"Ысырапсыз тамак-ашты" жесе, NAc CP-AMPA рецепторлорунун тез жана узак мөөнөттүү көбөйүшүнө алып келет; Өркүндөтүлгөн Cue-Ined Motivation and Food Addiction (2016)

Neuropsychopharmacology. 2016 Jul 7. doi: 10.1038/npp.2016.111.

Огинский М.Ф1, Goforth PB1, Nobile CW1, Лопес-Сантьяго Л1, Ferrario CR1.

жалпылаган

Тамактанууга чакырыктарга айлана-чөйрөдөгү тамак-аш менен байланышкан стимулдар (тамак-аш сигналдары) таасир этет. Семиз адамдар тамак-аш сигналдарына сезгич болушат, алардын каалоосу күчтүүрөөк болуп, тамак-аштын таасири тийгенден кийин көбүрөөк порцияларды жешет. Аккумбенс ядросу (NAc) мотивациялык жоопторду ишке ашырат, ал эми NAcдагы тамак-аш сигналдары менен пайда болгон активдешүү семирүүгө дуушар болгон адамдарда күчтүүрөөк болот. Бул NAc функциясынын негизги наркоманияга окшош өзгөрүшү, айрыкча, семирүүгө кабылган адамдарда, семирүүгө салым кошо алат деген ойго алып келди.

Мотивациялык жооптор жарым-жартылай NAc AMPA рецепторунун (AMPAR) берилиши менен ортомчулук кылат жана акыркы изилдөөлөр көрсөткөндөй, семирүүгө сезгич келемиштерде "кереметтүү тамак-аш" диетасын колдонуудан кийин куу-триггердик мотивация күчөйт. Ошондуктан, биз NAc AMPAR экспрессиясын жана функциясын семирүүгө сезгич жана резистенттүү популяцияларда "тамак-аш" диетасын колдонуу менен көбөйтүлгөнүн аныктадык. Мындан тышкары, кокаин менен шартталган кыймыл-аракети "керексиз тамак-аш" керектөөдөн кийин мезолимбиялык функцияны жалпы "окуу" катары колдонулган. Биз семирүүгө сезгич топтордо мезолимбиялык схемалардын көбүрөөк жоопкерчилигине шайкеш келген келемиштердин кокаинге карата сезгич кыймылдуу реакциясын таптык.

Мындан тышкары, "артыксыз тамак-аш" жеш семирүүгө кабылган келемиштерде гана NAc кальций өткөрүүчү-AMPAR (CP-AMPAR) функциясын жогорулатты. Бул өсүш тездик менен пайда болуп, "тамак-аш" керектөө токтотулгандан кийин бир нече жума бою сакталып, семирүүнүн өнүгүшүнө чейин болгон.

Бул маалыматтар семиздикке кабылган келемиштерде күчөтүлгөн мотивацияны жана стриаталдык функцияны жана NAc CP-AMPARдын күчөтүлгөн мотивация жана көз карандылыктагы ролун эске алуу менен каралат.

PMID: 27383008

DOI: 10.1038 / npp.2016.111

тааныштыруу

Тамактанууга чакырыктар ачкачылык, токчулук жана энергияга болгон талап менен жөнгө салынса да, аларга тамак-аш менен байланышкан чөйрөдөгү стимулдар да катуу таасир этет (тамак-аш сигналдары). Мисалы, семирбеген адамдарда тамак-аш сигналдарынын таасири тамакка болгон каалоону жана керектелген тамактын көлөмүн жогорулатат (Федоров жана башкалар, 1997; Soussignan жана башкалар, 2012). Семиз адамдар тамак-аш сигналдарынын бул мотивациялоочу касиеттерине көбүрөөк сезгич болушат, алар тамак-ашка болгон кумары күчтүүрөөк сезишет жана тамак-аштын таасиринен кийин көбүрөөк порцияларды жешет (Роджерс жана Хилл, 1989; Айокум жана башкалар, 2011). Тамак-аш жана дары-дармек менен шартталган бул жүрүм-турум окшоштуктары кант жана майы көп тамак-аштарды колдонуудан келип чыккан "тамак-ашка көз карандылык" семирүү эпидемиясына салым кошот деген түшүнүккө алып келди.Карр жана башкалар, 2011; Эпштейн жана Чазын, 2010; Kenny, 2011; Роджерс жана Хилл, 1989; Volkow жана башкалар, 2013).

Негизинен адамдык изилдөөлөрдөн алынган далилдер семирген адамдардын тамак-ашка болгон кумары нуклеус аккумбенс (NAc) функциясын өзгөртүүнү камтыйт, бул аймак көптөн бери тамак-ашка жана дары-дармектерге мотивацияга ортомчулук кылганы белгилүү, бирок бул семирүүгө барган сайын көбүрөөк таасирин тийгизет. . Мисалы, адамдын fMRI изилдөөлөрү көрсөткөндөй, тамак-аш сигналдары менен шартталган NAc активдешүү семиз адамдарда күчтүүрөөк болот.Stice жана башкалар, 2012; Volkow жана башкалар, 2013; Кичинекей, 2009). Кошумчалай кетсек, NAcтин тамак-аш сигналдарына жооп кайтаруусунун жогорулашы келечектеги салмак кошууну жана адамдарда арыктоо кыйынчылыгын болжолдойт (Demos жана башкалар, 2012; Murdaugh жана башкалар, 2012). Келемиштерде диетадан келип чыккан семирүү, айрыкча, семирүүгө кабылган популяцияларда тамак-ашка болгон мотивациялуу жоопторду жаратат (Күрөң жана башкалар, 2015; Робинсон жана башкалар, 2015). Бул маалыматтар биргелешип майлуу, канттуу тамактарды керектөө NAc функциясынын нейроадаптацияларын пайда кылат, бул мотивация процесстерин күчөтөт.

Келемиштерде да, адамдарда да, семирүү сезимталдыгы даамдуу, жогорку калориялуу "таштандылардын" нейрондук функцияга жана жүрүм-турумуна тийгизген таасиринде маанилүү роль ойношу мүмкүн (Солт-Лейк-Сити жана башкалар, 2015; Geiger жана башкалар, 2008; Робинсон жана башкалар, 2015; Стис жана Дагер, 2010). Адамдарда сезгичтиктин ролун чечүү кыйын болсо да, келемиштердеги изилдөөлөр семирүүгө кабылган адамдарда мезолимбиялык системалардын жана мотивациянын диетадан келип чыккан өзгөрүүлөрүн көрсөттү. каршы -чыдамдуу келемиштер (Geiger жана башкалар, 2008; Vollbrecht жана башкалар, 2016; Робинсон жана башкалар, 2015; Valenza жана башкалар, 2015; Огинский жана башкалар, 2016). Ошентип, акыркы маалыматтар "тамак-аш азыктарын" керектөө сезимтал адамдарда ар кандай нейрондук өзгөрүүлөрдү жаратышы мүмкүн экенин көрсөтүп турат. vs туруктуу популяциялар.

AMPA тибиндеги глутамат рецепторлору (AMPARs) NAc үчүн дүүлүктүрүүнүн негизги булагы болуп саналат жана тамак-аш сигналдарынын азык-түлүк издөөгө жөндөмдүүлүгү жарым-жартылай NAc өзөгүндөгү AMPARs активдештирүүгө көз каранды.Ди Чиано жана башкалар, 2001). Мындан тышкары, канттуу, майлуу тамак-аштарды жана семирүү керектөө NAc менен дүүлүктүрүүчү берүүнү өзгөртө алат (Tukey жана башкалар, 2013; Күрөң жана башкалар, 2015). Кошумчалай кетсек, биздин лабораториянын жана башкалардын акыркы иштери семирүүгө кабылган популяцияларда куу-триггердик мотивация күчөгөнүн көрсөттү (Робинсон жана башкалар, 2015; Күрөң жана башкалар, 2015). Учурдагы изилдөөнүн максаты семирүүгө сезгич жана чыдамдуу келемиштерде керексиз тамак-ашты керектөө NAc өзөгүндө AMPAR экспрессиясына жана берилүүсүнө кандайча таасир этээрин аныктоо болгон, анткени NAc AMPARs дары-дармек издөөгө ортомчулук кылган, бирок диетадан улам изилденген эмес. семирүү моделдери. Мындан тышкары, кокаин менен шартталган кыймыл-аракет активдүүлүгү мезолимбиялык функциянын жалпы “окуу” катары колдонулган, анткени мезолимбиялык микросхемалардын күчөтүлгөн жоопкерчилиги тамак-аш сигналдарынын мотивациялык таасирин жогорулатат (Wyvell жана Berridge, 2000, 2001).

Эки кошумча кемирүүчү моделдер NAc AMPARs "керексиз тамак-аш" менен шартталган өзгөрүүлөргө сезгичтиктин ролун аныктоо үчүн колдонулган. Биринчиден, "тамак-аш" берилген Спраг-Доули келемиштери "пайда алгандар" жана "пайда албагандар" деп аныкталган (б. Робинсон жана башкалар, 2015), андан кийин жүрүм-турум жана нервдик айырмачылыктар өлчөнгөн. Маалыматтуу болсо да, бул модель сезгич популяцияларды аныктоо үчүн салмак кошууну жана диетаны манипуляциялоону талап кылат. Ошентип, биз ошондой эле диетадан келип чыккан семирүүгө ыктуулугу же туруктуулугу үчүн тандалып алынган келемиштердеги керексиз тамак-аштын таасирин изилдедик (Levin жана башкалар, 1997; Vollbrecht жана башкалар, 2015, 2016).

