Ann NY Акад Sci. Author жазма; КУП 2011 Jul 22 жеткиликтүү.
акыркы редактору катары жарыяланган:
PMCID: PMC3141575
NIHMSID: NIHMS309807
Бул макаланын жарыяланган акыркы редакцияланган версиясын ушул жерден таба аласыз Ann NY Акад Скай
КУП башка макалаларды карагыла деп келтирет жарыяланган макала.
жалпылаган
Stressis, айрыкча, көндүм жана дары-издөө жүрүм-дары негизги себептердин бири. Бирок, стресс жана банги заттарды пайдалануунун ортосундагы өз ара негизги механизмдери белгисиз. көп жылдар бою изилдөөлөр дары-жылы dopaminergic сыйлык системасынын ролун алууга багытталган. Биздин жыйынтыгы жогорулаган dopaminergic иши ventral subiculum-ядросу accumbens (УАК) жолуна жана бөгөт аркылуу дары лугун жана ар стрессти менен башчыны да ынандырууга болот экенин көрсөтөт. Стресс менен NE системасынын ролу, ошондой эле белгилүү болсо да, банги заттарды пайдалануунун, анын катышуусу аз кулак кабыл алды. Бул сын-пикир келип чыккан стрессти ventral subiculum-accumbens жол байытып мүмкүн болгон ар кандай механизмдери менен таанышуу максатында келип кетти, ал эми бул Барнетт, кандай дары-башкаруу-турумдук жооп өзгөртүүлөрдү шарт түзө алат. Атап айтканда, биз заттын coeruleus-неадреналин системасы менен УАК, basolateral amygdala жана Hippocampus боюнча ventral subiculum, жана алардын өз ара эки негизги afferents багытталат.
зомбулуктардан, остеохондроздун, тергөөлөр көз карандылык, көндүм жана орозо учурунда коштолот сыйлык сезгич аймактарда нейрон өзгөртүү боюнча өзгөчө басым жасоо менен, көз өнүктүрүү боюнча салттуу dopaminergic сыйлык системасына багытталган 1, 2. кыянаттык менен дары кайталап башкаруу иштетүү табигый сыйлык тартылган нейрон схемотехникасын бир патологиялык жооп түрткөнүн ишенип жатат жана бул allostatic өзгөрүүлөрдүн негизинде механизмдер көп изилдөө темасы болуп калды 3. ventral tegmental аянттын (VTA) жана ядро accumbens (УИА) менен жарым-жартылай түзүлгөн mesolimbic системасы мээнин сыйлык чынжыры ажырагыс бөлүгү болуп саналат. Mesolimbic тинейджер табигый жана дары-дармекке байланыштуу, белектерин кайра иштетүү менен аткыланды, канааттандырарлык сигналдар гедонисттик жактарын арачысы 4Жана жүрүм-турумдук күчөтүү үчүн окуу белги катары актылар 5. дары-дармек алуу токтотулган кийин модель мээ өзгөртүүлөр ошонун туруктуу алсыздыгын түшүндүрөт көз карандылыктан чыгуу учурунда үчүн сунуш кылынган, ал тургай, узак. Чынында эле, mesolimbic системада кичинекей пластикалык-жылы дары-жасалма өзгөртүүлөр, айрыкча VTA жана УАК, жана бул neuroadaptations иштеп тинейджер кабылдагычтардын мүмкүн ролу, бир нече изилдөөлөрдүн максаты болуп калды. лимбикалык аймактарда excitatory кичинекей өткөрүп берүү учурунда жана дары-дармек менен катнаштан кийинки Модулатион дары кайталануу жана кайра бир кыйла маанилүү ролду ойной көрсөтүлгөн 1. Ошентип, түркүмдөрүнүн, ошондой эле мээнин лимбикалык аймактарында бир нече нейрондордун клетка түрлөрү кичинекей өзгөртүүлөр узак мөөнөттүү жүрүш пластикалык айдап көз карандылыктан үчүн жооптуу болушу мүмкүн 6. Ал эми наркомания ооруулары дарылоодо абдан оор баскычы дары алуу эмес экенин жакшы түзүлгөн, бирок эмделип, алдын алуу 7, 8. берилишине болгун, эреже катары, дары-издеп жүрүм коштогон каалоолору менен байланыштуу. Ал тургай, алып коюу, анда эмес, ай апта өткөндөн кийин, көз каранды деле сырттан келген сигналдарды катары дары-байланышкан экологиялык таяна курчутулат болуп деген божомолдоолор бар 9-11.
