Тинейджер CUE үчүн зарыл болгон көз каранды Fear Аналоги (2009)

Джонатан P. Fadok, 1,2 калмакмын MK Дикерсон, 2 жана Ричард D. Palmiter2 *
J Neurosci. Author жазма; КУП 2010 Март 9 жеткиликтүү.
акыркы редактору катары жарыяланган:
J Neurosci. 2009 сентябрда 9; 29 (36): 11089-11097.
чтыкта: 10.1523 / JNEUROSCI.1616-09.2009.

1 бүтүрүүчүлөрү Нейробиология программасы жана жүрүм-туруму, АКШ институтун, Сиэтл 98195
2 биохимия жана Howard Hughes Аскердик институтунун бөлүмү, АКШ институтун, Сиэтл, 98195
* Кат жөнөтүлүүгө тийиш: Ричард D. Palmiter, HHMI жана Биохимия департаментинин кутуча 357370, АКШ, Сиэтл 98195 институтун. Email: [электрондук почта корголгон]
Ушул макаланын жарыяланган акыркы редакцияланган версиясы J Neurosci сайтында бекер
жарыяланган макаланы мисал КУП башка макалаларды карагыла.

жалпылаган

Тинейджер (DA), анын ичинде кыймыл, таанып-билүү жана сыйлык кайра иштетүү көптөгөн жүрүм-турум, аткыланды; Бирок, коркунуч иштетүү Д.А. ролу жактуу бойдон калууда. коркуу байланыштуу окутуунун Д.А. ролун карап үчүн, тинейджер жетишсиздик (АА), чычкандардын коркунучтуу potentiated эттирет парадигмасы текшерилген. DA синтези DD чычкандардын 3, 4-dihydroxy-L-phenylalanine (L-Dopa) аппаратынын аркылуу бул бир DA-түгөнгөндө же -replete мамлекет да коркунуч иштетүү баа уруксат, калыбына келтирилиши мүмкүн. Коркуу-potentiated эттирет DD чычкандардын жок болгон, бирок L-Dopa башкаруу боюнча ошол замат коркуу Пропаганда кийинки калыбына келтирүү мүмкүн. ventral tegmental аянттын чегинде DA синтездин тандалма ээледи-арачылыгы калыбына келтирүү толугу менен DD чычкандар менен basolateral amygdala үчүн долбоордук DA нейрон менен DA синтези калыбына келтирүү боюнча окутуу коркуу калыбына кыска мөөнөттүү эс тутумга кайра, бирок узак мөөнөттүү эс тутум же шок маа- жок. Биз ошондой эле DA D1 кабылдагыч (D1R) жана D2 сыяктуу кабылдагычтар кал-каранды коркуу окутуу үчүн зарыл экенин көрсөтүп турат.
Бул жыйынтыктар бир нече максаттуу аймактарда бир нече сезгич чакан боюнча DA актердук коркуу эс турукташтырууга көмөк көрсөтүп турат.

Keywords: тинейджер, коркуу, коркуу-potentiated эттирет, amygdala, тинейджер D1 сезгич, тинейджер D2 кабылдагыч

тааныштыруу

neuromodulator DA сыйлык менен байланышкан билим жана дары-издөө жүрүм-туруму үчүн маанилүү (Schultz, 2002; акылдуу, 2004), жана топтосо далилдер DA да коркуу байланыштуу окутуу (Ламонт жана Kokkinidis, 1998 үчүн маанилүү болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат; Guarraci ж.б. ., 1999; Greba жана Kokkinidis, 2000. Guarraci ж.б., 2000. Greba ж.б., 2001; Pezze жана Feldon, 2004. де Oliveira .Удаалаш, 2006). DA коркуу окутуу үчүн маанилүү лимбикалык мээ аймактарга ventral midbrain долбоордун нейрондор, бул мээ аймактарында жана DA денгээлдери aversive окуялар (Аберкромби ж.б. учурунда жогорулатуу, 1989. Kalivas жана Сүрөткө, 1995; Догерти жана ГРАТТОН, 1997; Инглис жана Moghaddam , 1999). Андан тышкары, кээ бир midbrain DA нейрондор өз атаандаша чендерди aversive стимулдарга жана жарыш сөз таяна (Guarraci жана Капп 1999; Horvitz, 2000. Жашыя ж.б., 2008) көбөйөт. Мындан тышкары, DA узак мөөнөттүү бөгөт көмөк көрсөтүп жатат, эс негизги нейрон кишиге мындай Hippocampus жана amygdala сыяктуу тармактарда коркуу окутуу үчүн чечүүчү ролду ойнойт,-жылы (Bissiere ж.б., 2003. Лимон жана Manahan-Vaughan, 2006; Swant жана Wagner, 2006).

коркууга DA нейрон PHYSIOLOGY тиешелүү Жетишилген прогресске карабастан, коркуу менен байланышкан билим жана Д. жана тектеш кабылдагыч так ролу чечилбеген бойдон калууда. D1R окшогон антагонисттер сайма Системалуу, же amygdala салып, коркуу менен байланышкан билим алуу же сөз айкашы бөгөт болду; Бирок, башкалар бул дары эч кандай таасири бар экенин көрсөткөн (Guarraci .Удаалаш, 1999. Greba жана Kokkinidis, 2000; де-Oliveira .Удаалаш, 2006.). Андан тышкары, D1R окшош агонисттер үчүн көрсөткөн же күчөтүү, же коркуу шарттаган эч кандай таасирин тийгизет (Guarraci .Удаалаш, 1999.. Greba ж.б., 2000; Иноуинин ж.б., 2000.. Де Oliveira .Удаалаш, 2006). Окшош айырмачылыктар изилдөөлөр D2R сыяктуу кабылдагыч үчүн агонисттер же Душмандарыбыз пайдалануу табылган (Guarraci .Удаалаш, 2000.. Greba ж.б., 2001; Ponnusamy ж.б., 2005.. Де Oliveira .Удаалаш, 2006). Бул айырмачылыктар жүрүм-турум ыкмаларын, дары дозасы көз каранды таасирлери ийне, же дары-дармек каражаттарын тандоодо айырмачылыктар байланыштуу болушу мүмкүн. Мисалы, DA сезгич Душмандарыбыз кээ бир изилдөөлөр D2 кабылдагычтарга көбүрөөк тандап кыжырдантып болушу мүмкүн, ал эми алардын тандоо менен ар кандай, башкалары кененирээк болушу мүмкүн кыжырдантып D2, D3 жана D4 кабылдагычтарды (Missale ж.б.., 1998).

коркуу байланыштуу окутуунун Д.А. ролун аныктайт, биз чычкандар Э (DD чычкан) жок пайдалануу, ошондой эле чычкандар D1R же DA D2 кабылдагычтарды (D2R) да жок, жана коркунучтуу potentiated эттирет парадигмадагы сынап көрдү. Коркуу-potentiated эттирет бир footshock (Кох, 1999) менен жупташтырууларын төмөнкү бейтарап стимул эттирет жооп көбөйөт алышына болгон Pavlovian-коркуу аналоги парадигма болуп саналат. ал hypoactive DD чычкандардын (Чжоу жана Palmiter, 1995) менен өлчөө кыйын суукта жүрүм-баалоо, көз каранды эмес, себеби, коркуу-potentiated эттирет бул изилдөө үчүн идеалдуу парадигма болуп саналат. DD чычкан DA-түгөнгөндө же DA-бай мамлекет да окуган болот, анткени алар билим берүү жана эс түзүүдө Д.А. ролун изилдөө идеалдуу мүмкүнчүлүк берет. Мындан тышкары, CRE recombinase менен вирус-арачылыгы жеткирүүнү колдонуп, DA белги тандап DD чычкандар менен Th allele жандануусу конкреттүү максаттуу аймактарда калыбына болот (Hnasko .Удаалаш., 2006). белгилүү бир максаттуу аймактарда Д.А. керектүү калыбына коркуу Пропаганда учурунда DA сигналдаштыруунун менен жөнгө мээ региондорду баалоого мүмкүндүк берет.

Материалдар жана ыкмалар

Жаныбарлар жана дарылоо
DD чычкандар айтылгандай алынган (Hnasko .Удаалаш., 2006). Кыскасы, DD (Thfs / ТЭН; DbhTh / +) чычкандар Th ген биринчи Экзон эки иштебесе, тирозин, гидроксилаз (Th) alleles, кычышып каршылык (NeoR) ген киргизүү аркылуу таасирсиз кылынганын алынган Мукагали P сайттардын коштоосунда аткарат . Бул чычкандар, ошондой эле бир бүтүн тинейджер β-гидроксилаз (Dbh) allele, бир Dbh allele Th гендин бир максаттуу киргизүү менен жүзөгө ашырат. Control жаныбарлар, жок эле дегенде, бир бүтүн Th allele жана бир бүтүн Dbh allele ашырат. эмес dopaminergic catecholamines даражалары DD жаныбарлар жана бардык catecholamines өтө турган кадимки башкаруу жаныбарлар табигый болуп эсептелет (Чжоу жана Palmiter, 1995; Szczypka ж.б., 1999.). Чычкандар аралаш C57BL / 6 X 129 / Sv генетикалык алкагында колдоого алынган. Улам катуу hypophagia үчүн, DD чычкандар күн сайын (IP) L-Dopa 50 боюнча мг / кг 33 бир көлөмүндө μl / ж (Чжоу жана Palmiter, 1995) куюшуп, болжол менен төрөттөн күн 10 баштап. Бул сайма 8 с чейин 10 үчүн DA милдетин калыбына келтирүүгө (Szczypka ж.б.., 1999). D1R нокаут (KO) жана D2R KO чычкандар сүрөттөлгөн (Drago .Удаалаш, 1994. Келли, ж.б. 1997.). Эки түрлөрү бир C57BL / 6 алкагында колдоого алынган. Улам D1R KO чычкандардын өсүш арымынын, алар төрт жума боюнча эмчектен чыгаргандан кийин, андан кийин өсүштү камсыз кылуу үчүн чау аралаштырылган тойгузган. Бардык жаныбарлар ПКО талдоо genotyped алынган. Аларды эркек-аял чычкандар 2-5 ай курактагы жүрүш-текшерүү туш болушкан. Бардык чычкан 12 астында бөлмөсүнө алынган: 12 (жарык: караңгы) бир температура көзөмөлдөгөн чөйрө менен тамак-аш менен цикл (5LJ5; PMI Азыктандыруучу, Сент-Луис, MO) жана суу ад либитум. Бардык жүрүш эксперимент жарык мезгилдин ичинде ишке ашырылган. Бардык чычкандар Ден соолук улуттук институтунун жана Washington Институттук Animal сактоо жана пайдалануу боюнча комитеттин жогорку окуу жайынын мёёръ менен белгиленген талаптарга ылайык мамиле

башка D2 сыяктуу кабылдагычтар окутуу коркуп үчүн маанилүү болгон баа берүү үчүн, D2R KO чычкандар D2 сыяктуу окуянын eticlopride ишке берилди (Sigma, Сент-Луис, MO) 0.5 боюнча мг / кг (IP). Eticlopride 0.9% наборун эриген жана 10 μl / г акыркы көлөмү боюнча берилди. D2R жапайы түрү (WT) чычкандар транспорт куюшуп.

