Налоксон келемиштер боюнча инкубаторго сахароза самаган ошондой але (2007)

. Author жазма; КУП 2010 Jun 5 жеткиликтүү.

акыркы редактору катары жарыяланган:

Psychopharmacology (Берл). 2007 Nov; 194 (4): 537-544.

Жарыяланган онлайн 2007 Jul 13. чтыкта:  10.1007 / s00213-007-0868-ж

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

жалпылаган

Негиздеме

Карточкалар-жасалма каалоо дары жасап мурда бузулуусунун жеп өбөлгө түзөт. Opiate Душмандарыбыз дары жана азык-түлүк үчүн сугарып азайтуу боюнча натыйжалуу болушу үчүн көргөзүлө баштады. Каалоо, демөөрчү мурда бир сыйлык, көбөйүп, же инкубатордон, мажбурлап орозо үстүнөн кайталануу мал модели менен байланыштуу үчүн жооп катары аныкталган.

милдеттери

Бул кагаз сахароза самаган инкубаторлор боюнча, апийимге окуянын Налоксонду anticraving кесепеттерин аныктоо үчүн багытталган.

ыкмалары

106 эркек Лонг-Evans чычкандар дүлөй 10% сахароза чечим 2 ч талап кылышты / күнгө 10 күн. же күнгө 1 же 30 аргасыз кармануунун жөнүндө, чычкандар 6 ч анан наборун менен иштөөгө да бар (IP) ийне менен эле тукуму курут болот деп жооп берген (0.001, 0.01, 0.1, 1, же 10 мг / кг). Буга чейин өзүн-өзү башкаруу окутуу учурунда ар бир сахароза берүү менен сунушталган обонду + жарык бүркөлө берүүнүн чычкандар анда 1 ч үчүн иш-аракет кылган.

натыйжалары

чычкандар тукум курут жана күн 30 и күнү 1 боюнча наборун төмөнкү (самаган Инкубатордун) дагы жооп берди. 10 күнү төмөнкү 1 мг / кг жооп азайтуу үчүн тездик тышкары, налоксон күнү 30 негизинен натыйжалуу болгон. On күнү 30 налоксон кыйла 0.1 мг / кг-дан тышкары, бардык дозалар боюнча жооп кыскарган.

Тыянактар

апийимге душманын үчүн аяр убакыт көз каранды өсүшү кант аргасыз ичпей төмөнкү апийимге системасында убакыт көз каранды өзгөртүүлөр менен шайкеш келет. Бул өзгөртүүлөр жарым-жартылай сахароза самаган укма жашырылган болушу ыктымал. Мындан тышкары, бул жетишкендиктер узак орозо бир anticraving дары катары иштөөгө жана пайдаланууну камсыз кылуу үчүн колдонулушу мүмкүн.

Keywords: Көз карандылык, Жеп-Naltrexone, семирүү, Opiate, арматура, багынбоо

тааныштыруу

тамак-аш тиркелген ДК жана жаман жүрүм-турумга көз карандылык жайылган (; ; ). Семирүү, көп учурларда ашыра тоюу, натыйжасы, АКШда курсу акыркы 20 жыл (CDC) эки эсе эле өзгөчө негизги коомдук саламаттыкты сактоо кризис болуп саналат. Мындай көз-байланыштуу проблемаларды чечүүгө, ал ашыкча дары жана азык-түлүк алууга салым жараяндарды түшүнүү Ошондуктан маанилүү.

Азык-түлүк жана дары-дармек сыйлык окшош нейрон схемотехникасын ортомчулугу аркасында жатышат (). ultrastructural мээ өзгөртүү боюнча дары кыянаттык менен узак мөөнөттүү кесепеттерге алып келсе, кыязы, начар иштеген азык-адаттары менен айырмаланат, ал эми (), Ар түрдүү класстар белектерин жөнүндө окуп ортомчулук нейрон = ртъъл = (мисалы, тамак-аш күнү дары), балким, окшош (). Мындай иштеп чыгуу, ошондой эле жүрүм-турумдук өзгөрүүлөрдү (окутуу), алар көп учурда көз карандылык жүрүм-жаныбарлардын моделдерин пайдалануу менен изилденген ылайык ().

кылчумун, сыйлык Карточкалар-азгырган көндүм издеген дарыны Нейробиология түшүнүк берген бир үлгү болуп саналат () Жана тамак-аш көздөгөн кирип жакында түшүнүү (, ; ). Бул мал модели боюнча, чычкандар мурда бир сыйлык менен өзүн-өзү башкаруу менен байланышкан бир өбөлгө (обон + жарык) сунуштамасы боюнча кабыл алышат. жооп масштабы сыйлык көздөгөн бир чара катары кабыл алынган жана "каалоолору" чарасы катары кызмат кылат. ушул моделди пайдалануу менен, биз жана башка аныкталган жана өзүн-өзү башкаруу орозо учурунда дары жана азык-түлүк гана таяна үчүн жооп убакыт көз каранды жогорулашына мүнөздөлөт (; сын-пикирлер үчүн). кант үчүн самаган "инкубатор" аны азайтуу үчүн арналган курал туруштуу табылгага тышкары (мисалы, кант ККсынын кызматкери менен; ), Биз келемиш аз 1 күнү VS аргасыз кармануунун 1 айдан кокаин жооп-potentiating таасиринен сезимтал экенин байкашкан (). Бул ачылыш мээнин сыйлык системаларынын маселе боюнча убакыт көз каранды түрдө өзгөртүү тууралу сунушу менен, кантип мындай жибергич системалары жабыр тартышы мүмкүн, карап же сахароза самаган көбөйүү салым кошуу үчүн бизди алып келди.