банги заттарды пайдалануунун адатым салым белгилүү болгон көп себептердин бири стресс болуп саналат. Чынында эле, көп сандаган клиникалык, ошондой эле мал изилдөөлөр дары-дармек жана андай оор басымдуу ролун көрсөттү 12. Бирок бул мамилесин негизги механизмдери түшүнүксүз бойдон калууда. тескерисинче стресс psychostimulants жогору responsivity алып жана стресс жана psychostimulants кайчылаш-курчутууга. стресс жана дары маа- үлүшү контекстке күчтүү көз каранды эмес экенин бир өзгөчөлүгү. Ал тургай, белгилүү бир контекстте бир стресс дуушар жаныбарлар ошол эле контекстте жүрүм-турумдук өзгөрүүлөрдү көрсөткөн 13, 14Жана жаныбарлар дары берилди бир эле чөйрөдө сынап жаткан psychostimulant маа- жогору 15, 16. контекстке көз каранды жараяндарга катышкан алган аймак Hippocampus (vSub) жөнүндө ventral subiculum болуп саналат. vSub контекстке көз каранды коркуу Пропаганда катышып жатат 17 ошондой эле башка контекстке байланыштуу жүрүмдөр катары 18-20. vSub да стресс байланышкан психологиялык жооп негизги структура болуп саналат 21 жана amphetamine үчүн hyperdopaminergic жооп 22, 23. Стресс менен байланышкан дагы бир негизги структурасы basolateral amygdala (BLA) болуп саналат. amygdala абдан катуу стрессти, өнөкөт стресс таасир таасир ичинде нейрондордун кыймыл-аракет менен шартталган aversive стимулдарга 24, 25. amygdala ичинде кичинекей пластикалык да стресске таасиринен көз каранды 26. Маанилүүсү, BLA да дары иши ураган катышкан, дары-дармекке байланыштуу эс боюнча стресс таасирине бүтүндөшүү менен атап жатат 27. Мындан тышкары, BLA vSub таасирдүү салымын камсыз кылат 28. Ушул карап НАК адамдарга эки негизги afferents басым жана дары иши ураган жок, дары издеп, жүрүм-турумун жана стресске болгон мамилесин, өз мүмкүн ролун айтып берет.
тинейджер сыйлык системасы
Ал эми mesolimbic dopaminergic нейрондор ишинин ар кайсы мамлекеттердин бар экенин, ошондой эле белгилүү болгон. алардын иш-аракеттеринин негизинде Dopaminergic нейрондор эки топко бөлүүгө болот: өзүнөн активдүү, DA нейрондордун саны ишине тиешелүү, ошондой эле жигердүү нейрондор 29. жай, тартипсиз "тик тоник" ок үлгү жана Кыскасы, ".Суигон" үлгү: өзүнөн стимулданат DA нейрон, атуулар үлгүсү эки иш үлгүлөрүнүн бар байкалган 30, 31. Кыскасы, атууга үлгү тышкы сыйлык байланыштуу сигналдар менен сергек-жүрө жаныбарлар, же afferents дем менен иштетилди 5, 22. mesolimbic DA тутумунун негизги efferents бири НАК болуп саналат. Ошентип, мыйзамсыз ок иш тоник DA көлөмүн НАК менен үлгү ок талашып-тартыша кетишти, ал эми Сипанста тинейджер көп .Суигон, убактылуу чокусуна ортомчулук байытып болот 32. Бул эки нур ченемдүүлүктөрү VTA үчүн afferents ар кандай түрлөрү менен коштолот. Кыскасы, аскердик иш-аракет pedunculopontine tegmentum менен VTA жылы протоколу чыгарууну көздөп жатат (PPTg) 32, 33, Ал эми калктын тинейджер ыраа бошотулушун ортомчулук атаандаша vSub-NAC-ventral pallidum-VTA турган кыйыр жолуна жигердүүлүгү менен башчыны да ынандырууга болот (Figure 1). Бул жолду Гебанын muscimol / baclofen (конкреттүү агонисттер менен НАК жана жергиликтүү сайынуу ыроолонот kynurenicacid мүмкүнчүлүктөрү менен тастыкталдыA / B кабылдагычтар) ventral pallidum менен DA нейрон атышуудан боюнча vSub кошулуу кесепеттерин бөгөт коюу 32. Кызыктуусу, бул эки атаандаша ченемдүүлүктөрү тиешелүү жүрүм-жооп түрткөнүн өстүрүүдө синергетикалык иш болду. Ошентип, өзүнөн-өзү ок DA нейрон саны жарылып атышуудан мажбур болот клеткалардын саны аныктайт экенин көрсөттү 22. Ошондуктан, vSub ишин жогорулатуу сигналдар бир .Суигон окуяны DA системасы жооп амплитудага жогорулатуу.