аппаратура
эттирет бөлмөлөрдү (SR-Lab, Сан-Диего инструменттери, Сан-Диего, CA) үн-бөгөт коюу маселелери prepulse жайлатып, жоопторун чочуп жана коркуп-potentiated эттирет өлчөө үчүн пайдаланылган. эттирет жооп алуу үчүн, 65 1-МСЭК окуу кагуусу башталганда баштап, кабыл алынган. footshock үчүн жооп ченеш үчүн, 500 1-МСЭК окуу шок башталганда баштап, кабыл алынган. жооп сереси бир- ге prepulse жайлатып эсептөө үчүн колдонулган, жооп, коркуу-potentiated эттирет, жана шок Reactivity селт эттирет. Ак-чуу үн бөлмөгө мейкиндигинде жайгашкан жогорку жыштыктагы спикер тарабынан чыгарылат. Негизги үнү дайыма 65 дБ деъгээлинде сакталып калган. Sound өлчөмү decibels (A шкала) үн өлчөнсө окурманды бир пайдалануу (RadioShack, Fort Worth, TX) өлчөнгөн. А калибрлөө бирдиги эттирет жооп окууда (Сан-Диего инструменттери, Сан-Диего, CA) бүтүндүгүн камсыз кылуу үчүн колдонулду. An 8-кызаруучу жарык ордуларында катары пайдалануу үчүн эттирет кутусунун арткы дубалга минип алган.

жооп ийилген селт эттирет
бир 5-мин көнүгүшүп мезгилден кийинки, жаныбарлар Үн көлөмүн көбөйтүү менен жети сыноолорго бир катар сунуш кылынды: 80 тартып 120 санариптик берүүгө, 30 сек бир бөлүмдү менен. Бул катар 10 сыноолорго жалпы 70 жолу берилди. бардык кыйынчылыктарга, эч кандай кемтиги жок болгон күчүн сыноолорго башка, үн кагуусу 40 МСЭК болду.

Алдын-ала кагуусу аталат
Жаныбарлар сабактар ​​10 5-МСЭКтин, 40-DB, кагуусу-жалгыз сыноолор менен берилген, андан кийин бир 120-мин көнүгүшүп мөөнөтү берилди. Чычкандар анда титирөө кагуусу-жалгыз сот биринин 50 сыноолор менен берилген, үч prepulse сыноолордун бири (5, 10 жана 15-дБ жогору алкагында), же эч кандай акустикалык стимул бар болгон бир нөл соттук териштирүү болду. intertrial аралыгы (ITI) 15 сек (диапазону 5-25 сек) түздү. А эттирет сот ак ызы-чуу бир 40-МСЭК, 120-дБ Тамырдын турган. Prepulse сыноолор 20-МСЭК 70-дБ кагуусун 75 МСЭКтин алдында 80, 40, же 120-дБ катуу бир 100-МСЭК узактыгы prepulse турган. Prepulse аталат төмөнкүдөй колдонуу ар бир prepulse деъгээлде эсептелип чыккан:% аталат = [(орточо эттирет жообу боюнча prepulse сот / орточо эттирет кагуусу-жалгыз сот жооп) × 100]. DD чычкан DA-түгөнгөндө абалында сыналган, 18-24 с L-Dopa сайынуу төмөнкүдөй.

Коркуу-potentiated эттирет (7 күндүк парадигма)
күндүк 1 (базалык) жөнүндө бир 5-мин көнүгүшүп мезгилден кийинки, чычкан, 20 сыноолорго жасалма туш буйрук катар берилди ордуларында жана эч-кабак ортосунда бир калыпта бөлүнүп. жок-шарты сыноолорго Анткени, жаныбарлар 40-МСЭК, 105-дБ акустикалык Тамырдын берилген. кал сыноолорго Анткени, жаныбарлар 10-МСЭК, 40-дБ Тамырдын менен-токтотулат бири болуп бир 105-сөк жарык бүркөлө менен берилген. ITI 120 сек орточо (диапазону 60 с 180).

Окутуу күн 2, 4 жана 6 болгон. бир 10-мин көнүгүшүп мезгил кийин, чычкандар 10-MA бир менен-жокко Co, 0.2-сөк footshock 0.5 кал жарык жолугуп, берилген. ITI 120 сек орточо (диапазону 60 с 180). тест сессиялар күн 3, 5 жана 7 болгон, жогоруда айтылгандай баштапкы жыйынында окшош эле. DD чычкандар DA булганган абалда болгон, 18 базалык, окутуп-үйрөтүп, сыноо учурунда, алардын акыркы L-Dopa сайган саатка 24 үчүн. L-Dopa көрсөткүч уламыштарга көрсөтүлгөн сессияларын үйрөтүү кийин дары сайылган. төмөнкү формула коркуу potentiated эттирет эсептөө үчүн колдонулган:% бөгөт = [(жок-кашы бүркөлө сыноолор-1 боюнча жооптордун шарты сыноолор / орточо жооп орточо) × 100].

Коркуу-potentiated эттирет (3 күндүк парадигма)
Бул парадигмадагы күндөрү 1 жана 3 (базалык жана тест) 7 күндүк коркуу-potentiated эттирет парадигмасы үчүн айтылган кишилерге окшош эле. күндүк 2 (окутуу), чычкан 30-МА 10-сөк footshock менен 0.2 0.5-сөк кал жарыктын жупташтырууларын кабыл алды. ITI орточо 120 сөк (диапазону 60 с 180) болгон. DD чычкандар базалык, окутуу жана тестирлөө учурунда DA-азайып калды.

Кыска мөөнөттүү эс тутум
Баштапкы жана тест сабак 7 күндүк парадигмасы үчүн айтылган кишилерге окшош эле. On күнү 2 бир 5-мин көнүгүшүп мезгилден кийинки, чычкан 30-секундалык-токтотулат Co, 10-MA footshock 0.5 бир 0.2-сөк кал жарык жупташтырууларын, берилген. ITI 120 сек орточо (диапазону 60 үчүн 180). окутуудан кийин, чычкандар сыноо алдында 10 мүн өз клеткаларынын ичине жайгаштырылган. Кыска мөөнөттүү эс коркуу-potentiated эттирет үчүн колдонгон ошол эле болуш пайдалануу менен бааланган.

Шок маа-
жана кыска мөөнөттүү эс тутум баштапкы жана сыноо учурунда эч кандай-шарты абалына Responses ар бир жаныбар жана төмөнкү формула шок маа- эсептөө үчүн колдонулган боюнча орточо алынган:% маа- = [(baseline- боюнча сыноо / орточо эттирет жооп учурунда орточо эттирет жооп 1) × 100].

CRE recombinase-кыйыр Th гендердин иш-калыбына келтирүү
Isoflurane (1.5-5%) Эллисон, чычкан stereotaxic аспап (David Kopf инструменттери, Tujunga, CA) ичине жайгаштырылган. ventral tegmental аймагында Th гендердин иш-калыбына келтирүү үчүн, рекомбинанттык AAV1-CRE-орунга илинди вирус (1.2 × 1012 бөлүкчөлөр / мл боюнча titered) ventral midbrain салып эки тараптуу дары сайылган (мм-координаттары: Bregma үчүн 3.5 арт, анын 0.5 жанынан кийинки , 4.5 Bregma үчүн ventral; 0.5 μl / жарым шар). BLA да, Recombinant CAV2-CRE тумоосу менен белгилүү калыбына келтирүү үчүн эки тараптуу (мм-координаттары: Bregma үчүн 2.1 арт, 1012 кийинки үчүн жанынан, 1.5 ventral Bregma чейин; 3.25 μl / жарым шар) ийне менен (5 × 0.5 бөлүкчөлөр / мл боюнча titered) . эки орунду ээледи багыттарды так сүрөттөлүшү жарыяланды (Hnasko .Удаалаш, 2006.. Zweifel ж.б., 2008). Кыкта Микрокаржылоо куюунун насостун (WPI, Сарасота, FL) тиркелет 10-өлчөөчү аспап шприц ийне (Hamilton, Рено, NV) пайдаланып 32-мин ичинде ийне болгон.

Immunohistochemistry
50 менен кийин анестезия / мл хлоралоза мг (0.2-0.3 мл / мал), чычкан кездешүүчү-түрдөгү наборун менен transcardially кездешүүчү-түрдөгү наборун менен эле иштеген, 4% paraformaldehyde жүрүп жатты. Изилдөө Баткен кездешүүчү-түрдөгү наборун менен 4% кант менен cryoprotected түнү 30% paraformaldehyde пост-белгиленген, болду, анан isopentane менен тез-тоңуп калган. coronal бөлүмдөрдү (30 мкм) Free-калкып анти-TH (1: 1000, Chemicon) чычкан менен да immunostained же коен анти-чи (1: 2000, Chemicon) антителолор. (: 2, Джексон ImmunoResearch 3) Immunoflourescence Cy1- же Cy200- жактагы IgG орто антителолор колдонуу менен ишке ашкан. Орус бөлүмдөр көчкү минип, coverslipped жана адил brightfield микроскоп (Nikon) менен сүрөткө алынган.