Баракчанын жогору жагы

Материалдар жана ыкмалар

субъекттери

Келемиштер тескери жарык-караңгы график боюнча жупташкан (12/12), тамак-ашка жана сууга эркин жетүү менен эксперименттин башталышында 60-70 күн болгон. Эркек Sprague-Dawley келемиштери Харландан сатылып алынган. Семирүүгө жакын жана чыдамдуу келемиштер үй шартында өстүрүлгөн. Бул линиялар башында тарабынан түзүлгөн Levin жана башкалар (1997); селекционерлер Taconic сатып алынган. Чыпалак келемиштерди киргизүү азыркы адабияттар менен салыштырууга мүмкүндүк берет, ал эми тандалып алынган келемиштер семирүүдөн улам болгон өзгөрүүлөрдү айырмалоого мүмкүндүк берет. vs диета манипуляциясы. Салмагы жумасына 1-2 жолу өлчөнөт. Бардык жол-жоболор жаныбарларды пайдалануу жана кам көрүү боюнча UM комитети тарабынан бекитилген.

Керексиз тамак-аш диетасы жана семирүүгө сезгич жана туруктуу келемиштерди аныктоо

"Керексиз тамак-аш" бул: Ruffles оригиналдуу картошка чипсы (40 г), Чипс Ахой оригиналдуу шоколад чипсы печеньеси (130 г), Jif жылмакай арахис майы (130 г), Nesquik порошок шоколад даам берүүчү (130 г), порошок Lab Diet 5001 (200 г; калория %: 19.6% май, 14% белок, 58% углевод; 4.5 ккал/г) жана суу (180 мл) тамак-аш процессорунда бириктирилген. Диетанын курамы субпопуляцияларды түзүүчү мурунку изилдөөлөргө негизделген (Levin жана башкалар, 1997; Робинсон жана башкалар, 2015). K- дегенди билдирет, 1 айлык керексиз тамак-аштан кийин салмак кошуусуна негизделген кластерлөө семирүүгө кабылган (Junk-Food-Gainer) жана семирүүгө туруктуу (Junk-Food-Non-Gainer) топторду аныктоо үчүн колдонулган. Бул статистикалык метод изилдөөлөр боюнча бирдей колдонула турган калыс бөлүүнү камсыз кылат (МакКуин, 1967). Мындан тышкары, биз бул субпопуляцияларды ишенимдүү аныктоо үчүн оптималдуу убакыт чекити экенин аныктадык (Робинсон жана башкалар, 2015; Огинский жана башкалар, 2016; жарыяланбаган байкоолор).

Кокаин менен шартталган кыймыл

Кыймыл-аракеттин активдүүлүгү фотоселл нурлары менен жабдылган камераларда (41см × 25.4см × 20.3 см) өлчөнгөн. Келемиштер физиологиялык инъекция (40 мл/кг, ип), андан кийин кокаин (1 мг/кг, ip) менен 1 сааттан кийин кабыл алынганга чейин 15 мүнөт көнүү мезгили үчүн камераларга жайгаштырылды. Бул доза мурунку доза-жооп изилдөөлөрдүн негизинде тандалган (Огинский жана башкалар, 2016; Ferrario жана башкалар, 2005).

Surface vs Клетка ичиндеги белоктун экспрессиясы

NAc (өзөк/кабык) жана дорсалдык орто стриатумдан (DMS) ткандар чогултулган жана белгиленген BS аркылуу иштетилген.3 кайчылаш байланыштар (Boudro жана башкалар, 2012) клетканын бетин аныктоого мүмкүндүк берет vs клетка ичиндеги белоктун экспрессиясы. DMS үлгүлөрү айырмачылыктар NAc үчүн тандалма экендигин аныктоо үчүн киргизилген. Ар бир келемиш үчүн кыртыш бөлүнүп, майдаланган (МакИллвейн майдалоочу; 400 мкм кесим; Сент-Луис, МО) жана 2 мМ BS камтыган aCSFде инкубацияланган.3 (30 мин, 4 °C). Кайчылаш байланыш глицин менен токтотулду (100 мМ; 10 мүн), кесимдер лизис буферинде гомогендештирилди (400 мкл; mMде: 25 HEPES; 500 NaCl, 2 EDTA, 1 DTT, 1 фенилметилсульфонил фторид, 20:1:100 ингибитор коктейлинин топтому I (Calbiochem, Сан-Диего, CA) жана 0.1% Nonidet P-40 [v/v]; pH 7.4), жана -80 °C сакталган. Белоктун концентрациясы BCA анализи менен аныкталган. Караңыз Boudro жана башкалар (2012) толук методикалык маалыматтар үчүн.

BS3 кайчылаш байланышкан үлгүлөр 5% β-меркаптоэтанол (70 °C, 10 мин) менен Laemmli үлгүсүн дарылоо буферинде ысытылган, жүктөлгөн (20 мкг протеин) жана кыскартуу шарттарында 4-15% Бис-Трис градиент гелдеринде электрофорездешти. Белоктор PVDF мембраналарына которулган (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Мембраналар чайкалып, бөгөттөлгөн (1 саат, RT, 5% (салм/көлөм) майсыз кургак сүт менен TBS-Tween 20 (TBS-T; 0.05% Tween 20, к/ч)) жана түнү (4 °C) инкубацияланган. ) GluA1 (Thermo Scientific; PA1000-1) же GluA1 (NeuroMab, UCDavis/NIH: 37776-2) үчүн негизги антителолор менен (75 : 002 TBS менен). Мембраналар TBS-T менен жууп, HRP-конъюгацияланган орто менен инкубацияланган (Invitrogen, Carlsbad, CA; 1 ч, RT), жууп, химилюминесценцияны аныктоочу субстратка (GE Healthcare, Piscataway, NJ) чөмүлдү. Сүрөттөр пленкада алынган жана Ponceau S (Sigma-Oldrich) жалпы протеинди аныктоо үчүн колдонулган. Кызыкчылык тилкелери Image J (NIH) аркылуу сандык бааланган.

Electrophysiology

BS3 Жогоруда сүрөттөлгөн кайчылаш байланыш процедурасы жеке AMPAR бөлүмчөлөрүнүн беттик экспрессиясы (синаптикалык жана кошумча синаптикалык) жөнүндө маалымат берет, ал эми электрофизиологиялык маалыматтар функционалдык синаптикалык AMPARs (тетрамерлер) жөнүндө маалымат берет. NAc өзөгүндөгү орто тикенектүү нейрондордун (MSNs) бүтүндөй клеткалык патч-кспап жазуулары тукум курут жана тандалып алынган келемиштерде керексиз тамак-аштын таасиринен кийин жүргүзүлгөн. Кесимди даярдоонун алдында келемиштер хлоралдык гидрат (400 мг/кг, IP) менен анестезияланган, мээлер тез алынып, муздак муздак кычкылтектүү (95% O2-5% CO2) aCSF камтыган (мМ менен): 125 NaCl, 25 NaHCO3, 12.5 глюкоза, 1.25 NaH2PO4, 3.5 KCl, 1 L-аскорбин кислотасы, 0.5 CaCl2, 3 MgCl2, жана 305 мОсм, рН 7.4. NAc камтыган короналдык тилкелер (300 мкм) титирөө микротомунун жардамы менен жасалган (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, АКШ) жана кычкылтектүү aCSFде эс алууга уруксат берилген (40 мин). Жазуу үчүн aCSF (2 мл/мин), CaCl2 2.5 мМ жана MgCl чейин жогорулаган2 1 мм чейин кыскарган. Патч пипеткалары 1.5 мм боросиликатты айнек капиллярлардан (WPI, Sarasota, FL; 3–7 MΩ каршылык) тартылып алынган жана (мМ менен): 140 CsCl, 10 HEPES, 2 MgCl камтыган эритме менен толтурулган.2, 5 На+-ATP, 0.6 Na+-GTP, 2 QX314, pH 7.3 жана 285 мОсм. Жазуулар пикротоксиндин (50 мкм) катышуусунда жүргүзүлгөн. Ойготулган EPSCs (eEPSCs) жергиликтүү стимулдаштыруу (0.05-0.30 мА чарчы импульстар, 0.3 мс, ар бир 20 с жеткирилген) тарабынан жазылган биполярдык электродду ~ 300 мкм жазылган нейрондордун капталына жайгаштырылган. Амплитудасынын <15% өзгөрмөлүүлүгү менен синаптикалык жоопту пайда кылуу үчүн зарыл болгон токтун минималдуу көлөмү колдонулган. >0.30 мА талап кылынса, нейрон жок кылынды. AMPAR ортомчулук кылган eEPSCs CP-AMPAR тандалма антагонист naspm (70 мкМ; Conrad жана башкалар, 2008; Ferrario жана башкалар, 2011).

 

статистика

Эки куйруктуу t-тесттер, бир тараптуу же эки тараптуу кайталануучу чаралар ANOVA, Сидак Пост-туз бир нече салыштыруу тесттери, ошондой эле семирүүгө сезгич жана туруктуу топтордун ортосундагы пландаштырылган салыштыруулар колдонулган (Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

 
Баракчанын жогору жагы  

натыйжалары

Experiment 1

Sprague Dawley келемиштерине кээ бир келемиштерде (Junk-Food Gainers) семирүүгө алып келген ыкманы колдонуу менен керексиз тамактар ​​берилди, бирок башкаларында эмес (Junk-Food Non Gainers; Робинсон жана башкалар, 2015; Огинский жана башкалар, 2016). Андан кийин биз бир кокаин инъекциясына жоопту өлчөдүк (мезолимбиялык функциянын жалпы көрсөткүчү), бет vs AMPAR бөлүмчөлөрүнүн клетка ичиндеги экспрессиясы жана бул эки популяцияда бүткүл клетка патч кысуу ыкмаларын колдонуу менен NAc өзөгүндө AMPAR ортомчулугу менен өткөрүлүшү.

