макулуктардын prefrontal кабында наркотикалык системасы, тамактануу сыяктуу ичимдик ортомчулук кылат (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. чтыкта: 10.1111 / adb.12033.

жайык Шамшi А, Steardo L, Сабино V, Cottone P.

булак

Лабораториялык Addictive Бузулуусунун, Pharmacology жана психиатрия бөлүмдөрү, дары-Бостон University мектебинин, Бостон, США.

жалпылаган

Ичимдикти көп тамактануу бузуктугу болгон зыян нерсеге берилүүашыкча болушу менен мүнөздөлөт сөздөр баш аламандык тамак-аш убакыт дискреттик мөөнөттөрдө керектөө.

Бул изилдөө consummatory жана ичимдик сыяктуу жеген шыктандыруу тармагында досунун prefrontal кабыгында (mPFC) ичинде наркотикалык системасынын ролун түшүнүү багытталган. Ушул максатта биз эркек келемишти бир канттуу да алууга даярдалган, жогорку тоюмдуу тамак (тоюмдуу чычкандар) же 1 саат / күн үчүн бир чау-мүнөз (Chow чычкандар).

Биз анда электрондукОпиоиддердин кабылдагыч душманын таасирин бааланып, naltrexone системалуу же тигил же бул сайт-атайын ядросу accumbens салып (етту) же mPFC белгиленген катышы 1 боюнча (FR1) жана күчөтүү боюнча прогрессивдүү катышы тартиби тамак-аш.

Акыр-аягы, биз гендер proopiomelanocortin (POMC) эркбилдирүүсүнө баа, про-dynorphin (PDyn) жана колдогон enkephalin (PEnk), эки топ болуп етту жана mPFC опиоиддерди пептиддердин үчүн коддоо.

Тоюмдуу чычкандар тездик менен төрт эсеге, алардын башаты, күчөгөндөн күчөй берет. Naltrexone системалуу жүргүзүлөт жана етту салып, FR1 үчүн жооп кыскарган тамак-аш жана түрткү Chow жана тоюмдуу келемиштер да акырындык менен катышы астында тамак; тескерисинче, mPFC кирип колдонулса, таасирлери ичкилик тамак келемиштер үчүн өтө тандап болгон. Андан тышкары, биз POMC бир эки эсе жогорулатууну жана тоюмдуу келемиштер mPFC жылы PDyn ген сөз менен ~50% га төмөндөп, ашык, келемишти көзөмөлдөөгө караганда; Бирок, етту эч кандай өзгөрүү байкалган.

Биздин маалыматтар mPFC шаарында наркотикалык системасынын neuroadaptations жогорку тоюмдуу үчүн үзүлмө жетүү төмөнкү пайда болушу деп ойлойм тамак-аш, Кайсы ичимдик сыяктуу жеп-өнүгүшү үчүн жооптуу болушу мүмкүн.

тааныштыруу

Ичимдикти көп тамактануу бузуктугу кыска мөөнөт ичинде жогорку тоюмдуу тамак-аштарды ашыкча жана ээн-түлүк керектөө менен мүнөздөлөт (; ; ). Ичимдикти жегенге башынан субъектилери жийиркене жана уялуу менен ыңгайсыз толуктугуна жана күчтүү сезимдерине алып келет тамакты ашыкча керектөө учурунда башкаруунун жоголушуна, деп сүрөттөгөн (). Ичимдикти көп тамактануу бузуктугу, адатта, семирүү нече оорулар менен comorbidity болот, кант диабети, жүрөк-кан тамыр оорулары, ошондой эле башка психикалык оорулар (; ).

Ашкере тамактануу өнүктүрүүгө олуттуу аракет себеп обочолонууга аракет көрүлүп жатат (; ). Ашкере тамактануу этиологиядагы боюнча жалпы кабыл алынган азык-түлүк гипотеза басаĩдатат, сапаттык кезек менен негизделген. Чынында эле, тоюмдуу-төмөн чектөөгө, "коопсуз" тамак-аш азыктары, адатта ичкелигине же саламаттыгы үчүн кабыл маданий ченемдер менен шартталган, көбүрөөк appetitive тоюмдуу тамак үчүн каалоосун азгыргандар менен ашыра өбөлгө болушу мүмкүн. басаĩдатат,-жылы системалуу кезектешүү Ошондуктан, ичкилик / чектөө үлгү керектөөнүн өзүн-өзү көрсөтүп айлампа алып келет (; ), Же жокпу, ичкилик жеп аламандыктын суроо бир көз-'like каралышы мүмкүн ", тартипсиздик (; ; ; ).

ар кандай эксперимент максаттуу сунушталган карабастан башаламандыкты жеп күчөшүнө үчүн эч кандай натыйжалуу pharmacotherapies, жеткиликтүү (; ). Опиоиддердин системасы сыяктуу naltrexone жана налоксон катары наркотикалык Душмандарыбыз азык-түлүк алууну азайтууга алдык деген алгачкы байкоолору менен 1970s бери бузулушуна, жеп дарылоо үчүн негизги максаттардын бири болуп эсептелет (). тамак-аш куру эмес жана куру келемиштер кийин далилдер наркотикалык системасы көрсөткөн табитти жогорулатуу Morphine жөндөмү берилген тамак жүрүм-тараптуу тездиги, катышкан (). Бул алгачкы байкоо тартып, азык-түлүк басаĩдатат, ортомчулардын наркотикалык системасынын көрүнүктүү ролду ядро ​​accumbens (етту) баян жана зор далили экенин айткан элек келген бул кесепеттерин ортомчулук негизги аймакты (билдирет). prefronto-кабык аймактарында, анын ичинде бир нече мээ түзүмдөр кирет бир кыйла татаал тармагын More акыркы изилдөөлөр болуп етту-жылы азык-түлүк гедонисттик керектөөнүн наркотикалык Модулатион бир бөлүгү болуп саналат деп эсептешет ().

изилдөө көп линия басаĩдатат, жана гедонисттик тоюттандыруу тездиги менен наркотикалык системасынын негизги ролун баса белгилейт да, белгилүү бир мээ аянты наркотикалык системасы болгон ичимдик сыяктуу жеген дагы деле белгисиз ортомчулук кылат.