Статистикалык анализ
кайра-чараларды жана бир жол менен киргизилген анализдөөнү Дисперс анализи, Fisher пост-туз, жана студенттик натыйжалары белгиленгендей Т-тесттер. Статистикалык анализ Statistică программалык (Statsoft, Детройт, Оклахома) колдонуу менен аткарылган.

натыйжалары

DD чычкандар бойдон эттирет жооп жана нормалдуу prepulse жайлатып бар
Коркуу-potentiated эттирет бекем эттирет жоопторду жана sensorimotor эле дүрмөттөлгөн талап кылат. эттирет жооп Д.А. жок өзгөртүлүшү экенин билиш үчүн, DA-түгөнгөндө DD чычкандардын жооптор үн нече Decibel өтө бааланат жана башкаруу (Figure 18A) салыштырганда алышкан (24 L-Dopa кийин саатка 1 үчүн). Кайталап чаралар Дисперс генотип эч кандай негизги таасирин жана генотип жана үн ортосунда эч кандай олуттуу өз ара көрсөткөн.

Figure 1
DA коркуу сезимин пайда кылууну үйрөнүү үчүн маанилүү. A, Башкаруунун (n=10, кара чарчы) жана DD чычкандарынын (n=10, ачык квадраттар) ар кандай үн интенсивдүүлүгүнө акустикалык таң калуу реакциясы. Жооптор ыктыярдуу бирдиктерде билдирилет. B, Prepulse бөгөт коюу 3 ар кандай prepulse интенсивдүүлүгү боюнча сыналган (n = 10, кара тилкелер) жана DD чычкандар (n = 10, ачык тилкелер). Жылдызчалар p<0.05, кайталанган өлчөм ANOVA билдирет. C, 7 күндүк коркуу-потенциалдуу таң калыштуу парадигманы чагылдырган схема. Баштапкы жана сыноо күндөрү чычкандар псевдордук түрдө 10 презентацияны (40 мссек узактыгы 105 дБ үрөй учурган импульстун презентациясы) жана 10 презентацияны (коркутуу пульс менен бирге аяктаган 10 сек жарык сигналы) алышты. тартип. Машыгуу күндөрү чычкандар 10 сек узактыгы, 10 мА фут шок менен бирге аяктаган 0.5 сек жарык сигналынын 0.2 жупташтыгын алышты. Сыноо күндөрүндө үйрөнүү эч кандай сыноолорго салыштырмалуу куу сыноолорунун потенциациясынын пайызы катары бааланган. D, DD чычкандары (n = 10, ачык тилкелер) L-Dopa берилгенден кийин 3 сааттан кийин (2 жана 4-күн) үйрөнө алышкан жок (Тест 1 жана 2). Бирок, DD чычкандары машыгуудан кийин дароо сайылганда (6-күн) аларда коркуу сезими күчөгөн коркуу сезими байкалган (3-тест). Жылдызчалар p<0.05, кайталанган өлчөм ANOVA билдирет. E, Окуу сессияларында сокку реактивдүүлүгүн өлчөө (Control n=10, кара тилкелер; DD n=10, ачык тилкелер). Жооптор ыктыярдуу бирдиктерде билдирилет. F, DA маанилүү болгон критикалык убакыт аралыгын аныктоо үчүн колдонулган 3 күндүк коркуу-потенциалдуу таң калуу парадигмасын чагылдырган схема. Бардык 30 кю-шок жупташтыруу бир машыгуу күнү берилди жана DD чычкандар дароо L-Dopa менен мамиле, 1 саат, же 3 саат машыгуудан кийин. G, Бир гана контролдоо (n = 8, катуу кара тилкелер, C) жана DD чычкандар машыгуудан кийин дароо сайылган (n = 7, тик тилкелер, 0 саат) сыноо күнү коркуу сезими менен таң калышты. Коркунучтуу коркуунун бул деңгээли L-Dopa 1 саат (n = 6, диагоналдык тилкелер) же 3 саат (n = 6, ачык тилкелер) тренингден кийин берилген DD чычкандарында байкалгандан бир топ жогору болгон. Жылдызчалар р <0.05ти белгилейт базалык көрсөткүч менен салыштырганда, Фишер пост-hoc. Бардык баалуулуктар билдирет ± SEMDA азайып кеткен DD жана контролдук чычкандар да препульстун алдын алуу парадигмасында сыналган, ал көбүнчө сенсомотордук дарбазадагы кемчиликтерди аныктоо үчүн колдонулат. Prepulse бөгөт коюу DD чычкандар күчөтүлгөн (Figure 1B; кайталанган чаралар ANOVA, генотип: F1, 18 = 5.37; p <0.05; prepulse деңгээл өз ара эч кандай олуттуу генотип аныкталган эмес). Бул маалыматтар DD чычкандарынын таң калыштуу жоопторунда дефицит жок же сенсомотордук дарбаза механизмдеринде DA азайган абалда азайгандыгын көрсөтүп турат жана аларды коркуу сезими менен таң калыштуу эксперименттерде колдонууну ырастайт.

Тинейджер коркуу potentiated эттирет окутуу үчүн оор убакта зарыл

DA коркунучтуу кондициялоо тапшырмасын үйрөнүү үчүн зарыл экендигин аныктоо үчүн, DD жана контролдоочу чычкандар 7 күндүк коркуу сезими менен таң калыштуу парадигмага дуушар болушкан (Figure 1C). DD чычкандары үйрөтүлгөн жана DA азайып калган абалда сыналган. Тренингден 24 саат өткөндөн кийин текшерилгенде, контролдук чычкандар DD чычкандарында байкалган эмес, бир машыгуу сессиясынан кийин коркуу сезими менен чочулоону көрсөтүштү (Figure 1D; кайталанган чаралар ANOVA, генотип, F1, 18 = 7.4590, б <0.05). Кошумча тренингден кийин да DD чычкандары коркуу сезимин билдире алган жок, ал эми контролдоочу чычкандар күчтүү үйрөнүүнү уланта беришти. Кызыктуусу, 6-күнү машыгуудан кийин дароо L-Dopa берилгенде, DD чычкандары коркуу сезими күчөгөн чочулоону көрсөттү, ал баштапкы көрсөткүчтөн бир топ жогору (бир тараптуу ANOVA F1, 18=9.1999, p<0.01) жана контролдук деңгээлден айырмаланбайт ( Сүрөт 1D). DD жана контролдук чычкандар үчүн окуу күндөрү боюнча шок реакциясы кандайдыр бир машыгуу күнүндө генотиптердин ортосунда олуттуу айырмаланган эмес, бул DD чычкандарындагы окуу тартыштыгы буттун шоктугун сезе албагандыктан эмес экенин көрсөтүп турат (Figure 1E). Критикалык убакыт терезесин мүнөздөө үчүн. DA иш-аракети үчүн, кошумча изилдөө L-Dopa башкаруунун убактысын өзгөрткөн. DD жана контролдоочу чычкандарга 30 жарык шок жупташтыруудан (Figure 1F) турган окуу сессиясы берилди, андан кийин L-Dopa менен дароо, 1 саат же 3 сааттан кийин ийне сайылган жана алар 24 сааттан кийин сыналган. Тренингден кийин дароо ийне сайылган DD чычкандары текшерүү күнү күчтүү коркуу сезими менен таң калышты, ал эми башкаруучуларга окшоп, L-Dopa менен ийнеленген DD чычкандары окутуудан 1 саат же 3 саат өткөндөн кийин эч кандай үйрөнгөн жок (Figure 1G; кайталанган чаралар ANOVA; дарылоо × сессия F3, 23 = 5.1032, p<0.01). Бул маалыматтар DA коркуу күчөгөн таң калыштуу парадигмада үйрөнүү үчүн чектелген убакыттын ичинде зарыл экенин көрсөтүп турат. Бирок, DA коркуу эс тутумун билдирүү үчүн зарыл эмес, анткени DD жаныбарлары дайыма DA жок болгон учурда сыналган. Мындан тышкары, DA жоктугу шок реактивдүүлүгүн начарлатпайт.