ventral subiculum жана стресс / дары көндүм
vSub Hippocampus негизги чыгаруу болуп саналат, көп лимбикалык байланыштуу аймактарга божомолдоруна жиберип, айрыкча NAC 34. vSub мындай коркуу сезимин шарттаган ар кандай контекстке көз каранды салууда катышып жатат 17, 19, кырылуу 35, Дары маа- 12 жана стрессти 36.
Изилдөөлөр vSub inactivation дары-издөө жүрүм vSub маанилүүлүгүн баса, кокаин жана шарты айынан кайрадан төмөндөйт экенин көрсөттү 37. Drug маа- көз учурунда пайда дары жыйып моделдештирүү үчүн сунуш кылынды 38 жана дары-ичкиликти сабактар кайра калыбына келтирилген жана андай маанилүү ролду ойношу мүмкүн. Ооба, контекст дары-алуу жүрүм-турумуна өнөкөт бир чоң ролду ойнойт белгилүү 37. Drug маа- кийинки бир дары башкаруу үчүн ого бетер жооп натыйжасында, мисалы, кокаин же amphetamine катары psychostimulants, кайталап башкаруу катары сүрөттөлөт 39. Бул жүрүш маа- адам сайынгандардын байкалган өскөн дары жаалын салыштырылат 38. vSub-НАК жолуна көз каранды болгон сайын mesolimbic DA нейрон пассионардык үчүн, жок дегенде жарым-жартылай таандык болгон amphetamine үчүн Жүрүм-турум маа-. Чынында, amphetamine-курчутулат келемиштер менен vSub боюнча inactivation базалдык өтө DA калктын ишин калыбына жана жүрүш-туруш гипер-responsivity amphetamine үчүн жок 23. Мындан тышкары, кокаин маа- D1-кабылдагычтар кошулуу көз каранды vSub-NAC жолунда узак мөөнөттүү бөгөт алдыруучу 40. Бул изилдөөлөрдүн бардык дары-сезимталдык менен vSub олуттуу ролун колдойт.
кыянаттык менен Drugs стресс жооп катышкан сыяктуу мээ аймактарды тартуу. Стресс гомеостатикалык балансынын тейлөө үчүн коркунуч катары, жана экологиялык себептер менен ызычуулар ийкемдүү өзгөртүүлөрдү жүргүзүп, стресс жооп аныкталышы мүмкүн 41. Көптөгөн изилдөөлөр көрсөткөндөй, ар кандай стресс жооп vSub өсүп ролун көрсөттү 42. Ошентип, кохлеардык жабыркашы стресс шарттарда adrenocorticotropic гормон көбөйгөн плазма баскычтарында (ACTH) жана corticosterone менен тыгыз байланышта 43Жана жаныбарлардын бир кыскарган стресс чеги 44. multisynaptic жолдор аркылуу vSub негизги стресс жоопторунун бири, азайтууга болот, hypothalamic-кичинекей-үстү (мбар) стресске огунун жообу 45. Мындан тышкары, мындай prefrontal кабында башка лимбикалык системасы менен байланышкан облустарында, amygdala жана УАК, мбар ок жөнгө салуу болду 45. Бул лимбикалык маалымат гомеостатикалык системалары жана жайсыз стресс бириктирүү ишин таасирин тийгизиши мүмкүн, бул схемотехникасын менен dysregulation туудурушу мүмкүн деп божомолдоого болот.
заттын coeruleus-неадреналин (LC-NE) системасы стресс катышкан бир негизги системалар болуп саналат. Чынында, corticotropin-бошонуп себеби, стресс учурунда ACTH чыгарууну түзө турган бир гормон, белгилүү бир кыйынчылыктарга жооп LC-NE системасын иштетүү үчүн көрсөтүлгөн 46. Ошентип, Vivo 47 жана ЭКУ 48 изилдөөлөр CRF ошол башкаруу NE efflux жогорулашы менен бир эле учурда LC атууга курсунун жогорулоосу көндүрүшкөн көрсөттү 47. vSub ЭК бир белгилүү NE innervation алат 49Жана NE vSub нейрондордун бир жанданганын өндүрө алат 50. келемиштер жылы vSub кохлеардык түзүүдө бета-adrenergic кабылдагыч жогорку тыгыздыкка ээ болгон деп айтылат 51. Ошентип, vSub салып NE чыгаруу бета adrenergic кабылдагычтардын жандандыруу vSub үчүн glutamatergic afferent киргизүү жооп жогорулатуу менен күчтүү modulatory таасир түзө алат 52, 53.