Ошондуктан, ушул изилдөөнүн максаты болуп, системалуу жүргүзүлөт наркотикалык антогонисттик naltrexone, келемиш ичимдик сыяктуу жегенге моделинин жогорку тоюмдуу тамак-аш сатып алууга жана түрткү колдонууну болтурбоо алган аныктоо үчүн болду. Бул үчүн биз, ичкилик ичип баш аламандыктын байкалган кайрадан чектелүү шарттарында operant моделин чычкандар бир жогорку тоюмдуу, канттуу тамак өзүн-өзү башкаруу иштелип чыккан (1 ж / күн), consummatory жана шыктандыруу өзгөчөлүктөрүн туурайм колдонгон (). Биз анда мээнин аянты naltrexone анын канттуу алуу үчүн колдонууну жана түрткү басып системалык таасир, жогорку тоюмдуу тамактануу үчүн жооптуу болгон аныктоо үчүн жөнөп кетти. Бул үчүн, биз интернет сайтын атайын етту кыртыш жана mPFC салып наркотикалык окуянын microinfused. Акыр-аягы, биз гендер preOpioMelanoCortin (POMC) эркбилдирүүсүнө бааланат, Pro-Dynorphin (PDyn) жана Pro-Enkephalin (PEnk), етту опиоиддерди пептиддердин жана mPFC ичимдик сыяктуу жегенге тарыхына төмөнкүдөй код.

Материалдар жана ыкмалар

субъекттери

Эркек Wistar чычкандар (n= 70), 41-47 күн келгенде эски (Charles River, Ош, MA) бир 12 зым-орунга, стандарттуу пластикалык торунун бөлмөсүнө алынган: 12 ч арткы жарык цикл (10 өчүрүп жарык: 00 ч), бир жылы humidity- (60%) жана температура көзөмөлдөгөн (22 ° C) башжазуу. келгенден кийин, чычкандар жүгөрү негизделген чау кирүүгө мүмкүнчүлүгү бар болчу (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (65% (ккал) карбонгидрат, 13% май, 21% белок, 341 кал / 100 г); Хэрлан, Индианаполис, IN) жана суу ад либитум ар дайым. Ден соолук улуттук институтунун таянган жол-жоболору Лабораториялык жаныбарларды сактоо жана пайдалануу боюнча жетекчилик (NIH жарыялоо саны 85-23, кайра 1996) жана Лабораториялык мал багуу негиздери (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats), Жана Бостон University Институттук Animal сактоо жана пайдалануу боюнча комитет (IACUC) тарабынан кабыл алынган. башкасы белгиленбесе эксперименталдык жол-жоболору, тамак-аш же суу чектөө / ажыратууга болгон эмес.

Drugs

Naltrexone, (5α) -17- (Cyclopropylmethyl) -4,5-Epoxy-3,14-dihydromorphinan-6-бир гидрохлориддин, Abcam (Cambridge, MA) алынган. Naltrexone тиштеп изотоникалык чыпкаланган какырыкты (0.9%) сыноо күнү таркатылган. Naltrexone лдына башкарышкан (0, 0.03, 0.1 жана 0.3 / кг мг, 1 мл / кг) 30 сессияга чейин бир нече минут талап жана сайт-өзгөчө етту кыртыш жана mPFC салып (0, 5 жана 25 мкг / тарап, эки тараптуу) дароо алдында сессия. Доза жана Pretreatment жолу адабият негизделген (; ; ).

Operant ичимдик сыяктуу жегенге жол-жобосу

кенен сыпатталган субъектилери өзүн-өзү башкаруучу тамак-аш, суу менен жеке operant сыноо бөлмөлөрдүн окутулду (; ). Көбүрөөк маалымат алуу үчүн, кара Кошумча материалдар жана ыкмалар.

үйрөтүү

Ичимдикти сыяктуу жеген operant модель мурда айтылгандай аткарылган (). Rats (n= 70) өз капаска стандарттык Harlan Teklad тамак беришчү. климатташтырууга бир мезгил өткөндөн кийин, тамак-аш менен AIN-76A негизинде диета менен алмаштырылса, мындан ары "Chow A / I '(5TUM диета 4-5 г extruded гранула, 65.5% аныктамасы (ккал) карбонгидрат деп аталат, 10.4% майы , 24.1% белок, 330 кал / 100 г; TestDiet, Richmond, IN). Rats тамак operant өзүн-өзү башкарууну сатып алуу үчүн окуудан өтүштү (45-мг тактык азык-түлүк гранул (Chow A / I)) жана суу (100 μl) күчөтүү боюнча туруктуу катышы 1 тартибине ылайык (). камсыз кылуу максатында Аалам, үй капаска ~ 45g extruded диета окшош бир 5-мг тактык шарды берди Chow Радж: "тамак-аш ичүү гана гомеостатикалык муктаждыктар менен шартталган (; ). Daily сессиялар караңгы цикл түшкөнгө чейин аткарылган жана узактыгын 1 ч болчу.

тестирлөө

1 ч өз алдынча башкаруу сессияларында туруктуу базалык коюлгандан кийин, сыноо жол-жобосу башталган. Чычкан, дене салмагын, күнүмдүк тамак-, тоют натыйжалуулугун, ошондой эле суу жана жергиликтүү өз алдынча башкаруу боюнча жооп тамак үчүн келген, а да берилген "Chow"Operant урналарды даярдоо этабына сунуш эле 45-мг-чау тоголокчосу кабыл көзөмөл тобу, же"тоюмдуу"Тобунун ордуна дене толугу менен кабыл алды, шоколад-даамы, жогорку сахарозага (50% ккал) Айн-76A негизинде диета, macronutrient курамы жана энергетикалык тыгыздык үчүн чау диета (шоколад-даамы Formula 5TUL салыштыруу: 66.7% [ккал ] карбонгидрат, 12.7% май, 20.6% белок, metabolizable энергия 344 кал / 100g; TestDiet, Richmond, IN); 45 тактык менен азык-түлүк тоголокчосу мг катары калыптанган. Бул шоколад-даамы диета күчтүү бардык келемиштер тарабынан артыкчылык берилет (, ). Сессиялар күн сайын өткөрүлгөн.

тамак-аш үчүн күчөтүү Progressive катышы тартиби

Ичимдикти сыяктуу жегенге тартипте башатынын турукташтырууга кийин, чычкандар (n= 53) тамак-аш reinforcers (45-мг-чау-так гранул үчүн прогрессивдүү катышы боюнча окуудан өтүштү Chow тобу жана 45-мг шоколад-даамы, жогорку сахароза-тактык таблетка үчүн тоюмдуу топ). тамак-аш үчүн күчөтүү Progressive катышы тартиби мурда айтылгандай аткарылган (; ; ). Көбүрөөк маалымат алуу үчүн, кара Кошумча материалдар жана ыкмалар. Ар бир сабактын аягында, букара Chow A / жерде өз үй, капаска кайтарылып алынган, мен ар дайым бар болчу ад либитум; жыйналыштарынын күн сайын өткөрүлгөн.