D1R коркуу potentiated эттирет үчүн зарыл болгон

Коркунучтуу коркутуу үчүн кайсы DA рецепторлору зарыл экенин изилдөө үчүн биз алгач D1R KO чычкандарын анализдедик. D1R KO жана контролдоочу, жапайы типтеги (WT) чычкандар DD чычкандары үчүн сүрөттөлгөндөй, таң калыштуу импульстун интенсивдүүлүгүнүн бир нече деңгээлдеринде сыналган (Figure 2A). D1R KO жана WT чычкандарынын ортосунда сыналган үн деңгээлинде эч кандай олуттуу айырма болгон жок, бул D1R KO чычкандарынын бүтүн акустикалык үрөй учурган реакциясы бар экенин көрсөтүп турат. Мурунку изилдөөлөр менен макулдашып, биз D1R KO чычкандарында бузулбаган препульстун бөгөт коюусун байкадык (Ralph-Williams et al., 2002). 7 күндүк коркуу күчөгөн таң калуу парадигмасында сыналганда, D1R KO чычкандары сыноо күндөрүнүн биринде да үйрөнүүнү билдире алган жок (Figure 2B; кайталанган чаралар ANOVA генотип × сыноо күнү F3, 48 = 6.28; p <0.01), ал эми WT чычкандар сыноо күндөрү 2 жана 3 олуттуу коркуу-potentiated чочулоо болгон (p <0.05 жана p <0.01, тиешелүүлүгүнө жараша тест 2 жана 3, Фишер пост-hoc каршы контролдук базасы). D1R KO чычкандары бардык үч окуу күнүндө WTге караганда көбүрөөк шок реактивдүүлүгүнө ээ болгон (Figure 2C; кайталанган чаралар ANOVA, генотип F1, 16 = 10.18; p <0.01; эч кандай олуттуу генотип × машыгуу күнү байкалган эмес). Ошентип, D1R KO чычкандары WT чычкандарына салыштырмалуу бут шоктугуна жогорку жооп беришкени менен, алар 3 күндүк машыгуудан кийин да коркуу сезимин күчөтүшкөн. Бул маалыматтар D1R KO жаныбарларынын үйрөнүү начарлашын көрсөтүп турат жана D1Rди DA таасирлерин сигналга көз каранды коркуу кондициялоодо ортомчулук кылууда көрсөтөт. 2-Figure D1R KO чычкандары үйрөнүүнү кыйла начарлатты. A, D1R WT (n = 9, кара квадраттар) жана KO (n = 9, ачык квадраттар) чычкандардын акустикалык таң калуу реакциясы. B, D7R чычкандары менен 1 күндүк коркуу-потенциалдуу таң калыштуу парадигманын натыйжалары. D1R WT чычкандары (n=9, катуу кара тилкелер), бирок D1R KO чычкандары эмес (n=9, ачык тилкелер), сыноонун 3-күнүнө карата коркуу күчөгөн чочулоону көрсөтүштү. Жылдызчалар p<0.01ди билдирет, KO менен WT, Фишер пост- hoc. C, Сокку реактивдүүлүгүн өлчөө. D1R KO чычкандары (n = 9, ачык тилкелер) WT (n = 9, катуу тилкелер) караганда бут соккусуна жогорку жооп беришет. Жылдызчалар p<0.05, кайталанган өлчөм ANOVA билдирет. Бардык билдирилген маанилер ± SEM дегенди билдирет. Коркунучтуу жооптор жана шок реактивдүүлүгү үчүн сандар ыктыярдуу бирдиктерде билдирилген.

Коркуу-potentiated эттирет D2R KO чычкандардын бузулган эмес, ал эми башка D2 сыяктуу кабылдагычтарга талап кылат

D2 сыяктуу кабылдагычтар коркуу-potentiated эттирет үчүн зарыл болгон же изилдөө үчүн, D2R KO жана WT чычкандар эттирет жооп жана коркунучтуу potentiated эттирет сыноолорго дуушар болушкан. D2R KO чычкандар бир бүтүн эттирет жооп (Figure 2A) бар экенин көрсөтүү менен, WT жана D3R KO чычкандар сыналган бардык дБ денгээлде барабар эттирет жооп бар. D1R KO чычкандар сыяктуу, биз D2R KO чычкандар бойдон prepulse жайлатып бар (Ralph-Williams ж.б.., 2002) байкашкан. 7 күндүк коркуу-potentiated эттирет парадигмасы тесттен кийин, WT жана D2R KO эки чычкан бардык 3 сыноо күндөрү барабар денгээлде коркуу-potentiated эттирет көрсөткөн (Figure 3B) жана шок Reactivity топтордун (Figure 3C) ортосундагы ар түрдүү болгон эмес. Бул маалыматтар D2R коркуу-potentiated эттирет үйрөнүү үчүн зарыл эмес экенин көрсөтүп турат.

Figure 3
D2R KO чычкандарында коркуу сезими күчтүү. A, D2R WT (n = 8, кара чарчы) жана KO чычкандардын (n = 8, ачык квадраттар) акустикалык таң калуу реакциясы. B, D7R чычкандары менен 2 күндүк коркуу-күчтүү парадигманын натыйжалары. WT (n = 8, катуу тилкелер) жана KO (n = 8, ачык тилкелер) чычкандары да коркуу сезимин күчөткөн чочулоонун олуттуу деңгээлин көрсөтүштү. C, Машыгуу учурундагы сокку реактивдүүлүгүнүн өлчөөлөрү (WT, n=8, катуу тилкелер; KO, n=8, ачык тилкелер). D, WT жана D2R KO чычкандары (n = 11 ар бири) 3 күндүк коркуу сезими менен таң калыштуу парадигмага дуушар болушкан. D2R KO чычкандарына машыгуудан мурун этиклоприд (0.5 мг/кг) берилип, тестирлөөдө коркуу сезимин билдире алган жок. Жылдызчалар p<0.01, KO каршы WT, Fisher post-hoc билдирет. Бардык билдирилген маанилер орточо ± SEM. Чочуткан жооптор жана шок реактивдүүлүгү үчүн жооптор ыктыярдуу бирдиктерде билдирилет. Мурунку изилдөөлөр D2 сыяктуу антагонисттерди системалуу түрдө же түздөн-түз амигдалага киргизүү шарттуу коркууну начарлатарын көрсөттү (Guarraci et al., 2000; Greba et al., 2001; Ponnusamy et al., 2005). Алардын натыйжалары менен биздики ортосундагы айырмачылыкты изилдөө үчүн, D2R KO чычкандарына 2 күндүк коркуу сезими күчөгөн таң калуу парадигмасы боюнча машыгуудан мурун D0.5R сыяктуу антагонист этиклоприд (3 мг/кг; жеткирилген) берилди. Тренингден кийин 24 сааттан кийин текшерилгенде, унаага сайылган WT чычкандары күчтүү коркуу сезимин көрсөтүштү, ал эми этиклоприд инъекцияланган D2R KO чычкандары үйрөнүүнү көрсөтүшкөн жок (Figure 3D; кайталанган чаралар ANOVA генотип × F1 күнү, 20 = 7.5698, p <0.05) . Бул натыйжалар, D1Rден тышкары, D2 сыяктуу DA рецепторлорунун үй-бүлө мүчөсү, бирок D2R эмес, коркуу сезимин күчөтүү үчүн маанилүү экенин көрсөтүп турат.

Кыска мөөнөттүү эс тутум DD жана D1R KO чычкандар начарлап жатат

DA коркуу сезимин пайда кылган укмуштуу нерсени үйрөнүү үчүн тренингден кийин бир сааттын ичинде талап кылынат. Бул эксперименттерде, коркуу сезими пайда болгон узак убакыт эс тутуму тренингден кийин 24 сааттан кийин анализделди. DA кыска мөөнөттүү эс тутум үчүн да талап кылынарын текшерүү үчүн жолго чыктык. DD жаныбарлары жана башкаруу элементтери 2 күндүк парадигмага дуушар болушкан, ал машыгуудан кийин 10 мүнөттөн кийин кыска мөөнөттүү эс тутумун сынаган (Figure 4A). Сыноо күнү шоктун сезгичтиги жана кыска мөөнөттүү эс тутуму бааланган. Кыска мөөнөттүү эс тутумга болгон таасирдин жогорулашы катары аныкталды, ал эми шок сенсибилизациясы - бул фокшоктон кийинки акустикалык старт реакциясынын контекстке байланыштуу күчтөнүүсү, ал көзкарандысыз (McNish et al., 1997; Richardson, 2000; Risbrough et et ал., 2008). DD чычкандардын башкаруу элементтерине караганда шок сезгичтиги азыраак болгон (Figure 4B, p <0.05; Student's t-test). Ошо сыяктуу эле, башкаруу чычкандар DD чычкандарда болгон кыска мөөнөттүү эс тутумун көрсөттү (Figure 4B, p <0.05, DD versus control, Student's t-test). Бул маалыматтар DA коркуу сезимин пайда кылган кыска жана узак мөөнөттүү эс тутуму үчүн талап кылынат деп божомолдойт. Мындан тышкары, DA шок сезимталдык менен талданган контекстке көз каранды коркуу, үйрөнүү үчүн зарыл. Бул маалыматтар ошондой эле коркуу кондициялоочу эстутум trace.Figure 4 Кыска мөөнөттүү эс жана шок сезгичтиги DA көз каранды турукташтыруу үчүн критикалык мезгилде талап кылынат деген мурунку корутундуну бекемдейт. А, Жүрүм-турум парадигмасынын дизайны. 1-күнү баштапкы старт алган жооптор алынды. 2-күнү, чычкандар 30 шкок-шок жупташуусун кабыл алышып, андан кийин сыноо алдында 10 мүнөт бою өз үйлөрүнө салышты. B, Control чычкандары (n = 10, кара таякчалар) DD (n = 10, ачык тилкелер) менен салыштырганда шоктун сезимталдуулугун жана коркуу сезимин күчөтөт. Жылдызча белгилери p <0.05; Студенттик тест. C, WT (n = 7, кара таякчалар) жана D1R KO (n = 7, ачык тилкелер) чычкандардын шок сезимталдыгы сакталган. ВТнын гана кыска мөөнөттүү эс тутумун сыноо учурунда коркуу сезими күчөйт. Жылдызча белгилери p <0.05, KO жана WT; Студенттик тест. D, WT (n = 8, кара таякчалар) чычкандар D2R KOго караганда кыйла чоң шок сезимталдыгына ээ (n = 8, ачык тилкелер). WT жана D2R KO чычкандарынын ортосунда коркуу сезиминин деңгээли окшош. Жылдызча белгилери p <0.05, KO жана WT; Студенттик тест. Билдирилген бардык баалуулуктар ± SEM каражаты болуп саналат, кайсы рецептордун субтиптери DAнын кыска мөөнөттүү эс тутумда жана шок сезгичтигинде ортомчулук кылганын изилдөө үчүн, D1R жана D2R KO чычкандары DD чычкандары сыяктуу эле парадигмада сыналган. W1 чычкандарына караганда D4R KO чычкандарынын кыска мөөнөттүү эс тутумунун деңгээли төмөн болгон (Figure 0.05C, p <1; Student's t-test); бирок, DXNUMXR KOдогу шок сезгичтиктин деңгээли менен контролдоочу чычкандардын контекстке көз каранды окутуу бүтүн болгонун көрсөткөн олуттуу айырмачылыктар болгон жок. D2R KO чычкандарында WTге караганда шок сезимталдуулуктун деңгээли кыйла төмөн болгон (Figure 4D, p <0.05; Student's t-test), бирок WT жана KO чычкандарынын кыска мөөнөттүү эс тутумдарынын ортосунда олуттуу айырмачылыктар болгон эмес.

