4. Phosphodiesterases.

PDEs CC жылмакай Булчуъдардын эс үчүн маанилүү сигнал жолунан тартылган экинчи кабарчыларга конуштун жана cGMP гидролизи, күчөтүүнү. туруучу нуклеотид PDEs менен белок superfamily түзүлүштөргө байланыштуу энзимдер, жок эле дегенде, 11 үй-бүлөлөргө бөлүнгөн болот. Буга чейин ашуун 50 isoforms мънёздёлёт, бардык негизги структураларында ар кандай, лагерь үчүн ъзгъчъл cGMP, cofactor талаптар, кинетикалык өзгөчөлүктөрү, жөнгө салуу механизмдерин, кыртыш таркатуунун (Francis .Удаалаш., 2010). Анткени, түрлөрдүн жана ткандары менен урмат-сый менен PDE жолдору жылма булчуң обон жөнгө салуу жана олуттуу өзгөрүү алардын борбордук ролун, PDEs дары өнүктүрүү үчүн жагымдуу максаттуу болуп калды. адам cavernosal кыртышында, жок эле дегенде, 13 жолдору, анын ичинде PDE3 (cGMP-тосулуп САМР PDE), аныкталган, PDE4 (САМР-айкын PDE), жана PDE5 (cGMP-айкын PDE) (Артюшин .Удаалаш., 1999, 2000, 2001). Апуу, PDE 3A жана 5A маанилүү көрүнөт (Артюшин .Удаалаш., 1999, 2000, 2001; Francis .Удаалаш., 2010). PDE үй-бүлөлөрүнүн үчөө (PDE 5, 6, 9) субстрат катары cAMPге караганда cGMP үчүн субстраттын> 100 эсе артыкчылыгына ээ жана ошондуктан "cGMPге мүнөздүү PDEs" деп эсептелет. PDE5 жана PDE9 - бул перифериялык ткандарда чагылдырылган жалгыз "cGMP спецификалык PDE"; PDE6 торчодо (Francis .Удаалаш., 2010).

азыркы учурда абдан көп колдонулган ED дары, PDE5 Ингибиторы боюнча максаттуу, анткени PDE5, CC жылма булчуъга бийик коюлтууларда бар көпчүлүк therapeutically маанилүү. PDE5 курамдык бөлүгү болжол менен 100,000 Дарийдин молекулярдык массасы менен эки бирдей исламчыл камтыган homodimer болуп саналат. эки исламчыл ар бир кыймылга доменди жана ченемдик укуктук талаага ээ. PDE5 Ингибиторы максаттуу болот каталитикалык домен, cGMP үчүн бирдиктүү милдеттүү сайт бар (Francis .Удаалаш., 2010). Анткени алар конкурстук негизде cGMP кирүүгө бөгөт коюу, ошондой эле cGMP, Ардактуу же башка PDE5 Ингибиторы да болот, каталитикалык сайтты ээлейт окшош түзүлүшкө ээ. Бирок, Башкы сайтына болжол 1000 эсе көп салтанатына cGMP караганда, cGMP каталитикалык техникасына жетүү үчүн байлап албайт, натыйжада жана CC жылма булчуң клеткаларда чогулган ээлейт. Бул CC жана ойучаны салуу менен эс алып келет (Francis .Удаалаш., 2010). PDE5 ANP-арачылыгы vasodilation экстракорпоралдык же PDE5 ингибиторун Ардактуу менен бододо, өркүндөтүлгөн эмес, анткени, SGC-алынган, бирок pGC-алынган cGMP эмес, жөнгө салуу сезилет Бул кетчү нерсе (Кемп-Харпер жана Schmidt, 2009).

Lin ж.б.. (2000, 2002, 2005) адам ойучаны кыртыштардын үч PDE5 isoforms боюнча клондоштуруу жолу билдирди. isoforms эки мурда nonpenile кыртыштардын бөлүнгөн болчу PDE5A1 жана PDE5A2, тиешелүүлүгүнө жараша, окшош эле. үчүнчү isoform романы жана PDE5A3 деп аталган; Бул isoform жылмакай булчуъга же жүрөктүн булчуң компоненти менен кыртыштарга отурат.

ар кандай PDE үй-бүлөлөрдү аныктоо тандалма же жарым-жартылай тандап Ингибиторы синтездөөгө окшош келет. Sildenafil, Башкы жана Ардактуу PDE түрү 5 жогорку тандап ингибиторлору, бирок бир нече жаңы кошулмалар иштелип чыккан, алардын ичинен бир кыйла ар түрдүү түзүлүшкө ээ болду (Булелл .Удаалаш., 1996a,b; Francis жана Корбин, 2005; Francis .Удаалаш., 2010). Алар бардык ички NO-cGMP жол күчөткүч менен cGMP боюнча клеткадагы тыгыздыгын жогорулатып экстракорпоралдык ар кандай түрлөрдүн жана бододо, КП NO-арачылыгы эс жогорулатуу (Kouvelas .Удаалаш., 2009; Francis .Удаалаш., 2010). башка майда-чүйдөсүнө чейин тартылган молекулярдык механизми менен каралып чыкты (Francis .Удаалаш., 2010). PDE5 ингибиторлору ЖТКны (бөлүм VIII.C карагыла) Азыркы учурда биринчи катардагы дарылоо болуп саналат, ошондой эле бир нече жаңы тандап PDE5 ингибиторлору өнүгүүнүн ар кандай баскычтарында же мурунтан эле клиникалык киргизилген (Hatzimouratidis жана Hatzichristou, 2008; Дорси .Удаалаш., 2010; Eardley .Удаалаш., 2010).

Androgenic таасирлер уре- PDE5 милдетин таасир этиши мүмкүн (Morelli .Удаалаш., 2004; Traish жана Ким, 2005; Чжан .Удаалаш., 2005), Бирок таасири кыйыр NOS милдетин .Респонденттер таасири ортомчулугу аркасында мүмкүн. Бул жорумдар уре- PDE5 сөз жана иш-аракетин жөнгө салуучу жагдайлар сын энзимдердин биологиялык ролун аныктоо экенин көрсөтүп турат.

5. Башка Gaseous медиаторлор.

Көмүртек кычкылы (CO) жана суутек (H₂S) бирге NO менен, негизинен, антихолинергикалык жиниме жана cGMP жолуна аркылуу CC жылмакай күчү эс синусоидалык эндотелий чыгарган болот негизги тышкы proerectile газ өткөргүчтөрдү деп саналат. Жогоруда айтылгандай, CO уюлдук гемо боюнча HO-арачылыгы начарлашы аркылуу өндүрүлгөн жана SGC дем алат, бирок да азыраак (Friebe .Удаалаш., 1996).

Олуттуу, HO / ойучаны тургузулду CO системасынын бир нече изилдөөлөр билдирди, ал эми ТКны дарылоо молекулярдык максат катары анын болочок ролу оң таасири менен каралып чыкты Shamloul (2009). изилдөөлөрдүн бири улгайган жаныбарлар HO / CO системасынын ролун, Эд үчүн өтө маанилүү бир коркунуч болуп каралып жаткан карылыкты каралат. Бул HO / CO системасы ойучаны салуу боюнча ролун болушу мүмкүн деген жыйынтыкка келген. Бирок, андан аркы изилдөөлөр так эркек милдеттери жана жыныстык органдарынын өзүнүн дене жана остеохондроздун менен HO / CO системасынын маанисин тактоо зарыл.

l-Cysteine ​​H менен синтездөө үчүн табигый субстрат катары кызмат кылат₂S. Тышкы H₂S [натрий суутек (NaHS) катары ишке] же l-Cys адам CC жалаякка бир топтолуу-каранды, эс алып келди. келемиштер,-жылы NaHS же жөнүндө intracavernosal башкаруу l-Cys ойучаны тургузулушуна чакырган (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Булар бир иш экенин көрсөтүп турат деп айтылган l-Cys / H₂S жолду адамдар жана башка сүт эмүүчү ойучаны тургузулушуна ортомчулардын тартылышы мүмкүн.

1. Adrenomedullin, Calcitonin Джин-Тектеш Пептиддик, Nociceptin.

Adrenomedullin, CGRP үй-бүлөсүнө таандык пептиддик, биринчи адам phaeochromocytoma ажыратпай жана системалык, артериалдык кан басымды (CGRP жөнгө жүгүртүүдөгү гормон болуп кызмат кылууга сунуш берилди; Китамура .Удаалаш., 1993). пептиддик адам cavernosal эт эндотелий клеткаларынан көрсөтүшкөн (Marinoni .Удаалаш., 2005). Adrenomedullin САМР өндүрүшүндө жылма булчуң клеткаларынын бир нече түрүн гана жогорулатуу жолу менен эмес, кысылышын коркот, ал эми бир да бошотуу (түрткү болотМиура .Удаалаш., 1995). мышыктар менен intracavernosally сайганы adrenomedullin intracavernosal кысым жана ойучаны узундугу көбөйөт улам, таасир да CGRP менен табылган (Чемпион .Удаалаш., 1997a,b,c). менен NOS тыюу салуу менен adrenomedullin же CGRP үчүн Erectile жооп каранды болчу lАталышы же K менен_ATP glibenclamide менен канал деп аталат, ал же K деп сунуш кылган_ATP Каналы жооп катышкан жок. CGRP окуянын CGRP (8-37), adrenomedullin жооп эч кандай таасир ээ ичүүнүн алдында, Пептиддер түрдүү кабылдагыч боюнча иш экенин айтып, CGRP жооп кыскарган. колдонулган жогорку дозада, adrenomedullin жана CGRP кыскарган кан басымы да (Чемпион .Удаалаш., 1997a,b,c). Окшош таасирлери adrenomedullin келемиштер менен intracavernosally ийне менен (кийин табылган жокNishimatsu .Удаалаш., 2001). обочолонгон precontracted коён CC жалаякка, adrenomedullin топтолуу байланышкан relaxant таасир алып (Gokce .Удаалаш., 2004).

Bivalacqua .Удаалаш. (2001a) колдонулган adenoviral ген prepro-CGRP кары Келемиштердин Erectile милдетин калыбына келтирүү жана өткөрүп берүү Erectile милдетин өркүндөтүү табылган. CGRP ЭД мурда мамиле мүмкүнчүлүгүбүз бар үчүн сунушталган болчу (Stief .Удаалаш., 1990, 1991; Чоъоюп .Удаалаш., 1994), Бирок ал adrenomedullin же CGRP да ТКны дарылоо үчүн клиникалык жактан пайдалуу болушу мүмкүн эмес.

Nociceptin пептиддердин боюнча dynorphin үй-бүлөсү менен структуралык homology бөлүшөт бир 17-амино-кислота пептиддик байланыш болуп саналат. Ал NH жок экенин башка наркотикалык пептиддердин айырмаланат₂μ боюнча ишти жүзөгө ашыруу үчүн зарыл болгон -terminal калган, δ жана κ наркотикалык кабылдагычтар (Хендерсон жана McKnight, 1997; Calo 'et al., 2000). пептиддик байланыш бир нече түрлөрдүн аныкталган жетим наркотикалык кабылдагычы үчүн ички ligand болуп саналат: адамдын клон ORL1 деп аталат. Бул иш-милдеттерди жүзөгө ашыруунун ар кандай тиешеси бар деп айтууга болот (Chiou .Удаалаш., 2007) Жана мээдеги (тоскоол) тинейджер чыгарууну тоскоолдук көрсөтүп жатат (Olianas .Удаалаш., 2008). Акыркы аракет Erectile механизмдер же сексуалдык жүрүш-туруш боюнча кандайдыр бир таасири бар же жокпу, белгисиз.

Чемпион ж.б.. (1997a) Erectile жоопторду үч дары айкалышы адамдар менен nociceptin башкарууну intracavernosal салыштырганда, VIP, adrenomedullin жана мышыктар менен NO-донордон. Nociceptin 0.3 дозада 3 Н.М. үчүн үч дары айкалыштыруу менен салыштыруу intracavernosal кысым жана ойучаны узундугу орду байланыштуу көбөйөт да такталып, бирок жооп мөөнөтү кыйла кыска болгон. Бул nociceptin Erectile механизмдер же ORL1 сезгич Erectile милдетин жакшыртуу дары үчүн акылга сыярлык максаттуу экенин маанилүү ролу бар экенин, кыязы, келбей жатат окшойт.