Систолалык, талдоочу жана microinfusion тартиби

систолалык, талдоочу

operant жыйналыштарына башатынын турукташуусунан кийин, чычкандар ичиндеги cannulas менен туташтырылган. Stereotaxic талдоочу мурда айтылгандай жасаган (; ; ). Көбүрөөк маалымат алуу үчүн, кара Кошумча материалдар жана ыкмалар. NAcc кабыгы жана mPFC үчүн колдонулган каннулалардын координаттары A / P + 1.06 мм, M / L ± 0.75 мм, D / V -6.0 мм жана A / P +3.2 мм, M / L ± 0.65 мм, D / V -3.5 мм, тиешелүүлүгүнө жараша. Аралык тилке жалпак баш сөөккө орнотулган (dorsal / ventral: bregma = lambda); координаттары Paxinos & Watson атласына негизделген (). А дат баспас болоттон жасалган сайтына stylet (Пластик One, Inc., Шарлотта, VA, АКШ) patency сакташкан. хирургиялык кийин, чычкандар эксперименталдык жол-жобосу башталганга чейин 1 жума хирургиялык тартипте өндүрүп берүүнү талап кылууга уруксат берилген.

Microinfusion тартиби

naltrexone боюнча microinfusion үчүн сайтына stylet жол cannula жана жол cannula боюнча етту кыртыш жана балга 1.0 mPFC мм тышкары үчүн 1.5 мм барктын бир дат баспас болоттон жасалган Injector алмаштырылган алынып салынды; Injector бир microinfusion насостун башкарган Hamilton microsyringe бир ишкер 20 кесим (д Scientifics / Биологиялык инструменттери, Холлистон, MA, АКШ) аркылуу байланыштуу болгон. Microinfusions 0.5 мүн үстүнөн көлөмү μl бир 2 берди; насосу backflow азайтуу үчүн кошумча мүнөт бою жерде калган. Дарылоо үчүн азык-түлүктүн кайсы-жылы толугу менен латын чарчы үлгүлөрүн, 1-3 дарылоо акысыз сыноо күн кийлигишүү менен, анын берген баштапкы баскычтарында кайтып келди. Радж чейин дары-дармек менен дарылоо башталганга чейин күн сайын батып, сайма менен климатташтырууга жана 3 күн берилди. Cannula жайгаштыруу (Анжир. 4) Индия Ink microinfusing-нын баардык сыноо (0.5 2 мүнөт ичинде μl) корутундусу боюнча текшерилди. 40 мкм окуусунун бир cryostat колдонуу жана жайгаштыруулар микроскоп аркылуу тастыкталган жок чогултулду. microinfusion изилдөө үчүн колдонулган 68 келемиштер, 3 жоготууга же cannulae жөнүндө кылуулар, же туруктуу аткарууну камсыз кылууга жөндөмсүздүгү себептер үчүн алынып салынды. Калган 14 келемиштер 65 жылы cannula орду максаттуу ишканасынан тышкары болгон.

Figure 4 

coronal түзүмүнүн "мээ бүдүрчөлөр ойнотуу. Чекиттер сайынуу сайттарды өкүлү (A) Етту катмар менен (B) mPFC маалыматтарды талдоо киргизилген.

Сандык Real-Time ПКО

Бир когорта Chow жана тоюмдуу чычкандар (n= 15) POMC, PDyn жана PEnk Пептиддер РНК сандык үчүн колдонулган. Жаныбарлар акыркы күн сайын мас сыяктуу жегенге жыйынында кийин 24 ч курмандыкка чалынган. макулуктардын prefrontal кортексинин шибегелер prelimbic жана infralimbic аймактарын камтыйт. ядро accumbens боюнча шибегелер да жер кыртышын жана негизги аймактарын камтыйт. Жол-жоболору мурда айтылгандай жасаган (). Көбүрөөк маалымат алуу үчүн, кара Кошумча материалдар жана ыкмалар.

Статистикалык анализ

Тамак жөнүндө naltrexone таасири, суу алуучу жана чекити эки тараптуу аралаш дизайн ANOVAs, Diet тарыхы менен кайталап чаралардын бир жолу ANOVAs кийин ортосундагы-субъекттерине таасирдин жана мамилелердин чегинде-тийиш себеби болуп, катары колдонуп, иликтөөгө алынган. РНК иштетсе Diet тарыхы таасири түгөйсүз Студенттик жардамы менен талданды t-tests. нормалдуу үчүн ийгиликсиз Variables орунду катары анализделген (). колдонгон статистикалык пакет Instat 3.0 (GraphPad, Сан-Диего, CA) жана Systat 11.0 (SPSS, Чикаго, IL) болгон.

натыйжалары

operant ичимдик сыяктуу жегенге боюнча наркотикалык окуянын naltrexone системалуу башкаруунун Effects

naltrexone системалык башкаруу дозасы-ттък курсту FR1 да тамак-аш үчүн жооп кыскарган Chow жана тоюмдуу топтор (Figure 1A; Дарылоо: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Diet History X Дарылоо: F(3,54) = 0.64, NS) Бир жолу ANOVAs да дары-дармекке таасирин тастыктады Chow (Дарылоо: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) жана тоюмдуу чычкандар (Дарылоо: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Post hoc талдоо көрсөткөндөй, 0.03 мг / кг дозасы натыйжасыз болгон, ал эми 0.1 жана 0.3 мг / кг дозалары эки топтогу тамак-аштын өзүн-өзү башкарууну унаа абалына салыштырмалуу бир кыйла төмөндөтүшкөн. Андан тышкары, сууну алууну тазалоо таасирин тийгизди (стол 1; Дарылоо: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Diet History X Дарылоо: F(3,54) = 0.76, NS). Бир жолу ANOVAs да наркологиялык таасир ырастады Chow (Дарылоо: F(3,27) = 4.97, p<0.007) жана тоюмдуу (Дарылоо: F(3,27) = 3.76, p<0.022) келемиштер. Post hoc талдоосу 0.1 жана 0.3 мг / кг дозаларын бергенден кийин сууну көп алууну азайткандыгын көрсөттү Chow чычкандар жана 0.3 мг / кг-жылы орду тоюмдуу унаа абалына салыштырганда келемиш.