 
Junk-Food-Gainers-де кокаин менен шартталган чоң кыймыл

 

Күтүлгөндөй эле, кээ бир келемиштер керексиз тамак бергенде олуттуу салмакка ээ болушкан (Junk-Food-Gainers, N=6) ал эми башкалар жок (Junk-Food-Non-Gainers, N= 4; Figure 1a; эки тараптуу RM ANOVA: топтун негизги эффектиси: Ф(1,9)= 11.85, p=0.007; топ × убакыттын өз ара аракеттенүүсү: Ф(18,162)= 6.85, p<0.001). Бул келемиштер топтордун ортосундагы максималдуу бөлүнүүгө мүмкүндүк берүү үчүн 5 ай бою керексиз тамак-ашка жетүү мүмкүнчүлүгүнө ээ болгон. Андан кийин алар стандарттык лабораториялык тамакка (Lab Diet 5001: 4 ккал/г; 4.5% май, 23% белок, 48.7% углеводдор; калориялуулугунун пайызы) 2 жумалык керексиз тамак-аштан ажыраган мезгилге кайтарылган. керексиз тамактарды алып салуу. Кийинки келемиштерге бир гана кокаин сайылган жана кыймыл-аракети көзөмөлдөнгөн; мунун максаты мезолимбиялык функциянын жалпы окуусун алуу болгон. Кокаинге жооп Junk-Food-Gainers-де көбүрөөк болгон vs Керексиз тамак-аш-пайдасыз (Figure 1b; эки тараптуу RM ANOVA: топ × убакыт өз ара аракеттенүүсү: Ф(21,168)= 2.31, p=0.0018; Сидактын сыноосу, *p<0.05). Мындан тышкары, Junk-Food-Gainers туздууга караганда кокаинге бир кыйла күчтүүрөөк кыймыл-аракетти көрсөттү (эки тараптуу RM ANOVA, убакыт × инъекциялык өз ара аракеттенүү: F(6,30)= 2.39, p<0.05), керексиз тамак-аш-пайдалуу эмес. Көнүгүү учурунда жана туздан кийин кыймыл топтордун ортосунда айырмаланган эмес (Figure 1b киргизилген), мурунку отчетторго шайкеш келет (Огинский жана башкалар, 2016; Робинсон жана башкалар, 2015).

 
Figure 1.

Figure 1 - Тилекке каршы, биз бул үчүн жеткиликтүү башка текстти көрсөтө албайбыз. Бул сүрөттү жетүү үчүн жардам керек болсо, анда help@nature.com же жазуучу байланыштар

GluA1, бирок GluA2 эмес, бетинин экспрессиясы Junk-Food-Gainers-де Non-Gainers караганда көбүрөөк. (a) керексиз тамак-аш сезгич келемиштердин бир бөлүгүндө олуттуу салмак кошууну жаратат. (б) Керексиз тамак-ашты жеп, андан кийин керексиз тамак-аштан ажырап калуу Junk-Food-Gainers (JF-G) менен салыштырганда, Junk-Food-Gainers (JF-N) менен салыштырганда, кокаинге карата сезгичтик реакциясы менен байланышкан. Инсет көнүү учурунда жана туздуу инъекциядан кийин кыймылды көрсөтөт. (c) кайчылаш NAc үлгүлөрүндө GluA1 туюнтмасынын өкүлү. (г, д) GluA1, бирок GluA2 эмес, жер бетиндеги экспрессия керексиз тамак-аштан ажырагандан кийин Junk-Food-Gainers менен салыштырганда, CP-AMPARs бар экенин көрсөтүп турат. Бардык маалыматтар орточо ± SEM катары көрсөтүлөт; *p

Толук ишмер жана легенда (132K)Power Point слайды жүктөп алыңыз (365.) KB)

 

 

GluA1, бирок GluA2 эмес, NAc бетинин экспрессиясы Junk-Food-Gainersте көбүрөөк

 

Андан кийин, биз AMPAR бөлүмчөлөрүнүн беттик жана клетка ичиндеги белоктун экспрессиясын керексиз-тамак-аш-гейнерлерде жана керексиз-тамак-аш-гейнерлерде карадык. NAcтеги AMPARдардын көпчүлүгү GluA1/GluA2 камтыган, кээ бир GluA2/3 AMPARs жана аз сандагы GluA2 жетишсиз, CP-AMPARs (~10%; Реймерс жана башкалар, 2011; Шейер жана башкалар, 2014). Ошентип, биз GluA1 жана GluA2 экспрессия деңгээлине көңүл бурдук, анткени бул ар кандай AMPAR популяцияларындагы өзгөрүүлөрдүн жакшы көрсөткүчүн камсыз кылат. Жер үстүндөгү жана клетка ичиндеги GluA1 жана GluA2 протеининин көптүгү кокаин менен шартталган кыймыл-аракеттин активдүүлүгүн текшерүүдөн 1 жума өткөндөн кийин өлчөнгөн.Сүрөт 1c–e). Мурунку изилдөөлөр бир кокаин сайынуу азыркы учурда AMPARs өзгөртпөсүн аныкташкан (Boudreau жана Wolf, 2005; Ferrario жана башкалар, 2010; Kourrich жана башкалар, 2007), бизге диетага байланыштуу AMPAR айырмачылыктарын чечмелөөгө мүмкүндүк берет (төмөндө да кара). GluA1дин NAc бетинин экспрессиясы Junk-Food-Gainers-те көбүрөөк болгон vs Керексиз тамак-аш-пайдасыз (Figure 1d; t8= 2.7, p=0.03). Ал эми, NAc GluA2 туюнтмасы топтордун ортосунда айырмаланган эмес (Figure 1e). Мындан тышкары, ушул эле келемиштердин DMSдеги GluA1 жана GluA2 туюнтмасы топтордун ортосунда окшош болгон (маалыматтар көрсөтүлгөн эмес), бул AMPAR туюнтмасындагы өзгөрүүлөр NAcда тандалма түрдө пайда болот дегенди билдирет. GluA1 бетиндеги өзгөрүүлөрдүн жоктугунда NAc GluA2 бетинин экспрессиясынын көбөйүшү CP-AMPARs (GluA1 / 1- же GluA1 / 3-камтыган рецепторлор) бар экенин көрсөтүп турат. Бирок, бул электрофизиологиялык ыкмалар менен ырасталышы керек. Ошондуктан, биз керексиз тамак-аштын таасиринен кийин бүт клеткалык патч кыскычынын жазууларын CP-AMPARs Junk-Food-Gainers NAc синаптикалык өткөрүүгө кошкон салымынын көбөйүшүн аныктоо үчүн өткөрдүк.

 
Junk-Food-Gainers-де CP-AMPAR ортомчулугу менен өтүү көбөйөт

 

Электрофизиологиялык эксперименттер үчүн келемиштердин өзүнчө когортасына 3 ай бою керексиз тамактар ​​берилип, 3 жумалык керексиз тамактан ажырагандан кийин жазуулар жасалган. Бул жол-жобосу ашыкча салмактан улам клеткалардын толуп кетишин азайтуу жана керексиз тамак-аштын салыштырмалуу узакка созулган таасирин изилдөө үчүн тандалган. Бул когортто бардык керексиз келемиштер "Жогоручулар" болушкан, алар 1-когорттун ичиндеги Junk-Food-Gainers караганда дагы көбүрөөк салмакка ээ болушкан (3 айлык өсүү: 1-когорт, 106.2±9.7 г; когорт 2, ~132±5.4 г) . Ошондуктан, Чоу (N=5 клетка, 3 келемиш) жана Junk-Food-Gainer топтору (N=10 клетка, 7 келемиш). жалпы AMPAR ортомчу синаптикалык берүү үчүн CP-AMPARs салымын баалоо үчүн, биз тандалма CP-AMPAR антагонист naspm (200 мкм) колдонулат. Naspm Chow менен азыктанган башкаруу элементтеринде eEPSC амплитудасын бир аз кыскартты (Figure 2a; Эки тараптуу ANOVA: наспмдин негизги эффектиси, Ф(1,13)= 19.14, p=0.0008), CP-AMPARs базалык AMPAR ортомчулугу менен иштеген eEPSCтин 5–10% ын (мисалы, Шейер жана башкалар, 2014). Бирок, керексиз тамак-аш тобунда наспм кыйла азайган (Figure 2b; t13= 1.8; p=0.046). Бул маалыматтар CP-AMPARs Chow менен азыктанган келемиштерге салыштырмалуу Junk-Food-Gainers көбөйгөнүн көрсөтүп турат. Мындан тышкары, электрофизиология үчүн колдонулган когортко кокаин берилбегендиктен, бул маалыматтар мурунку эксперименттеги биохимиялык өзгөрүүлөр кокаиндин жалгыз таасири эмес, керексиз тамак-аштын таасирин чагылдырганын көрсөтүп турат.

 
Figure 2.