2. Endocannabinoids.

CC ткандардын боюнча каннабиноиддердин боюнча тышкы таасир жөнүндө аз маалымат бар. Касым ж.б.. (2006) обочолонгон чычкан CC электрдик талаа ынталандыру Хэдли relaxant жооп ички Каннабиноид anandamide таасири изилденген. Алар anandamide CB1 жана vanilloid кабылдагычтар аркылуу Хэдли-арачылыгы эс боюнча potentiating таасири бар экенин көрсөткөн. Мындан тышкары, электр ынталандыру Хэдли relaxant жоопторунун NO-арачылыгы компонент өркүндөтүү менен алек болуп жатканы көрүнүп турат. Ошол эле топ мындай моделде чычкан CC жана endocannabinoid мүмкүн ролдорун жана NO системалардын Хэдли-арачылыгы эс боюнча biliary сарык таасирин изилдеген (Касым .Удаалаш., 2007). Хэдли-арачылыгы эс cirrhotic жаныбарлардан CC жалаякка артты. Anandamide эки топтордун relaxations potentiated. Же 1- (2,4-dichlorophenyl) -5- (4-iodophenyl) -4-methyl-N- (1-piperidyl) пиразол-3-carboxamide (AM251; CB1 сезгич окуянын) же capsazepine (убактылуу кабылдагыч мүмкүн vanilloid 1 сезгич антогонисттик), бирок 6-iodo-2-метил-1- [2- (4-morpholinyl) этил] -1H-indol-3-yl- (4-methoxyphenyl) methanone (AM630; CB2 сезгич антогонисттик), cirrhotic катарларын күчөтүлгөн relaxations тоскоол болгон. nonselective NOS ингибиторун да lАталышы жана ылганган нейрондордун NOS ингибиторун N^ω-propyl-l-аргинин эки топтордун relaxations басат, ал эми cirrhotic топтор бул агенттердин Тоскоол болуучу таасирине көбүрөөк туруктуу болгон. натрий nitroprusside (NO донордук) жооп Relaxations эки топтун ткандары окшош болгон. Жазуучулар, кыязы, NO жолуна жана Каннабиноид CB1 жана убактылуу кабылдагыч мүмкүн vanilloid 1 кабылдагычтарга тартуу аркылуу сарык, чычкан КП neurogenic эс potentiates деген тыянакка келишкен.

CC кыртыштардын Батыш өчүрөм келемиштей жана маймыл менен CC жалаякка CB1 кабылдагыч бар экендигин көрсөттү (Gratzke .Удаалаш., 2010b). капрал ткандарын чычкан айырмаланып, электрдик сигналдар менен relaxant жооптор маймыл CC жалаякка 10 мкм үчүн 30 NM боюнча anandamide катышуусу менен өзгөргөн эмес. Андан ары изилдөө Erectile кыртышында endocannabinoid системасынын ролун аныктайт керек.

3. Шишик Necrosis жагдай-α.

Жалкоолук кычкылтек түрү CV оорусуна алып барат pathophysiological жараяндардын негизги механизми болуп саналат эндотелий клеткасы зыяндын жана бузулушуна маанилүү ортомчу болуп саналат. Эндотелий клеткалары менен ROS өндүрүштү козгоого талапкер себеби шишик некроз себеби α (TNF-α) болуп саналат. TNF-α vasculature боюнча, негизинен, анткени, анын түздөн-түз таасирин, CV оору маанилүү ролду ойноого көрсөтүлгөн (Chen .Удаалаш., 2008; Чжан .Удаалаш., 2009a), Ошондой эле ТКны тартылышы менен ооруган TNF-КЫ жогорку сапаты көрсөтүлдү, анткени ЖТКны мүмкүн (Carneiro .Удаалаш., 2010). TNF-α KO чычкандар Erectile жоопторду алып келет cavernosal Reactivity өзгөртүүлөрдү көрсөтүү табылган жок. Ошентип, жаныбарлар adrenergic нерв дем жооп кыскарган жана өсүп капрал Энош жана nNOS белок баскычтарында менен байланыштуу болгон NANC- жана эндотелий көз каранды эс көбөйгөн көрсөттү (Carneiro .Удаалаш., 2009). TNF-α ар кан нугундагы начар эндотелий көз каранды жана NO-арачылыгы vasodilation (Chen .Удаалаш., 2008; Чжан .Удаалаш., 2009a), Жана ЭД-жылы эндотелий этикасынын ортомчулардын TNF-КЫ үчүн негизги ролу болуп эсептелет (Carneiro .Удаалаш., 2009). TNF-α иш блокадниктеринин (клиникалык мүмкүн) теориялык жактан, өзгөчө, бул cytokine өсүп баскычтарында менен байланышкан патологиялык шарттарда, Erectile Dysfunction үчүн альтернатива терапиялык мамиле болушу мүмкүн. TNF-α ТКны Мындай учурларда дарылоо атаандаш болушу мүмкүн экендигин аныктоо керек болуп калат.

Бирок, TNF-α антагонисттер менен дарылоо көйгөйлөр жок болушу мүмкүн эмес. ЖТКны башка оорулардын мамиледен окуялар бейтаптардын үчтөн бир бөлүгү ар кандай себептер менен дарылоо жооп жок экенин көрсөттү (Дероше .Удаалаш., 2010).

Бододо.

CC тканы ТКны баалоого диагностикалык мааниге ээ болот окшойт электр толкунун жаратып жатат. Бирок, аны менен ооруган cavernosal нерв түшүүсүн аныктоо татаал болду. Electrocavernosography ТКны ар кандай түрлөрүн диагноздоо боюнча тергөө курал катары иштеши мүмкүн (барWagner .Удаалаш., 1989; Sasso .Удаалаш., 1996; Сот чечимине макул эмес .Удаалаш., 2004a,b). клиникалык electrophysiology өнүгүүлөр эми intrapenile электр ишин ырааттуу жазуу боюнча мүмкүнчүлүк берет. Бир келечектүү ыкмасы кыскача, стимул чочутуп, кийин жазылган болот cavernosal ишин, угулган жатат (Янг и др., 2008; Йылмаз .Удаалаш., 2009).

Экстракорпоралдык.

ион каналдары ар кандай CC жылма булчуң клеткалары менен аныкталган, ал эми бүт капрал жылма булчуң даярдык нече electrophysiological изилдөөлөр болуп өттү (Андерссон, 2001). чычкан кылмыштын spongiosum (ойучаны лампочканын) жөнүндө proximal бөлүгүндө, Hashitani (2000) ички булчуң катмарынын табигый иш-дараметин көрсөткөн. Башка жагынан алып караганда, эч кандай иш-аракет касиеттери маданияттуу адам CC жылма булчуң клеткаларынын electrophysiological иликтөө менен аныктап алса болот (Машаяк .Удаалаш., 1993). Бул бододо, клеткалар үчүн да жарактуу болсо, анда ал ойлонбой көбөйтүү үчүн башка бир механизм керек. Gap түшчү мындай механизмин камсыз кылат.

баса катары Машаяк (2000), Капрал жылмакай булчуъга сигнал берилүүсүнүн жеке myocytes бир психологиялык каскадын же жолуна жөнөкөй кошулуу бир тармак иш-чара болот. Gap түшчү капрал жылма булчуң чакырык Модулатион өбөлгө болушу мүмкүн, ошону менен бирге, Erectile кубаттуулугу, Erectile жооп пластикалык / ылайыкташууга үчүн маанилүү "коопсуздук" менен кылмыш ку- же кубаттуулугу менен камсыз болот ажырым түшчү жана арасы байланыш.

капрал жылма булчуң клеткаларынын арасында иш аракет нормалдуу Erectile иштеши үчүн маанилүү өбөлгө болуп саналат. autonomic толкунданып системасы Ичтин үчүн гетерогендүү нейрон киргизүүнү камсыз кылуу менен бул жараянга өтө маанилүү ролду ойнойт. Мисалы, autonomic тынчсыздана системасынын ар кандай бөлүктөрүн иши кескин салуу учурунда айырмаланып, detumescence жана flaccidity (Бекер .Удаалаш., 2000). кадимки ойучаны иш autonomic толкунданып системасынын ролу макулдашылган болушу керек; ок autonomic толкунданып системасынын чен, бир жүрөк клеткасына жандануусу, сигнал берилүүсүнүн жараяндарына жана капрал жылма булчуң клеткалары арасындагы клеткадан клеткага байланыш канчалык кылдат нормалдуу Erectile милдетин камсыз кылуу үчүн бирдиктүү болушу керек.

1. BK_Ca Channel.

BK_Ca канал, ошондой эле адам жана келемиш капрал жылмакай булчуъга да мүнөздөлүп келүүдө (Wang .Удаалаш., 2000; Арчер, 2002). BK_Ca бир тешиктердин пайда α-курамдык бөлүгү жана modulatory transmembrane β-курамдык Каналы эки исламчыл тарабынан түзүлөт. BK_Ca Канал РНК жана протеин да тиштеп обочолонгон адам капрал кыртыштардын жана маданияттуу капрал жылма булчуң клеткаларындагы табылды (Машаяк .Удаалаш., 1999). Мындай байкоо ылайык, бир-канал өткөргүчтүк (≈180 PS), жан-клетка сырткы агымдары жана кубатуулуктагы жана К кальций сезгичтиги_Ca канал кыска мөөнөттүү explant маданияттуу капрал жылма булчуң клеткалары сыяктуу эксперименттердин салыштырмалуу тиштеп капрал жылма булчуң myocytes бөлүнүп тактар ​​менен бириктируу ыкмалары менен чогултулган маалыматтарды салыштырып жатканда, эмнеси менен окшош (Fan .Удаалаш., 1995; Lee .Удаалаш., 1999a,b).

BK_Ca канал капрал жылма булчуң жыйрылышы даражасын салуучу маанилүү жакындаштыруу жагдай болуп саналат. Бул каналдын иши 8-Бромо-Camp же ПГЕ конушка жолуна же уюлдук кошулуу кийин көбөйгөн₁ (Lee .Удаалаш., 1999a) Же 8-Бромо-cGMP тарабынан cGMP жолду (Wang .Удаалаш., 2000). Бул эки көпчүлүгү психологиялык тиешелүү ички экинчи кабарчы жолдору капрал жылма булчуң обон байытып үчүн иш-аракет кылган (б.а., эс топтоо), жок дегенде жарым-жартылай, BK ишке аркылуу бул айкын көрүнөт_Ca канал Түрчөсү. натыйжасында hyperpolarization, өз кезегинде, L-түрү VDCCs аркылуу кыскарган transmembrane кальций өткөк менен коштолгон жана, акыр аягында, жылма булчуң эс.

CC-жылы БК каналдардын иш ролу тарабынан изилденген Werner ж.б.. (2005), Кем плей-чычкандын Жай ген (Жай(- / -)) БК каналдын тешиктердин пайда курамдык бөлүгү үчүн жооптуу. CCSM чейин бекер Жай(- / -) чычкандар метазон алдында .Суигон толгоодон төрт эсе өсүп, көрсөттү. precontracted катарларын нерв-жылдын апрел айында relaxations келген сызыктар түрүндө да, 50% га кыскарган Жай(- / -) чычкандар жана iberiotoxin менен БК каналдарын чектейт Жай+ / + Тилкелери. басымдын intracavernosal бододо, ЭКУ жыйынтыгы менен макулдашылган Термелүүлөр деп көрсөткөн Жай(- / -) чычкан, бирок жок Жай+ / + Чычкандар. Мындан тышкары, нерв ынталандыру intracavernosal басымы жогорулап, бододо, 22% га кыскарган болгон Жай(- / -) чычкан. Бул жыйынтыктар БК канал Erectile иштеши маанилүү ролду ойнойт, ал эми БК каналдын жоготуу Erectile Dysfunction алып келет экенин көрсөтүп турат. Бул көз карашты колдоо, адам БК каналын коддоо cDNA боюнча intracavernosal ийне кары же диабет келемиштер менен Erectile Dysfunction бир түп алып келди жана atherosclerotic маймылдар менен (Машаяк .Удаалаш., 1998; Машаяк .Удаалаш., 2004, 2009). Бул изилдөөлөр БК жогору деген ырастоо_Ca-channel сөз айкашы жашы же оорунун айынан төмөндөгөндөн кийин, Erectile милдетин калыбына келтирүү мүмкүн. BK ачылышы_Ca Каналы жетишсиз Erectile милдетин калыбына келтирүү боюнча башка жол болушу мүмкүн (мисалы, Boy .Удаалаш., 2004). Күн жана башкалар. (2009) NS11021 (1- (3,5-Bis phenyl trifluoromethyl-) -3- [4-Бромо-2- (1 деп табылганH-tetrazol-5-ил) -phenyl] -thiourea), BK бир роман ачкыч_Ca каналдары негизинен BK ачуу аркылуу intracavernosal артериялардын жана CC тилкесин да эс алып_Ca Каналы. Ошондой эле Эллисон, келемиштер менен Erectile жооп көмөк улам натыйжалуу болгон. Бул жыйынтыктар BK пайдалануу мүмкүнчүлүктөрүн сунуш_Ca ЖТКны дарылоодо openers. Бирок, ушул кезге чейин эч кандай ийгиликтүү клиникалык натыйжалары жарыяланды.