Figure 1 

naltrexone менен системалуу түрдө дарылоо Effects (0, 0.03, 0.1, 0.3 мг / кг, лдына) жөнүндө (A) түлүк менен өзүн-өзү башкаруу (n= 20) жана (B) күчөтүү боюнча прогрессивдүү катышы белгиленген чекити (n= 19) эркек Wistar келемиштер менен. Panels билдирет M± SEM. ...
стол 1 

Бул суу башатынын боюнча naltrexone башкаруунун Effects

тамак-аш үчүн күчөтүү бир прогрессивдүү катышы белгиленген наркотикалык окуянын naltrexone системалуу башкаруунун Effects

Naltrexone, эки чекити системалуу, дозасын-ттък курсту кыскарган башкарылат Chow жана тоюмдуу чычкандар (Figure 1B; Дарылоо: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Diet History X Дарылоо: F(3,51) = 1.96, NS). дарылоо бир кыйла негизги таасир кийин (Chow топ; Дарылоо: F(3,27) = 5.99, p<0.003; тоюмдуу топ; Дарылоо: F(3,24) = 6.87, p<0.002), пост-талдоо көрсөткөндөй, 0.3 мг / кг дозасы эки топто тең сынуу чекитин кыйла азайтты.

operant ичимдик сыяктуу жегенге боюнча етту ичине naltrexone microinfusion таасири

Етту салып Naltrexone microinfusion дозасы-ттък курсту-жылы азык-түлүк үчүн жооп кыскарган эки Chow жана тоюмдуу топ (Figure 2A; Дарылоо: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Diet History X Дарылоо: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Бир тараптуу ANOVAлар экөөндө тең баңги дарылоо таасирин көрсөттү Chow (Дарылоо: F(2,18) = 5.72, p<0.01) жана тоюмдуу чычкандар (Дарылоо: F(2,18) = 5.344, pТиешелүүлүгүнө жараша <0.02). Мындан тышкары, пост-убактылуу талдоо экөөндө тең эң жогорку дозасы (25 µg) менен дарылоодон кийин тамак-аштын өзүн-өзү башкаруусунун олуттуу төмөндөшүн аныктады Chow жана тоюмдуу топтор. Суу керектөө наркологиялык таасир болгон эмес (стол 1; Дарылоо: F(2,32) = 2.48, NS; Diet History X дарылоо: F(2,32) = 0.65, NS).

Figure 2 

naltrexone менен microinfusion таасири (0, 5, 25 мкг / жагы) болуп етту боюнча бомбалашын (A) түлүк менен өзүн-өзү башкаруу (n= 18) жана (B) күчөтүү боюнча прогрессивдүү катышы белгиленген чекити (n= 17) эркек Wistar келемиштер менен. Panel билдирет M± SEM. Symbols ...

тамак-аш үчүн күчөтүү naltrexone microinfusion салып етту орбитада бир прогрессивдүү катышы ажырагыс Effects

naltrexone сайт-атайын етту, эки чекити бир кыйла жалпы кыскартууга алып microinfused кийин Chow жана тоюмдуу топ байкалган (Figure 2B; Дарылоо: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Diet History X Дарылоо: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Бул натыйжаны ANOVA эки топтун ар биринде өзүнчө аткаргандыгы тастыктады (Chow топ; Дарылоо: F(2,16) = 6.11, p<0.01; тоюмдуу топ; Дарылоо: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Кийинчерээк жүргүзүлгөн анализ 5 жана 25 µg дозалары микроинфузия менен куюлганда, эки топто тең чекиттин бир кыйла азайгандыгын аныктады. Бөлүнүү чекитинин төмөндөшү ортосунда чоңдук менен салыштырууга болот Chow жана тоюмдуу чычкандар (50.8% жана 53.2%, транспорт шарттарга салыштырганда, тиешелүүлүгүнө жараша).

operant ичимдик сыяктуу жегенге боюнча mPFC салып naltrexone microinfusion таасири

Naltrexone сайт-атайын mPFC differentially таасир тамак-аш менен жооп салып microinfused Chow жана тоюмдуу олуттуу өз ара аракеттенүү аркылуу ачылып келемиш, (Figure 3A; Дарылоо: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Diet History X Дарылоо: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Чындыгында, налтрексон чауга жооп берүүгө таасирин тийгизген жок Chow чычкандар (Дарылоо: F(2,12) = 0.68, NS), Ал орду ттък курсту кыскарган ичимдик сыяктуу тамак-жылы тоюмдуу чычкандар (Дарылоо: F(2,18) = 9.25, pУнаа абалына салыштырмалуу, 0.002 µг дозасынан кийинки олуттуу төмөндөөнү көрсөткөн пост-анализ менен. Демек, mPFCге микро инфузия менен кошулган налтрексон ичкиликке окшоп тамактанууга таасир эткен тоюмдуу келемиш, башкаруу келемиштер тамактанууга таасирин тийгизген жок. Мындан тышкары, naltrexone суу башатындагы эч таасир берген жок (стол 1; Дарылоо: F(2,30) = 1.89, NS; Diet History X дарылоо: F(2,30) = 0.69, NS).

Figure 3 

naltrexone менен microinfusion таасири (0, 5, 25 мкг / тарабы) mPFC боюнча (A) Тамак-аш өз алдынча башкаруу (n= 17) жана (B) Күчөтүү бир прогрессивдүү катышы белгиленген чекити (n= 17) эркек Wistar келемиштер менен. Panel билдирет M± SEM. Symbols билдирет: ...

тамак-аш үчүн күчөтүү бир прогрессивдүү катышы белгиленген mPFC салып naltrexone microinfusion таасири

Эки тараптуу Дисперс анализи боюнча чекити жүргүзүлөт Chow жана тоюмдуу mPFC салып naltrexone боюнча microinfusion төмөнкү чычкандар дары-дармекке негизги таасир ачып берген (Figure 3B; Дарылоо: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Диета тарыхы X Дарылоо: F (2,30) = 1.84, NS). бир жолу Дисперс анализи болсо да, бирок, анын ичинде дары-дармек менен дарылоо бир таасир көрсөттү Chow топ (Дарылоо: F(2,18) = 4.43, p<0.027), пост-убактылуу анализден кийин 5 мкг да, 25 µг дозасы да унаа абалынан олуттуу айырмаланган жок. ANOVA көрсөткөн дарылоонун олуттуу таасири, унаа абалына салыштырмалуу 5 doseg дозасынан кийин тыныгуу чекитинин жогорулоо тенденциясы менен шартталган. Экинчи жагынан, тоюмдуу топ наркологиялык олуттуу негизги таасир (дарылоо көрүлүшү мүмкүн: F(2,12) = 5.31, p<0.02), жана mPFC микроорганизмдеринин эң жогорку дозасы унаа абалына салыштырмалуу сынуу чекитин кыйла азайтты.