basolateral amygdala из калыбына келтирүү кыска мөөнөттүү эс алууга уруксат кылууга жетиштүү

basolateral amygdala кал-каранды коркуу эс алуу үчүн маанилүү (Марен, 2003; Марен жана өрчүп, 2004; Сигурдссон ж.б., 2007.). Мындан тышкары, basolateral amygdala милдети жардам берүүдө Д.А. үчүн маанилүү ролду деген далилдер бар (Rosenkranz жана Грейс, 2002. Bissiere ж.б., 2003. Marowsky ж.б., 2005). basolateral amygdala менен DA коркуу-potentiated эттирет талап кылынат же изилдөө үчүн, DD жана контролдоо чычкандар basolateral amygdala (Figure 2A) бир CAV5-CRE багытка менен эки тараптуу ийне болгон. Бул оору retrogradely ал Th ген ишин калыбына DA нейрон менен сайынуу сайтынан көчүрүп (Hnasko .Удаалаш., 2006) турат. Immunohistochemistry TH ушул CAV2-CRE-ийне DD чычкандардын basolateral amygdala (Figure 5J), ал эми көкүрөк striatum жана ядро ​​accumbens (Figure 5G) жок экенин көрсөттү. TH негизинен ventral tegmental аянттын (Figure 5D) менен куйрук бөлүктөрүндө нейрондордун бир аз сандагы кайра калыбына келтирилди +. Бар адабият билдирди amygdala-барктын DA нейрон кичинекей сандар менен шайкеш келет, адатта, ийне DD чычкандардын 10 30-мкм күнүнө TH-оң клеткалардын бөлүккө караганда аз болгон (Ford, ж.б. 2006. Lammel ж.б.. , 2008; Калкин .Удаалаш, 2008)..

Figure 5
DD чычкандардын ички TH билдирүү Аймак-айкын калыбына келтирүү. A, БУУнун мисал ийне basolateral amygdala (BLA) куткаруу эксперименттердин координаттары. DD (н = 7) жана башкаруу (н = 7) чычкандар эки тараптуу Эйсиз CAV2-CRE сызыктарын менен (0.5 ул / жарым шар) ичине алынган. Б, БУУнун мисал ийне ventral tegmental аянты (VTA) куткаруу эксперименттердин координаттары. AAV1-CRE-ачкан эки тараптуу (0.5 ул / жарым шар) дары сайылган чечиминин VTA салып (н = 7) жана контролдоо чычкандар (н = 10). Paxinos жана Franklin, 2001 рубрикасына сандар. C-E, coronal траншын алуу боюнча TH бойоктор салыштыруу (4 рендерлеп ×) вирус-ийне WT контролдоо ventral midbrain көрсөтүү, BLA-ийне DD жана VTA-ийне DD. (; Көрсөтүлгөн жебенин SNpc) C, башкаруу midbrain менен TH immunohistochemistry VTA жана substantia Nigra абз compacta жылы DA нейрон бар экенин көрсөтүп турат. D, BLA-куткарып DD чычкандар VTA жылы TH-оң бир нейрон жыйындысы аз эле. денебизде жана жараянына TH сөздөрдү көрсөтүү Кыстырмада, жаактан облусунун рендерлеп × бир 40 болуп саналат. E, VTA-куткарып DD чычкан VTA боюнча жашабаса, TH сөздөр бар эле. SNpc жылы TH бойоктор менен Note жоктугу (Жебе менен көрсөтүлгөн). F-H, WT вирус-ийне бийлигинен Coronal бөлүм (рендерлеп × 4), BLA-коргоп, VTA-куткарып DD чычкандар, көкүрөк striatum жана ядро ​​accumbens менен TH сөздөр көрсөтүү. F, WT вирус-ийне башкаруу TH сөздөр көкүрөк жалпысындагы боюнча (жебе менен көрсөтүлгөн) жана ventral striatum бар. G, BLA-куткарып DD чычкандардын striatum аныкталган жок TH билдирүү бар. H, VTA-куткарып DD чычкандар көкүрөк striatum менен бойоктор гана чектен менен ядросу accumbens жылы TH сөздөр бар (Жебе менен көрсөтүлгөн). I-K, Coronal бөлүм (10 × рендерлеп) вирус-ийне WT көзөмөлдүн Эйсиз менен TH сөздөр көрсөтүү, BLA-коргоп, DD чычкандарды VTA-куткардык.

Базолатералдык амигдала сайылган чычкандар 3 күндүк коркуу сезими менен таң калыштуу парадигмага дуушар болушкан. Кыска мөөнөттүү эс жана шок сенсибилизация тренингден 10 мүнөт өткөндөн кийин бааланган жана коркуу сезими менен коштолгон коркуу үчүн узак мөөнөттүү эстутум тренингден 24 саат өткөндөн кийин бааланган (Figure 6A). Кызыктуусу, бир гана кыска мөөнөттүү эс базотерапалдык амигдала сайылган DD чычкандарда калыбына келтирилген. Кыска мөөнөттүү эс тутумдун деңгээли башкаруудагыдай эле, бирок узак мөөнөттүү эс тутумдун деңгээли (p<0.05; Студенттин t-тест) жана шок сезгичтигинин (p<0.05; Студенттин t-тест) деңгээли контролдукка караганда бир кыйла төмөн болгон. Тренинг учурунда шок реакциясынын деңгээли топтордун ортосунда бирдей болгон (Контролдук: 1613±333 жана BLA-куткарылган DD: 1758±260). Бул маалыматтар базотерапалдык амигдалага DA проекциялары негизинен вентралдык тементалдык аймактын каудалдык аспектисинен келип чыгуучу коркуу эс тутумун кыска мөөнөткө алуу үчүн жетиштүү экенин көрсөтүп турат, бирок мээнин башка кортикалдык же лимбикалык аймактарына DA проекциялары, кыязы, маанилүү. контексттик окутуу жана коркуу эс тутумун узак мөөнөттүү турукташтыруу.Figure 6 Базотерапалдык амигдаланын (BLA) куткарган DD чычкандары кыска мөөнөттүү эстутумду калыбына келтирди, ал эми ventral tegmental аймак (VTA) куткарган DD чычкандары үйрөнүүнү толугу менен калыбына келтиришти. A, Virus-инъекциялык WT контролу (n = 7) жана BLA-куткарылган DD чычкандары (n = 7) 3 күндүк коркуу сезими менен таң калыштуу парадигмага дуушар болушкан. Солдо, Шок сезгичтиги BLA-куткарылган чычкандарда кыйла төмөн. Орто, Кыска мөөнөттүү эс тутум (STM) BLA-куткарылган чычкандардын деңгээлин көзөмөлдөө үчүн калыбына келтирилди. Тренингден кийин 24 сааттан кийин бааланган Узак мөөнөттүү эс тутум (LTM) BLA-куткарылган чычкандарда жок. B, 10 күндүк коркуу күчөгөн үрөй учурарлык парадигмадагы WT контролунун натыйжалары (n = 7) жана VTA-куткарылган DD чычкандары (n = 3). Сол, VTA-куткарылган DD чычкандардагы Shock сенсибилизациясы башкаруудан олуттуу айырмаланган эмес. Орто жана оң, STM жана LTM эс тутумунун деңгээли VTA-куткаруучу чычкандардагы башкаруу менен бирдей болгон. Жылдызчалар p<0.05ти билдирет, куткаруу каршы башкаруу, Студенттин t-тест. Бардык билдирилген маанилер ± SEM дегенди билдирет

ventral tegmental аянты DA нейрон менен Th калыбына келтирүү окуу үчүн жетиштүү

ventral midbrain келип чыккан эки негизги DA микросхемалардын бар; mesostriatal райондук, substantia Nigra абз compacta эсебинен чыккан, ventral tegmental аймагынан биринчи кезекте пайда mesocorticolimbic райондук. mesocorticolimbic райондук долбоорлор көп, анын ичинде келип кал-каранды коркуу Пропаганда үчүн маанилүү деп белгилүү болгон мээ ядролору менен basolateral amygdala (Bjorklund жана Даннетт, 2007; Lammel ж.б., 2008.). mesocorticolimbic Д.А. толук калыбына келтирүү узак мөөнөттүү эс жана шок лугун талап кылынат же изилдөө үчүн; DD жана контролдоо чычкандар эки тараптуу атайын үчүн ventral tegmental аймакка бир AAV1-CRE-орунга илинди багытка куюшуп ички Th генди (Figure 5B) иштетүү.

Immunohistochemistry DA нейрондор жана сөз TH калыбына келген багытталган турган кайсы аныктоо үчүн колдонулган. TH бойоктор эмес куткарып DD чычкандардын (Hnasko .Удаалаш., 2006) жок. Immunohistochemistry ventral tegmental аймак-ийне DD чычкандардын TH калыбына ачып ventral tegmental жана анын максаттарына (Figure 5E, H, K) абдан белгилүү болгон. Жонунда striatum жылы TH бойоктор бир азы эле, ядро ​​accumbens жана basolateral amygdala бекем TH эле болду (сүрөт 5H, K), ал эми DA нейрон substantia Nigra абз compacta (Figure 5H) келип чыккан, негизги максат.

Ventral tegmental аймак-ийне менен чычкандар эле 3 күндүк коркуу-potentiated эттирет парадигманын basolateral amygdala-ийне менен чычкандар да дуушар болушкан (Figure 6B). Шок лугун жана кыска мөөнөттүү эс тутум жана узак мөөнөттүк эс ventral tegmental аянты-ийне DD чычкандар менен көлөмүн контролдоо, кайра алышты. Тренингдин жүрүшүндө Шок Reactivity топтордун ортосундагы эле (Control: 1653 ± 268 каршы VTA-куткарып DD: 1602 ± 198). Бул маалыматтар ventral tegmental райондун DA божомолдоо кыска мөөнөттүү жана узак мөөнөттүү карточка-коркуу эсинде, ошондой эле контекстке көз каранды шок лугун пайда болушу үчүн жетиштүү эмес деп ырасташат.