2. K_ATP Channel.

K үчүн антителолорду колдонуп алыскы кыртыш сызыктар боюнча Батыш доскада жана маданияттуу капрал жылма булчуң клеткаларынын: иммуно-гистохимиялык,_ATP канал, K катышуусун документалдуу_ATP канал протеиндин (Машаяк .Удаалаш., 1999). K_ATP Каналы эки белоктордун курамында деп эсептелет: (1) билүүчү каталарды К + каналы курамдык бөлүгү (Кир, канал ордуна кызмат кылып) жана (2) бир диабеиткага кабылдагыч (SUR). адам капрал жылмакай булчуъга K_ATP канал Kir6.1 жана Kir6.2 менен heteromultimers турат (Insuk .Удаалаш., 2003). тиштеп капрал жылма булчуң клеткалары бөлүнүп боюнча эксперименттер эки ATP-сезгич K катышуусун документалдуу⁺ маданияттуу жана жаны адам капрал жылма булчуң клеткалары ийбеши агымдардын (Lee .Удаалаш., 1999a). бир канал боюнча байкоо ылайык, бүт клетка жамаачы бириктируу изилдөөлөр бүт клетка сырткы K олуттуу, glibenclamide сезгич, көбөйгөндүгүнүн документалдык⁺ K канал модулятору levcromakalim алдында агымдар (карагыла Lee .Удаалаш., 1999a). Бул маалыматтар, молекулярдык баштап, уюлдук жана бүт кыртыш баскычтарында аркылуу ачык K бар жана психологиялык тиешелүү документ_ATP адам капрал жылма булчуң чакырык тездиги үчүн канал Түрчөсү (тар). Бир нече изилдөөлөр бул документалдуу K канал медиаторлорго, К чоюлду жандандыргандан_ATP канал, обочолонгон адам капрал жылмакай булчуъга бир топтолуу-каранды эс ашыгышат (Андерссон, 1992, 2001). К кошулуу да_ATP канал yohimbine колдонууга тартылган сунуш кылынган (Freitas .Удаалаш., 2009), Phentolamine (Silva .Удаалаш., 2005) Жана Тестостерон (Йылдыз .Удаалаш., 2009) Cavernosal ткандарына боюнча, Erectile механизмдердин бул каражаттардын жалпы таасири болгон бул салымын жогору мааниси белгиленген эмес.

3. Кальций Каналы.

Ca бөлүштүрүү²⁺ CC жылма булчуң клетканын кабыкчасында боюнча иондору Ca бул ачылышын камсыз кылат²⁺ Каналы Ca агымынан алып келет²⁺ CC жылма булчуң клетканын өз электрохимиялык жактарда ылдый салып иондору. жылма булчуң клетканын ичине оң акысыз кыймылы K кыймылынын тескери натыйжа берет⁺ аны түрмөдөн алып чыгып, ошондуктан, жыйрылуу алып келет. Бир нече изилдөө үзгүлтүксүз transmembrane Ca маанилүүлүгүн документтештирген²⁺ адам CC жылмакай Булчуъдардын туруктуу кыскартты L-түрү voltageVDCCs аркылуу саны (Андерссон, 2001). Бар Ca аймагында бир гана жарыяланган отчет болуп саналат²⁺ түздөн-түз жамаачы бириктируу ыкмаларды колдонуп CC жылмакай булчуъга агымдар (Noack жана Noack, 1997). Бирок, Ca ролун жөнүндө далилдерди механикалык маалыматтардын көп²⁺ адам CC жылма булчуң обон салуучу каналдарды Fura-2 санарип сүрөт иштетүүчү микроскопия жана башка ыкмаларды пайдаланып маданияттуу CC жылма булчуң клеткаларын артып түзүлгөн. Бул изилдөөлөр transmembrane Ca катышуусу жана психологиялык шайкештигин үчүн күчтүү далилдер менен камсыз кылышты²⁺ Мисал менен уюлдук кошулуу жооп L-түрү чыңалуу көз каранды кальций каналы аркылуу өткөк, ET-1 (ET_{A / B} кабылдагыч Түрчөсү) жана мезатон (α₁-adrenergic кабылдагыч Түрчөсү) (Машаяк .Удаалаш., 1992b; Жао, Машаяк 1995; Staerman .Удаалаш., 1997). Nifedipine сезгич Ca²⁺ агымдар алыскы коён CC жылма булчуң клеткалары жазылган (Craven .Удаалаш., 2004), Жеке клеткалар L-түрү Ca ачуу боюнча иш-аракеттер мүмкүнчүлүктөрүн иштеп жөндөмдүү болушу мүмкүн деген божомолдор²⁺ Каналы.

L-түрү чыңалуу көз каранды кальций каналдарынын ингибиторлору CC алыскы жалаякка стихиялуу жыйрылуусуна жайлатуучу бул деген туура келет Ca²⁺ Бул жолуна аркылуу агылып обон муун үчүн маанилүү болуп саналат. Бирок, .Суигон жыйрылуусуна жана .Суигон электр ишин өнүктүрүү үчүн адам, коёндун жана чычкан CC жөндөмү (мисалы, Hashitani .Удаалаш., 2005), Клеткадагы Ca деп божомолдоого болот²⁺ өлчөмү кылууга чечкиндүү болгон эмес болуп саналат. Бул изилдөөгө тастыкталган менен Сержант ж.б.. (2009) турган плагиоклаздагы стихиялуу²⁺ толкундар кайда Ca жана жарылат жеке жылмакай CC булчуң клеткалары жана CC ткандардын, бир бүтүн тилкелери боюнча да түзүлөт көрсөтүлдү²⁺ сигналдар .Суигон жана жыйрылуу тоник компоненттерин да демилге менен көрүүгө болот. ал кыртыш жыйрылышы менен байланышкан жана NO / cGMP жолуна тыюу үчүн көрсөтүлгөн бул "алыс" иш-аракет, CC нормалдуу иштеши үчүн негизги мааниге ээ болушу мүмкүн.

МакКлоски ж.б.. (2009) коен CC myocytes изилденген VDCCs жамаачы бириктируу жазуу жана confocal Ca үчүн enzymatically чачырап²⁺ сүрөт. Алар бөлүнүп myocytes эки компоненттен бөлүнүп турган күчтүү VDCCs иштелип чыккан, деп табылган бир L-түрү Ca²⁺учурдагы, жана башка бир алыскы T-түрү учурдагы. жергиликтүү Ca жана L-учурдагы өбөлгө өзгөртүү²⁺ глобалдык Капернаумга окуялар²⁺ толкундар, алыскы бир T-учурдагы Бул жараянда аз катышып көрүнгөн эми. Бул жыйынтыктар да ырастап Zeng .Удаалаш. (2005) адам CC клеткалар деп көрсөтүп T-түрү (α2G) плагиоклаздагы билдирүү²⁺ сактоо менен алектенген каналдар [Ca²⁺] Гомеостаз.

4. Хлорид Каналы.

хлорид каналдарынын салымы / адам капрал жылма булчуң чакырык тездиги менен агымдар аз эле башка ион каналдары караганда түшүнүлөт. кальций-жандырылды Cl изилдөө^- (Cl_CaCC жылма булчуъга) милдети башаламан үн бул каналдарды колдоо да тартылышы керек көрсөткөн жана бойлуулуктун жана башка агонисттер үчүн кичирейтүүчү жооп (Fan .Удаалаш., 1999; Карканис .Удаалаш., 2003; Craven .Удаалаш., 2004; Картрайт менен Симс., 2007; Чүй жана Adaikan, 2008; Чунг .Удаалаш., 2009b). Карканис ж.б.. (2003) бир excitatory кальций Cl көрсөттү_Ca адамдын жана чычкан капрал myocytes да учурдагы. Бул учурдагы agonist-азгырган Ca менен жандандырылды²⁺ дүкөндөр бошотуу, ошондой эле адатта Ca менен шартталган, ошондой эле табигый убактылуу заряддарды, пайда²⁺ учкундары чачырайт. Cl_Ca блокери күчөтүлгөн жана Cl көрсөтүү cavernosal нерв дем кийин басымдын жогорулаганын узартылды^- Учурдагы intracavernosal басымды жөнгө салууга өбөлгө түзөт. Craven ж.б.. (2004) сунуш Ca²⁺ жандандырылган Cl^- агымдар CC-жылы жөндөмдүү обону негизинде жана NO-cGMP жолуна менен бул механизмди Модулатион ойучаны салуу учурунда маанилүү. Ушул байкоолордун колдоосу менен, Картрайт менен Симс (2007) экенин көрсөткөн Ca²⁺ CC учкундар Ca пайда²⁺ ryanodine кабылдагыч аркылуу бошотуп, Cl пайда_Ca Учурдагы. Алар ошондой эле чыңалуу көз каранды Ca натыйжасында жыйрылуу менен учкуну көп психологиялык жөнгө көрсөттү²⁺ материалдар. Бул жыйынтыктар тарабынан тастыкталган Сержант ж.б.. жана башкалар. (2009), Ca ар бир экенин көрсөткөн²⁺ толкундар Ca бир ички учурдагы мүнөздүү менен байланыштуу болгон^{2 + -}жандандырылган Cl^- Бул клеткалар тарабынан иштелип чыккан агымдар. толкундар бир бүтүн sarcoplasmic торчосу Ca көз каранды²⁺ Алар ryanodine кабылдагычтар жана интеллектуалдык менчик тоскоолдук cyclopiazonic кислотасы жана агенттер тарабынан жабылган, анткени, сактоо₃-mediated Ca²⁺ чыгаруу. Чүй жана Adaikan (2008) Cl маанилүүлүгүн баса белгиледи^- CC коен CC жалаякка adrenergic жана ар кандай ички constrictors чыгарган үн тейлөө боюнча механизми катары агымдар. Алар Cl жана ызычуулар сунуштады^-1 Учурдагы ойучаны тургузулушуна жөнгө салуу үчүн жагымдуу жана натыйжалуу ыкма болушу мүмкүн. келемиштер-жылы, Чунг ж.б.. (2009b) Erectile ишин жөнгө хлорид каналдардын иш ролу бир болгон Vivo изилдөө жүргүзүлөт жана хлорид каналдары CC үн жөнгө салуу маанилүү ролду ойношу мүмкүн деген жыйынтыкка келген.

1. Кыскартты.

Жалпысынан алганда, жылма булчуң жыйрылышы Ca тарабынан көзөмөлдөнүп турат²⁺ жана Rho Креатинкиназа жол белги (Berridge, 2008). sarcoplasmic Ca өзгөрүүлөр²⁺ топтолуу, жана ошону менен жылма булчуң клеткасынын кичирейтүүчү мамлекеттик, же кабыкча дараметин өзгөрүүлөр жок болушу мүмкүн (Somlyo жана Somlyo, 1994, 2000; Stief .Удаалаш., 1997; Berridge, 2008) (Анжир. 6). эс кабыкчасындагы аракет касиеттери же узакка созулуучу өзгөрүүлөр Ошентип, чыңалуу жасалаган L-түрү плагиоклаздагы ачып, мембрана мүмкүнчүлүктөрүн depolarize²⁺ каналдар (Kuriyama .Удаалаш., 1998). Ошентип, Ca²⁺ топтолуу жактарда айдалып sarcoplasm кирет жана бүгүлүүнү баштайсыз. Ca башка кабыкча каналдар²⁺ каналдары да мембранасы дараметин өзгөртүүлөрдү шарт түзө алат. K ачылышы⁺ Каналы Клетка мембранасынын hyperpolarization өндүрө алат. Бул hyperpolarization бир кыскарган Ca, натыйжада, L-түрү кальций каналдары менен иштен чыгарат²⁺ саны жана андан кийинки жылма булчуң эс алууга убакыт бөл.