Сандык Real-Time ПКО

Сандык реалдуу убакыт ПКО, 24 акыркы түлүк менен өзүн-өзү башкаруу жыйынында кийин ч көрсөткөндөй, POMC, PDyn жана PEnk сөз ортосунда эч кандай олуттуу айырмачылыктар Chow жана тоюмдуу Етту чычкандар байкалган (Ишмерлер 5A, 5B жана 5C). Бирок, POMC РНК сапаты бир кыйла жогору болгон Статистика боюнча тоюмдуу келемиш, салыштырмалуу Chow чычкандар (117.9% көбөйтүү; Figure 5D). Мындан тышкары, Кыргыз Республикасынын Статистика боюнча PDyn сөздөр этаптары тоюмдуу салыштырмалуу чычкандар кыйла тёмён болгон Chow чычкандар (49.3% төмөндөтүү; Figure 5E). эки топтун ортосунда эч кандай айырма Статистика боюнча PEnk РНК баскычтарда байкалган (Figure 5F).

Figure 5 

POMC, PDyn жана PEnk РНК етту айтылган (A, B жана C) Жана mPFC-жылы (D, E жана Fэркек Wistar келемиштер). Brain аймактар ​​акыркы күн сайын мас сыяктуу жегенге жыйынында кийин 24 ч чогултулду. берилиштер билдирет M± SEM алынган пайыздык катыштарда Chow топ; ...

талкулоо

Бул макалада биз наркотикалык антогонисттик naltrexone системалуу ишке эмес, атайын бир күнү комага колдонуу жана тамак-аш, ошондой эле эки келемиштер өзүн-өзү башкаруу үзгүлтүксүз чау тамактануу жана чычкандар суунун башаты кыскарган алууга түрткү азайган көрсөтөт жогорку тоюмдуу диета. Маанилүүсү, эки чау жана даамдуу тамак-аштын таасир naltrexone етту ичине microinfused кийин сакталып калган, ал эми наркотикалык окуянын тандап жогорку тоюмдуу тамак-аш сатып алууга керектөөсүн жана түрткү төмөндөгөн, ал эми дайыма чау эмес, mPFC салып microinfused. Мындан тышкары, naltrexone кирип mPFC microinfusion төмөнкү байкалган жүрүм-турумдук таасирлер тандоого тастыктоочу POMC жана PDyn менен РНК сөз mPFC, ал эми чычкан башкаруу салыштырмалуу ичкилик ичип келемиштер етту-жылы эмес, dysregulated болчу. Эч кандай таасир же аймакта PEnk боюнча ген сөз байкалган.

Системалуу башкарган naltrexone, Ошондуктан, бир доза т-ттък курсту да азык-түлүк керектөөсүн азайган тоюмдуу жана Chow кылыъыз. Чоу жана күчөтүү боюнча прогрессивдүү катышы тартибине тоюмдуу тамак, reinforcers ээ Жүйөлүү күч баа берүү үчүн колдонууга аракет кылган бир тастыкталды жүрүм-турумдук парадигма да алуу үчүн системалуу наркологиялык да, ишине түрткү кыскарган (; ). жогорку дозасы naltrexone жагынын башкаруу кийин, күчөтүү боюнча бир прогрессивдүү катышы ажырагыс FR1 боюнча жооп жана чекити азайтуу боюнча максималдуу таасир кылуучу эки топтун бири-бирине окшош болгон (FR1: 58.2% жана 54.0%; прогрессивдүү катышы: 40.5 % менен 43.3%, транспорт шарттары салыштырмалуу менен Chow жана тоюмдуу келемиш, тиешелүүлүгүнө жараша). Ошондуктан, азык-түлүк алууда боюнча системалуу naltrexone таасирлери, кыязы, эки гомеостатикалык жана гедонисттик тамактандыруу жүрүм-бир чыдаар катышкан (). Кызыктуусу, naltrexone жагынын башкаруунун натыйжалуу дары-дармек, ошондой эле эки жана контролдоо ичкилик тамактануу келемиштер менен суу башаты, төмөндөгөн, тамак-аш үчүн тандап эмес. Жалпысынан, бул алгачкы байкоолору наркотикалык душманын менен системалуу түрдө башкаруунун төмөнкү, Тамакка колдонулган жалпы кысым таасир айткысы келген ().

Бул макалада биз етту сөөктөрүндө наркотикалык кабылдагычтар consummatory жана ичимдик сыяктуу жеген шыктандыруу жактарын кыйыр түрдө аныктоо үчүн келген. Чынында эле, бул багытта наркотикалык системасы тамак пайдалуу касиеттерин Модулатион тартылышы сунуш кылынган (). Бул жерде биз етту ичине microinfused naltrexone жогорку тоюмдуу тамак-аш менен гана эмес, ичимдик сыяктуу жегенге төмөндөгөн, ал эми ошондой эле үзгүлтүксүз чау-ичүү экенин көрсөтүп турат. Ушундай эле натыйжа, биз тамак-аш үчүн күчөтүү бир прогрессивдүү катышы ажырагыс чекити жөнүндө болуп етту ичине naltrexone microinfusion кесепеттерин карайбыз алынган. Чынында эле, наркологиялык ылгабай да ичкилик тамак жана контролдоо келемиштер-жылы тамак-аш сатып алууга түрткү кыскарган. Бул жыйынтыктар болуп етту кыртыш ичинде наркотикалык кабылдагычтар алдынча түрүнөн же диета шыктандырган мүнөздөрү да, жүрүм-турумун жана тамак-аш натыйжалуулугун күчөтүү тойгузган жалпы Модулатион этет деп ойлойм. Бул гипотеза боюнча иш-аракетти колдоо максатында, стандарттуу чау тамак-аш жана бир сахароза чечүү да Келли жана кесиптештер болуп етту-түлүктү төмөндөйт ичинде μ-наркотикалык кабылдагычтардын курчоону көрсөттү (). Contrarily биз naltrexone системалык башкаруу төмөнкү байкалган эмне зат болуп етту кабыгы microinfusion суу башаты, мээдеги бул аймакта бул наркотикалык кабылдагычтарга деген атайын ордуна Тамакка колдонулган-жылы жалпысынан да, жүрүм-турумун тамактанууга Модулатион тартылган, же эч кандай таасир эткен жок бул чоъ дозада суу башаты, бөгөт коюу үчүн зарыл болгон.