апийим бир талапкер системасы болуп саналат. Opiate Душмандарыбыз (адатта, налоксон же naltrexone) тамак-аш bingers жана / же семиздик менен жеке адамдар тарабынан азык-түлүк жана азык-түлүк жыйып алууну азайтууга табылды (; ). Ошондой эле чылым жана ичимдик самаган төмөндөйт (; ). келемиштер менен изилдөөлөрдө, naltrexone кокаин таяна үчүн жооп кыскарышы (), Спирт кал таасири төмөнкү спирт (), Ошондой эле алкоголь-жупташкан басмырлоочу сигналга алдында жооп (). Мындан тышкары, кокаин үйрөтүлгөн келемиштер менен, Ошол героин орозо кийинчерээк көбүрөөк залакасын тийгизген и мурда жүрүм-кайчылаш сезимталдыкты деген издеп кокаин кайра калыбына келтирүү жөнүндө экенин DA же апийимге системасы (же экөө тең) же каалоосу менен инкубаторлор үстүнөн бузулат. DA релиз ядросу accumbens (етту) менен ventral tegmental аймакка апийимге agonist / душманын боюнча microinjection менен / азайган көбөйгөн (VTA; ; ) Жана ички апийим келемиштер-жылы азык-түлүк алууну салууда (), Анын ичинде тамак-аш түрткү жалмап (). Ошондуктан, биз бир сахароза-жупташкан бүркөлө үчүн жооп байланыштуу DA аяр мажбур кармануунун таасир байкалган эле (), Биз да сахароза-жупташкан бүркөлө үчүн жооп кайтаруу маселелери боюнча апийимге системасына таасир будамайлоо убакыт көз каранды таасир көрөм деп гипотеза.

ушул изилдөөнүн, биз сахароза самаган инкубаторлор боюнча апийимге окуянын Налоксонду таасирин баалоо. шартталган сыйлык боюнча апийимге роялда таасири катары сыйлык каалоосу менен гана укма болсун, али көп мүнөздөлгөн, биз изилдөөгө кенен доза диапазонун тандалып алынган эмес. Мурунку изилдөөчүлөр (; ; ; ; ; ; ; ) Ultralow менен иштөөгө жана ушул сыяктуу naltrexone жана жүрүм-турумдук тиешелүү таасирлерди сүрөттөгөн (ылдый 1 макаласын / кг), өтө аз (30 нг / кг) жана орточо (1-5 мг / кг) салыштырмалуу жогорку дозасы спектрин (чейин 20 мг / кг). Биз абдан салып доза жогорку чөйрөсүнө submoderate менен доза тандап төмөн / ultralow аралыгы nonclassic (эмес кабылдагыч-жабуунун) механизмдер менен каршы туруу мүмкүн ().

Материалдар жана ыкмалар

жаныбарлар

Субъектилери 106 эркек Узак Evans чычкандар (350-450 г) Батыш Washington University Психология бөлүмү башжазуу породалар эле. келемиш ар бир дүйшөмбү, шаршемби, жана эксперименттер узактыгы боюнча жума күнү таразага тартышчу. чычкандар Mazuri Rodent Таблеткалар боюнча жүргүзүлөт, ошондой эле суу менен жалпы тартипте белгиленген учурлардан тышкары адам ад либитум камсыз болгон. гранул жана суу, ошондой эле жалпы тартипте белгиленген башка учурларда, өз алдынча башкаруу бөлмөлөрүнүн жеткиликтүү ад либитум болду. Бардык чычкандар, алар өз алдынча башкаруу ашканаларга алып жатканда бир жеке башжазуу сайын даярдоо же сыноо учурунда башка сессияларын бөлмөсүнө бойдон. чычкандар бир тескери 12 боюнча колдоого алынган: 12 ч жарык-караңгы айлампасын 7 AM өчүрүп чырактары менен келемиштер жүзөгө бардык жол-жаныбарларды багуу үчүн NIH көрсөтмөлөрдү артынан Батыш Washington University Animal сактоо жана пайдалануу боюнча комитет тарабынан кабыл алынган.

аппаратура

бир Med Associates (Грузия, VT) системасы менен көзөмөлдөгөн өз алдынча башкаруу бөлмөсү, эки рычагдарын бар болчу, бирок, бир гана калтек (жигердүү, суурма дүлөй) куюунун насосту жандандырылды. башка рычаг (бир жигердүү, туруктуу дүлөй) боюнча бир апталык да жазылган. 10% сахароза чечим оозеки керектөө (Med Associates) үчүн суюк тамчы баштыкча салып берди. бөлмөлөр төрт Infrared ринги жана аныктагыч (Med Associates) бир Tic-Tac-Toe структурасындагы түздөлгөн (дубалга ар 10.5 см алдыңкы устундарын, каптал дубалга ар 6 см устундарын) болгон өзүн-өзү башкаруу бөлмөсүнө боюнча, ар бир 4.5 см жогору дат баспас болоттон жасалган бар кабат. эмитент / детекторлор, эшиктин же арткы дубалга же каптал дубалдарына plexiglass чаптоо-баракчаларына жайгаштырылган plexiglass коюлду. устундары менен толук тынымсыз санын эсептөө, ошондой эле белгиленген. буту-аракет системасы Med Associates маалыматтарды топтоо системасына киргизилген болчу.