   

көп нускасын көрүү:   

• бул баракта
• бир жаңы терезеде

Сүрөт. 6.   

ойучаны жылмакай булчуъга жандандыруу жолдору. Ылайык Berridge (2008)Мисалы, бойлуулуктун эки негизги иш бар. Бул IP кубаттайт₃, Кайсы бир cytosolic Ca кыймылга²⁺ термелүү. Ошондой эле плагиоклаздагы жогорулатуу Rho / Rho Креатинкиназа белги жол кыймылга²⁺ кичирейтүүчү техниканы сезгичтиги. Мындан тышкары, Ca²⁺ Транзиттик плагиоклаздагы жандыруу²⁺мембранасы жыйрылуу алып -sensitive хлорид каналдар чыңалуу иштөөчү каналдарын иштетүү үчүн. Бул плагиоклаздагы киргизет²⁺ генераторунун термелүүсү менен байытып, ошондой эле жол менен бири-бири менен жакын бир кишидей болуп бул кылмыш ку- cavernosa клеткалары келишим жоопко клеткаларды кошуна кылууга чечкиндүү болгон эмес иш агылышы учурдагы бир агымын түзөт. A, agonist; R, кабылдагыч; ААКы, phospholipase C; ДАГ, diacylglycerol; КБИ-17, белок-Креатинкиназа C-potentiated миозин phosphatase ингибиторун; SR, sarcoplasmic ретикулум; CIC, кальций-жасалма кальций бошотуу; Ыры, ryanodine сезгич.

Ылайык Berridge (2008), CC жылмакай Булчуъдардын ритмде кысылышы бир cytosolic Ca менен шартталган бир ички кулакка көз каранды²⁺ термелүү Ca мезгил-мезгили менен бошотуу үчүн жооптуу²⁺ sarcoplasmic торчосу чейин (Ca үчүн клеткадагы бөлүктүн²⁺ сактоо). Ca-мезгили менен крупа²⁺ көп мембранасы жыйрылуу алып; Бул негизги жандандыруу механизминин бир бөлүгү эмес, бирок кылууга чечкиндүү болгон эмес механизмин келтирүү жана күчөтүш үчүн экинчи ролду ойнойт. Нейротрансмиттерлер жана гормондор cytosolic термелүү жыштыгын салуучу менен иш-аракет.

негизги механизмдери жылма булчуң толгоодон тартылган эмес, мембрана мүмкүнчүлүктөрүн өзгөртүү менен байланышкан, интеллектуалдык-релиз болуп саналат₃ жана Ca жөнгө салуу²⁺ сезгичтик. Бул механизмдердин CC жылма кошуу үчүн маанилүү болуп калышы мүмкүн. психологиялык маанилүү phosphatidylinositol каскадын эске алуу менен, көп агонисттер (мисалы, α₁-AR агонисттер, Любляна, angiotensins, каякка) GTP-милдеттүү белоктор аркылуу phosphoinositide-айкын phospholipase С кыйынчылыктарынан бир кабыкча менен байланышкан кабылдагыч байланыштыруу. Phospholipase C анда phosphatidylinositol 4,5-diacylglycerol үчүн 1,2-талабы күйгөндө (бул PKC кыймылга) Интеллектуалдык менчик₃. суу-ээрүүчү IP₃ sarcoplasmic торчосу кабыкчасында жайгашкан, анын белгилүү бир кабылдагыч менен байланышып, ошону менен ушул плагиоклаздагы ачуу²⁺ канал. Ca, анткени²⁺sarcoplasmic торчосу топтолуу болжол 1 мм, Ca болуп саналат²⁺ Ошентип, жылмакай-булчуң кысылышын буйруйт топтолуу жактарда менен sarcoplasm салып айдап жатат. sarcoplasmic Ca Бул өсүшү²⁺ топтолуу өзүнчө плагиоклаздагы жаратууга мүмкүн²⁺ sarcoplasmic торчосу релизи канал (б.а., ryanodine кабылдагыч иштөөчү канал), Ca бир андан ары өсүшүнө алып баруучу²⁺sarcoplasm топтолуу (Somlyo жана Somlyo, 1994, 2000; Karaki .Удаалаш., 1997).

болуучу булчуъга эле, ичиндеги акысыз Ca суммасы²⁺ жылма булчуң үн менен жөнгө салуу үчүн негизги болуп саналат. эс абалында, sarcoplasmic акысыз Ca деъгээли²⁺ түзөт, болжол менен ≈100 Н.М. үчүн, суюктуктардан эми, Ca денгээлин²⁺ мм 1.5 үчүн 2 чегинде турат. Клетка кабыкчасынын Ca²⁺ насосу жана Na⁺/ Ca²⁺ алмаштыргыч бул 10,000 эсеге градиент сактоого. Нейрон же гормоналдык дем плагиоклаздагы ача алат²⁺ Каналы Ca, натыйжада,²⁺ топтолушу жактарда түшүп sarcoplasm кириши. бекер sarcoplasmic Ca көлөмү бир кыйла жупуну көбөйтүү²⁺ 3 жагдай 5 Н.М. үчүн 550 чейин 700 үчүн анда миозин phosphorylation жана андан кийинки жылмакай-булчуң кысылышын баштайсыз.

жылма булчуң клетканын ичинде, Ca²⁺ кайда клеткадагы Ca, тегизделген гу айырмаланып турат calmodulin, уланат²⁺ арык-ысытуу менен байланышкан белок troponin уланат (Chacko жана Longhurst, 1994; Karaki .Удаалаш., 1997). Ca²⁺-calmodulin комплекси энзимдердин каталитикалык курамдык бөлүгү менен тыгыз байланышта болуп, миозин жарык чынжырлуу КРЕАТИНКИНАЗА (MLCK) жандырат. активдүү MLCK миозин ченемдик жарык чынжырлуу исламчыл боюнча phosphorylation катализатор (ДОК₂₀). Phosphorylated MLC₂₀ жылма Булчуъдардын жыйрылышы натыйжасында ушундай актин жипчелери менен миозин башчылары (кайчылаш-көпүрөөлөр) жакшыртууга жана жарыш буйруйт ATPase миозин жандырат. Ca жана клеткадагы деъгээли тёмёндёгён²⁺ Ca бир ажырым алдыруучу²-calmodulin MLCK жёнъндёгъ dephosphorylation натыйжасында татаал₂₀ миозин жарык чынжырлуу phosphatase жана жылмакай Булчуъдардын эс менен (Somlyo жана Somlyo, 1994, 2000; Karaki .Удаалаш., 1997; Ландыш, 2007).

абдан жылмакай гу келишим мамлекеттин өзүнүн убактысынын көпчүлүк сарптайт айырмаланып CC жылмакай булчуъга,-жылы жалпы миозин isoform курамы тиешелүү экенин, жалпы таралган тоник жана .Суигон сыяктуу өзгөчөлүктөрүн көрсөтө аорта жана табарсыктын жылма кыймылдоону ортосундагы аралык болуп табылды (DiSanto .Удаалаш., 1998; Berridge, 2008). Жай-булчуң миозин тыгыз чырмалышкан миозин жарык чынжыр (MLC17 жана MLC20) менен миозин оор чынжырларды, эки-экиден жуп турат. Бул миозин оор чынжыр алдын-РНК болбосо SM-А жана SM-Б деп аталган isoforms түзүлбөй жонулган деп көрсөтүлгөн. SM-B isoform басымдуу бөлүгү дагы .Суигон кичирейтүүчү мүнөзүн көрсөтүп сарамжалдуу таба SM-A isoform көбүрөөк тоник-түрү СБ (мисалы, аорта) кездешет, ал эми (мисалы, сийдик табарсык). DiSanto .Удаалаш. (1998) CC жылма булчуң табарсык жана аорта SM арасында бир орто бир миозин isoform курамын ээ экенин көрсөттү. Чжан ж.б.. (2009b) blebbistatin кесепеттерин изилдеген, кичинекей бир клетка-өткөргүч молекула башында миозин II isoforms ылгап ингибиторун деп билдирди. Blebbistatin толугу менен эркин адам CC бир дозасын-каранды абалда метазон precontracted. Максималдык ICP жана ICP / орточо артериялык басымдын бир доза т-ттък курсту intracavernosal blebbistatin сайма ке жогорулаган. Бул жыйынтыктар боюнча Чжан .Удаалаш., (2009b) тургузулду молекулалык механизм жылмакай кичирейтүүчү аппаратынын үчүн маанилүү ролду сунуш жана ТКны үчүн терапиялык дарылоо катары II миозин боюнча SM кичирейтүүчү жол багытталган тарабынан милдеттүү blebbistatin сунуш кылды.

жылмакай булчуъга, күч / Ca²⁺ катышы өзгөрүлмөлүү болуп саналат, ошондой эле белгилүү бир жандандыруу механизмдери боюнча жарым-жартылай көз каранды. Мисалы, α-AR агонисттер жогорку күч / CA түрткөнүн²⁺ клеткадагы Ca бир жыйрылуу айынан жогорулатууга караганда катышы (б.а., KCL)²⁺, А "CA сунуш²⁺агонисттер боюнча -sensitizing "таасири. Мындан тышкары, ал дайыма sarcoplasmic Ca экенин көрсөтүп жатат²⁺ деңгээл, күч төмөндөшү ( "Ca²⁺-desensitization ") байкоого болот. Ал, негизинен, "кальций маа-" негизги оюнчу MLC экенин кабыл алынды₂₀ phosphorylation көз каранды механизми. Ошентип, Кытайдын өсүшүнө алып баруучу жолдор ортосундагы тең салмактуулук₂₀ phosphorylation жана Кытайдын кыскарышына баруучу₂₀ phosphorylation "кальций маа-" даражасын аныктоо (Ландыш, 2007).

2. Эс алууга убакыт бөл.

башка жылмакай гу эле, CC жылма булчуң эс клеткадагы туруучу нуклеотид / белок Креатинкиназа кабарчы системалары аркылуу арачылык кылат. белгилүү бир кабылдагыч аркылуу, агонисттер САМР кубаттайт кабыкча-байлап adenylyl cyclase, иштетүү. САМР анда белок Креатинкиназа A ишке (CAK) жана, азыраак көлөмдө CGK. ANF ​​pGC аркылуу иш-аракет (Лукас и др., 2000), Ал эми NO SGC өбөлгө түзөт; cGKI да ишке cGMP, пайда жана, азыраак өлчөмдө, CAK. Жандандырылды cGKI жана CAK phospholamban phosphorylate, адатта плагиоклаздагы тоскоол бир белок²⁺ sarcoplasmic торчосу кабыкчасындагы ичинде насос. Ca²⁺ насос анда кошуу жана, демек, эркин cytoplasmic Ca көлөмү²⁺ жылмакай-булчуң эс алып келген, азайтылат. Ошо сыяктуу эле, белок kinases клетка кабыкчасына-Ca жандыруу²⁺ бир кыскарган sarcoplasmic Ca алып, насосу²⁺ топтолуу жана андан кийинки эс алууга (Somlyo жана Somlyo, 1994, 2000; Karaki .Удаалаш., 1997; Berridge, 2008). Hashitani .Удаалаш. (2002) сунушталган Ca үчүн белокторду ийкемдүүлүгүнө азайтуу²⁺ CC жылмакай булчуъга NO-жасалма эс негизги механизм болушу мүмкүн. CC жылмакай булчуъга Биссау булганган, алар NA-жылы precontracted даярдык деп табылган, NO донордук SIN-1 жыйрылуу 80% басат жана кыскарган [Ca²⁺]_i 20% га. Ал эми, кальций антогонисттик nifedipine, [Ca кыскарган²⁺]_i 80% га, жыйрылуу деъгээлинде, ал эми бир гана 20% га чейин кыскарган. бийик-калий precontracted даярдыкка, SIN-1 жыйрылуу 80% басат жана кыскарган [Ca²⁺]_i 20% га.

1. Эндотелий Dysfunction.