Биз ошондой эле mPFC ичинде наркотикалык системасы ичимдик сыяктуу жогорку тоюмдуу тамак-ашты жегенге + ортомчулардын маанилүү болгон жокпу изилденген. Биздин изилдөө боюнча, наркотикалык душманын ичинен тандап жана mPFC microinfusion дозасын-ттък курсту башкаруу келемиштер үзгүлтүксүз чау-ичүү таасир жок эле, экөө тең керектөөгө чычкан жеп ичкен жогорку тоюмдуу тамак алууга түрткү кыскарган. Суу алуучу таасирлери жүрүм-багуу үчүн тандай деген божомолдор, же топ менен дары-дармекке таасир эткен эмес. мээнин Fronto-камеранын аймактар ​​тамак жүрүш Модулатион аткыланды болду (). Токтукта болсо айдап-жылы акыркы отчету да mPFC ичинде μ-наркотикалык кабылдагычтар маанилүү ролду ойнойт деп көрсөткөн ().

Бул naltrexone таасири деп башка жоруп талкуулоо үчүн маанилүү contrarily башка төртүнчү туунду апийимге антагонисттер, мээ жана региондордо, бою, анын ылдам жайылышына себеп болушу ыктымал (; төмөн жайылышына курсу бар) (). Бул чечмелөө тескерисинче бул изилдөөдө, далил бар naltrexone эки башка мээ аймактарга да microinfused (етту жана ЖКК) менен Chow чычкандар түрдүү таасирлерин тийгизишкен. Мындан тышкары, убакыт Албетте талдоо naltrexone тамак-айкын жооп mPFC тамак-аш менен жооп кыскарган ыроолонот тоюмдуу microinfusion төмөнкү гана 6 мүнөттөн кийин чычкандар (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs. 75.3 ± 6.6, Нинебини vs. 25 мкг / тарап, тиешелүүлүгүнө жараша, p<0.05). Кыска убакыттын аралыгында, байкалган натыйжа ОНИО рецепторлорунун CNS же перифериялык блокадасынан келип чыгышы мүмкүн деген альтернативдүү чечмелөө өтө эле күмөн. Мындан тышкары, бул изилдөөдө алынган маалыматтардын аныктыгын колдоо максатында, адабияттарда налтрексон микроинфузия менен мээнин белгилүү бир жерлерине тийгизген таасири жөнүндө кеңири баяндалган (). Ошентсе да, naltrexone таасири болуп етту кыртышында же Статистика менен канатташ мээ райондордо бир аз таркатуу боюнча да көз каранды болушу мүмкүн гипотеза, алып салынышы мүмкүн эмес.

naltrexone төмөнкү тамак боюнча таасиринин жоктугу бир альтернатива чечмелөө microinfusion боюнча prefrontal кабыгында салып Chow чычкандар байкалган таасир МЮ менен KAPPA наркотикалык кабылдагыч коштолгон камалоого чейин алып келиши мүмкүн эмес. эки система сыйлык, анын ичинде бир нече жол менен карама-каршы modulatory таасир этет көрсөтүлгөн болсо да, алар тамак-гомеостатикалык тамактандырууну (сыяктуу байытып көрсөтүлгөн менен алектенүүдө Chow Бул изилдөөнүн) да ушундай эле жол менен жаныбарлар. Эки Му жана KAPPA Опиоиддердин сезгич кошуу азык-түлүк алууну көбөйтүү үчүн көрсөтүп келет, ал эми алардын блокада anorectic таасир этет көрсөтүп келет (; ) Ошондуктан, биздин ачылыштар болуп етту жана mPFC менен наркотикалык системасы тарабынан жүрүм-жеп Модулатион бир түрдүү ролун сунуш; ал эми етту наркотикалык кабылдагычтар өз алдынча иштеп чыгарды тамак-түрүнөн, тоюттандыруу жалпы Модулатион тартылган окшойт (), MPFC Опиоиддердин системасы чычкандар тамак Тоскоол болуучу кармай албай, качан гана канттуу мүмкүнчүлүгү чектелген, даамдуу тамак-аш, бир тарых төмөнкү жумушка сезилет. Бул гипотеза mPFC тарабынан сыйлык баа жогорку билүү милдети жана татаал контролдоо ылайык келет.

POMC, PDyn жана PEnk тоюттандыруу жүрүм-ортомчулук болуп етту наркотикалык кабылдагычтардын бир кыйла жалпыланган, өзгөчө азык-түлүк эмес, ролун гипотеза жана mPFC иргеп азгыруу ген сөз талдоо тарабынан колдоого алынган. Ашкере тамактануу жана контролдоо келемишти салыштырып жатканда, етту, үч ген байкалган билдириш үчүн эч кандай олуттуу айырма бар. Тескерисинче, mPFC боюнча, ичкилик ичип келемиш чау келемишти көзөмөлдөө салыштырганда PDyn менен РНК катмарын ~ 50% чейин азайышы менен коштолгон бир POMC РНК баскычтарда ашык эки эсе өсүп, көрсөткөн.

бул мээ аймактарында да POMC жана PDyn гендер менен көрсөтүлүшү зарыл болду (; ; ). (Бирок, далилдер mPFC-жылы чыккан наркотикалык Пептиддер да, мээнин түрдүү аймактарынан келген долбоордук клетка органдарынын келип чыгышы мүмкүн (б.а. ventral tegmental аянттын (көрсөтүп турат)) MPFC ичинде naltrexone microinfusion Бул изилдөөдө байкалган таасирлери ошол эле мээ аймакта POMC жана Pdyn сөз четке кагылууга байланышы болушу мүмкүн деген божомолду жаратат турган. POMC айрыкча μ байлап endorphins жана прекурсорлорду мыйзамсыз болуп саналат (ошондой эле δ) наркотикалык кабылдагычтарды (), PDyn айрыкча κ-наркотикалык кабылдагычтарга байлап dynorphins кайра иштетүүчү (ал эми). Көп далилдер каршылаш ролун түрдүү тездиги менен μ- жана κ-наркотикалык кабылдагыч мээнин иштердин, анын ичинде ANALGESIA, сабырдуулук, эс жараяндарды сунуш кылды жана сыйлык (; ). Бул гипотеза боюнча, атап айтканда менен макулдашылган, μ-наркотикалык кабылдагычтар көп кыянаттык менен кээ бир тамак-аш пайдалуу касиеттерин жана дары ортомчу далилденген жок (); Экинчи жагынан, κ-наркотикалык кабылдагычтар алардын aversive жана dysphoric кесепеттерин ортомчу көргөзүлө баштады жана: "Анти-сыйлык" системасынын бир бөлүгү катары сунуш кылынган (). Андан да маанилүүсү, бул изилдөөнүн алкагында, prefrontal кабында ичинде μ- же κ-наркотикалык кабылдагычтар биринин дары-дармек менен жандантуу пайдалуу таасирин каршы күчтүү көрсөтүп турат: тандап μ-наркотикалык кабылдагыч agonist боюнча microinfusions жер артыкчылык азгырганда, ал эми microinfusions бир κ-наркотикалык сезгич agonist түшүмү жер көрүүчүлүктү ().