Figure 2 - Тилекке каршы, биз бул үчүн жеткиликтүү башка текстти көрсөтө албайбыз. Бул сүрөттү жетүү үчүн жардам керек болсо, анда help@nature.com же жазуучу байланыштар

CP-AMPARs салымы Junk-Food-Gainer көбүрөөк vs керексиз тамак-ашсыз калган келемиштер. (А) CP-AMPAR антагонист naspm (200 μM) ваннага колдонуу алдында (BL) жана кийин нормалдаштырылган амплитудасы. Киргизилгенде (кара) жана naspm (кызыл) кийин eEPSC мисалдары көрсөтүлөт. (б) Naspm менен кыскартуу Junk-Food-Gainerде көбүрөөк vs тамактанган келемиштер. (c) Бардык эксперименттер үчүн бүт клеткалык жазуулардын жайгашкан жери. Көлөкөлүү аймак NAc өзөгүндө жасалган жазуулардын жалпы ордун көрсөтөт. Жазуулар болжол менен 2.04 жана 1.56 мм Брегмадан түшкөн; фигура ылайыкташтырылган Paxinos жана Уотсон (2007). Бардык маалыматтар орточо ± SEM катары көрсөтүлгөн; *p<0.05. Бул фигуранын толук түстүү версиясы даректе жеткиликтүү Neuropsychopharmacology журнал онлайн.

Толук ишмер жана легенда (81K)Power Point слайды жүктөп алыңыз (267.) KB)

 

 

Experiment 2

Жогорудагы чычкан келемиштерден алынган маалыматтар керексиз тамак-аш семирүүгө кабылган келемиштерде CP-AMPARлерди артыкчылыктуу түрдө көбөйтөт деген ойго шайкеш келет. Бирок, бул айырмачылык семирүүнүн өнүгүшүнө же сезгич келемиштерде болгон айырмачылыктарга байланыштуу болушу мүмкүн. Бул мүмкүнчүлүктөрдү чечүү үчүн биз тандалып алынган семирүүгө жакын жана резистенттүү келемиштерде керексиз тамак-ашка кабылган жана жок эле биохимиялык жана электрофизиологиялык изилдөөлөрдү жүргүздүк. Анткени биз билебиз априори кайсы келемиштер семирүүгө дуушар болушат, биз бул моделди мурда болгон айырмачылыктарды айырмалоо үчүн колдоно алабыз vs керексиз тамак-аш менен шартталган өзгөрүүлөр.

 
Базалдык GluA1 деңгээли окшош, бирок керексиз тамак-аш семирүүгө жакын келемиштерде GluA1 экспрессиясын жогорулатат

 

Биринчиден, биз NAc AMPAR экспрессиясын семирүүгө жакын жана резистенттүү чычкандардагы чою же керексиз тамак-ашты карадык. NAc ткани чогултулуп, 1 ай керексиз тамактан кийин, андан кийин 1 ай керексиз тамактан ажырагандан кийин кайчылаш байланыштырылды. Эксперименттердин максатка ылайыктуулугун жогорулатуу үчүн бул жерде кыскараак керексиз тамак-аш экспозициясы колдонулду, анткени семирүүгө жакын келемиштер семирип кеткен популяцияга караганда тезирээк салмак кошууга жакын болушат. GluA1 экспрессиясы семирүүгө жакын жана чыдамдуу келемиштерде окшош болгон.Figure 3, катуу тилкелер; N=6/группа), GluA1 камтыган AMPARдын баштапкы деңгээли сезгич келемиштерде окшош экенин көрсөтүп турат. Бул мурунку электрофизиологиялык натыйжаларга дал келет, бул келемиштерде базалдык AMPAR аркылуу өтүү окшош (Огинский жана башкалар, 2016). Керексиз тамак-аш менен азыктанган топтордо клетка ичиндеги (S/I) GluA1 экспрессиясынын көптүгү семирүүгө жакын, бирок семирүүгө туруктуу эмес келемиштерде чоу менен азыктанган контролдорго салыштырмалуу көбөйгөн.Figure 3a: бир тараптуу ANOVA, Ф(3, 19)= 2.957, p=0.058; OP-Чоу vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N=5, OR-JF N=6). S/Iдин бул өсүшү GluA1 бетинин экспрессиясынын бир аз жогорулашына байланыштуу болгон (Figure 3b) жана клетка ичиндеги GluA1 бир аз кыскаруусу (Figure 3c). Дагы, GluA2 туюнтмасында эч кандай айырмачылыктар табылган жок (маалыматтар көрсөтүлгөн эмес). Бул жердеги натыйжалар жогоруда тукум кууган келемиштердеги биохимиялык натыйжаларга дал келет жана семирүүгө жакын келемиштердеги AMPAR экспрессиясындагы айырмачылыктар семирүүгө жакын жана чыдамдуу топтордун ортосундагы базалдык айырмачылыктардан эмес, керексиз тамак-аштын натыйжасы экенин көрсөтүп турат.

 
Figure 3.

Figure 3 - Тилекке каршы, биз бул үчүн жеткиликтүү башка текстти көрсөтө албайбыз. Бул сүрөттү жетүү үчүн жардам керек болсо, анда help@nature.com же жазуучу байланыштар

NAc GluA1 бетинин салыштырмалуу көптүгү vs клетка ичиндеги (S/I) белоктун экспрессиясы керексиз тамак-ашты керектөөдөн кийин жана семирүүгө жакын келемиштерде гана күчөйт. Бул беттик жана клетка ичиндеги белоктун экспрессиясынын өзгөрүшүнө байланыштуу болгон. (а) беттин клетка ичиндеги катышы, (б) беттик жана (в) семирүүгө туруктуу (OR) жана семирүүгө жакын (OP) келемиштердеги GluA1 протеининин клетка ичиндеги экспрессиясы. Бардык маалыматтар орточо ± SEM катары көрсөтүлгөн; *p<0.05: OP-JF vs OP-Чоу.

Толук ишмер жана легенда (82K)Power Point слайды жүктөп алыңыз (278.) KB)

 

 

Салмак же керексиз тамак-ашты керектөөдө айырмачылыктар болбогондо, керексиз тамак-аш семирүүгө жакын келемиштерде NAc CP-AMPAR ортомчулугу менен өтүүнү жогорулатат

 

Андан кийин биз салмак кошпогондо керексиз тамак-аш керектөө NAc AMPARs жогорулатуу үчүн жетиштүү экенин аныктадык. Тандап алынган келемиштердин өзүнчө когортуна 9-10 күн (семирүүнүн өнүгүшүн азайтуу үчүн), андан кийин 2 жумалык керексиз тамак-аштан ажырап, CP-AMPAR аркылуу жугууну өлчөө менен XNUMX-XNUMX күн бою чай же керексиз тамак берилди. Naspm бардык топтордо AMPAR ортомчулугу менен eEPSC амплитудасын азайтты (Figure 4a; Эки тараптуу RM ANOVA: naspm негизги таасири: Ф(1,20)= 22.5, p=0.0001; топ × дарылардын өз ара аракеттенүүсү: Ф(3,20)= 4.29, p=0.02; OP-JF жана OR-JF: N=7 клетка, 5 келемиш; OP-Чоу: N=4 клетка, 3 келемиш; ЖЕ-Чоу N=5 клетка, 3 келемиш). Бирок, напмдин таасири семирүүгө жакын келемиштерде башка бардык топторго салыштырмалуу бир кыйла жогору болгон.Figure 4b: эки тараптуу RM ANOVA, топ × убакыт өз ара аракеттенүүсү: Ф(18,114)= 2.87, p=0.0003; *p<0.05 OP-JF vs бардык башка топтор; Figure 4c: бир тараптуу ANOVA, Ф(3,20)= 9.53, p=0.0004; OP-JF vs OR-JF жана OP-Chow vs OP-JF, p<0.01). Мындан тышкары, naspm таасири OP-Chow, OR-Chow жана OR-JF топторунда окшош болгон жана тукум кууган келемиштерде байкалган (жогоруда) жана мурда билдирилген базалдык CP-AMPAR берилиши менен салыштырууга болот.Conrad жана башкалар, 2008; Шейер жана башкалар, 2014). Мындан тышкары, салмак кошуу, жазуу күнүндө салмак жана керектелген керексиз тамак-аштын көлөмү семирүүгө жакын жана туруктуу топтордун ортосунда окшош болгон (Figure 4d жана электрондук). Ошентип, бул маалыматтар керексиз тамак-ашты керектөө ашыкча салмак кошуунун башталышына чейин семирүүгө жакын келемиштерде CP-AMPARs көбөйөрүн көрсөтүп турат.

Figure 4.

Figure 4 - Тилекке каршы, биз бул үчүн жеткиликтүү башка текстти көрсөтө албайбыз. Бул сүрөттү жетүү үчүн жардам керек болсо, анда help@nature.com же жазуучу байланыштар

Болгону 10 күндүк керексиз тамактануу, андан кийин 2 жумалык керексиз тамак-аштан ажыратуу семирүүгө жакын, бирок семирүүгө туруктуу эмес келемиштерде CP-AMPARдын жогорулашына түрткү берүү үчүн жетиштүү. Бул өсүш тамак-аш алууда жана салмак кошууда айырмачылыктар болбогондо болгон. (а) Наспмге чейин жана андан кийинки нормалдаштырылган амплитуда (200 мкм). Киргизилген: керексиз тамак-аш менен азыктанган келемиштердин eEPSC мисалы (кара) жана наспмдан кийин (кызыл). (б) naspm колдонууга чейин жана андан кийинки eEPSC убакыт курсу. (c) Наспмдин азайышы семирүүгө жакын, бирок семирүүгө туруктуу келемиштерде керексиз тамактан кийин көбөйөт. (г) салмак кошуу топтордун ортосунда окшош. (e) керексиз тамак-аш керектөө топтордун ортосунда окшош. Бардык маалыматтар орточо ± SEM катары көрсөтүлгөн. *p<0.05; ***p<0.001 OP-JF vs бардык башка топтор. Бул фигуранын толук түстүү версиясы даректе жеткиликтүү Neuropsychopharmacology журнал онлайн.