Эндотелий мандем бар, мисалы, гипертония, дислипидемияларды, кант диабети, депрессия, семирүү, тамеки чегүү жана зат алмашуу синдрому сыяктуу негизги ТКны көптөгөн коркунучтар менен байланышкан үчүн себеп негизинде болушу мүмкүн. системалык эндотелий коргой апуу эрте ойучаны эндотелий өзүн көрсөтө алат, анткени, мүмкүн ED CV оорунун алгачкы индикатору болушу мүмкүн (пайдаДжексон и др., 2010; Шин и др., 2011).

2. Каруу.

Карылык ТКны үчүн маанилүү коркунуч болуп саналат, ал эми эркектердин 55% 75 жашында (учурда Эд бар деп эсептелетГлория жана Gingell, 1999; Johannes .Удаалаш., 2000). курактык ED Ичтин жогорулаган кычкылданууга стресс жана эндотелий бузулушуна көбүнчө таандык болсо да, бул натыйжа негизги молекулярдык механизми толугу менен аныкталган эмес. адамдар менен жаштын да артерия түзүлүшү жана милдеттери, алар тарабынан стероиддерди көлөмүн жүгүртүүдөгү төмөндөшүнө байланыштуу бир катар өзгөртүүлөр менен байланыштуу (мисалы, тестостерон жана эстрадиол) (Buvat .Удаалаш., 2010). Мындай өзгөрүүлөр ED дарылоонун натыйжалуулугун жоктугу үчүн жарым-жартылай жооптуу болушу мүмкүн. NO / cGMP системасына тартуу үчүн далилдер бар. Ошентип, Garban .Удаалаш. (1995) ээрүүчү NOS иши senescent келемиштер тартып ойучаны кыртышында кыйла азайды деп табылган. Төмөнкү NOS РНК сөз айкашы жаш келемиштер караганда эски келемиштер табылды (Dahiya .Удаалаш., 1997). Карылыкка дагы бир чычкан модели боюнча, дене менен нерв жипчелери NOS-камтыган саны азайган, ошондой эле борбордук жана аралыкта орнотулган козутууларга карата Erectile жооп азайган (Оператор ж.б.., 1997). улгайып калган коёндун-жылы, эндотелий көз каранды CC эс начарлагандыгынын болгон; Бирок, Энош тамыр эндотелий да өйдө-жоболор жана капрал жылмакай булчуъга (Хаас .Удаалаш., 1998). Джонсон и ал. (2011) Энош жаштагы чычкан уре- чакырууну өчүрүү, бир куймала- механизми экендигин бааланат. Алардын жыйынтыгы каруу Энош жогорулаган кычкылданууга стресс жана ТКны натыйжада, кертмектеги менен чакырууну өчүрүү,-тайымдарга ээ болууга сунуш кылды.

3. Кант диабети.

Кант диабети ТКны өнүктүрүү үчүн олуттуу коркунуч болуп саналат (Суарез де Tejada жана Голдштейн, 1988; Глория жана Gingell, 1999; Johannes .Удаалаш., 2000; Saigal .Удаалаш., 2006; Chitaley .Удаалаш., 2009). Массачусетс Эркек Карылык изилдөөгө ылайык, кант диабети менен адамдар жалпы калктын 28% менен салыштырмалуу ТКны бир 9.6% жайылып бар (Feldman .Удаалаш., 1994). Кант диабети менен Men nondiabetics салыштырмалуу ТКны ЭД-өнүгүп келе жаткан жана мурда өтүшүп бар бир 75% өмүр бою коркунучу бар (Saigal .Удаалаш., 2006). Көптөгөн диабетти айынан ТКны салым кошо алабыз. hyperglycemia жана Гипогонадизм системалуу таасири начар vasodilatory сигналдаштыруунун өнүгүүсүнө салым, жылма булчуң клеткасы hypercontractility жана VENO-окклюзиондук аламандыктын (Hidalgo-Tamola жана Chitaley, 2009; Malavige жана Levy, 2009). диабет жана ЭД да neurogenic жана эндотелий көз каранды эс менен ооруган алыс CC-жылы начар болду (Суарез де Tejada .Удаалаш., 1989); Бул ошондой эле кант диабети alloxan жоромолу болгон кайсы коёндорду табылды (Azadzoi жана Суарез де Tejada, 1992). Ойучаны NOS иши жана мазмуну ТКны менен түрү I жана II диабет да чычкан моделдер кыскарган (Vernet .Удаалаш., 1995). Бирок, streptozotocin айынан кант диабети менен келемиштер менен, NOS ченемдүү көбөйдү (Sullivan .Удаалаш., 1996), Ойучаны кыртышында NOS иши жана бузук Erectile организмден жупталышат жүрүм-туруму жана көрсөткүчтөрдү олуттуу начарлашына карабастан, башкаруу келемиштер караганда кыйла жогору болгон (Elabbady .Удаалаш., 1995). адамдардын, диабет ED NO түзүү боюнча татаал glycation акырына азыктарын таасирине байланыштуу болот деген сунуш болгон (Seftel .Удаалаш., 1997). динине диабет ткандардын жөндөмдүүлүгү lиз -аргинин l-citrulline Толук аркылуу кыскартылат көрсөтүлгөн жана диабет CC кыртышында II Аргиназа өсүшүнө сөздөр бул оору менен байланыштуу ТКны өбөлгө болот (сунуш кылды элеBivalacqua .Удаалаш., 2001b). Буга колдоо, Аргиназа II isoform өчүрүүлөрдүн түрү менен чычкандар менен CC эс жакшыртуу көрсөтүлгөн мен кант оорусу (диабет,Ойноп .Удаалаш., 2011).

4. Атеросклероз.

Атеросклероз vasculogenic ТКны өнүктүрүүгө тартылган олуттуу коркунуч болуп саналат. ЖТКны жана атеросклероздун ортосунда тыгыз байланышты далилдер бар (Маас .Удаалаш., 2002; Абдыкерим .Удаалаш., 2006; Джексон и др., 2006, 2010). ED жана атеросклероз үлүшү ушундай коркунуч болуп саналат, жана шарттар эндотелий бузулушуна менен мүнөздөлөт жана NO биожеткиликтүүлүгүн жабыр тартат. Акыркы маалыматтар ED atherosclerotic тамыр оорусунун клиникалык диагноз мурда бир дозордук бла катары кызмат кылышы мүмкүн деп божомолдоого болот (Montorsi .Удаалаш., 2003; Gazzaruso .Удаалаш., 2008). ED келечектеги терс CV окуялардын көз карандысыз божомолдоолордун болуп саналат; көп адамдар CV оорунун биринчи диагноз алдында ED жыл оорушат. atherosclerotic ТКны бир коен моделдин (Azadzoi жана Голдштейн, 1992; Azadzoi .Удаалаш., 1996), Ал өнөкөт cavernosal Жүрөктүн ишемия оорусу түшкөн гана эмес, эндотелий-каранды эмес, ошондой эле neurogenic CC эс жана NOS иши деп көрсөтүлгөн (Azadzoi .Удаалаш., 1998). CC-жылы constrictor eicosanoids жогору чыгаруу, ошондой эле бар болчу. l-Аргинин башкаруу NOS ишинин начарлашы менен NO түзүү кыскаруусунан улам болуп сунушталган CC эс, жакшыртуу үчүн ишке ашкан жок.

5. Hypercholesterolemia.

Hypercholesterolemia да коен CC жылмакай Булчуъдардын эндотелий-арачылыгы эс сындыруу табылган (Azadzoi жана Суарез де Tejada, 1991; Azadzoi .Удаалаш., 1998). Hypercholesterolemia NOS ишин, бирок начар эндотелий көз каранды, ал эми коён CC дене ткандарына туура эмес, neurogenic эс таасирин тийгизген жок. Эндотелий көз каранды эс менен дарылагандан кийин жакшырган эле, анткени l-аргинин, ал бар, анткени жоктугунан бир кем NO пайда болгон деп эсептешет болчу lhypercholesterolemic жаныбарлар -аргинин (Azadzoi жана Суарез де Tejada, 1991; Azadzoi .Удаалаш., 1998).

6. Тамеки чегүү.

Тамеки Erectile Dysfunction өнүктүрүүнүн негизги коркунуч болуп саналат (Mannino .Удаалаш., 1994; Gades .Удаалаш., 2005; Шири .Удаалаш., 2005; Tostes .Удаалаш., 2008). Клиникалык жана негизги илимий изилдөөлөр тамеки эндотелий көз каранды жылма булчуң эс бузулгандыгына же атайын көбөйгөн ROS муун аркылуу NO өндүрүштү таасир менен ойучаны тургузулушуна таасир этиши мүмкүн деп күчтүү кыйыр далил болуп бере алат. никотин же тамекинин түтүнү башка буюмдар тамыр зыян байланыштуу бардык таасири дагы эле белгисиз ортомчу да (Tostes .Удаалаш., 2008).

7. Радикалдуу Prostatectomy.

хирургиялык техниканын өнүккөнүнө карабай, ED клиникалык жергиликтүү простата безинин рак оорусуна эркектер үчүн стандарттуу мамиле болуп радикалдуу prostatectomy кийин, жалпы кыйынчылыктардын болуп саналат. Бул негизинен ойучаны гипоксиянын натыйжасында убактылуу cavernosal нерв зыян кирүүчү, жылма булчуң апоптоздун, Дарты жана VENO-окклюзиондук бузулушуна (Magheli жана Бернетт, 2009).

1. Phosphodiesterase ингибитор.

Учурдагы ED дарылоо боюнча биринчи дарылоодо PDE5 ингибиторлору сунуштайбыз (Hatzimouratidis .Удаалаш., 2010). Бардык "негизги" PDE5 ингибиторлору, Башкы, Башкы жана Башкы, натыйжалуу деп бааланган жана коопсуз болгон (Hatzimouratidis жана Hatzichristou, 2008; Eardley .Удаалаш., 2010). Бул дары-дармектердин жалпы натыйжалуулугун баасы% 60 болжол 70, бирок мындай оор нейрологиялык зыян менен бирге эле кээ бир чыдамдуулук калктын, анын ичинде бир кыйла төмөн, ED радикалдуу prostatectomy кийин, кант диабети, же катуу кан тамыр ооруларынын (Hatzimouratidis жана Hatzichristou, 2008). PDE5 ингибиторун тандоо бир нече факторлорго, анын ичинде жыныстык катнаштын жыштыгына жана агент менен болгон жеке тажрыйбасына жараша болот (Mirone .Удаалаш., 2009).

PDE5 ингибиторлору башында талап дарылоо катары киргизилген; Бирок, Башкы да 2.5- жана 5-мг дозада үзгүлтүксүз, Күнүмдүк колдонуу үчүн кабыл алынды. PDE5 Ингибиторы аракеттери көп тандоо (PDE5 башка PDEs каршы) жана организмден (колдонуу үчүн зарыл болгон топтолуу) мааниде айтылган. PDE5 ингибиторун тандоо өзүнүн терс таасир тийгизүүсү статусун аныктаган негизги шарты болуп саналат жана агенттеринин ортосунда (ар кандай болушу мүмкүнстол 1). Силденафил менен варденафил PDE6 менен бир аз реакцияга киришет. PDE6 көздүн тор кабыгында басымдуулук кылгандыктан, бул кээ бир бейтаптардын силденафил же варденафилдин көрүү бузулушуна алып келиши мүмкүн деген нааразычылыгын түшүндүрөт (бейтаптардын <2%). Тадалафил кандайдыр бир деңгээлде PDE11 менен кайчылаш реакцияга кирет (мисалы, жүрөктө, урук безинде жана гипофиздин алдыңкы бөлүгүндө), бирок анын натыйжасы белгисиз.