Жалпы жоболор

Келемиштер биринчи тренингге 17 саат калганда үй капастарында суудан кур калышкан. Башында суу өзүн-өзү башкаруу бөлмөлөрүндө жок болчу, бирок чычкандар сахарозага ишенимдүү жооп берүүгө үйрөнгөндө (> 20 сахарозаны жеткирүү / күн), же келемиштер үчүн өзүн-өзү башкаруу боюнча 3 күндүк тренингден кийин өзүн-өзү башкаруу бөлмөлөрүнө кайтарылып берилген. сахарозаны басканды жай үйрөнүшкөн. Суу 48 сааттык ажыратуудан кийин үйдүн капастарына кайтарылды. Эксперимент үч баскычты камтыды: окутуу, кармануудан баш тартуу жана тестирлөө. Кириш сөзүндө айтылгандай, тестирлөө баскычында жооп берүү (калыбына келтирүү шарттары) кумардын индекси катары кабыл алынган. Сыноо учурунда рычаг баскычтары эч качан сахароза менен бекемделген эмес. Окутуу жана тестирлөө эртең мененки саат 8: 30да башталды

окутуу этабы

Радж суюк тамчы баштыкча салып өзүн-өзү башкаруу кант (0.2 мл) окуудан өтүштү. Окутуу 10 күн сайын үзгүлтүксүз арматуралар тартибине ылайык 2-ч сессияларында (ар бир дүлөй басма сөз күчөтүлгөн болчу), ар бир тапкан сыйлык кийин 40-с күтүү менен өткөрүлдү. Lever пресстер күтүү учурунда санап, бирок натыйжасы жок болчу. Ар бир сессия бүт сессиясына калган кызыл houselight жарыктандыруу активдүү куралы киргизүү менен башталды. А 5-с обон (2,900 Hz, тек-жайы жогоруда 20 дБ) + жарык (активдүү куралы жогору 7.5 W ак жарык) дискреттик татаал шарты ар бир сыйлык жеткирүүнү коштолгон. Ар бир сабактын аягында, houselight өчүрүлгөн жана активдүү дүлөй жоюлду. тапкан сыйлыктардын саны чектелбейт болчу.

Аргасыз-антынын баскычы

даярдоо этабы жылдын акырына карата абал боюнча, келемиштер (n= 8-11 чычкандар / топ) туш келди аргасыз-антынын мезгилдерде (1 же 30 күн) бирине берилген. Тренинг-туруму (сахароза ичүү, жигердүү жана жигердүү эмес жооп дүлөй) топтор олуттуу окутуу учурунда бири-биринен айырмасы деле жок камсыз кылуу үчүн топтордун ортосундагы салыштырганда алынган. чычкандар аргасыз кармануунун узактыгы башжазуу жашаган. Туздуу сайганда жаныбарларды Хоккайдо үчүн сыноо алдында 2 күн Түштөн кийин ишке ашырылат.

Testing этап: курут жооп

тестирлөө күнү, бардык чычкандар, алар буга чейин активдүү куралы боюнча 6 жооп / 1 с кем болгон жок болуу критерийин чейин 5 мүн бөлүнүп 15, 1-ч кырылуу сессиялар берилди. обон + жарык дискреттик кал жолугушуу учурунда катышкан эмес. Ар бир 1-ч сессиясынын houselight жигердүү куралы жана жарык киргизүү менен башталды. Ар бир сабактын аягында, houselight өчүрүлгөн, ал эми жигердүү дүлөй жоюлду. Эки чычкандар 1-жооп / 15 ч критерийин жетүү үчүн кошумча 1-ч кырылуу сессияны берилди.

Testing этап: бүркөлө үчүн жооп

Бул сессия акыркы 5-ч кырылуу жыйынында кийин 1 мүн баштады. наборун иштөөгө Intraperitoneal ийне менен (0.001, 0.01, 0.1, 1, же 10 мг / кг), бул сессияга чейин дароо кетти. Буга чейин активдүү куралы боюнча аракеттер 1-с күтүү менен туруктуу өкүл белгиленген обон + жарык бүркөлө сунуштамасы алып жиберсем, кабак-жасалма сахароза деле сыналышы 40-ч жыйынында турган.

Testing этап: буту-иш-аракеттери

Таяныч иш сыноо баскычында да жыйналды.

Маалымат талдоо

окутуу этабы

Daily сахароза тапшырмалары (настойка), активдүү дүлөй берүү жана жигердүү эмес дүлөй жооп өзүнчө кайталап чаралар ANOVAs (RM ANOVAs) (окутуу күн 1-10) Time пайдалануу жана күнүн кошумча ортосундагы-топ себептер менен анализделген (1 же 30) жана ар кандай убакыт пунктка жана иштөөгө ар кандай дозада менен сыналган чычкандар барабар билим алган текшерүү үчүн Dose (туздуу, 0.001, 0.01, 0.1, 1, же 10 мг / кг налоксонду).

Testing этабы

кырылуу сессияларында маалыматтар (курут жооп) жана издеген кал айынан кант боюнча тест (бүркөлө үчүн жооп) жигердүү куралы боюнча буга чейин активдүү куралы жана жоопторго жалпы nonreinforced жооп үчүн өзүнчө талдоого алынды. Бул маалыматтар Day (1 же 30) жана Dose ортосунда-топ себептер менен ANOVA жардамы менен талданды (туздуу, 0.001, 0.01, 0.1, 1, же 10 мг / кг налоксонду). Кийинки RM Дисперс топтор дары менен иштөө алдында бир айырмасы деле жок наборун иштөөгө менен сыналышы мүмкүн экенин ырастоого жооп активдүү башкарчумун жооп курут жүргүзүлгөн. Бул ANOVA-жылы, убакыт 6, 1 ч кырылып сабак болду. кал сессияларын курут жалпы таяныч эсеби жооп жана жооп да күнү жана Dose себептерин колдонуп өзүнчө ANOVAs менен текшерилген. Коштошкон-үлгүлөр t тесттер туздуу мамиле топтор калыбына келтирүү жол-жобосу да аргасыз антынын убакыт пунктка жооп күчтүү сүйлөй айынан өндүрүлгөн экенин текшерүү үчүн активдүү дүлөй кал сессиясына жоголуу алтынчы сааттан кийин жооп жана жооп ортосунда жүргүзүлгөн. Көз карандысыз-үлгүлөр t тест сахароза самаган Инкубатордун текшерүү үчүн туздуу мамиле күнү 1 тобу жана туздуу мамиле күнү 30 топтун ортосундагы кал сессиясына болууга жооп активдүү дүлөй менен жүзөгө ашырылган.