талкуулоонун дагы бир маанилүү жагдай, бул изилдөөдө байкалган РНК сөз өзгөрүүлөр чогуу тоюмдуулугу астындагы сууларды алуунун же салмагына ортосундагы айырмачылыктарга көз каранды деп эсептейби же жокпу, Chow жана тоюмдуу кылыъыз. азык-түлүк алуучу жана дене салмагын сандык Айкын убакыт ПКОдо үчүн колдонулган жаныбарлардын топтор жазылган эмес да, биз буга чейин бул жерде колдонулган ичимдик сыяктуу жегенге тартиби чогуу азык-түлүктү да, дене салмагын таасир бербейт деп көрсөттү. Ооба, ичкилик ичип келемиш жогорку тоюмдуу тамак-аш үчүн 1h жетүү учурунда ашыкча ичүү, ал эми дайыма чау диетаны undereating күн калган 23 сааттын ичинде ордун толтуруу (). башатынын Бул бузук үлгү Ошондуктан ичкилик тамак жана контролдоо келемиштер ортосундагы чогуу тоюмдуулугу алууну же дене салмагын ар кандай себеп жок, ().

Ашкере тамактануу бузуктугу менен жегендин / чектөө үлгү жана дары кыянаттык менен уулануу / алуунун үлгүсүнө ортосунда окшоштуктар сунушталган болсо да (), Бул изилдөөдө колдонулган мал модели изилдөө үчүн пайдалуу болушу мүмкүн, жокпу, жогорку тоюмдуу тамак алып коюу менен байланышкан терс symptomatology белгисиз. даамдуу тамак-аш тартып 24h чыгып кеткенден кийин бул жерде байкалган POMC жогорулаган сөз айкашы ( "про-сыйлык" системасы) жана Pdyn тёмёндёп сөз айкашы ( "Анти-сыйлык" системасы) жаныбарларды, кыязы, терс сезимдерге мамлекет эмес экенибизди сунуштайбыз. Бирок, диета Cycling, деген кооптонуулар менен стресс системаларынын мүмкүн катышуусун баалоо андан аркы изилдөөлөр бул маанилүү аспектиси чечүү үчүн (мисалы, corticotropin-боштондукка себеп) талап кылынат. Ошондуктан, mPFC байкалган POMC жана Pdyn бир ген сөз менен түрдүү өзгөртүүлөр, чынында эле, натыйжасы болуп же бул предмет боюнча жеп жаманбы кууп мүмкүн тоюмдуу тамак пайдалуу касиеттери жалпы бөгөт катары кабыл алынышы мүмкүн.

Жалпысынан, бул изилдөө колдоо натыйжалары мээнин prefronto-кабык аймактарында наркотикалык системасы тамактандыруу жүрүм-турумуна көзөмөл тартылган жана ичимдик жегичтер байкалган жогорку тоюмдуу тамак-аш начар иштеген ашыкча сууларды алуунун белгилүү бир шартында аны кеңейтүү деп гипотеза (). мээнин Fronto-камеранын облустарында сыйлык баа берүү жана чечимдерди кабыл алууда негизги ролду ойнойт (); Өзгөрүлгөн сыйлык баа берүү менен байланышкан көп адабият деген mPFC-жылы көз карандылык жана ичкилик тамактануу бузуктугу шоу бузулушу менен азап субъекттер, көрсөтөт (). Биздин жүрүм-турумдук, дары-дармек жана молекулярдык байкоо, ошондуктан, ал опиоиддик системасы гедонисттик Тамактануунун негизги арачы бар деген гипотезаны албетте колдоо () Жана тамак-ашка көзөмөл жоготууга алып келүүчү mPFC шаарында наркотикалык системасынын neuroadaptations жогорку тоюмдуу тамак гипер-баа берүү үчүн жооптуу болушу мүмкүн деп ойлойм.

 

Кошумча материал

Supp материалдар

Acknowledgments

Техникалык жардамы үчүн Стивен Сент Кирге, Адити Р.Нараянга, Вамси Неерукондага, Ноа Келлиге, Джин Вон Паркка, Анооп Равиллага жана Сишир Йитиге, ошондой эле редакциялык жардам үчүн Тамара Зеричке ыраазычылык билдиребиз. Бул басылма Улуттук баңги заттарды колдонуу институтунун (NIDA), Улуттук психикалык саламаттык институтунун (NIMH) жана Ичкиликти кыянаттык менен пайдалануу жана алкоголизм боюнча улуттук институтунун (NIAAA) гранттык DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 жана AA016731 ​​гранттары аркылуу мүмкүн болду. , Питер Пол Карьераны Өнүктүрүү Профессору (PC) жана Бостон Университетинин Студенттердин Изилдөө Мүмкүнчүлүктөрү Программасы (UROP) тарабынан. Анын мазмуну авторлордун гана жоопкерчилигинде жана Улуттук Саламаттыкты сактоо институтунун расмий көз карашын билдирбейт.

Шилтемелер

Authors салымы

AB, PC жана VS изилдөө түшүнүгү жана долбоор үчүн жоопкер болгон. AB, PC, жана VS-турумдук жана молекулярдык эксперименттерди жасашкан. AB жана PC маалыматтарды талдоо жүргүзүлөт. PC, VS жана LS жыйынтыгы чечмелөөгө жардам. AB жана PC кол жазманы иштелип чыккан. PC, VS жана LS маанилүү интеллектуалдык мазмун үчүн кол жазманын сын кайра каралган. Бардык жазуучулар сын мазмунду карап жана жарыялоо үчүн акыркы нускасын бекитилген.