Стресс жана өөрчүшүнө үлүшү жалпы өзгөчөлүктөрү; атап айтканда тинейджер түрткөнүн жөндөмдүүлүгү, ошондой эле лимбикалык аймактарда неадреналин чыгаруу 54 жана контекст менен бекем бирикмеси vSub тиешелүү. Мындан тышкары, стресс psychostimulants менен кайчылаш-sensitizes. дарынын бир кийинки башкаруу дуушар болгондо Ошентип, бир стресс кабылган мал amphetamine үчүн ого бетер responsivity көрсөтөт, жана тескерисинче 16. Биз катуу стресс VTA калктын иш bya2h коюу стресс протокол көбөйтүүнү башчыны алып, бул өсүшү vSub натрий-канал ингибиторун tetrodotoxin (TTX) куюуга аркылуу кайтарылат экендигин көрсөттү 55. Өткөн изилдөөдө колдонулган 2hr сабырдуу протоколу amphetamine үчүн жүрүм-маа- түрткөнүн айтып жатат 56. Демек, өсүп VTA калктын иш amphetamine үчүн курчутулат жүрүш-жооп менен биргеликте болот; Ошондой эле vSub inactivation аркылуу кайтарылат жооп 55.
Баары биригип бул маалыматтар стресс таасиринен же psychostimulant маа- кийин сүрөттөлгөн DA HYPERACTIVITY VTA DA нейрондордун да ыраа атышуудан өсүшүнүн эсебинен жана vSub-NAC жолуна Hyperactivity көз каранды эмес экенин көрсөтүп турат. норадреналин менен vSub кошулуу НАК үчүн vSub чыгаруучу жолуна Hyperactivity негизин бир мүмкүн механизм болушу мүмкүн.
Норадреналин жана стресс / дары көндүм
Норадреналин (NE) мээнин ичинде абдан көп нейротрансмиттерлер бири болуп саналат жана ал иргеп буруу маанилүү ролду ойнойт 57 жалпы дүүлүгүшүндө 58Жана стресс59, 60. неадреналин системасы жогоруда, стрессти жооп борбордук ролду ойнойт айтылгандай заттын coeruleus негизинен жана башаты. Ошентип, стрессти көп түрдүүлүгү LC нейрон бошотуу аракетин күчөтөт 61 ошондой эле АКыны көп долбоорлоо аймактарда Н.Э. көлөмүн көбөйтөт 62. дары-жылы СИ ролу тинейджер-сыйлык система бул тармакта изилдөө көпчүлүк тарабынан текшерүүлөрдүн предмети болуп калды эле, көп маани берилген эмес. Ошентсе да, NE-релиз жана дары-дармекке моюн сунбай жүрүм-калыбына келтирүү таасир билдирди 63. Ошентип, LC-NE системасы дары алуу учурунда иштетүү үчүн көрсөтүлгөн 64 жана ал көз карандылыкты дары Morphine менен күчөтүү касиеттери бөлүгү стресстин айынан NE-релизди жана чыгаруу менен байланышкан тынчсызданууга азайтууга жөндөмү бөлүгүндө чыгаарын сунуш кылынды 65. Мындан тышкары, alpha2 adrenergic autoreceptor агонисттер аркылуу дары-дармек менен изилдөөлөр дары-умтулуунун стресс-башчыны кабыл алынуу менен СИ ролун ачыктады 66Жана Alpha-2adrenergic тинейджер-каранды, таяныч-аракетин күчөтүшү азгыра Душмандарыбыз 67.