Бардык статистикалык салыштыруу SPSS версия 12.0 жардамы менен жасалды. Post туз салыштыруулар ANOVA төмөнкү Гашык тест аркылуу кабыл алынган. Group маалыматтар текст жана сандарда Г. KJENN ± катары берилет.

натыйжалары

окутуу этабы

ырааттуу өз алдынча башкаруу жүрүш эмес, беш чычкан (окутуу орточо Infusions орточо төмөн ашкан 2 стандарттык четтөөлөр болгон) изилдөөгө алынып салынды. өзүн-өзү башкарууга ээ болгон адамдар (N= 106), сахароза төрөттөрдүн саны убакта он күндүк окутуу сессияларында [таасир көбөйгөн F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Мындан тышкары, активдүү рычагга жооп берүү тренингдин жүрүшүндө көбөйгөн [Time of effect, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] жигердүү эмес рычагга жооп берип жатып төмөндөгөн [Time effect, F (9, 846) = 56.8, pРычагдардын ортосундагы күчтүү дискриминацияны көрсөткөн <0.001]. Окутуунун акыркы күнүндө чычкандар орто эсеп менен активдүү рычагга 167 ± 11.4 жолу, ал эми жигердүү эмес рычагга 3.4 ± 0.5 жолу басышты. Күн же Дозанын эч кандай олуттуу таасири же өз ара аракети болгон жок, бул көрсөткүчтөр боюнча, бардык тестирлөө үчүн Дозанын жана Дозанын иш-аракеттеринен мурун бардык топтор барабар болгон.

Testing этап: курут жооп

аргасыз кармануунун 30 күнү тукум курут үчүн сыналган келемиш, күнү күнү 1 [күчүнө сыналышы келемиштер жигердүү куралы көбүрөөк жооп F (1, 94) = 47.1, pСахарозага болгон кумардын инкубациясын көрсөткөн <0.001]. 1-күнү жооп берген жигердүү рычаг 63.3 сааттын ичинде 5.2 ± 6 жоопту, 135-сааттагы 8.9 ± 6 жоопту салыштырганда 30-күнү. Материалдарда жана методдордо көрсөтүлгөндөй, өчүрүүнүн 6 с. Ичинде жооп берген рычагынын кийинки RM ANOVA 6, 1-h сессиялары) күндүн негизги таасири менен жалпы жооптун убакытка жараша өсүшүн тастыктады, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 жана убакыт менен өз ара маанилүү күн, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Бул өз ара аракеттенүү, убакыттын олуттуу негизги таасири менен, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 тукум курут болгон 6 сааттын ичинде жооптун олуттуу төмөндөшүн тастыктады. Дозанын эч кандай олуттуу таасири болгон эмес, ошондой эле Күн менен убакыттын өз ара аракеттенүүсү болгон эмес, бул 1-же 30-күндөгү топтор кийин физиологиялык эритинди же налоксон менен сайылган, дары-дармек менен иштөө алдында статистикалык жактан окшош экендигин көрсөткөн. Эки күндө тең 6 сааттык өчүү убактысы, 1 саатта жооп берүү менен жооп берүү ылдамдыгынын кескин төмөндөшү болду (36.6 ± 3.5 жана 64.6 ± 4.9 жооптор, 1-күн жана 30-күн) саат 6га караганда бир топ жогору ( 3.0 ± 0.4 жана 7.8 ± 1.1 жооптору, 1-күн жана 30-күн).

30 ч ашуун жигердүү дүлөй жооп да 7.4 ± 1.8 жооп аз VS 20.2 күнү менен 1.7 ± 6 орточо жогору болду, күн 1 жана 30, тиешелүүлүгүнө жараша, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. 30-күнү жана 1-күнү болгон 3,154.4 ± 113.1 жана 3,932.8 ± 111.4 фотобаяндарынын орточо эсеп менен 6 саатта, 1 жана 30 күндөрдө, XNUMX-күнү жана XNUMX күнүндө сыноо учурунда дагы көп фотобам тыныгуулары болду, тиешелүүлүгүнө жараша, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. DOSE эч кандай таасир эткен жана жигердүү рычаг жооп же кыймыл-аракет үчүн эч кандай олуттуу өз ара болгон (p 0.2 0.8 чейин) чейинки баалуулуктарды андан ары дарылоо топтор туздуу же налоксон киргизилгенге чейин бир айырмасы деле жок болуп көрсөткөн.