талкулоо

Бул жыйынтыктар DA коркуу-potentiated эттирет менен ченегенде катары карточка-коркуу Пропаганда үчүн зарыл экенин көрсөтүп турат. DD чычкандар DA дароо окутуу кийинки калыбына каралбаса, коркуу-potentiated эттирет көрсөтүү ишке ашкан жок. DD чычкандар, ошондой эле кыска мөөнөттүү эс жана шок маа- начар болгон. Маанилүүсү, prepulse аталат sensorimotor эле дүрмөттөлгөн Д.А. жок азайган жок экенин көрсөтүп, DA-түгөнгөндө DD чычкандардын эмес, төмөн болгон. Мурунку изилдөөлөр DA берүүнү жогорулатуу psychostimulants prepulse жайлатып төмөндөтүшү мүмкүн экенин көрсөтүп турат (Schwarzkopf ж.б., 1992. Bubser жана Кох, 1994. Ralph ж.б., 1999. Үндөөдө ж.б., 2006; Doherty, ж.б. 2007.) Жана башкалар тинейджер кабылдагыч дары-дармек менен толук к¼рс¼тм¼ prepulse жайлатып (Schwarzkopf ж.б., 1993. Depoortere ж.б., 1997.) жандандырганын көрсөттү. бул жыйынтыктарга ылайык, DD чычкандар Чычкандар ашуун prepulse тыюу салуу боюнча чакан, бирок кыйла өсүп кетти. Мурунку изилдөөлөр DA кабылдагыч дары-дармек менен толук к¼рс¼тм¼ эттирет жооп азайтышы мүмкүн экенин көрсөттү (Davis менен Aghajanian, 1976; Schwarzkopf ж.б., 1993.). Тинейджер-түгөнгөндө DD чычкандардын олуттуу өзгөртүлгөн эттирет жооп болгон эмес; Бирок, башкаруу салыштырмалуу төмөндөдү жооп карай багыт бар эле, айрыкча, жогорку дем күчкө, мурдагы отчеттор менен шайкеш (Schwarzkopf ж.б.., 1993).

Бул жерде так маалыматтар берилген DA кал-каранды коркуу эс издөө же билдирүү үчүн маанилүү эмес, анткени DD чычкандар Э талап кылбаган сыноо сессиясынын жүрүшүндө коркуу-potentiated билдирүүгө эттирет мурда L-Dopa ИБК кийин дароо ээ экенин көрсөтүп турат окутуу. Андан тышкары, биздин тажрыйба DD чычкандар тинейджер-түгөнгөндө бардык окутуу тренингдердин болгондуктан, окутуу учурунда алгачкы сигнал иштетүү үчүн зарыл болгон Д.А. каршы чыгып жатышат. Тескерисинче, биздин маалыматтар DA эс изи эрте турукташтыруу үчүн зарыл болгон, анткени DD чычкандар кыска мөөнөттүү эс айтууга эмес, L-Dopa дароо берилет кийин узак мөөнөттүү эс гана көргөн, бирок саатка 1 эмес, кийин сунуш окутуу. Алдын ала болжолдоолорго ылайык, DD чычкандар L-Dopa менен дароо тренингден кийин ийне бул узак мөөнөттүү түрүн кирүүгө уруксат берүү, эс изи турукташууда. коркуу-эс сыяктуу турукташтыруу үчүн жол берерин коркуу-Пропаганда үчүн маанилүү Aversive сигналдар мээ аймактардын DA баскычтарда узак үйлөрдү алып (Аберкромби ж.б., 1989. Kalivas жана Сүрөткө, 1995; Doherty жана Граттон, 1997; Inglis жана Moghaddam, 1999). Биздин маалыматка ылайык, башкалары DA милдетинин окутуу боемочулуктарды коркуу байланыштуу эс өзгөртүп көрсөттү (Bernaerts жана Tirelli, 2003; Lalumiere ж.б., 2004.. LaLumiere ж.б., 2005).

Биздин жыйынтыктар бир нече DA сезгич чакан тибиндеги коркуу-potentiated эттирет үчүн зарыл экенин көрсөтүп турат. D1R KO чычкандар келип кал-каранды үйрөнүп коркуп Д.А. кесепетин ортомчулардын бул кабылдагыч типтин үчүн чечүүчү ролду деген, коркуу-potentiated эттирет үчүн кыска мөөнөттүү жана узак мөөнөттүү эс жетишпейт. Кызыктуусу, контекстке көз каранды коркуу окутуу D1R KO чычкандардын жабыркабай эле турган. Бул маалыматтар D1R сыяктуу Душмандарыбыз шок маа- таасир жок үйрөнүп кал-шартталган коркуу иренжитип, ал эми тажрыйба-жылы дары-дармек менен кээде D1R белгилүү экенин көрсөтүп турат көрсөтүү башка изилдөөлөр (Ламонт жана Kokkinidis, 1998. Guarraci ж.б., 1999) . Бул маалыматтар да D1R башка кабак-каранды окуу парадигмалардын менен (+. Eyny жана Horvitz, 1998 Смит, ж.б. 2003) үчүн маанилүү ролун көрсөтүп изилдөө менен туруктуу.

D2R KO өзгөрүүсүз коркуу-potentiated эттирет бар болчу, бирок, шок маа- эмес. Greba ж.б.. (2001) footshock үчүн базалык эттирет же жооп таасир жок D2R бир күндүк-amygdalar антагонизм шок лугун жана коркунучтуу potentiated эттирет үзгүлтүккө алып көрсөттү. болжолдуу коркуу potentiated эттирет эс үчүн маанилүү боло турган D2R кошуу, Эйсиз узак мөөнөттүү бөгөт кошулуу алып келет (Bissiere ж.б.., 2003). Биздин маалыматтар D2R кал-каранды коркуу үйрөнүү үчүн зарыл эмес экенин көрсөтүп турат, бирок бул DA сезгич Түрчөсү контекстке көз каранды шок лугун үчүн маанилүү эмес деп. окутуу коркуу potentiated эттирет тоскоол алдында ИБК D2R KO чычкандар системалуу D2 сыяктуу окуянын eticlopride менен; Ошондуктан, ал ошондой эле eticlopride тыюу салынат башка D2R сыяктуу кабылдагычтар, ыктымал болуп, коркуу-potentiated эттирет (Sigala ж.б. оор болуп, 1997. Bernaerts жана Tirelli, 2003; Laviolette ж.б., 2005. Swant жана Wagner , 2006). Ошентип, мурунку изилдөөлөрдө D2 сыяктуу антагонисттер улам келип кал-каранды билим бузулуулар D2R үй-бүлөнүн башка мүчөлөрү тоскоолдук бул дары менен ыйгарылышы мүмкүн.

ички TH иргеп калыбына атайын ventral tegmental аймакка DD чычкандардын үйрөнүүнүн бир калыбына алып келди. Immunohistochemistry TH мисалы, ядро ​​accumbens маанилүү лимбикалык тоголокту толугу менен калыбына келтирилди жана basolateral amygdala, бирок көкүрөк striatum үчүн эмес экенин айткан. Мындан тышкары, substantia Nigra абз compacta түйүндөрүндө үчүн оң өтө аз нейрон бар болчу. Бул маалыматтар ventral tegmental аянты нейрондордон DA cued- жана конкретт ‰‰-коркуу Пропаганда үчүн маанилүү экенин көрсөтүп турат.

basolateral amygdala из иргеп калыбына Mice кыска мөөнөттүү эс, ал эми узак мөөнөттүү эс тутум же шок маа- жок экендигин билдирди. Мурунку изилдөөлөр DA GABAergic Тоскоол болуучу үн менен өзгөртүүлөрдү киргизүү аркылуу amygdala милдетин өбөлгө түзөт жана бул таасир D1R же D2R да арачылык кылган деп көрсөткөн (. Bissiere ж.б., 2003; Kroner ж.б., 2005. Marowsky ж.б., 2005.). Бул жерде берилген маалыматтар basolateral amygdala менен DA коркуу-potentiated эттирет кыска мөөнөттүү эс алуу үчүн абдан маанилүү, бирок эсинде узак мөөнөттүү туруктуулук үчүн жетиштүү эмес экенин көрсөтүп турат. кыска мөөнөттүү эс калыбына келтирүү ventral tegmental аймакта келип чыккан basolateral amygdala-барктын DA нейрондордун бир аз сандагы ортомчулугу аркасында жатат. ventral tegmental аймак-куткарып DD чычкандардын ички TH дагы кеңири таралган калыбына бекем кыска мөөнөттүү жана узак мөөнөттүү эс алып келген; Ошондуктан, башка mesocorticolimbic топологиянын TH калыбына келтирүү, кыязы, коркуу-potentiated эттирет үчүн узак мөөнөттүү эс түзүү талап кылынат. Мурунку изилдөөлөр ядро ​​accumbens жана prefrontal борбору да коркуу Пропаганда учурунда (Kalivas жана Сүрөткө Д.А. маанилүү максаттуу болушу мүмкүн, 1995 деп божомолдоого болот. Murphy, ж.б. 2000; Pezze ж.б., 2003. LaLumiere ж.б., 2005. Laviolette и Сүрөсү, 2005. Floresco жана Дзе, 2007). Ошондуктан, ядро ​​да ичинде DA белги accumbens же prefrontal борбору узак мөөнөттүү эс пайда болушу үчүн зарыл болгон деп божомолдоого болот.