Толук ишмер жана легенда (158K)Power Point слайды жүктөп алыңыз (416.) KB)

 

 

Мүмкүнчүлүктөрдүн бири, керексиз тамак-аш семирүүгө туруктуу келемиштерде CP-AMPAR жогорулашын жаратат, бирок бул эффект 2 жумалык керексиз тамактан ажырагандан кийин басаңдайт. Муну чечүү үчүн, семирүүгө жакын жана туруктуу келемиштердин башка когортунда 1 күн керексиз тамак-аштан ажырагандан кийин жазуулар жасалган (9–10 күн; OR-JF: N=7 клетка, 4 келемиш; OP-JF: N=6 клетка, 3 келемиш). Дагы, биз naspm таасири OP-JF тобунда алда канча көп экенин байкадык (Figure 5a; эки тараптуу RM ANOVA: naspm негизги таасири: Ф(1,11)= 53.94, p<0.0001; топ × naspm өз ара аракеттенүү: Ф(1,11)= 13.75, p= 0.0035; Figure 5b: наспмдин негизги таасири: Ф(7,77)= 13.39, p<0.0001; топ × naspm өз ара аракеттенүү: Ф(7,77)= 7.57, p<0.0001, пост-тест *p<0.05; Figure 5c: жупташтырылбаган t-test: p=0.001). Мындан тышкары, OR-JF тобунда naspm таасиринин чоңдугу Chow башкаруу менен салыштырууга болот. Бул маалыматтар менен бирге CP-AMPARs керексиз тамак-аш менен шартталган көбөйүшү эрте жана кеч ажыратуу мезгилдеринен кийин семирүүгө туруктуу келемиштерде жок экенин көрсөтүп турат. Мындан тышкары, салмак кошуу жана тамак-ашты колдонуу семирүүгө жакын жана туруктуу келемиштерде дагы окшош болгон (Figure 5d жана электрондук). Ошентип, семирүүгө жакын келемиштердеги CP-AMPARлардын керексиз тамак-аш азыктарынын көбөйүшү салмагынын көбөйүшүнө же керектелүүчү керексиз тамак-аштын өлчөмүндөгү айырмачылыктарга байланыштуу эмес. Акыр-аягы, изилденген бардык топтор боюнча базалык eEPSC амплитудасында эч кандай айырмачылыктар табылган жок (Figure 5f бир тараптуу ANOVA базалык амплитудалары: Ф(7,44)= 1.993, p=0.09). Ошентип, жогорудагы naspm сезгичтигинин айырмачылыктары базалык жооп берүүдөгү айырмачылыктарга байланыштуу эмес. Бардык маалыматтар үчүн наспмга чейинки жана андан кийинки чийки амплитудалар көрсөтүлгөн Figure 5f.

Figure 5.

Figure 5 - Тилекке каршы, биз бул үчүн жеткиликтүү башка текстти көрсөтө албайбыз. Бул сүрөттү жетүү үчүн жардам керек болсо, анда help@nature.com же жазуучу байланыштар

Керексиз тамак-аштан улам CP-AMPARs көбөйүшү семирүүгө жакын, бирок семирүүгө туруктуу эмес келемиштерде керексиз тамак-аштан 1 күн өткөндөн кийин пайда болот. (а) нормалдаштырылган амплитудасы чейин (Базалык) жана naspm кийин (200 мкм). Киргизилген: керексиз тамак-аш менен азыктанган келемиштердин мисалы eEPSCs чейин (кара) жана naspm кийин (кызыл). (б) Наспм колдонууга чейин жана андан кийинки убакыт курсу. (c) Naspm менен кыскартуу семирүүгө жакын адамдарда көбүрөөк болот vs семирүүгө чыдамдуу келемиштерге керексиз тамактар ​​берилет. (г) салмак кошуу топтордун ортосунда окшош. (e) керексиз тамак-аш керектөө топтордун ортосунда окшош. Бардык маалыматтар орточо ± SEM катары көрсөтүлгөн. * = p<0.05, **p<0.01. (f) Бардык изилдөөлөр боюнча жеке eEPSC амплитудаларынын корутундусу (BL = базалык, N = + naspm; ачык символдор = чоку топтору, жабык символдор = керексиз тамак-аш топтору, үч бурчтуктар = тукумсуз келемиштер, чөйрөлөр = семирүүгө туруктуу келемиштер жана квадраттар = семирүүгө жакын келемиштер). Бул фигуранын толук түстүү версиясы даректе жеткиликтүү Neuropsychopharmacology журнал онлайн.

Толук ишмер жана легенда (175K)Power Point слайды жүктөп алыңыз (444.) KB) 

талкулоо

Тамактанууга болгон күчөгөн каалоолор жана мезолимбиялык функциянын өзгөрүшү адамдын семирүүсүнө салым кошот деп болжолдонууда. Бул жерде биз мезолимбиялык схемалардын жалпы жоопкерчилиги диетадан келип чыккан семирүүгө дуушар болгон келемиштерде жогорулаганын таптык. Мындан тышкары, керексиз тамак-аш семирүүгө кабылган келемиштерде NAc CP-AMPAR функциясын жогорулатты. Бул өсүш 1, 14 же 21 күндүк керексиз тамак-аштан ажырагандан кийин болгон, бул CP-AMPAR көтөрүлүшү тездик менен пайда болуп, керексиз тамак-ашты керектөө токтогондон кийин дагы көпкө созулат. Андан ары, керексиз тамак-аштын таасири узактыгы семирүүгө сезгич келемиштерде CP-AMPAR жогорулашынын чоңдугуна туура келген эмес. Акыр-аягы, бул жөнгө салуу семиздикке кабылган келемиштерде тезирээк пайда болгон жана семирүүнүн өнүгүшүнө чейин болгон.

Семиздикке кабылган келемиштерде мезолимбиялык системалардын көбүрөөк жоопкерчилиги

Керексиз тамак-аштан ажырагандан кийин, кокаинден улам пайда болгон кыймылдар пайдасыз тамак-ашка ээ болгондордо пайдасыздарга караганда көбүрөөк болгон, б.а. Тамак-аш жана дары-дармек менен сыйлоо үчүн түрткү берүүчү мотивацияны күчөтүүчү мезолимбиялык схемалардын функциясынын өзгөрүшүн көрсөтөт.Робинсон менен Berridge, 2008; Vezina, 2004; Wolf жана Ferrario, 2010). Ошентип, бул жерде табылган сенсибилдүү жооп күчөтүлгөн мезолимбиялык функцияга жана семирүүгө сезгич келемиштерде мурда билдирилген мотивациялык жооптордун жогорулашына шайкеш келет (Робинсон жана башкалар, 2015; Күрөң жана башкалар, 2015). Маанилүү нерсе, кокаин менен шартталган кыймылдагы айырмачылыктар жетишилген кокаиндин деңгээлиндеги айырмачылыктарга байланыштуу эмес. Тактап айтканда, азыркы изилдөөдөгүдөй эле дозаны колдонуп, биз стриатумдагы кокаиндин концентрациясынын салмагы айырмачылыктарына карабастан, семирүүгө жакын жана чыдамдуу келемиштердин ортосунда окшош экенин көрсөттүк (Vollbrecht жана башкалар, 2016) жана бул семирүү vs Салмагы боюнча бир топ айырмаланган семирбеген чычкандар кокаинге керексиз тамактанганга чейин кыймыл-аракетинин бирдей реакциясын көрсөтүшөт (Огинский жана башкалар, 2016).

Junk-Food-Gainers-де сезгичтик семирүүгө кабылган келемиштердеги мезолимбиялык системаларга керексиз тамак-аштын ар кандай таасирлеринен улам болушу мүмкүн же мурда болгон айырмачылыктарды чагылдырышы мүмкүн. Мурда болгон айырмачылыктарга ылайык, семирүүгө жакын келемиштер семирүүгө туруктуу келемиштерге караганда кокаиндин кыймыл-аракетти активдештирүүчү таасирине ар кандай диета манипуляциясына караганда көбүрөөк сезгич болушат (Огинский жана башкалар, 2016; Vollbrecht жана башкалар, 2016). Мындан тышкары, керексиз тамак-аштын таасиринен кийин, бирок керексиз тамак-аштан ажырабастан текшерилгенде, амфетамин жана кокаин менен шартталган кыймыл-аракет керексиз тамак-аш-гейнерлердин жана керексиз тамак-аштын гейнерлеринин ортосунда окшош, бирок тамак-аш менен азыктанган контролдор менен салыштырганда жакшыртылган (Огинский жана башкалар, 2016; Робинсон жана башкалар, 2015). Бул маалыматтар биригип, мезолимбиялык системалар семирүүгө сезгич келемиштерде диета манипуляциясына чейин сенсибилизацияланганын жана керексиз тамак-ашты керектөө мезолимбиялык системалардын реактивдүүлүгүн андан ары күчөтүшү мүмкүн болгон нейроадаптацияларды жаратат (караңыз). Огинский жана башкалар, 2016; Vollbrecht жана башкалар, 2016 андан ары талкуулоо үчүн).