Testing этап: бүркөлө үчүн жооп

туздуу-мамиле топтор үчүн активдүү дүлөй жооп эки күн 1 жана аргасыз кармануунун 30 боюнча жоголуу Алтынчы сааттан и кал сессиясына жооп көбүрөөк болгон. The t баалуулуктар болду t (10) = - 2.6, p<0.05 1-күн үчүн t (6) = -5.8, p0.001-күн үчүн <30 (маалыматтар көрсөтүлгөн жок). Демек, туздуу абалдагы келемиштер сахароза-жупташкан таянага ишенимдүү жооп беришкен. ANOVA активдүү рычагдын жооп берүү учурунда жооп берүү сессияларына жооп берүү күндүн олуттуу таасирин көрсөттү, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, доза, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 жана Доза боюнча бир күн өз ара аракеттенүү, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Бул, туздуу күн менен туздуу 1-күндүн ортосундагы олуттуу айырмачылыкты аныктоо менен коштолсо, t (16) = - 6.1, p<0.001, жана маалыматтарды текшерүү (Анжир. 1) Сахароза-жупташкан бүркөлө самоо бир укма көрсөтүлгөн. Материалдар жана ыкмалар, бул бир эле көрүнүп тургандай t тест деле ошол укма текшерүүдө бурмалануу текшерүү туздуу мамиле келемиштер байкалган ошондой кылды. Бул ар бир учурда иштөөгө таасирин текшерип-инкубаторлордун таасирин алып, андан кийин керек болчу. Биз эки ыкмаларды колдонуп кылды. Биринчиден, биз жөн гана күн 1 жана 30 жөнүндө маалыматтарды өз алдынча каралат. күнү жооп активдүү куралы боюнча Дисперс 1, иштөөгө эч кандай негизги таасир көрсөттү F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Бирок, туздуу топ жана 10 мг / кг топтун ортосунда салыштыруу жооп налоксон бөгөт коюу маселелери карата айгинелеп (p= 0.06). күнү жооп активдүү куралы боюнча Дисперс 30, иштөөгө олуттуу негизги таасир көрсөттү F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Кийинчерээк олуттуу айырмачылыктар көрсөтүлгөн Анжир. 1. Экинчиден, ачык күн 1 и күнү 30, биз күн 1 наборун орточо наборун пайызга чейин жооп (күн 1 бир пайыз катары жооп маалыматтарды берүү аркылуу инкубаторлордун таасири жок жана күнү менен иштөөгө жана натыйжалуулугун салыштыруу 30 жооп аракет катары күн 30 наборун бир пайызы). Дисперс бул кайра ортосунда-топ нерселерди колдонуу менен маалыматтарды күнү (1 же 30) менен аткарылат жана Dose (0.001, 0.01, 0.1, 1, же 10 мг / кг налоксонду) болгон. Дисперс анализи, күнүнө бир олуттуу таасир көрсөттү F (1, 78) = 4.7, p<0.05, доза, F (4, 78) = 2.6, p<0.05 жана Дозанын өз ара аракеттенүүсү менен дээрлик маанилүү күн, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Бул ортосундагы-субъекттеринин дизайн эле, бул ыкма субъекттин дары-таасир жүрүм өзүнүн баштапкы (ичинде-субъекттерине дизайн) салыштырганда болушунча көп статистикалык бийликти камсыз кылбайт; Бирок, буга чейин дагы бир өзгөрмөнүн таасиринен улам ар кандай топторго дары таасирин салыштырып статистикалык ыкмасын камсыз кылат. көрүнүп тургандай Анжир. 2Налоксон сыналган 30 төмөн дозасын боюнча 1 күнү 2 VS күнү натыйжалуу болгон (0.001 жана 0.01 мг / кг). Figure 2 100 бөлүнүп туздуу маалыматтар менен иштөөгө жана натыйжалуулугун жеткирүүгө жооп кал активдүү куралы үчүн жооп бөгөт коюу маселелери боюнча пайызын берет (100% жооп толук жоюу мүмкүн эмес).

Анжир. 1 

күн 1 күнү күнү күнү 30 сахароза-жупташкан бүркөлө үчүн жооп боюнча иштөөгө Effects. Деген ± Шемс активдүү дүлөй жооп үчүн көрсөтүлгөн. Жылдызча 1 күндөн тартып кыйла айырмаланып турат (укма туздуу топтор баса үчүн гана көрсөтүлгөн ...
Анжир. 2 

күн 1 күнү күнү күнү 30 сахароза-жупташкан CUE үчүн жооп боюнча иштөөгө жана натыйжалуулугу. Ар бир топ үчүн эсептелген ± Шемс наборун 100 наборун минус пайызга (пайыз жооп үчүн көрсөтүлгөн билдирет жооп наборун бөлүнгөн бүркөлө үчүн жооп катары ...

жооп жигердүү дүлөй, 30 күнү 1 күнү күнү күнү жогору болгон F (1, 94) = 8.8, p<0.01, бирок Дозанын таасири болгон жок жана олуттуу өз ара аракеттенүү болгон жок. Активдүү эмес рычагдын "инкубациясы" чындыгында бир аз эле, орто эсеп менен 0.8-күнү 0.4 ± 1 жооп, 2.4-күнү 0.4 ± 30 жооп болду.

Таяныч иши жигердүү дүлөй жооп катары, тезирээк үчүн жооп учурунда, 30 күнү 1 күнү күнү күнү жогору болгон, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Ошо сыяктуу эле, DOSEдин таасири болгон жок жана олуттуу өз ара аракеттенүү болгон жок. Кыймылдаткыч иш-аракеттери орто эсеп менен 516-күнү 53.3 ± 1 фотобам тыныгуулары менен 672-күнү 52.5 ± 30 фотобам тыныгуулары болгон.

талкулоо

Ушул изилдөөнүн алгачкы жана мажбурлап орозо кийинчерээк убакыт жактан да бир сахароза-жупташкан бүркөлө үчүн жооп бөгөт коюу маселелери боюнча, апийимге окуянын Налоксонду натыйжалуулугун карап. Налоксон аргасыз кармануунун 1 күнү VS 1 айда дээрлик гана жооп атомчу табылган (Анжир. 1). Мындан тышкары, бир дозасын-натыйжа байланышы күнү 30 налоксон кыйла төмөн дозасын боюнча жооп аттенюатор (0.001 жана 0.01 мг / кг) жана жогорку дозада (1 жана 10 мг / кг) байкалган, бирок аралык доза (0.1 мг / кг; Анжир. 1). Бул жыйынтыктар налоксон бир тамак-аш, жупташкан бүркөлө үчүн жооп азайтуу боюнча натыйжалуу болот деп гипотеза колдоо. Бул мындан ары сахароза самаган укма жарыш кээ бир жагын (лор) сахароза өз алдынча башкаруунун орозо аргасыз бир нече аптадан бери апийимге системасынын бир убакыт көз каранды өзгөрүү бар экенин эске алып барат. чычкандар күнү 30 боюнча иштөөгө аз дозада өтө сезгич болуп Жалпысынан алганда, (Анжир. 2), Биз апийимге системасынын кээ бир түрлөрүнө сахароза өз алдынча башкаруунун аргасыз кармануунун 1 ай ичинде назик болуп калат деген жыйынтыкка келишкен.