Кыскача айтканда, биздин изилдөө DA коркуу potentiated эттирет, бир кабак-каранды коркуу аналоги тапшырманы аткарууга зарыл экенин көрсөтүү үчүн генетикалык чычкан моделдерге, PHARMACOLOGY жана милдеттерин конкреттүү регионунда куткаруу менен айкалышын колдонду. Бул жыйынтыктар сыйлык иштетүү тышкары бул нейротрансмиттердин үчүн маанилүү экенин баса белгилеп турат. Андан тышкары, биздин изилдөө DA кал-каранды коркуу Пропаганда үчүн бир нече мээ аймактарда бир эле убакта бир нече DA кабылдагычтардын иш үчүн зарылдыгын көрсөтүп турат. . Акыркы изилдөөлөр ventral tegmental аянты DA нейрондор жайгашкан бутага ылайык, алардын молекулярдык жана психологиялык касиеттери бир кыйла айырмаланышат (Ford, ж.б. 2006 көрсөттү; Марголис, ж.б. 2006. Bjorklund жана Даннетт, 2007; Lammel ж.б., 2008. Калкин и др., 2008). basolateral amygdala үчүн долбоордук Th ген тандап DA нейрондордо жандандыруу болгон, биз жасаган эксперименттеринин алар эмес, башка мээ аймактарга долбоордук DA нейрон күрөөлүк караганда, ventral tegmental аянты нейрон кичинекей коюуга калк экенин көрсөтүүдө. DA нейрон калктын эместигин көрсөтүп изилдөөлөр менен бирге Биздин маалыматтар, бул дискреттик DA микросхемалардын ар ролун түшүнүү керектигин баса белгилеген. коркуу байланыштуу окутууну камтыйт Д.А. көп жүрүм-турум жана психологиялык милдеттерин билим көлөмүнө байланыштуу, мисалы, мертинүүдөн кийинки жана стресстен кийинки синдромго, жадатма милдеттүү башаламандык жана жалпыланган тынчсыздануу бузулуу катары сүрүп коркуу менен байланышкан оорулар, жакшы таанып-билүүгө алып келиши мүмкүн.

Acknowledgments

Бул тергөө Коомдук саламаттыкты сактоо кызматы тарабынан жарым-жартылай колдоого алынган, Кыргыз Республикасынын Улуттук изилдөө кызматы сыйлыгы, T32 GM07270, дарыгерлер илимдер жана NIH Улуттук дарыгерлер Илимдер Грант институттары 4 R25 GM 058501-05 Улуттук институту. Биз Илен Бернштейн Lisa Beutler, Charles Chavkin жана Ларри Zweifel кол пайдалуу пикирлери, Albert Кинтана гистология, жардам алыш үчүн, жана Valerie чычкан колония кылуу үчүн Wall рахмат. Биз, ошондой эле, докт Miguel Chillón (тараткычтарды Production Барселона Universitat Autonoma боюнча CBATEG бирдиги) ыраазычылык AAV2 илдет үчүн учурунда CAV1 жана Матай.