Керексиз тамак-аш семирүүгө жакын келемиштерде NAc CP-AMPAR аркылуу өтүүнү тандалма түрдө жогорулатат

бетиндеги айырмачылыктар болгондо vs NAc AMPAR бөлүмчөлөрүнүн клетка ичиндеги экспрессиясы текшерилди, биз семирүүгө кабылган келемиштерде GluA1дин көбөйүшүн таптык, бирок GluA2 эмес. Бул үлгү керексиз тамак-ашка ээ болгон келемиштерде жана тандалып алынган семирүүгө жакын келемиштерде табылган. Маанилүү нерсе, башкаруунун биохимиялык жана электрофизиологиялык маалыматтары AMPAR экспрессиясынын жана функциясынын базалдык деңгээлдери тандалып алынган семирүүгө жакын жана туруктуу топтордо окшош экенин көрсөтүп турат, бул мурунку электрофизиологиялык маалыматтарга шайкеш келет (Огинский жана башкалар, 2016). Ошентип, AMPAR суббирдигинин экспрессиясындагы айырмачылыктар семирүүгө сезгич жана туруктуу топтордун ортосундагы базалдык айырмачылыктарга эмес, диета манипуляциясына байланыштуу болушу мүмкүн (төмөндө да караңыз).

Жогоруда айтылгандай, NAc AMPARs көпчүлүгү GluA1/GluA2 же GluA2/GluA3 камтыган, GluA2 жетишсиз CP-AMPARs AMPARлардын ~10% гана түзөт (Реймерс жана башкалар, 2011; Шейер жана башкалар, 2014; ошондой эле Wolf and Tseng, 2012 карап чыгуу үчүн). Ошентип, сезгич келемиштерде керексиз тамак-аш керектөөдөн кийин GluA1 экспрессиясынын өзгөрүүсүз GluA2 бетинин экспрессиясынын көбөйүшү CP-AMPARs бир диетадан келип чыккан көбөйүүнү сунуш кылды. CP-AMPAR ортомчулугу менен өткөрүүнү түздөн-түз өлчөө үчүн, биз NAc өзөгүндө бүт клеткалык жамаачы кысуу ыкмаларын колдондук жана керексиз тамак-аш менен тамактанган топтордо тандалып алынган CP-AMPAR антагонистине, naspmге сезгичтиктин айырмасын өлчөдүк. Биз керексиз тамак-ашты керектөө семирүүгө кабылган, бирок семирүүгө туруктуу эмес келемиштерде наспмге сезгичтикти жогорулатканын байкадык. Тактап айтканда, CP-AMPARs керексиз тамак-аш-гейнерлерде жана чою менен азыктанган семирүүгө жакын жана чыдамдуу келемиштерде токтун ~ 10% түздү, бул мурунку отчетторго ылайык, бирок керексиз тамак-аш алууда жана керексиз тамак-ашка дуушар болгон семирүүгө жакын келемиштер. Кызыктуусу, CP-AMPAR жогорулатуунун ушундай чоңдугу таасирдин узактыгына карабастан (3 ай, 1 ай же 10 күн) табылган. Мындан тышкары, бул өсүш 1, 14 же 21 күндүк керексиз тамак-аштан ажырагандан кийин болгон, бул CP-AMPAR көтөрүлүшү тездик менен пайда болуп, керексиз тамак-ашты керектөө токтогондон кийин да сакталып кала берет.

Кийинчерээк биз CP-AMPARдын бул узакка созулган өсүшүнө салмактын өсүшү же керексиз тамак-аштын өзү жооптуу экендигин аныктадык. Бул эксперимент тандалып алынган келемиштерди колдонууну талап кылат, анткени диетадан улам салмак кошуусу сезгич келемиштерди аныктоо үчүн колдонулат. Семирүүгө жакын жана чыдамдуу келемиштерге 9-10 күн мурун эле керексиз тамактар ​​берилген. Бул эки топто тең салмак кошууну жана керексиз тамак-ашты колдонууну жаратты. Бирок, CP-AMPAR ортомчу берүү дагы эле олуттуу семирүү жакын келемиштер гана көбөйгөн. Ошентип, керексиз азыктар семирүүгө жакын келемиштерде CP-AMPAR ортомчулугу менен жугууну тезирээк көбөйтөт. Мындан тышкары, бул өсүш семирүүнүн өнүгүшүнө чейин экенин, бул нейрон өзгөрүү кийинки жүрүм-турум айырмачылыктарды (төмөндө да кара) алып келиши мүмкүн экенин көрсөтүп турат. Албетте, бул кошумча пластикалык семирүүнүн өнүгүшү менен коштолушу мүмкүндүгүн жокко чыгарбайт.

Бир нече изилдөөлөр сезгичтиктин ролун изилдегенине карабастан, сахарозанын "кумар" моделинин "инкубациясын" колдонгон бир изилдөө сахарозанын акыркы өзүн-өзү башкаруу сессиясынан 21 күндөн кийин NAc AMPA/NMDA катышынын төмөндөшүн аныктаган (Countotte жана башкалар, 2014). Ал эми, өзүнчө изилдөө сахароза керектөө дароо (24 сааттын ичинде) өндүрүлгөн, бирок NAc CP-AMPARs бир аз көбөйгөнүн көрсөттү.Tukey жана башкалар, 2013). бир нече жол-жоболук айырмачылыктар, кыязы, салым кошконуна карабастан, бир белгилей турган айырма болуп саналат Countotte жана башкалар (2014) NAcга PFC кириштери басымдуу түрдө стимулданган сагитал бөлүмдөрү колдонулган, ал эми учурдагы изилдөө жана Tukey жана башкалар (2013) глутаматергиялык киргизүүлөрдүн аралашмасы стимулданган короналдык кесимдерди колдонушкан. Бул CP-AMPAR жогорулоосу NAc үчүн айкын глутаматергиялык киргизүүлөр менен чектелиши мүмкүн деген кызыктуу мүмкүнчүлүктү жаратат (ошондой эле караңыз). Lee жана башкалар, 2013; Ma жана башкалар, 2014). Бул келечектеги изилдөөлөрдө каралышы керек.

NAc CP-AMPARs узакка созулган көбөйүүсүнө түрткү болгон механизм (лар) начар түшүнүлөт. Бирок, биз жакында NAc өзөгүндөгү MSNлердин ички дүүлүгүүсү семирүүгө жакын адамдарда жакшырарын таптык. vs - чыдамдуу келемиштер (Огинский жана башкалар, 2016). Бул семирүүгө жакын адамдарда пластикалык индукциянын босогосун төмөндөтүшү мүмкүн. Мисалы, D1-допаминдик рецепторлордун активдешүүсү AMPAR бетинин экспрессиясын күчөтөт (карышкыр жана башкалар, 2003) жана даамдуу тамактар ​​NAc допамин деңгээлин жогорулатат. Ошентип, дофаминдин керексиз тамак-аш менен шартталган көтөрүлүшү CP-AMPARдын жогорулашына салым кошо алат, бирок CP-дын тандалма узак мөөнөттүү жогорулашын эмне башкаары азырынча белгисиз. vs CP-AMPAR эмес.

Биздин маалыматыбыз боюнча, эч кандай изилдөөлөр бул жерде колдонулган менен салыштырууга мүмкүн болгон диета манипуляцияларынан кийин NAc кабыгындагы AMPARдагы өзгөрүүлөрдү изилдеген эмес. Бирок, бир изилдөө жогорку майлуу диета NAc кабыгында dendritic омуртка тыгыздыгын өзгөртпөйт деп табылган (Дингес жана башкалар, 2016). Тамак-аш издөөдө өзөк менен кабыктын ролу ар башка vs тамактануу жана айкын глутаматергиялык салымдарды алуу (Sesack жана Грейс, 2010). Ошентип, бул субрегиондордо эффекттердин ар кандай болушу мүмкүндүгүн келечекте изилдөө керек.

CP-AMPAR жогорулатуунун функционалдык мааниси эмнеде?

кийинки пластикалык таасир этүүдөн тышкары (Cull-Candy жана башкалар, 2006), AMPARs тамак-аш издөө жүрүм-турумуна ортомчулук кылат (Ди Чиано жана башкалар, 2001) жана NAc өзөгүндөгү CP-AMPARs "кумарлоо" моделинин инкубациясында кокаинди издөөнү күчөтөт (Wolf and Tseng, 2012; Wolf, 2016). Биз жакында эле семирүүгө сезгич келемиштер жакшыраак мамилени, тамак-ашты издөөнү (PIT) күчтөндүрүүнү жана керексиз тамак-ашты керектөөдөн кийинки тамак-аш сигналына жооп катары шарттуу бекемдөөнү көрсөтүштү.Робинсон жана башкалар, 2015; жана жарыяланбаган байкоолор). Бул жүрүм-турум NAc менен glutamatergic берүү менен жарым-жартылай ортомчу болуп саналат. Ошентип, биз канттуу, майлуу тамактарды керектөөдөн улам пайда болгон NAc CP-AMPARлардын көбөйүшү семирүүгө кабылган популяцияларда тамак-аш издөөнү күчөтүшү мүмкүн деп ойлойбуз. Албетте, бул гипотеза түздөн-түз текшерилиши керек, бирок ал кокаин издөөдө CP-AMPARs ролуна шайкеш келет.