PDE5 Ингибиторы жалпы pharmacokinetic касиеттери [мисалы, биологиялык, максималдуу плазма топтолуу (C_макс), Убакыт (T_макс) Жетүү үчүн талап кылынган C_макс, Жана убакыт плазмасы жарымынан ингибиторун четтетүү үчүн зарыл болгон (t_1/2)] Бардык таасир натыйжалуулугун (стол 2) (Gupta .Удаалаш., 2005). Sildenafil, Башкы, udenafil жана avanafil жалпысынан окшош бар T_макс, Ал иш-аракет пайда болгон сыяктуу, убакыт алдын ала. The t_1/2 Башкы жана udenafil мааниси бул дары-жайыраак ичеги жутулушу жана / же жайыраак бузулушу менен боор тарабынан, же дагы башка себептерден улам пайда болушу мүмкүн болгон башка PDE5 Ингибиторы да, узунураак. узартылат t_1/2 Ардактуу узак дарылык таасирин берет, бул да udenafil жана SLx-2101 иши болушу мүмкүн. The C_макс Башкы Ардактуу жана Ардактуу караганда бир кыйла төмөн болуп, кыязы, төмөнкү биологиялык жараша (Gupta .Удаалаш., 2005). PDE5 ингибиторлору Мисалы (CYP3A4 жокко) үчүн боор жана кт менен өз ара кызматташуу, кемсинтилген алардын таасир узактыгын узарта алат. бир PDE5 ингибиторун аракеттенүүсүнүн узактыгы ар дайым плазмасынан четтетүү чагылдырылган эмес. Бул үчүн салым кошо алабыз молекулярдык механизми сунуштаганыбызда (Francis .Удаалаш., 2008). Ошентип, ингибиторун клеткалар (эс күчүнө) тазаланып, кийин биохимиялык таасиринин бир бекемдик бар болушу мүмкүн. Мындан тышкары, ингибиторлору мисалы, булчуң клеткалары менен PDE5 менен тыгыз байлап, анткени, бул олуттуу бул клеткалардын өз чыгууга артка тарткан жана алардын кесепеттерин узартуу мүмкүн (Francis .Удаалаш., 2008).

PDE Ингибиторы менен Common жагымсыз окуялар баш оорусу кирет (10-16%), алапайын (5-12%), агы (4-12%), мурундун бүтүшү (1-10%), жана айлануу (2-3%) (Hatzimouratidis .Удаалаш., 2010). Ардактуу бейтаптардын 6% менен оору / myalgia кайра алып келиши мүмкүн. Жагымсыз окуялар мүнөзү жана үзгүлтүксүз колдонуу менен өзүн-өзү чектелет жумшак болуп саналат, жана жагымсыз окуяларга азайабы Жара менен көргөн окшош. Клиникалык сыноолорду жана PDE5 Ингибиторы постмаркетингдик маалыматтар CV оорусу менен ооруган коопсуз болушу үчүн дары көрсөттү. Ошентип, Миокарддын курсу жок жогорулашы байкалган (Vlachopoulos .Удаалаш., 2009). туруктуу ангина менен эркектердин көнүгүү тест учурунда эч кандай PDE ингибиторун терс ишемия жалпы көнүгүү убакыт же убакыт таасир этип жатат. Чынында, алар көнүгүү сыноолорду жакшыртууга мүмкүн. PDE5 ингибиторлору да CV оорулар пайда болушу мүмкүн (Takimoto .Удаалаш., 2005), Жана Башкы өпкө Артериялык гипертония дарылоо үчүн кабыл алынды (Galiè .Удаалаш., 2005).

Nitrates толугу менен байланыштуу күтүүсүз hypotension бардык PDE Ингибиторы менен макулдашуу керек. органикалык нитраты жана PDE Ингибиторы ортосунда өз ара аракеттенүү мөөнөтү PDE ингибиторун жана нитратынын жараша өзгөрөт. бир PDE ингибиторун пайдаланып жатканда оорулуу стенокардия иштеп турган болсо, башка antiangina агенттери теги менен же тиешелүү убакыт (Ардактуу же Башкы үчүн 24 ч жана 48 ч Ардактуу үчүн) өтүп чейин ордуна колдонулушу мүмкүн (Vlachopoulos .Удаалаш., 2009).

2. Простогландиндер E₁.

PDE5 ингибиторун Erectile Dysfunction менен эркектердин көбүнчө баштапкы дарылоо бойдон калат да, intraurethral alprostadil Башкы nonresponders үчүн акылга сыярлык тазалоо болушу мүмкүн (Jaffe .Удаалаш., 2004), Айрыкча эркектер менен, алдын ала радикалдуу retropubic prostatectomy өткөн (McCullough, 2001; МакКалло .Удаалаш., 2010). Натрийуретикалык агенттери уретранын былжырлуу үчүн ошонусун башкарылат жана кыязы, кылмыштын spongiosum кирип жана CC өткөрүлүп берилиши мүмкүн болот. терең көкүрөк тамырынан жана анын circumflex бутактарынын аркылуу cavernosal органдарынын дарга толтуруу Простогландиндер Э intraurethral колдонулгандан кийин дары өткөрүп берүү абдан актуалдуу жолу болуп саналат₁ (Bschleipfer .Удаалаш., 2004).

ПГЕ₁ (Alprostadil) жана ПГЕ₁/ Prazosin айкалышы өнөкөт органикалык ТКны менен ооруган бир көпчүлүк erections өндүрүү көрсөтүлдү (Петерсон .Удаалаш., 1998). негизинен органикалык келип чыккан бир келечектүү, multicenter, эки сокур, ЭД-узак турган менен 68 бейтаптарга Жара көзөмөлдөгөн изилдөөдө (Hellstrom .Удаалаш., 1996), Transurethrally башкарган alprostadil 75.4% кертмек толук углубления өндүрүлгөн жана бейтаптардын 63.6% катнашта билдирди. alprostadil алган бейтаптардын% 9.1 үчүн 18.3 башынан көп кездешкен терс таасирлери, ойучаны оору болду. priapism боюнча бир да эпизод жок. -Жылы дагы эки сокур-, Жара көзөмөлдөгөн изилдөөнүн ар кандай органикалык себептери өнөкөт ТКны менен 1511 эркектерге, 64.9% Жара боюнча 18.6% менен салыштырмалуу transurethral alprostadil кезде ийгиликтүү жакындады (Padma-Натан ж.б.., 1997). Дагы эле көп кездешкен терс таасирлери жумшак ойучаны оору (10.8%) болгон.

көйгөйлүү intracavernosal дарыны таба адамдар, alprostadil боюнча intraurethral башкаруу каттого мүмкүндүгү болуп саналат (Nehra .Удаалаш., 2002). Жогоруда айтылгандай, intraurethral alprostadil да адамдар бир параметр чейин радикалдуу retropubic prostatectomy өткөн болушу мүмкүн (McCullough, 2001; МакКалло .Удаалаш., 2010). Ойучаны оору көп ооруган бир көйгөй бойдон калууда.

3. Organic Nitrates.

Теги менен жана башка органикалык нитраттар ЖОК Enzymatic эркиндикке аркылуу эрийт GC дем менен жылма булчуң эс алып ишенип жатышат (Feelisch, 1992); теориялык, бул ТКны менен ооруган бейтаптарды тургузулушуна жакшыртуу үчүн логикалык жолу болуп саналат. Экөө теги менен жана isosorbide нитраты адам CC алыскы тилке эс табылган (Аткинсон, 1989). байкоо Ичтин үчүн теги менен актуалдуу арыз жыныстык катнашты күндөлүк шайкеш келиши мүмкүн (Төрөлгөн жана Кроули, 1985) ТКны дарылоо бул мүмкүн болуучу режимде кёргён бир нече тергөө түрткү берген. ЖТКны менен ооруган бейтаптарды күчүнө карабастан, бир нече Жара көзөмөлдөгөн изилдөө көрсөткөн (Андерссон, 2001), Transdermal теги менен таасири чектелүү, бул дарылоо жөндөмдүү альтернатива бүгүн деле эмес көрүнөт. Буга чейин белгилегендей, органикалык нитраттар PDE5 ингибиторлору алуу эркектерге каршы келет.

4. K⁺-Channel Openers.

бир нече K⁺-channel openers (pinacidil, cromakalim, lemakalim жана nicorandil) да, жаныбарлардын жана адамдын обочолонуп cavernosal ткандардын эс алып натыйжалуу болуп көрсөтүлгөн жана качан intracavernosally эле маймылдар менен адамдардын ийне тургузулушуна өндүрүү үчүн келген (Андерссон, 2001). Бирок, бир гана minoxidil, оор гипертония менен ооруган бейтаптарга бир гипертонияга агенти катары колдонулган Анан артериол vasodilator, адам оозеки дарылоо катары аракеттенген көрүнөт. дары менен клиникалык тажрыйба чектелген (Андерссон, 2001), Жана K⁺-channel дары менен ачылышы, кээ бир бейтаптар иштөөгө мүмкүн болсо да, Эд менен эркектердин бир жактан болушу үчүн көзөмөлгө клиникалык сыноолор менен далилденген жок. Эч кандай жаңы окуялар акыркы он жылда болгону билдирилди.

5. А-Adrenoceptor Душмандарыбыз.

6. Опиоидди Receptor Душмандарыбыз.

Ал ошондой эле опиоиддер узак мөөнөттүү ийне кыскарган либидо жана ТКны алып келиши мүмкүн (бул далилденгенПросто, 1976; Кроули жана Simpson, 1978; Малколм .Удаалаш., 1980; Абс ж.б.., 2000; Hallinan .Удаалаш., 2008), Балким, анткени hypogonadotropic Гипогонадизм менен (Малколм .Удаалаш., 1980; Абс ж.б.., 2000; Hallinan .Удаалаш., 2008; Vuong .Удаалаш., 2010). ички опиоиддер жана жыныстык органдарынын өзүнүн тиешеси бар болушу мүмкүн деп болжонот, наркотикалык сезгич Душмандарыбыз бир дарылоо натыйжалуу болот сунуштаганыбызда (Fabbri .Удаалаш., 1989; Billington .Удаалаш., 1990). бирге анын активдүү метаболиттер 6-β-naltrexol менен μ- (жана κ-наркотикалык) кабылдагычтарга атаандаштыкка Душмандарыбыз айрымдары naltrexone менен оң клиникалык тажрыйба бар. Бул негизинен далил мисал болот (Андерссон, 2001), Жана наркотикалык пептиддердин менен жайлатып жогорулаган чыгарылышы мүмкүн эмес, кээ бир оорулууларда Органикалык эмес Erectile аткарбагандыгы үчүн салым кошкон бир себеби болушу мүмкүн. Мындай бейтаптарды, naltrexone терапиясы пайдалуу дарылоо агент катары болушу мумкун. Бирок, бул жетишсиз ырастаган изилдөөлөр көзөмөлдөнөт, ал эми акыркы он жылда эч кандай жаңы өнүгүүлөр болуп, жок көрүнөт.

7. Apomorphine.

Apomorphine, эки тинейджер D түрткү бир тинейджер сезгич agonist₁- жана Д.₂- рецепторлор сыяктуу эле, келемиштерде ойучаны тургузууга түрткү берген (Mogilnicka жана Klimek, 1977; Топор-Бенелли ж.б.., 1979), Ошондой эле, дени сак адамдар менен (Лал .Удаалаш., 1984) Жана ТКны менен эркектердин (Лал .Удаалаш., 1987, 1989). l-DOPA ошондой эле Паркинсон оорусу менен ооруган адамдардын тургузулушун стимулдаштырышы мүмкүн (караңыз, мисалы, Vogel жана Schiffter, 1983). Бул тинейджер D сунуш кылынды₂ кабылдагыч дем D ишке, ал эми келемиштер менен ойучаны тургузулушуна түзө алат₁ кабылдагычтар карама-каршы натыйжаны пайда (Zarrindast .Удаалаш., 1992). изоантигендер маймылдардын жылы quinelorane бир тинейджер D₂ кабылдагыч agonist өндүрүлгөн ойучаны куруу (Pomerantz, 1991), Деген пикирди колдошот D₂ кабылдагыч дем берүү, бул жооп өтө маанилүү болуп саналат. Apomorphine D үчүн жогорку жасаары₂- караганда Д.₁сөздөр кабылдагычтар (Rampin .Удаалаш., 2003). D₂ PVN кабылдагычтар Келемиштердин erections кошулуу үчүн негизги сайт болуп эсептелет (Chen .Удаалаш., 1999). Бул да адамдын иши болушу мүмкүн (Брайан .Удаалаш., 2002).