түздөн-LC-NE системасын жандандыруу тышкары, стрессти пайда кылуучу мындай Эйсиз катары ЭК, проект, дагы башка курулмалар жаратууга болот. Маанилүүсү, стресс жооп жан бөлүгү негизги ролду ойнойт бир структура BLA болуп саналат 68. Алсак, мисалы, footshock же куйрук-чымчып эле оор сигналдар amygdala жандануусуна шарт түзө 69, 70. Мындан тышкары, amygdala ичинде кичинекей пластикалык ошондой эле ар кандай стрессти таасир 24, 26. Мындан тышкары, өнөкөт, ошондой эле курч, стрессти пайда кылуучу BLA нейрондордун иш-аракетин күчөтүшү көндүрүшкөн 71. Бирок, Эйсиз тарабынан LC нейрон иш Модулатион amygdala борбордук Ядронун кошуу аркылуу, кыйыр (Ш) жана Алюм terminalis (BNST) dendritric pericoerulear аймактарда CRF бошотуу иштөөдөн каналынан ядросуна 72. Ошентип, BLA Петерс үчүн excitatory ресурстарды жөнөтөт 70, Анда CRF бошотуу менен LC-NE системасын жандандырып турган структурасы 48. LC-NE системасын жана Эйсиз ортосундагы карым-ара болуп эсептелет. Ошентип, ЭК үчүн кыйыр долбоору жиберип тышкары, BLA заттын coeruleus түз afferent божомолдоруна алса, ЭК тарабынан NE-релиз BLA neuronsvia Alpha-жана бета-adrenergic кабылдагычтардын иш modulates 73 (Figure 2).
Бул ядронун inactivation дары башкаруу таасир салуучу жок коюлтулган-карточка кайрадан өз таасирин тийгизет, анткени BLA ошондой эле дары-дармекке моюн сунбай жүрүш андай маанилүү ролду ойнойт 74. Мындан тышкары, бир өчүрүү изилдөө күчтүү өз ара сыйлык умтулуу сыяктуу жүрүм-турумуна түрткү берет НАК чейин нейрон BLA жүргүзүп, кабак-жылдын апрел айында атышуудан dopaminergic системасынын ортосундагы бар экенин көрсөттү 75.
Эйсиз жана vSub келген берүүлөрдү, ошондой эле КР УАК нейрон кошулмак айтып жатат 28. Эйсиз жана vSub ортосундагы өз ара байланыштар, ошондой эле кабыл алынган 28 Ошол Эйсиз деген жана vSub NAC алардын байланышы бири-бирине көзкарандысыз менен баарлаша аласыз. Жогоруда да айтылгандай, vSub vSub-NAC жолуна аркылуу жарым-жартылай стресстин таасирлеринен ортомчу сунушталат. Мындан тышкары, мындай vSub LC-NE система катары стресс-чектеш аймактарынан келген көп ресурстарды алат, ошондой эле Эйсиз 28. Биз жакында LC-NE системасын жана Эйсиз дем vSub нейрондордун ишин жандантууга байкашкан 50, Ошондой эле курч жана өнөкөт стрессти пайда кылуучу бул эки чечтим ишмердүүлүгүн жогорулатууга шарт түзө 24, 76. Ошентип, бир гипотеза стрессти менен дары-маа- анын тездиги негизинде LC-NE системасы менен vSub-NAC жолуна жанданганын туудурушу мүмкүн жана / же BLA psychostimulants чейин ёскён, жүрүм-турумдук жооп ортомчулук DA калктын жигердүүлүгүнүн өсүшүнө, алып баруучу .
жыйынтыктоо
дары-издөө жүрүш багынбоо жагдай татаал катар көз каранды: экологиялык контекст vSub, кабак-азгырган Эйсиз катышуусу менен калыбына келтирүү жана оор окуялар vSub жана Эйсиз ичинде кеңири таралган нейрон район жандандыруу алек. Стресске окуялар жана өөрчүшүнө жалпы субстраттардын бар. Алар экөө тең mesolimbic DA системасын hyperactivation жаткан контекстке көз каранды иш-чара болуп саналат лугун, ишендирип келет. vSub оор окуяларга жана дары-издеп жүрүм-жооп ашырууга негизги ролду ойноп негизги структура болуп саналат. Биз vSub, атап айтканда vSub-NAC жолуна, бир стресс жана дары маа- жооп DA системасын Hyperactivity үчүн жооптуу экенин hown колунда. Бул структура ар стрессти жандандырылган жана дары-издөө жүрүм-жылы тартылган белгилүү эки негизги салым кабыл: LC-NE системасын жана Эйсиз.
жакшы дары башкаруу дары-адатым жана дары-издөө-турумун түзө аларыбызды түшүнүү үчүн, бул стресс-vSub-лимбикалык системасы райондо болгон pathophysiological өзгөртүүлөрдү изилдөө маанилүү. Мындай маалымат vSub же Эйсиз эле дары-дармек менен кийлигишүү бул схемотехникасын бир же бир нече чарба курулуштарында, аркылуу, келечектеги pharmacotherapy жана көз карандылыкты дарылоо жетектеп маанилүү болуп саналат.
шилтемелер