CP-AMPARs тамак-аш жана кокаин менен шартталган жөнгө салуу ортосунда кээ бир белгилей турган айырмачылыктар бар. NAc негизги CP-AMPARлардын кокаин менен шартталган көбөйүшү тамырга кокаиндин узакка созулушун жана жок эле дегенде 3 жуманы алып салууну талап кылат (Wolf and Tseng, 2012). Ал эми, бул жерде табылган өсүш керексиз тамак-аштан 1 күн жана 9-10 күн араң тамактангандан кийин болгон. Керексиз тамак-аштын CP-AMPARs дароо жана узакка созулган өзгөрүүлөрдү жасоо жөндөмдүүлүгү бир аз таң калыштуу, анткени кайталанган IP кокаин же амфетамин же кокаинди өз алдынча башкарууга чектелген мүмкүнчүлүк CP-AMPARs көбөйтпөйт. (Нелсон жана башкалар, 2009; Wolf and Tseng, 2012). Мындан тышкары, CP-AMPARsдагы керексиз тамак-аш менен шартталган көбөйүүлөрдүн көлөмү кокаинди узакка созулган өзүн-өзү башкаруудан жана кокаинди алуудан кийин табылган көбөйүү менен салыштырууга болот, бул кокаинди издөөнү күчөтөт (бул жерде ~ 40% жана кокаинди алып салгандан кийин ~ 30%). . Кокаин менен түздөн-түз салыштыруу кыйын болсо да, керексиз тамак-аш кокаинге караганда CP-AMPAR көтөрүлүшүн оңой эле жаратышы мүмкүн жана/же бул өсүштү ар кандай механизмдер аркылуу жаратышы мүмкүн.

AMPAR жогорулатуу семирүү сезгич келемиштер күчөтүлгөн кокаин-индукциялоо кыймылы менен байланышкан?

Семирүү сезимтал келемиштер көбүрөөк кокаин-индукциялоо кыймылы күчөтүлгөн mesolimbic милдети менен шайкеш болсо да, бул AMPAR туюнтма же функциянын өзгөрүүлөргө байланыштуу болушу күмөн. Биринчиден, AMPAR экспрессиясы жана функциясы бул топтордун ортосунда айырмаланбаганда, тандалып алынган семирүүгө жакын келемиштерде кокаин менен шартталган кыймылга карата сезгичтик жогорулайт (Огинский жана башкалар, 2016; Vollbrecht жана башкалар, 2016; учурдагы натыйжалар). Мындан тышкары, мурунку изилдөөлөр кокаинди кайталап индукциялоо менен шартталган кыймыл-аракеттин сенсибилизациясы AMPAR экспрессиясын жана функциясын жогорулатат, бирок бул өзгөрүү кыймыл-аракеттин сезгичтигин түздөн-түз ортомчулук кылбайт (Ferrario жана башкалар, 2010). Тескерисинче, NAc AMPAR экспрессиясынын жана функциясынын тажрыйбадан улам көбөйүшү күчөтүлгөн стимулдаштыруу менен тыгыз байланышта.Wang жана башкалар, 2013; Ferrario жана башкалар, 2010; Wolf жана Ferrario, 2010).

Жыйынтык жана келечек багыттары

Биз керексиз тамак-ашты жеп, семирүүгө кабылган келемиштерде NAc CP-AMPAR экспрессиясын жана функциясын тезирээк жогорулатарын көрсөтөбүз. Биз CP-AMPAR жогорулоосу семирүүгө сезгич жана семиз популяцияларда мурда байкалган мотивациянын көбөйүшүнө өбөлгө түзөт деп ойлойбуз (мисалы, Робинсон жана башкалар, 2015), бул түздөн-түз сыноолор келечекте жүргүзүлүшү керек да. "Тамак-ашка көз карандылыктын" семирүүгө кошкон салымы жөнүндө уланып жаткан талкууну эске алуу менен (Күрөң жана башкалар, 2015; Карр жана башкалар, 2011; Эпштейн жана Чазын, 2010; Kenny, 2011; Volkow жана башкалар, 2013), стриаталдык функциядагы тамак-аш менен шартталган бул өзгөрүүлөр нормалдуу, адаптация процесстеринин бир бөлүгү болушу мүмкүн экенин аныктоо маанилүү. vs адаптивдик, "карандылыкка окшош" жүрүм-турум.

Баракчанын жогору жагы

Каржылоо жана ачыкка чыгаруу

Кокаин NIDAнын дары менен камсыздоо программасы тарабынан берилген. Бул иш CRF үчүн NIDDK R01DK106188 тарабынан колдоого алынган; MFO NIDA T32DA007268 тарабынан колдоого алынган. PBG изилдөө колдоосу Мичиган диабет изилдөө борбору (NIH Грант P30 DK020572) жана Мичиган тамактануу жана семирүү изилдөө борбору (P30 DK089503) тарабынан берилген. Авторлор кызыкчылыктардын кагылышуусу жок деп жарыялабайт.