Аткинсон и ал. (1995) оозеки былжырлуу менен алек экенин apomorphine туурасында, бир erectogenic агенти катары иш-аракет кылат. Бул apomorphine 2 жана 3 дозасында боюнча кенен ED калктын Erectile Dysfunction дарылоодо ичме суроо мода боюнча кабыл алынган мг таасир этет деп, негизинен, сыноолорду жана далилдер бар да ырастаган (Dula .Удаалаш., 2000, 2001; Аткинсон и др., 2002; Von Keitz .Удаалаш., 2002). 2 жана 3 мг бир доза apomorphine боюнча tolerability, ошондой эле изилденип жатат (Fagan .Удаалаш., 2001; Адамс и др., 2002; Ralph .Удаалаш., 2002). көбүнчө терс таасирлери syncope өнүгүп келе жаткан бейтаптардын аз санда менен айлануу, баш оору, баш айлануу жана болуп саналат. Бул акыркы тарап таасири өзгөчө Europe пайдалануу үчүн уруксат жогору дозада катталган. Жалпысынан, дары-дармек жана идиши менен колдонулат деген камсыз кылуу, коопсуздук маселеси боюнча олуттуу tolerability эч кандай далил жок болуп калды (Eardley .Удаалаш., 2010).

топтолгон маалыматтардын дары баскычында II / III клиникалык сыноолорго бир Жара ашуун статистикалык маанилүү пайда көрсөттү, экспертиза да төмөн таза пайда катышы ачып берген (т.а., активдүү натыйжалуулугун минус Жара натыйжалуулугун) гана 11 жана 13% ортосундагы катышка (Stief .Удаалаш., 2002). айрыкча, бир нече изилдөөлөрдө тастыкталган органикалык ТКны менен ооруган Бул чектелген натыйжалуулугун, (Perimenis .Удаалаш., 2004a,b; Strebel .Удаалаш., 2004; Gontero .Удаалаш., 2005), Дары-жумшак ТКны менен эркектер үчүн мыкты ылайыктуу болушу мүмкүн сунуш алып келет. кийинки салыштырмалуу болочок таануу Башкы apomorphine караганда алда канча натыйжалуу болорун apomorphine SL жана Башкы айкын ортосунда, ошондой эле жогорку артыкчылык курсу Ардактуу пайдасына болгон (Porst .Удаалаш., 2007; Afif-Абдо ж.б.., 2008; Giammusso .Удаалаш., 2008; Pavone .Удаалаш., 2008). Анткени Ардактуу жогору, apomorphine SL кетчү кабыл жеткен эмес.

8. Trazodone.

Trazodone бир "типтүү" antidepressive агент, башка учурда депрессияга чейин химиялык жана pharmacologically айырмаланып турат (Haria .Удаалаш., 1994). дары тандап борбордук 5-HT жолдорун жайлатат жана мээ тинейджер жүгүртүлүшүн жогорулатат, бирок NA-жылдын аралыкта reuptake тоскоолдук кылбайт (Georgotas .Удаалаш., 1982). Trazodone, ошондой эле анын негизги метаболитине, ал эми 5-Тахрир жана тинейджер үчүн кабылдагычтарга бөгөт көрсөтүп жатышат m-CCP, 5-Тахрир боюнча agonist иши_2C кабылдагычтар (Monsma .Удаалаш., 1993). Бул метаболиттер келемиштер менен тургузулушуна алдыруучу жана тандап cavernosal жиниме өзүнөн атууга чен жогорулайт (Козулар менен де Groat, 1989). Депрессия менен trazodone аракет режими толук түшүнүшкөн эмес; ал белгиленген тынчтандыруу иш бар. Trazodone болжол 6 саат кан жарым өмүргө ээ жана көп метаболизмине (Haria .Удаалаш., 1994). Trazodone жана анын негизги метаболиттер менен өзгөчөлөнгөн адам cavernosal кыртышында бир α-AR тосмолоо таасирин тийгизет көрсөтүлдү (Blanco жана Azadzoi, 1987; Суарез де Tejada .Удаалаш., 1991). Krege .Удаалаш. (2000) trazodone адам КЫ скромный жакындыктын бийик бар көрсөттү₁- жана α₂-ARs, тиешелүүлүгүнө жараша, ошондой эле дары экенин А-жылдын чакан ортобуздагы айырмачылыкты жок кылды₁- жана α₂-ARs. активдүү метаболиттер менен, m-CCP, эч кандай олуттуу тышкы таасирлерге ээ болгон.

Оозеки жүргүзүлөт trazodone күчтүү эркектердин priapism менен байланышта болгон (Azadzoi .Удаалаш., 1990) Жана дени сак ыктыярчыларда жогорулаган түнкү Erectile иш менен (Суарез де Tejada .Удаалаш., 1991). дары менен жакшы клиникалык тажрыйба билдирилген (Лэнс .Удаалаш., 1995). Бирок, алардын ТКны ар кандай этиологиядагы менен ооруган эки сокур, Жара көзөмөлдөгөн кыйынчылыктарга, trazodone эч кандай таасир (150-200 мг / сут) көрүүгө болот (Meinhardt .Удаалаш., 1997; Enzlin .Удаалаш., 2000).

клиникалык изилдөөлөр, көзөмөлгө клиникалык сыноолор маалымат trazodone ТКны менен көпчүлүк эркектер үчүн натыйжалуу мамиле болуп саналат деген пикирди колдобойт да, ал дары айрым тынчсызданып, депрессияга адамдар бир альтернатива боло алат деп алып салынышы мүмкүн эмес. пилоттук изилдөө, ал trazodone тандап серотонин-reuptake ингибиторун айынан жыныстык органдарынын башкаруу боюнча пайдалуу болушу мүмкүн экенин байкалган (Stryjer .Удаалаш., 2009). ЖТКны жана медициналык башкаруунун натыйжалуулугун азайтуу үчүн жетиштүү psychogenic компоненттин даражасы менен эркектерге, Ардактуу менен trazodone айкалышы пилоттук изилдөө келечектүү натыйжа берген (Taneja, 2007).

9. Melanocortin Receptor агонисттер.

MT-II алгач жасалма боёочу агент катары иштелип чыккан бир синтетикалык туруучу heptapeptide болот (Кинг и др., 2007). Бул лдына сайгандан кийин туруучу nonselective melanocortin сезгич agonist болуп, Органикалык эмес ТКны менен эркектердин ойучаны тургузулду бир күчтүү демилгечиси болуп табылды (Wessells .Удаалаш., 1998, 2000). Бирок, язык / жайган жана кээ бир учурларда катуу жүрөк айлануу жана кусуу аны пайдалануу чектелген.

PT-141 (bremelanotide) бир синтетикалык heptapeptide болуп саналат; ал MT-II менен deaminated туунду жана, кыязы, метаболиттер менен байланыштуу болот. Бул зат күчтүү милдеттүү MC кабылдагыч 1 бар, 3 жана 4, ал agonist катары бир MC4, үстүнөн MC3 кабылдагычы жогорку жакындыктын менен (Giuliano, 2004; Кинг и др., 2007).

клиникалык изилдөөлөр бир катар PT-141 таасири баа берген (Molinoff .Удаалаш., 2003; Diamond .Удаалаш., 2004, 2005; Rosen .Удаалаш., 2004). PT-141 менен intranasally 4 тартып 20 чейин ичүүнүн учурда дени сак сабактарды 32 мг башкарган бир клиникалык изилдөөлөр, эки сокур, Жара көзөмөлдөгөн жана перси изилдөө (Diamond .Удаалаш., 2004). Бул изилдөө да көрүү жыныстык дем жок жүргүзүлдү. Жара-мамиле субъекттер менен салыштырганда, PT-141 олуттуу Erectile ишин көбөйгөн. 60% базанын жогору катуулугунан (риги-Scan мониторинг) менен erections узактыгы Жара-мамиле топтун 140 мин салыштырмалуу PT-20 боюнча 141 мг менен мамиле сабактар ​​боюнча болжол менен 21 мин болгон.

24 адамдар Жеъил жана орточо менен ЭД-бир Жара көзөмөлдөгөн жана перси сот-жылы (Diamond .Удаалаш., 2004), PT-141 (20 мг) таасири көрүү жыныстык дем (эротикалык тасмалар менен бирге берилген). Erectile ишине бир 3 эсеге жогорулаган PT-141 берилген сабактар ​​боюнча Жара салыштырмалуу байкалган. монтаждоо, орнотуу жана ойучаны катуулугун узактыгы, ошондой эле кыйла PT-141 башкаруу кийин көбөйдү.

Ардактуу менен ТКны менен 19 ооруган бир клиникалык изилдөөлөр, болжолдонгон Жара-көзөмөлүндө жана перси изилдөө салыштырганда дарылоо (25 мг) intranasal PT-25 боюнча 7.5 мг Ардактуу (141) каршы жалгыз (Diamond .Удаалаш., 2005). Эки агентти биргелешип башкаруу 60 сааттык мониторинг сессиясынын жүрүшүндө силденафилге салыштырмалуу бир топ убакытка чейин базанын катуулугун жогорулаткан (> 2.5%). Дары-дармектердин айкалышы силденафилге же PT-141ге караганда бир кыйла көбөйгөн терс таасирлери менен жакшы көтөрүлгөн. Кадимки предметтерге же ЭД менен ооруган бейтаптарга PT-141 киргизилгенден кийин олуттуу терс таасирлери билдирилген жок.

Бул MC сезгич агонисттер клиникалык жактан пайдалуу болушу мүмкүн ТКны менен ооруган таасир этиши мүмкүн экени анык. Бирок, натыйжалуулугун жана терс таасирдин ортосундагы карым-чоң сыноолорду ченемдик бекитүү жана мүмкүн клиникалык киргизилгенге чейин аныкталды керек.

1. Алкүчтүк.

Intracavernosal алкүчтүк сайынуу ТКны биринчи клиникалык натыйжалуу дары-дармек менен дарылоо болду (Ерген, 1982). дары көбүнчө phosphodiesterase ингибиторун катары жиктелет, бирок, бул иш өтө татаал режими бар жана "көп актердук дары" деп түшүнсөк болот (Андерссон, 1994). дары intracavernosally сайгандан кийин бул иш-аракеттер, анын бир нече механизмдери күтүүгө болот бийик коюлтууларда боюнча басымдуулук кылат, алардын түзүү кыйынга турат. экстракорпоралдык, ал алкүчтүк ойучаны артерияларды эс, cavernosal sinusoids жана ойучаны тамырды (көрсөттү келетKirkeby .Удаалаш., 1990). иттер менен, Juenemann ж.б.. (1986) алкүчтүк агымына артерия каршылык азайтуу жана тамыр агылып туруктуулугун жогорулатуу, кош айлануу таасир эткенин көрсөттү. адам да көрсөтүп жатат акыркы таасири, (Delcour .Удаалаш., 1987), Бир VENO-окклюзиондук механизминин алкүчтүк менен кошулуу менен байланышкан болушу мүмкүн. Алкүчтүк натыйжалуу, бирок мындан ары, анткени Дарты жана priapism анын жогорку курстарынын монотерапия катары колдонулат.

2. А-Adrenoceptor Душмандарыбыз.

NA α-АКС чөгүшү CC жылма булчуң обон сактоо негизги себептеринин бири болуп саналат, анткени, бул кабылдагычтарга бөгөт бир Erectile жооп алып келет деп божомолдоого болот. Бирок, монотерапия окуялар α-adrenoceptor Душмандарыбыз дарылоо өтө ийгиликтүү болгон жок.

3. Простогландиндер E₁ (Alprostadil).

ПГЕ₁, Intracavernosally, айкалыштагы же өзүнчө сайма, бүгүн ТКны үчүн экинчи катардагы дарылоо болуп саналат (Александр и др., 2007; Albersen .Удаалаш., 2011). Буга чейин, анын кесепеттери жана клиникалык колдонуунун бир нече аспектилери каралып чыкты (Linet жана Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Андерссон, 2001; Александр и др., 2007). клиникалык сыноолор менен 40 ПГЕ менен сайма intracavernosal үчүн ED жооп менен ооруган бейтаптардын% 70 үчүн₁. көп бейтаптар белгилүү эмес, жооп жок, себеби. Ангуло .Удаалаш. (2000) ПГЕ айкалыштыруу экендигин көрсөттү₁ менен Sал ПГЕ жакшы эс же жокпу ойучаны жылма дайыма эркин -nitrosoglutathione₁. Алар ПГЕ клиникалык жооп деп сунуш кылды₁ Оорулуулардын айрым менен чектелиши мүмкүн ПГЕ үчүн ойучаны жылмакай Булчуъдардын жооп конкреттүү жоктугу менен₁ альтернатива relaxant жол жандантууга ишенимдүү жооп эс мүмкүнчүлүгүн сактоо менен. ПГЕ айкалышы₁ жана S-nitrosoglutathione ойучаны trabecular жылмакай күчү эс үчүн синергетикалык өз ара эле, ал мындай айкалышы эркек ТКны дарылоодо маанилүү дарылоо артыкчылыкка ээ болушу мүмкүн деп айтылып жаткан эле. Бирок, бул ишти айкалыштыруу боюнча эч кандай жаңы өнүгүүлөр болуп көрүнөт бар.