шилтемелер

1. Аберкромби ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. striatum жылы Vivo тинейджер чыгаруу боюнча стресс түрдүү таасири, ядро ​​accumbens жана түздөн-түз ошо макулуктардын. J Neurochem. 1989; 52: 1655-1658. [PubMed]
2. Bernaerts P, Tirelli E. C4BL / 168,077J чычкандардын бир ингибитор качуу үйрөнгөн жооп эс консолидациялоо боюнча допамин D57 кабылдагыч агонист PD6 көмөктөшүүчү таасири. Behav Brain Res. 2003;142:41–52. [PubMed]
3. Bissiere S, Humeau Y, feedforward жайлатып басуу менен каптал amygdala менен Luthi A. тинейджер дарбазалары LTP дарстарында. Nat Neurosci. 2003; 6: 587-592. [PubMed]
4. Bjorklund A, Даннетт SB. бир өзгөртүү: мээде тинейджер нейрон системалары. Айлары Neurosci. 2007; 30: 194-202. [PubMed]
5. Bubser M, Koch M. келемиштердин акустикалык үрөй учурарлык жооп Prepulse бөгөт коюу орто prefrontal кортекстин 6-hydroxydopamine жабыркашы менен кыскарган. Психофармакология (Берл) 1994;113:487–492. [PubMed]
6. Дэвис М, Агажанян Г.К. Апоморфин менен галоперидолдун келемиштердеги үрөй учурган акустикалык реакциясына тийгизген таасири. Психофармакология (Берл) 1976;47:217–223. [PubMed]
7. де-Oliveira AR, Билайт.Лида AE, Брандау ML. Тинейджер D2 коюлтулган коркуп сөз кабылдагыч механизмдери. Pharmacol BIOCHEM Behav. 2006; 84: 102-111. [PubMed]
8. Depoortere R, Perrault G, Sanger DJ. Келемиштерде таң калуу рефлексинин импульстун алдын алуу бөгөттөлүшү: антипсихотикалык активдүүлүктү аныктоо модели катары процедураны фармакологиялык баалоо. Психофармакология (Берл) 1997;132:366–374. [PubMed]
9. Доэрти Дж.М., Мастен В.Л., Пауэлл С.Б., Ральф РДЖ, Кламер Д., Төмен МДж, Гейер М.А. Допаминдин D1, D2 жана D3 рецепторлорунун субтиптеринин кокаиндин чычкандардагы препульсту бөгөттөө боюнча бузуучу таасирлерине кошкон салымдары. Нейропсихофармакология. 2007;12:12.
10. Doherty MD, Gratton A. NMDA рецепторлорунун ядросунун аккумбенстери стресстен келип чыккан дофаминдин релизинин ядронун аккументтеринде жана ventral tegmental чөйрөсүндө модуляцияланат. Синапс. 1997;26:225–234. [PubMed]
11. Drago J, Gerfen CR, Lachowicz JE, Steiner H, Hollon TR, Love PE, Ooi GT, Grinberg A, Lee EJ, Huang SP, et al. D1A дофамин рецепторлору жок мутант чычкандын стриаталдык функциясы өзгөргөн. Proc Natl Acad Sci US A. 1994;91:12564–12568. [PMC акысыз макала] [PubMed]
12. Эйны Ю.С., Хорвиц ЖК. табитти кондициялоодо D1 жана D2 рецепторлорунун карама-каршы ролдору. J Neurosci. 2003;23:1584–1587. [PubMed]
13. Floresco SB, Tse MT. Basolateral amygdala-prefrontal кортикалдык жол менен ингибитордук жана дүүлүктүрүүчү берүү Dopaminergic жөнгө салуу. J Neurosci. 2007;27:2045–2057. [PubMed]
14. Ford CP, Марк GP, Картрайт JT. Касиеттери жана mesolimbic тинейджер нейрон наркотикалык к¼рс¼тм¼ же жерди максаттуу жараша өзгөрүлүп турат. J Neurosci. 2006; 26: 2788-2797. [PubMed]
15. Greba Q, Kokkinidis L. SCH 1 дофаминдик D23390 рецептор антагонистинин перифериялык жана интраамигдалярдык администрациясы коркуу сезимин күчөтөт, бирок шок реактивдүүлүгүн же акустикалык таң калуунун шок сезгичтигин эмес. Behav Neurosci. 2000;114:262–272. [PubMed]
16. Greba Q, Munro LJ, Kokkinidis L. ventral tegmental аймак cholinergic muscarinic кабылдагычтардын тартуу коркуу-potentiated чочулоо менен ченегенде классикалык шартталган коркуу билдирүү. Brain Res. 2000;870:135–141. [PubMed]
17. Greba Q, Gifkins A, Kokkinidis L. Amygdaloid допамин D2 кабылдагычтарга бөгөт коюу коркуу-potentiated чочулоо менен өлчөнгөн эмоционалдык окутууну начарлатат. Brain Res. 2001;899:218–226. [PubMed]
18. Guarraci FA, Капп BS. сергек коёндой боюнча түрдүү pavlovian коркуу Пропаганда учурунда ventral tegmental аянты dopaminergic нейрон An electrophysiological мүнөздөмөсү. Behav Brain Жен. 1999; 99: 169-179. [PubMed]
19. Guarraci FA, Frohardt RJ, Kapp BS. Амигдалоид D1 дофамин рецепторунун Pavlovian коркуу кондициясына катышуусу. Brain Res. 1999;827:28–40. [PubMed]
20. Guarraci FA, Frohardt RJ, Falls WA, Kapp BS. D2 допамин рецепторунун антагонистинин интра-амигдалоиддик инфузияларынын Павловдук коркуу шартына тийгизген таасири. Behav Neurosci. 2000;114:647–651. [PubMed]
21. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S, Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD. Допамин жетишсиз чычкандарда нигростриаталдык допаминди рекомбиназанын ортомчулугу менен калыбына келтирүү гипофагия жана брадикинезияны жокко чыгарат. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103:8858–8863. [PMC акысыз макала] [PubMed]
22. Хорвиц ЖК. Белгилүү сыйлыксыз окуяларга мезолимбокортикалдык жана нигростриаталдык допаминдин жооптору. Неврология. 2000;96:651–656. [PubMed]
23. Inglis FM, amygdala боюнча Moghaddam B. Dopaminergic innervation аздыгынан катуу жооп болуп саналат. J Neurochem. 1999; 72: 1088-1094. [PubMed]
24. Inoue T, Izumi T, Maki Y, Muraki I, Koyama T. Effect of the dopamine D (1/5) antagonist SCH 23390 on a acquiried on the conditioned коркуу. Pharmacol Biochem Behav. 2000;66:573–578. [PubMed]
25. Нундун уулу ЖАШЫЯ M, Адлер A, Mitelman R, Vaadia E, Бергман H. Midbrain dopaminergic нейрондор жана striatal антихолинергикалык interneurons ыктымалдык классикалык аналоги сыноолорго ар кандай экспонаттар боюнча сыйлык aversive окуялардын ортосунда айырма бар коддорду. J Neurosci. 2008; 28: 11673-11684. [PubMed]
26. Kalivas PW, ядронун сөөктөрүндө тинейджер берүү Сүрөткө P. тандап жандантуу Стресс accumbens. Brain Рез. 1995; 675: 325-328. [PubMed]
27. Келли М.А., Рубинштейн М, Аса С.Л., Чжан Г., Саез С, Бунзов Дж.Р., Аллен Р.Г., Хнаско Р, Бен-Джонатан Н., Гранди ДК, Төмөн MJ. Допамин D2 кабылдагычтары жетишсиз чычкандарда гипофиз лактотропунун гиперплазиясы жана өнөкөт гиперпролактинемия. Нейрон. 1997;19:103–113. [PubMed]
28. Коч M. эттирет боюнча къурау. Prog Neurobiol. 1999; 59: 107-128. [PubMed]
29. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace А.А., Barrionuevo G. тинейджер экстракорпоралдык basolateral amygdala нейрондордун жандануусу modulates. J Neurophysiol. 2005; 93: 1598-1610. [PubMed]
30. Lalumiere RT, Nguyen LT, McGaugh JL. Тренингден кийинки интрабазотерапалдык амигдала инфузиялары допаминдин ингибитордук качуу эс тутумунун консолидациясын модуляциялайт: норадренергиялык жана холинергиялык системалардын катышуусу. Eur J Neurosci. 2004;20:2804–2810. [PubMed]
31. LaLumiere RT, .Шейх EM, McGaugh JL. basolateral amygdala же ядрого кыртышын accumbens менен эс бириктирүү Модулатион да мээ аймактарда жарыш тинейджер сезгич жандануусуна талап кылат. Үйрөнүү Эс. 2005; 12: 296-301. [КУП эркин макала] [PubMed]
32. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Джонс I, Liss B, Roeper J. кош mesokorticolimbic допамин системасынын ичинде mesoprefrontal нейрондордун уникалдуу касиеттери. Нейрон. 2008;57:760–773. [PubMed]
33. Lamont EW, Kokkinidis L. SCH 1 дофаминдик D23390 рецептор антагонистинин амигдалага куюу коркуу сезимин күчөтүлгөн үрөй учурган парадигмада. Brain Res. 1998;795:128–136. [PubMed]
34. Laviolette SR, Lipski WJ, Grace AA. Медиалдык префронталдык кортекстеги нейрондордун субпопуляциясы допамин D4 рецепторуна көз каранды базотерапалдык амигдаланын кириши аркылуу жарылуу жана жыштык коддору менен эмоционалдык үйрөнүүнү коддойт. J Neurosci. 2005;25:6066–6075. [PubMed]
35. Лимон N, Manahan-Vaughan D. Допамин D1 / D5 рецепторлору гиппокампалдык узак мөөнөттүү потенциация жана узак мөөнөттүү депрессия аркылуу жаңы маалыматты алууга мүмкүндүк берет. J Neurosci. 2006;26:7723–7729. [PubMed]
36. Марен С. Амигдала, синаптикалык пластика жана коркуу эс тутуму. Ann NY Acad Sci. 2003;985:106–113. [PubMed]
37. Марен С, Квирк ГДж. Коркунучтун эс тутумунун нейрондук сигналы. Nat Rev Neurosci. 2004;5:844–852. [PubMed]
38. Маргулис EB Митчелл JM, г. Nasushiobara J, Hjelmstad GO, Fields HL. Midbrain тинейджер нейрондор: проекторлор максаттуу иш-аракеттер мүмкүн болуучу узактыгы жана тинейджер D (2) сезгич жайлатып аныктайт. J Neurosci. 2008; 28: 8908-8913. [PubMed]
39. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, Fields HL. Каппа опиоиддери префронталдык кортекске проекцияланган допаминергиялык нейрондорду тандап башкарат. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103:2938–2942. [PMC акысыз макала] [PubMed]
40. Marowsky A, Yanagawa Y, K Obata, Vogt KE. interneurons бир атайын колдо amygdala милдетинин dopaminergic көмөк ортомчулук кылат. Нейрон. 2005; 48: 1025-1037. [PubMed]
41. McNish KA, Gewirtz JC, Davis M. Гиппокамптын жабыркагандан кийин контексттик коркуунун далили: үшүктүн үзүлүшү, бирок коркуу сезими күчөгөн эмес. J Neurosci. 1997;17:9353–9360. [PubMed]
42. Missale C, Нэш СР, Робинсон С.В., Джейбер М, Карон М.Г. Допамин кабылдагычтары: структурадан функцияга. Physiol Rev. 1998;78:189–225. [PubMed]
43. Murphy CA, Pezze M, Feldon J, Heidbreder C. Дофаминдин дифференциалдык катышуусунун ядросунун кабыгында жана өзөгүндө aversively шарттуу стимулга жашыруун бөгөт коюу. Неврология. 2000;97:469–477. [PubMed]
44. Pezze MA, коркуу Пропаганда менен Feldon J. Mesolimbic dopaminergic жолдору. Prog Neurobiol. 2004; 74: 301-320. [PubMed]
45. Pezze MA, Bast T, Feldon J. Шарттуу коркуу үчүн келемиш орто prefrontal кортекстин допамин берүүнүн мааниси. Cereb Cortex. 2003;13:371–380. [PubMed]
46. Ponnusamy R, Гандурас HA, Бедаттын M. D2 сыяктуу тинейджер кабылдагыч системалуу блокада чычкандар менен шартталган коркуу кырылышына көмөктөшөт. Үйрөнүү Эс. 2005; 12: 399-406. [КУП эркин макала] [PubMed]
47. Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, Geyer MA. Допамин D2, бирок D3 же D4 эмес, рецептордун подтипи чычкандарда амфетамин тарабынан өндүрүлгөн импульстун алдын алуу бөгөтүнүн бузулушу үчүн маанилүү. J Neurosci. 1999;19:4627–4633. [PubMed]
48. Ralph-Williams RJ, Lehmann-Masten V, Otero-Corchon V, Low MJ, Geyer MA. Тике жана кыйыр допамин агонисттеринин импульстун алдын алуу боюнча дифференциалдык таасири: D1 жана D2 рецепторлорун нокаут чычкандарында изилдөө. J Neurosci. 2002;22:9604–9611. [PubMed]
49. Ричардсон Р. Чочулоонун шок сенсибилизациясы: үйрөнгөн же үйрөнүлбөгөн коркуу? Behav Brain Res. 2000;110:109–117. [PubMed]
50. Risbrough VB, Geyer MA, Hauger RL, Coste S, Stenzel-Poore M, Wurst W, Holsboer F. CRF(1) and CRF(2) рецепторлору Потенциацияланган Startle to Contextual, бирок Discrete Cues үчүн талап кылынат. Нейропсихофармакология. 2008;19:19.
51. Rosenkranz JA, Grace AA. Тинейджер-кыйыр pavlovian Пропаганда учурунда жыты-жылдын апрел айында amygdala мүмкүнчүлүктөрдү тездиги. Nature. 2002; 417: 282-287. [PubMed]
52. Schultz W. Допамин жана сыйлык менен расмий алуу. Нейрон. 2002;36:241–263. [PubMed]
53. Schwarzkopf SB, Mitra T, Bruno JP. Жаңы төрөлгөн ымыркайлардагы дофаминди азайган келемиштердеги сенсордук дарбаза: шизофрения менен ооруган бейтаптардагы табылгаларга потенциалдуу тиешеси. Биол психиатрия. 1992;31:759–773. [PubMed]
54. Schwarzkopf SB, Bruno JP, Mitra T. Effects of haloperidol жана SCH 23390 базалдык жана стимулдаштырылган шарттарда акустикалык таң калуу жана препульсту токтотууга. Prog Neuropsychopharmacol Biol Психиатрия. 1993;17:1023–1036. [PubMed]
55. Sigala S, Missale C, Spano P. Допамин D2 жана D3 кабылдагычтарынын келемиште окуу жана эс тутумуна карама-каршы таасирлери. Eur J Pharmacol. 1997;336:107–112. [PubMed]
56. Сигурдссон Т, Дойер В, Каин К.К., ЛеДукс Ж.Е. Амигдаланын узак мөөнөттүү потенциациясы: коркуу сезимин үйрөнүү жана эс тутумдун уюлдук механизми. Нейрофармакология. 2007;52:215–227. [PubMed]
57. Smith DR, Striplin CD, Geller AM, Mailman RB, Drago J, Lawler CP, Gallagher M. D1A допамин кабылдагычтары жок чычкандардын жүрүм-турумуна баа берүү. Неврология. 1998;86:135–146. [PubMed]
58. Свант Дж, Вагнер Дж. Допаминди ташуучу блокада D1 допамин кабылдагычын активдештирүү аркылуу келемиштердин гиппокампынын CA3 аймагындагы LTPди көбөйтөт. Mem үйрөн. 2006;13:161–167. [PMC акысыз макала] [PubMed]
59. Свердлов Н.Р., бут кийимчи Ж.М., Кучзенски Р, Бонгиованни М.Ж., Неари AC, Точен ЛС, Сент-Мари РЛ. Алдыңкы мээнин D1 функциясы жана келемиштердеги сенсомотордук дарбазасы: D1 блокадасынын таасири, фронталдык жаралар жана допамин денервациясы. Neurosci Lett. 2006;402:40–45. [PubMed]
60. Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT, Matsumoto AM, Palmiter RD. Допамин жетишсиз чычкандардын тамактануу жүрүм-туруму. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96:12138–12143. [PMC акысыз макала] [PubMed]
61. Акылман Р.А. Допамин, окуу жана мотивация. Nat Rev Neurosci. 2004;5:483– 494. [PubMed]
62. Чжоу QY, Palmiter RD. Тинейджер-кем чычкандар катуу hypoactive, adipsic жана aphagic болуп саналат. Клетка. 1995; 83: 1197-1209. [PubMed]
63. Zweifel LS, Argilli E, Bonci A, Palmiter RD. Пластиктик жана көз карандылык үчүн допамин нейрондорундагы NMDA рецепторлорунун ролу. Нейрон. 2008;59:486–496. [PMC акысыз макала] [PubMed]