адамдардын тамеки, спирт ичимдиктерин жана азык-түлүк гана таяна таасири боюнча кайталоо окшош бул чычкан моделинин налоксон менен каалоолору азаюусу менен иштөөгө anticraving кесепеттерин сүрөттөлгөн (; ; ; ). Мындайча айтканда, жаныбарлардын модель күчкө ээ болот. Бирок, буга кант бар көрсөтүү менен, басмырлоочу сигналга алдында жооп кайтаруу маселелери боюнча naltrexone бир дозаны колдонуу менен акыркы бир изилдөөдө болсо, жооп коюлтулган боюнча naltrexone кандай таасир таба алган жок (). Бул карама-каршылык улам бир нече усулдук маселелери мүмкүн. Биринчиден, биз улам мурда кант менен жупташкан бир дискреттик бүркөлө мъмкън тапшырганга чейин, адатым изилдеп жатканда бир басмырлоочу сигналга таасири бааланат. таяна ушул ар түрдүү иштетүү башка нейрон субстраттардын талап көрүнөт (; ). Экинчиден, биз абдан мажбурлап 30 күнү менен иштөөгө жана ишенимдүү таасир берген антынын байкалган убакытка тукум курут жөнүндө 15 күн өткөндөн кийин жооп сыналган. Налоксонду жана naltrexone арасындагы айырманы түшүндүрүү натыйжалуулугун айырмачылыктарга карап чыгуу да бар; Бирок, бул naltrexone дозасы (2.5 мг / кг) сыяктуу күмөн биздин чоъураак дозаларда окшош болгон. naltrexone узак жарым жашоо башка, иштөөгө жана naltrexone доза бири-бирине окшош ().

Биз ушул изилдөөдө Налоксонду таасирлери соматикалык алуу белгилерин Гиресун менен жүрүш-туруш бөгөт коюу менен байланыштуу болгон дегенге ишенген эмес. Биздин чычкандар чейин же налоксон башкаруу кийин да апийимге көз каранды кандайдыр бир түшүнүксүз соматикалык кереметтерди көрсөтө албады. системалуу түрдө баа жок болсо да, биз классикалык апийимге алуу (piloerection, ич, тиштер жатышы же башка диркирегенин / чайкап) мажбур орозо учурунда же сыноо күндөрү байкаган жок. Мындан тышкары, аргасыз Ошону менен буту ишине өскөн дене салмагы менен иштөөгө таасир эткен эмес (маалыматтар көрсөтүлгөн жок). налоксон-күчөшүнө алып коюу, мисалы, соматикалык белгилери глюкоза алууну киргизүүнүн төмөнкүдөй сүрөттөлгөн (). Бирок, ошол дешчү (12 ч 25% 12 ч менен чау кыдырылган глюкоза 8 күн бою орозо аргасыз) кыйла ушул изилдөөнүн да кант жана азык-түлүк ажыратуу шарттарды саны боюнча (биздин чычкандар айырмаланган кант азыраак туруп, тамак-аш эч качан болгон ажыраган). Кошумча, көп эсе Налоксонду бир дозасын колдонуп, 20 биздин жогорку дозада эле, / кг мг.

Налоксонду убакыт көз каранды кесепеттерин түшүндүрүү үчүн ушул изилдөөнүн бир чектөө күнү 1 боюнча сахароза-жупташкан бүркөлө үчүн жооп салыштырмалуу төмөн болду. 30 күнү менен салыштыруу бул каалоо таасир укма баса, ал эми 1 күнү Налоксонду күчүнө жалпы жетишсиздиги жооп жооп жана / же "сөз курсу боюнча иштөөгө жана анын натыйжалуулугун көз каранды байланыштуу болгон мүмкүнчүлүктөрдү ачат калтырат таасир "бул башка гипотезалар да бизге ушул изилдөөдө Налоксонду натыйжалуулугун биздин чечмелөө үчүн этият карыз себеп. Бирок, чен-карандылыгын боюнча изилдөө бузулуусуна гипс жооп төмөнкү чен болушу керек деген жалпылоо колдоо (; ). Мындан тышкары, 1 күнү бүркөлө үчүн жооп азайтуу статистикалык маанилүү, иштөөгө жана жогорку дозасы бир жагдай болгон эмес, ал эми (p= 0.06, 10 / кг и наборун, жалпы Дисперс р мг; көрүү Анжир. 1). Бул кабат таасири жоктугун көрсөтүп турат.

күн 30 боюнча бүркөлө үчүн жооп боюнча иштөөгө үчүн дозасы-натыйжалык ийри мүнөздүү болгон. дары өтө аз дозада натыйжалуу экенин жана жогорку өлчөмдө, бирок бир бөлүгүнө эмес, орто доза, сахароза-жупташкан бүркөлө үчүн жооп бөгөт коюу маселелери боюнча бир нече механизмдери көрсөтүлөт турган чындык.