ПГЕ₁ Phê үчүн ойучаны кыртышында метаболизмине₀ (Hatzinger .Удаалаш., 1995), Ал эми биологиялык активдүү жана ПГЕ колдонууга өбөлгө түзүшү мүмкүн₁. ПГЕ₁ NA бошотуу тоскоол жарым-жартылай иш-аракет кылышы мүмкүн (Molderings .Удаалаш., 1992), Ал эми ПГЕ негизги иш-аракеттер₁ жана ПГЕ₀ кыязы, EP кабылдагыч стимулдаштыруу аркылуу CC жылма булчуң клеткаларындагы конуштун клеткадагы тыгыздыгын жогорулатуу болуп саналат (Palmer .Удаалаш., 1994; Lin .Удаалаш., 1995).

ПГЕ₁ дары-дармек менен таасирин ар түрдүү болушу үчүн белгилүү. Мисалы, системалуу vasodilation өндүрөт, Таттыбүбү жыйындысын тоскоолдук кылат жана ичеги ишин стимулдайт. Системалуу башкарылган, дары чектелген өлчөмдө клиникалык колдонулуп келет. Кичинекей анын pharmacokinetics жөнүндө белгилүү, бирок бул иш-аракеттердин кыска мөөнөтүн жана көп метаболизмине. Көп эле 70% өпкө аркылуу бир ашуу метаболизмине мүмкүн (Golub .Удаалаш., 1975), Жарым-жартылай ал сейрек intracavernosally сайгандан кийин кан айлануу терс натыйжаларга себеп болот эмне үчүн мүмкүн.

4. Натрийуретикалык Ичеги полипептид.

Буга чейин айтылгандай, уре- нейротрансмиттердин жана / же neuromodulator ПСИ үчүн ролу бир нече тергөөчүлөрү тарабынан чыгарышы, бирок ойучаны салуу үчүн анын психологиялык мааниси белгиленген эмес (Андерссон, 2001). Ошентсе да, күчтүү эркектердин intracavernosally денеге саюу VIP тургузулушуна чыгара албашы (Wagner жана Gerstenberg, 1988) Же ЖТКны менен эркектер (Adaikan .Удаалаш., 1986; Кили .Удаалаш., 1989; Roy .Удаалаш., 1990) Ал ойучаны Erectile кыртыштардын эс негизги Хэдли медиатор болушу мүмкүн эмес экенин айткан.

VIP кесепетинен бир катар өндүрүү үчүн көрсөтүлдү. Бул күчтүү vasodilator болуп, бир калыпта булчуъга көптөгөн түрлөрүнө кичирейтүүчү ишин жайлатат, кардиологиялык contractility жана көптөгөн экзокриндик суюктугун стимулдайт. Бул adenylyl cyclase конуштун пайда (өбөлгө түзөтPalmer .Удаалаш., 1994; Fahrenkrug, 2001). доза- VIP hypotension өндүрө алат, тахикардия, жана түтүктөрү (Аянта .Удаалаш., 1987; Krejs, 1988). Бирок, intracavernosally башкарган учурда системалуу терс таасирлери сейрек экенин плазма иш жүзүндө салым кошо турган полипептиддин жарым ажыроо мезгили кыска, (МакМахон, 1996; Dinsmore .Удаалаш., 1999; Sandhu .Удаалаш., 1999).

Жогоруда айтылгандай, Wagner жана Gerstenberg (1988) VIP, ал тургай, жогорку дозасы (60 мкг) менен, күчтүү эркектердин intracavernosal сайынуу боюнча тургузулушуна азгыра алган жок экендигин көрсөттү. Башка жагынан алганда, көрүү же Vibratory дем менен бирге колдонулганда, intracavernosal VIP нормалдуу тургузулушуна көмөктөшкөн. Кили ж.б.. (1989) VIP, алкүчтүк, жана бул дары phentolamine менен intracorporally ар кандай себептер менен ТКны 12 эркектер менен аралашма дары сайылган. Алар VIP жалгыз адам ойучаны erections инсанга начар экенин тастыктады. Бирок, алкүчтүк менен айкалыштырып, VIP алкүчтүк жана phentolamine менен алынган окшош ойучаны катуулук өндүрүлгөн. Gerstenberg ж.б.. (1992) phentolamine менен бирге Долбоорду ишке intracavernosally Erectile ийгиликсиз оорулууларды 52 үчүн. бейтаптардын кырк пайызы мурда алкүчтүк менен жалгыз же phentolamine менен бирге алкүчтүк менен дарыланган болчу. жыныстык дем кийин, бардык оорулуулар кирүү үчүн жетиштүү тургузулушуна алынган. Бул оорулуу мурда алкүчтүк же алкүчтүк / phentolamine менен мамиле VIP айкалыштырууга аракет нормалдуу coital айлампасынын сыяктуу болгон. Жок, чыдамдуулук иштелип priapism, капрал Дарты, же болбосо башка оор кыйынчылыктардын (Gerstenberg .Удаалаш., 1992). Бул оң натыйжалары башка тергөөчүлөрдүн менен тастыкталган болду (МакМахон, 1996; Dinsmore жана Alderdice, 1998; Dinsmore .Удаалаш., 1999; Sandhu .Удаалаш., 1999; Dinsmore жана Wyllie, 2008). Ошентип, Sandhu .Удаалаш. (1999) Болочок, эки сокур, Жара көзөмөлдөгөн изилдөө psychogenic ТКны менен 304 бейтаптарга, роман унаам-Injector, бейтаптарга жана өнөктөштөрдүн 81% ашуун 76% деп колдонуп жашоо сапатын билдирди табылган. Окшош материалдар менен алынган Dinsmore .Удаалаш. (1999). Бул клиникалык сыноолорго дуушар болгондо, натыйжалуулугун жана айкалыштыруу коопсуздугун эки негизинде тастыкталган жана айкалыштыруу Улуу Британия, Дания жана Зеландияда ТКны менен эркектердин дарылоо үчүн бекитилген. Көбүнчө терс таасирлери байкалган жүзү түтүктөрү жана башым эле.

5. Apomorphine.

дени сак ыктыярчыларда боюнча Жара көзөмөлдөп, эки сокур изилдөөдө, ошол apomorphine көрсөтүлгөн, лдына (0.25-0.75 мг) ийне тургузулушуна азгыра алган (Лал .Удаалаш., 1984). Бул боюнча тастыкталды Danjou .Удаалаш. (1988)Ошол apomorphine жасалма тургузулушуна көрсөтүү жана көргөзмө эротикалык сигналдар менен азгырган тургузулушуна potentiated. Өткөн байкоо менен макулдашуу бар эле либидо эч кандай өсүш болгон (Julien жана ичинде 1984). 28 ооруган ТКны менен, Лал ж.б.. (1989) 17 Жылкыда apomorphine (0.25-1.0 г) кийин салуу менен жооп берген деп табылган; эч кандай монтаж Жара кийин иштелип чыккан. Segraves .Удаалаш. (1991) ошондой эле эки сокур жана плацебо менен көзөмөлдөнгөн изилдөөдө психогендик ЭД менен ооруган 0.25 кишиге апоморфинди (1.0-12 г) башкарган. Алар жыныс мүчөсүнүн айланасынын дозага байланыштуу өсүшүн табышкан. Максималдуу ойучанын тегерегинин> 1 см көбөйүшү менен тургузуу 11 бейтаптардын 12инде алынган.

Ал алсыз бейтаптар боюнча чакан тинейджер кабылдагыч стимулдаштыруу принцип жана борбордук dopaminergic милдеттерин бир начар болушу мүмкүн эмес деп эсептейт мүмкүн эмес, бир гана эмес, ошондой эле diagnostically therapeutically эмес, колдонсо болот. Жылкыда apomorphine терапиялык мүмкүн, анткени көп учурда терс таасирлери пайда негизинен чектелген сезилет. Жогорку доза (б.а., 5-6 жеткен бейтаптарды мг чейин), дем алуу депрессияга себеп болушу мүмкүн, ойучаны тургузулду таасир көрсөтө турган аз доза спектрин (0.25-0.75 мг) менен, кусуу камни, уйкучулук, убактылуу айлануу, агуу, жоголбостон, жана баш айлануу пайда болушу мүмкүн (Лал .Удаалаш., 1984; Segraves .Удаалаш., 1991). Лал ж.б.. (1987) nonresponders, бирок жооп, тажрыйбалуу терс таасирлери байкалган. Бирок, apomorphine башкарган лдына / тарап таасир катышы алгылыктуу таасир этет эмес көрүнөт, ал мындан ары therapeutically колдонулат.

6. Linsidomine гидрохлориддин метаодонун жана башка NO Донорлор.

Linsidomine, antianginal дары molsidomine жигердүү метаболиттер, ЖОК nonenzymatic эркиндикке менен иш-аракет деп эсептелет (Feelisch, 1992). linsidomine боюнча PHARMACOLOGY ал ЭД жана алдын ала изилдөөлөрдү intracavernosal дарылоо үчүн кызыктуу альтернатива келечектүү көрүнгөн жасады. Бирок, алгачкы жыйынтыктарга тастыкталган эмес (Андерссон, 2001), Ошондой эле дары мындан ары therapeutically колдонулат.

Мындай Атаулары катары Intracavernosal NO донорлор ЭД-мамиле натыйжалуу көрүнөт, бирок, анткени разын терс таасирлерин талаш болду (Martinez-Piñeiro ж.б.., 1995; Martínez-Piñeiro ж.б.., 1998; Shamloul .Удаалаш., 2005). Лагерде ж.б.. (2010) келемиштей натрий нитраттардын (Nano көрсөткөн₂) Intracavernosally башкарган, ICP, системалуу, артериалдык кан басымды кыскарган жана NO донордук Атаулары кем күчтүү 1000 эсе жогорулаган. Алар чычкан, нано-жылы сунуш кылган₂ ар кандай механизмдер менен кылмыш ку- cavernosum жана системалуу тамыр төшөктө NO натрийуретикалык динин кабыл алат. Ошентип, NOS ингибиторун менен эксперименттер lАталышы жана xanthine oxidoreductase ингибиторун Аллопуринол нитраттардын bioactivation кылмыш ку- менен xanthine oxidoreductase системалык кан нугундагы нитраттардын bioactivation негизинен ишине байланыштуу болгон, ал эми, Энош аркылуу кыйыр деп сунуш кылды. Ошондой эле Erectile жигердүүлүктү жогорулатуу үчүн азотунун жөндөмдүүлүгү ТКны үчүн дарылоо-агенти катары азотунун колдонуу менен мындан ары иликтөө түрткү берет деген ойлор да айтылган.

7. Аралашма Therapy.

Phentolamine, алкүчтүк, ПГЕ₁Жана VIP адатта ЭД мамиле айкалышы терапия колдонулган натрийуретикалык малайлары болуп эсептелет. Теориялык, айкалышы терапия өстүрүүдө синергетикалык иш дары-көп кабыл алган болот, анткени, ал эми терс таасирлери жана дозасын баасынын оорулардын азайышы да күтүүгө болот, жакшы натыйжалуулугун сунуш кылышы мүмкүн. An көп колдонулган айкалышы trimix болуп, алкүчтүк, phentolamine аралашмасы жана ПГЕ₁. Bechara .Удаалаш. (1996) билдирди ПГЕ караганда айкалыштыруу менен жакшыраак натыйжалар₁ жалгыз. Бирок, Seyam ж.б.. (2005) салыштырганда trimix phentolamine бир 1-мг дозада колдонуу жана алкүчтүк жана ПГЕ ар кандай дозада₁ PGE20 бир 1-мкг дозасы менен айлануу таасиринен эч кандай олуттуу айырмачылыктарды таап, катуулугун, азап-тозок, эки дары менен өзүн-өзү канааттануу. Бирок, trimix ПГЕ узунураак тургузулду узактыгын жана priapism өндүрүлгөн₁. Бул жана башка айкалышы дарылоо каралбаган бойдон калууда. Бирок, АИДдин жана phentolamine айкалышы бир катар өлкөлөрдө кабыл алынды.