Баракчанын жогору жагы

шилтемелер

  1. Albuquerque D, Stice E, Rodriguez-Lopez R, Manco L, Nobrega C (2015). Адамдын семирүүсүнүн генетикасынын учурдагы кароосу: молекулярдык механизмдерден эволюциялык көз карашка чейин. Mol Genet Genomics 290: 1190–1221. | макала |
  2. Boudreau AC, Milovanovic M, Conrad KL, Nelson C, Ferrario CR, Wolf ME (2012). Кемирүүчүлөрдүн мээсинде глутамат рецепторлорунун бөлүмдөрүнүн клетка бетинин экспрессиясын өлчөө үчүн протеин кайчылаш анализи. бододо, дарылоо. Curr Protoc Neurosci 5-бөлүм: Unit 5.30.1–5.30.19.
  3. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Кокаин үчүн жүрүм-турум сезгичтиги ядронун accumbens көбөйгөн AMPA кабылдагыч бетине сөз менен байланыштуу. J Neurosci 25: 9144–9151. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  4. Браун РМ, Купчик Ю.М., Спенсер С, Гарсиа-Келлер С, Спансвик Д.С., Лоуренс А.Ж. жана башкалар (2015). Диетадан келип чыккан семирүүдө көз карандылыкка окшош синаптикалык бузулуулар. Biol Психиатрия (басылмага чейин электрондук паб).
  5. Карр КА, Даниел ТО, Лин Х, Эпштейн ЛХ (2011). Патологияны жана семирүүнү күчөтүү. Curr Drug Abuse Rev 4: 190–196. | макала | PubMed |
  6. Конрад КЛ, Ценг К.Ю., Уэдзима Дж.Л., Реймерс Дж.М., Хенг ЛЖ, Шахам Ы. жана башкалар (2008). GluR2 жетишпеген AMPA рецепторлорунун пайда болушу кокаинге болгон каалоонун инкубацияланышына ортомчулук кылат. Nature 454: 118–121. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  7. Countotte DS, Schiefer C, Shaham Y, O'Donnell P (2014). Өспүрүм жана бойго жеткен келемиштерде AMPA/NMDA катышын жана сахарозаны эңсеген ядронун убакытка көз каранды төмөндөшү. Психофармакология 231: 1675–1684. | макала | PubMed | CAS |
  8. Калл-Кэнди С, Келли Л, Фаррант М (2006). Ca2+-өткөрүүчү AMPA рецепторлорун жөнгө салуу: синаптикалык пластика жана андан тышкары. Curr Opin Neurobiol 16: 288–297. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  9. Demos KE, Heatherton TF, Kelley WM (2012). Тамак-аш жана сексуалдык сүрөттөлүштөр ядросу аккумбенс активдүүлүгүндөгү жеке айырмачылыктар салмак кошууну жана сексуалдык жүрүм-турумду болжолдойт. J Neurosci 32: 5549–5552. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  10. Ди Сиано П, Кардинал Р.Н., Коуэлл РА, Литтл СДж, Эверитт Б.Дж. (2001). NMDA, AMPA/kainate жана допамин рецепторлорунун дифференциалдык катышуусу павловиялык мамиленин жүрүм-турумуна ээ болуу жана аткарууда ядронун өзөгүн түзөт. J Neurosci 21: 9471–9477. | PubMed | ISI | CAS |
  11. Dingess PM, Darling RA, Kurt Dolence E, Culver BW, Brown TE (2016). Майга бай диетанын таасири ортодогу префронталдык кортекстеги дендриттик омуртка тыгыздыгын азайтат. Мээнин структурасынын функциясы (басылмага чейин электрондук паб).
  12. Epstein DH, Shaham Y (2010). Чизкейк жеген келемиштер жана тамак-ашка көз карандылык маселеси. Nat Neurosci 13: 529–531. | макала | PubMed | ISI |
  13. Fedoroff IC, Polivy J, Herman CP (1997). Азык-түлүк сигналдарына алдын ала таасир этүүнүн токтоо жана чектөөсүз жегичтердин тамактануу жүрүм-турумуна тийгизген таасири. Аппетит 28: 33–47. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  14. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Нейрондук жана жүрүм-турумдук пластикалык кокаинди контролдонуучудан күчөтүлгөн колдонууга өтүү менен байланышкан. Биол Психиатрия 58: 751–759. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  15. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Кокаин үчүн кыймыл-аракетти сезүү глутамат кабылдагыч кайра бөлүштүрүү ролу. Neuropsychopharmacology 35: 818-833. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ жана башкалар (2011). AMPA рецепторлорунун суббирдиктеринин жана келемиш ядросунун TARPтеринин өзгөрүшү кокаинди кумарлануу инкубациясында Ca (2) (+) өткөрүүчү AMPA рецепторлорунун пайда болушуна байланыштуу. Neuropharmacology 61: 1141-1151. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  17. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG жана башкалар (2008). Семиздикке жакын келемиштерде кемчиликтүү мезолимбиялык допамин экзоцитозунун далили. FASEB J 22: 2740–2746. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  18. Kenny PJ (2011). Семирүү жана наркоманияда жалпы клеткалык жана молекулярдык механизмдер. Nat Rev Neurosci 12: 638–651. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  19. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Кокаин тажрыйбасы ядро ​​акументтериндеги эки багыттуу синаптикалык пластиканы башкарат. J Neurosci 27: 7921-7928. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  20. Ли БР, Ма ЫЙ, Хуан Ю, Ван Х, Отака М, Ишикава М жана башкалар (2013). Амигдала-аккумбенс проекциясында үнсүз синапстардын жетилиши кокаинге болгон каалоонун инкубацияланышына өбөлгө түзөт. Nat Neurosci 16: 1644–1651. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  21. Левин БЕ, Данн-Мейнелл АА, Балкан Б, Киси РЭ (1997). Sprague-Dawley келемиштерде диетадан келип чыккан семирүү жана каршылык үчүн селекциялык асылдандыруу. Am J Physiol 273(2 Pt 2): R725–R730. | PubMed | ISI | CAS |
  22. Ма YY, Ли БР, Ван Х, Гуо Ц, Лю Л, Куи Р жана башкалар (2014). Кокаинге болгон каалоонун инкубациясынын эки багыттуу модуляциясы үнсүз синапска негизделген префронталдык кортекстин аккумбенс проекцияларына чейин ремоделизациясы. Нейрон 83: 1453–1467. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  23. MacQueen JB. Көп өлчөмдүү байкоолорду классификациялоо жана анализдөөнүн кээ бир ыкмалары. Математикалык статистика жана ыктымалдуулук боюнча Беркли 5-симпозиумунун материалдары. Калифорния университетинин басмасы: Беркли, CA, 1966, 281–297-беттер.
  24. Murdaugh DL, Cox JE, Cook EW 3rd, Weller RE (2012). Жогорку калориялуу тамак-аш сүрөттөрүнө fMRI реактивдүүлүгү арыктоо программасында кыска жана узак мөөнөттүү натыйжаларды болжолдойт. Neuroimage 59: 2709–2721. | макала | PubMed |
  25. Нелсон CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME (2009). Амфетаминге болгон жүрүм-турумдук сенсибилизация чычкан ядросунда глутаматтык рецептордун бетинин экспрессиясынын өзгөрүшү менен коштолбойт. J Neurochem 109: 35–51. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  26. Oginsky MF, Maust JD, Corthell JT, Ferrario CR (2016). Кокаин менен шартталган кыймыл-аракеттин сезгичтиги жана чоңдордогу NAc орто тикенектүү нейрондорунун ички козголушу, бирок диетадан келип чыккан семирүүгө дуушар болгон өспүрүм келемиштерде эмес. Психофармакология 233: 773–784. | макала | PubMed |
  27. Paxinos G, Watson CJThe Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6th edn. Академиялык басма сөз: Берлингтон, MA, АКШ, 2007.
  28. Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME (2011). Көз карандылык менен байланышкан мээ аймактарында AMPA кабылдагыч суббирдик курамынын сандык талдоо. Brain Res 1367: 223–233. | макала | PubMed | CAS |
  29. Robinson MJ, Burghardt PR, Patterson CM, Nobile CW, Akil H, Watson SJ жана башкалар (2015). Диетадан келип чыккан семирүүгө дуушар болгон келемиштердеги стриаталдык системалардагы жеке айырмачылыктар. Neuropsychopharmacology 40: 2113-2123. | макала | PubMed |
  30. Robinson TE, Berridge KC (2008). карап чыгуу. Көз карандылыкты стимулдаштыруучу сенсибилизация теориясы: кээ бир актуалдуу маселелер. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 363: 3137–3146. | макала |
  31. Rogers PJ, Hill AJ (1989). Тамак-аш стимулдарына гана таасир эткенден кийин диетаны чектөөнүн бузулушу: чектөө, ачкачылык, шилекей жана тамак-аштын ортосундагы өз ара байланыш. Наркомандардын жүрүм-туруму 14: 387–397. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  32. Scheyer AF, Wolf ME, Tseng KY (2014). Белок синтезине көз каранды механизм кокаинди өз алдынча башкаруудан чыгуу учурунда ядронун синапстарында кальций өткөрүүчү AMPA рецепторунун өткөрүлүшүн камсыздайт. J Neurosci 34: 3095–3100. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  33. Sesack SR, Грейс АА (2010). Кортико-базалдык ганглия сыйлык тармагы: микросхема. Нейропсихофармакология 35: 27–47. | макала | PubMed | ISI |
  34. Small DM (2009). Сыйлыктын нейрофизиологиясындагы жеке айырмачылыктар жана семирүү эпидемиясы. Int J Obesity 33: S44–S48. | макала |
  35. Soussignan R, Schaal B, Boulanger V, Gaillet M, Jiang T (2012). Тамак-аш стимулдарынын көрүнүшүнө жана жытына оозеки реактивдүүлүк. Ашыкча салмактуу балдардагы тамак-аш сыйлыктары менен байланышкан алдын ала жактыруу үчүн далилдер. Аппетит 58: 508–516. | макала | PubMed | ISI |
  36. Stice E, Dagher A (2010). Адамдардагы допаминергиялык сыйлыктын генетикалык өзгөрүшү. Форум Nutr 63: 176–185. | PubMed |
  37. Stice E, Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2012). Семирүү эпидемиясына мээнин сыйлык схемаларынын салымы. Neurosci Biobehav Rev 37(Pt A): 2047–2058. | макала | PubMed | ISI |
  38. Tukey DS, Ferreira JM, Antoine SO, D'Amour JA, Ninan I, Cabeza de Vaca S жана башкалар (2013). Сахарозаны жутуу AMPA рецепторлорунун тез сатылышын шарттайт. J Neurosci 33: 6123–6132. | макала | PubMed |
  39. Valenza M, Steardo L, Cottone P, Sabino V (2015). Диетадан келип чыккан семирүү жана диетага туруктуу келемиштер: D-амфетаминдин пайдалуу жана аноректикалык таасириндеги айырмачылыктар. Психофармакология 232: 3215–3226. | макала | PubMed |
  40. Vezina P (2004). Орто мээнин допамин нейронунун реактивдүүлүгүн сезгичтештирүү жана психомотордук стимуляторлорду өз алдынча башкаруу. Neurosci Biobehav Rev 27: 827–839. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  41. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013). Семирүү жана көз карандылык: нейробиологиялык кайталануулар. Обес Аян 14: 2–18. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  42. Vollbrecht PJ, Mabrouk OS, Nelson AD, Кеннеди RT, Ferrario CR (2016). Семирүүгө жакын келемиштердин стриаталдык допаминдик системаларындагы алдын ала болгон айырмачылыктар жана диетадан келип чыккан өзгөрүүлөр. Семирүү 24: 670–677. | макала | PubMed | CAS |
  43. Vollbrecht PJ, Nobile CW, Chadderdon AM, Jutkiewicz EM, Ferrario CR (2015). Семирүүгө жакын келемиштерде тамак-ашка болгон мотивациядагы жана кокаин менен шартталган кыймылга сезгичтиктин алдын ала болгон айырмачылыктары. Physiol Behav 152(Pt A): 151–160. | макала | PubMed |
  44. Ван Х, Кэйхилл ME, Вернер КТ, Кристоффел ди-джей, Голден SA, Си Зи жана башкалар (2013). Калирин-7 кокаин менен шартталган AMPA кабылдагычын жана омуртка пластикасын ортомчулук кылып, стимул сезгичтигин камсыз кылат. J Neurosci 33: 11012–11022. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  45. Wolf ME (2016). Туруктуу кокаин кумарынын негизинде синаптикалык механизмдер. Nat Rev Neurosci 17: 351–365. | макала | PubMed |
  46. Wolf ME, Ferrario CR (2010). Ядродогу AMPA рецепторунун пластикасы кокаинге көп жолу кабылгандан кийин. Neurosci Biobehav Rev 35: 185–211. | макала | PubMed | ISI | CAS |
  47. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X (2003). Допамин кабылдагычтары синаптикалык пластикалык таасир этиши мүмкүн болгон механизмдер. Ann NY Acad Sci 1003: 241–249. | макала | PubMed | CAS |
  48. Wolf ME, Tseng KY (2012). VTA жана ядродогу кальций өткөрүүчү AMPA рецепторлору кокаиндин таасиринен кийин: качан, кантип жана эмне үчүн? Front Mol Neurosci 5: 72. | макала | PubMed | CAS |
  49. Wyvell CL, Berridge KC (2000). Intra-accumbens амфетамин сахарозанын сыйлыгынын шарттуу стимулдуулугун жогорулатат: жакшыртылган "жакшы" же жооп кайтаруусуз сыйлыктын "каалоосун" жогорулатуу. J Neurosci 20: 8122–8130. | PubMed | ISI | CAS |
  50. Wyvell CL, Berridge KC (2001). Мурунку амфетаминдин таасири менен стимулдаштыруучу сезгичтик: сахароза сыйлыгын алуу үчүн сигналдан улам пайда болгон "каалоо" күчөгөн. J Neurosci 21: 7831–7840. | PubMed | ISI | CAS |
  51. Yokum S, Ng J, Stice E (2011). Көтөрүлгөн салмак жана келечектеги салмак кошуу менен байланышкан тамак-аш сүрөттөрүнө көңүл буруу: fMRI изилдөө. Семирүү (Silver Spring) 19: 1775–1783. | макала | PubMed |