biphasic күчүнө үчүн механизм биз сыяктуу бардык жагынан сыналган дозадан ашык күтүлбөгөн душманын аймактык натыйжалуулугу болушу мүмкүн. Мисалы, VTA и етту жылы апийимге кабылдагычтар бар (; ) Жана апийимге агонисттер жетектеп microinjection изилдөөлөр (; ) Болуп етту жана VTA кирген сайт-айкын апийимге сезгич Түрчөсү жана жалпы дозасын-натыйжалуулугу айырмачылыктарды байкашкан. Бул жолу чоъураак дозаларда да аймактары жабыр тарткан, ал эми Налоксонду төмөн доза, бул аймактарда бир кыйла натыйжалуу болушу мүмкүн. орто доза бул мээ туташтырат DA системасынын жалпы тыюу салуу боюнча "дисбаланс" жарата алмак. Бир сөз менен айтканда, бул түрткү жооп өзгөрмөлүгүн көбөйтүүгө чыгарышы мүмкүн деп кооптонушууда. Бул 0.1 мг / кг дозасын төмөнкү байкаган. жооп маалыматтарды текшерүү тобунун он келемиштер тартып, 0.1 үч чычкандар мг / кг тобу 70 же жооп берген (70, 70, 72) үч чычкандар 25 жооп аз ал эми ачып берген (15, 18, 24) . туздуу орточо 29 болгон ал эми топтун калган келемиш, 41-29 жолу (32, 38, 41, 46.4) жооп берди. Ошентип, жалпысынан, кээ бир келемиш, чынында, жооп бир бөгөт көрсөткөн, ал эми айрым келемиштер алынган маалыматтарды текшерүү жүргүзүүгө багыт 0.1 мг / кг төмөнкү наборун и жооп азайтуу үчүн болгон.

Акыр-аягы, бирок налоксон адилеттүү тандап аттенюатор кал-азгырган 30 күнү жооп, ал 30 өлчөмү бүгүнкү күнгө чейин жооп 1 күнү азайган жок (Анжир. 1). Ошондуктан, биз жалпы neuroadaptations сахароза самаган укма негизинде кандай гана жарым-жартылай өчүүсүн байкоо мүмкүн. самаган инкубаторлордун медиаторлорго сыяктуу башка өткөргүч системалар андан ары изилдөө үчүн талапкер болуп саналат. Протоколу менен, кыязы, тандоо болуп саналат amygdala абдан жакында протоколу autoreceptor agonist менен протоколу чыгарууну ажыратуу LY379268 сахароза каалоолору борбордук ядросунун кийин да системалуу ишке же багытталуучу укма ошондой але байкашкан (). Gaba VTA Gaba нейрондор Дагы бир максаттуу ыктымал mesolimbic DA нейрондорду жайлатуучу (; ); Ошондуктан, Гебада кабылдагычтар жүйөлөштүрүлгөн жүрүш-турушуна таасирин тийгизген үчүн максаттуу болмок. Акыр-аягы, DA өзү кокаин-potentiated бир сахароза-жупташкан бүркөлө үчүн жооп таасиринен бир убакыт көз каранды төмөндөшү өзгөчө мурунку байкоо берип, жакшы талапкер болот ().

Тыянактар

налоксон мажбурлап орозо кийин абдан натыйжалуу болуп, ал азык-түлүк сугарып, азайтуу үчүн баалуу мүмкүн тазалоо болушу мүмкүн. Мисалы, dieters ичинен 90 ашуун% салмагы азайтуу максаттарга жетүү албай (). Ушул натыйжалары, ошондой эле тамак-аш каалоолору жана булимия, спирт ичимдиктерин алууда жана Тамеки чегүү менен адатым азайтуу үчүн налоксонду жана naltrexone колдонуу клиникалык изилдөө толуктап (; ; ; ). Бул жыйынтыктар бир нече сыйлык класстарда байланыштуу каалоо-турумдарын, анын ичинде, андай-жылы апийимге системасынын жалпы ролун колдойт.

Acknowledgments

Бул изилдөө ондогон / NIH грант DA016285-01 жана чаташкан окуучу кошумча сыйлык (DA016285-01-S2) тарабынан колдоого алынган.

шилтемелер

  • Bossert JM, Ghitza UE, Лк L, Эпштейн DH, Чазын Y. героин жана кокаинди көздөгөн үчүн кайталануу Нейробиология: бир жаъыртуунун жана клиникалык натыйжалары. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, бугу L. келемиштер менен байланышкан стимулдарга жооп Кокаин- жана сахароза-издеп жүрүм naltrexone таасирлери. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (Басма сөз) [PubMed]
  • Ооруну көзөмөлдөө жана алдын алуу борборлору жана алдын алуу (CDC) Ашыкча салмак жана семирип кетүү: багыттар. 2007. Feb, алынды апрель 18, 2007, Ооруну көзөмөлдөө жана алдын алуу борборлору келген: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Мартин-Fardon R, Weiss F. Му тандап блокада таасири (1) же келемиштер-жылы дары-байланыштуу сигналдар менен спирт издеп жүрүм-калыбына кыйырсыз наркотикалык кабылдагычтар. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, Маккарти J, Рада P, Ladenheim B, Кадет JL, Schwartz Г.Ж., Моран TH, Hoebel BG. Ашыкча кантты керектөө мээде тинейджер жана Му-наркотикалык кабылдагыч менен милдеттүү түрдө өзгөргөн. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Рада P, Маккарти J, Паттен C, Avena Н.М., Chadeayne A, Hoebel BG. үзгүлтүктүү, ашыкча шекер керектөө ички опиоиддик көз карандылыкты пайда далили. Obes Рез. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Робинсон TE. макулуктардын жана орбиталык prefrontal кабында dendritic үрөйүн боюнча amphetamine өзүн-өзү башкаруу тажрыйбасы Карама-каршы таасирлери. Cereb Адлер. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • D'наме KE, Kanarek RB. sucrose- жана чау-азыктанган келемиштер менен Morphine antinociception боюнча Naltrexone антагонизм. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine ДП, Leone P, Покок D, Даанышман RA. базалдык mesolimbic тинейджер чыгаруунун тездиги менен ventral tegmental МЮ, Delta жана KAPPA наркотикалык кабылдагыч түрдүү катышуусу: Vivo microdialysis изилдөө. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Налоксон, апийимге тыйыу, семиз жана арык аял ичимдик жегичтер таттуу жогорку майлуу тамак-керектөөнү азайтат. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Эпштейн AM, падыша AC. Naltrexone курч тамеки чегүү жүрүм ошондой але. Pharmacol BIOCHEM Behav. 2004; 77: 29-37. [PubMed]
  • Glass MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. семиздик Zucker келемиштей-жылы азык-түлүк-жардам берген жүрүм-Налоксонду таасири. Psychopharmacology (Берл) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Голдберг SR. жүрүм-кокаин жана г-amphetamine таасири чычкан маймылдардын-жылы азык-түлүк көрсөтүүнүн ар кандай күн тартибине ылайык жүргүзүлөт. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. сахароза самаган укма: кыскарган окутуу жана сахароза алдын-ала жүктөлгөн таасирлери. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Grimm JW, Бусэ C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, сахароза каалоолору жана Locomotion боюнча кокаин дозасы-жооп таасиринин Уэллс B. убакыт көз каранды аралык ажырым. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143-149. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Трой L, Спенсер T, Colditz Г.А., Stampfer MJ. Үч-жылы соода салмагын жоготуп программанын катышуучуларынын кийинки. Сиз, аны сактоого болот? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland PC, Баутон ME. классикалык Пропаганда менен Hippocampus жана контекст. Прогр.бөт òpin Neurobiol. 1999; 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. дары-аракет тренипгдерди: A-нуска, иш-аракеттери, колдонуу, жана психотроптук дары терс таасирин техникалык эмес жол. 9. Worth чыгаруучулар; New York: 2001.
  • БАЙКАЛ F, Бернс LH. Ultra-аз дозадагы naltrexone келемиштер менен oxycodone жана көндүм кетүүнүн пайдалуу организмден азайтат. Pharmacol BIOCHEM Behav. 2005; 82: 252-262. [PubMed]
  • Лк L, Демпси J. Кокаин келемиштер берилген алуу аралыгында издеп: убакыт көз каранды биринчи 3 айдын ичинде героин Азгырык шилтемелерди тарабынан жасалма жооп көбөйөт. Psychopharmacology (Берл) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Лк L, Grimm JW, үмүт Б.Т., чыгып кеткенден кийин кокаин самаган Чазын Y. укма: Клиникага чейинки маалыматтарды карап чыгуу. Neuropharmacology. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. ventral tegmental аймакта жана ядросунда DAMGO тарабынан жасалма тамактандыруу наркотикалык окуянын naltrexone таасири келемиштей-жылы номиналдык аймакты accumbens. Integr Comp Physiol жазана J Physiol белем. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Мансур A, Khachaturian H, Lewis ME, Акил H, Уотсон SJ. Autoradiographic чычкан тездик менен midbrain менен МЮ, салаасы жана KAPPA наркотикалык кабылдагыч негизденет. J Neurosci. 1987; 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Ичимдикти көп тамактануу бузуктугу: naltrexone жооп. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995; 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. алкоголь-ишенчээк спирт артык Р CNS жылы Му-наркотикалык кабылдагычтар жана -nonpreferring NP келемиштер сандык autoradiography. Ичимдик. 1998; 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Илимий көз түшүнүшүү жана дарылоо өнүгүүлөр. J Addict белем. 2003; 12 (тобу 2): S36-47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Бернс LH. Ultra-аз дозадагы naltrexone апийим жана келемиштер-жылы апийимге чыгуу жөнүндө aversive таасиринин пайдалуу таасирин бөгөт коюуда. Psychopharmacology (Берл) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-зарина S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexone алкоголдук көз каранды субъекттер боюнча каалоо жана алкоголь өзүн-өзү башкарууну кыскарышы жана hypothalamo-кичинекей-adrenocortical ок жандырат. Psychopharmacology (Берл) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Плюс RG, Леду се. amygdala жана Hippocampus менен карточка жана конкретт ‰‰ коркуу аналоги түрдүү салымы. Behav Neurosci. 1992; 106: 274-285. [PubMed]
  • Плюс G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Мускат R. Flanders-,-тиркемесинде жана pimozide жана amphetamine менен reinforcer көз каранды таасирлери. Psychopharmacology (Берл) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Пикеринг C, Liljequist S. Карточкалар-жасалма жүрүм-турумдук жандануусуна: алкоголдук самаган бир роман моделин? Psychopharmacology (Берл) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Пауэлл KJ, Абул-Хусн NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Morphine ANALGESIA, сабырдуулук, жана келемиштер менен сыйлык боюнча наркотикалык окуянын naltrexone боюнча Парадокс таасирлери. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588-596. [PubMed]
  • Рейд LD. Ички наркотикалык Пептиддер жана ичүүчү жана тоюттандыруу жөнгө салуу. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Матрунчик U, Grimm JW, героин жана кокаинди көздөгөн үчүн кайталануу Чазын Y. Нейробиология: карап чыгуу. Pharmacol Аян 2002; 54: 1-42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Карточкалар-кашайтып тамак ичкиси: спирттик жеп изилдөө үчүн жаңы мамиле. Абайла сулу кыз. 2005; 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Каршы tonically жигердүү ички наркотикалык системалары mesolimbic dopaminergic жол байытып. Жаздын Natl Acad Илимий АКШ A. 1992; 89: 2046-2050. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, поляктар GC, Лк L. системалуу жана борбордук amygdala mGluR сайма (2 / 3) agonist LY379268 келемиштер менен сахароза самаган инкубаторлордун сөздөр атомчу. Behav Brain Жен. 2007 (май 1, Epub алдыда басылбайт) [PubMed]
  • Volkow ND, акылман RA. Кантип наркомания ооруулары бизге ашыкча түшүнүүгө жардам бере алат? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Чжан M, Келли AE. ядронун ичине microinjected Opiate агонисттер келемиштер менен сахароза, ичпейт арттыруу accumbens. Psychopharmacology (Берл) 1997; 132: 350-360. [PubMed]