 

шилтемелер

  • Akritas MG. наамы кээ бир эки себеби үлгүлөрүнө ыкмасын өзгөртүшү. Америкалык Статистикалык бирикмесинин Journal. 1990; 85 (409): 73-78.
  • Avena Н.М., Рада P, Hoebel BG. үзгүлтүктүү, ашыкча шекер астындагы сууларды алуунун жүрүш-туруш жана нейрохимиялык таасирлери: кант көз карандылыкты далили. Neurosci Biobehav Аян 2008; 32 (1): 20-39. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Bals-Кубик R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. келемиштер менен шартталган орун артыкчылык парадигмасына карталары Апийимдик шыктандыруу кесепеттерин ортомчулук анатомиялык сайттар. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489-495. [PubMed]
  • Жайык Шамшi A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Сабино V, Cottone P. эмес-ажыраган эркек келемиштер менен isocaloric reinforcers ортосундагы байлаган тандоо баа берүү үчүн кармалып ишти жөнгө барак: 5-Тахрир таасири (2) A / C жана 5 -HT (1) A кабылдагыч агонисттер. Psychopharmacology (Берл) 2012; 219 (2): 377-386. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Боднар RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. General, ядродогу МЮ менен KAPPA наркотикалык Душмандарыбыз ажыратууга, glucoprivic жана тоюмдуу шарттарында азык-түлүк алууну өзгөртүүгө accumbens. Brain Рез. 1995; 700 (1-2): 205-212. [PubMed]
  • Боднар RJ, Lamonte N, Ысрайыл Y, Kandov Y, Акерман TF, ventral tegmental аянты менен ядросу арасында Khaimova E. ара наркотикалык-наркотикалык ара келемиштер менен Му agonist-жасалма тамактандырууну ортомчулардын региондорун accumbens. Пептиддер. 2005; 26 (4): 621-629. [PubMed]
  • Boeka AG, Lokken KL. Ичимдикти жеп-жылы Prefrontal системалар тартуу. Жегиле Салмагы Disord. 2011; 16 (2): e121-e126. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine ДП, акылман RA. ядросу accumbens менен nomifensine аракеттерин адат-түзүү. Psychopharmacology (Берл) 1995; 122 (2): 194-197. [PubMed]
  • Кларк L, Bechara A, Дамасио H, Aitken MR, Саакян BJ, Роббинс TW. кооптуу чечим кабыл алуу боюнча жабык жана ventromedial prefrontal борбору ооруларды түрдүү таасирлери. Brain. 2008; 131 (Pt 5): 1311-1322. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Cooper SJ, Джексон A, Kirkham TC. Endorphins жана тамак-аш ичүү: KAPPA наркотикалык сезгич агонисттер жана hyperphagia. Pharmacol BIOCHEM Behav. 1985; 23 (5): 889-901. [PubMed]
  • Коруин RL. келемишти комага: үзгүлтүктүү ашыкча жүрүм-турум моделин? Абайла сулу кыз. 2006; 46 (1): 11-15. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Симпозиумга сереп - Тамакка болгон көз карандылык: фактпы же ойдон чыгарылганбы? J Nutr. 2009; 139 (3): 617-619. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Cottone P, Сабино V, Nagy TR, Coscina Д., Zorrilla EP. диета айынан семирүү туруктуу келемиштер караганда сезгич жана микроструктуралары тойгузуу: urocortin 2 борбордук таасирлери. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487-504. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Cottone P, Сабино V, Роберто M, Баджо M, L Pockros, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Райс KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob ГК, Zorrilla EP. CRF системасы жалдоо милдеттүү жеген караңгы тарабын ортомчулук кылат. Жаздын Natl Acad Илимий АКШ A. 2009; 106 (47): 20016-20020. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Cottone P, Сабино V, Steardo L, Zorrilla EP. артык тамакка үзүлмө кирүү келемиштер менен чау-жылдын келинген натыйжалуулугун төмөндөтөт. Integr Comp Physiol жазана J Physiol белем. 2008a; 295 (4): R1066-R1076. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Cottone P, Сабино V, Steardo L, Zorrilla EP. Наркотикалык көз каранды алдын ала терс айырма жана ичимдик сыяктуу жогорку артык тамак мүмкүнчүлүгү чектелген келемиштер менен тамактануу. Neuropsychopharmacology. 2008b; 33 (3): 524-535. [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, жайык Шамшi A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Райс KC, Хайаши T, Сабино V. Сигма-1 кабылдагычтар Blocks милдеттүү окшоп жеп антагонизм. Neuropsychopharmacology. 2012 [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Day R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Линдберг I. Prodynorphin иштетүү proprotein convertase 2 менен. carboxypeptidase ишине катышуусу менен бир негизги калдыктардан жана өркүндөтүлгөн кайра иштетүү боюнча жиги. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829-836. [PubMed]
  • Эпштейн DH, Чазын Y. Cheesecake-жеген чычкандар жана азык-түлүк көз карандылык маселеси. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529-531. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Frenk H, Роджерс GH. келемиштей жылы азык-түлүк жана суу башатынын боюнча иштөөгө suppressant таасирлери. Behav Нейрон Inc. 1979; 26 (1): 23-40. [PubMed]
  • Гарсон M, Pickel М. Ultrastructural чычкан ventral tegmental чөйрөсүндө mesocortical нейрондор жана алардын киргизүү терминалдарында Leu5-enkephalin immunoreactivity чектөө. Synapse. 2004; 52 (1): 38-52. [PubMed]
  • Gosnell BA, Levine AS, Морли се. МЮ, KAPPA жана куймалуу наркотикалык кабылдагыч тандап агонисттер тарабынан тамак-шыктандыруу. Life Sci. 1986; 38 (12): 1081-1088. [PubMed]
  • Хэйгэн MM, Moss DE. келемиштер менен даамдуу тамак-аш азыктары боюнча refeeding менен башаламандыктарды менен чектөө тарыхына кийин ичкилик-тамак үлгүлөрүнүн аракети: булимия анорексия үчүн айныксыз. Int J жегиле Disord. 1997; 22 (4): 411-420. [PubMed]
  • -Биз SG. Налоксонду жана д-amphetamine айрым жана аралаш башкаруу турумдук таасирлери. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51-60. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, L Tozier, Карин CM, Kornetsky C, L Steardo, Сабино V, Cottone P. бир жогорку тоюмдуу тамак-аш үчүн өнөкөт, үзгүлтүктүү мүмкүнчүлүк алганда милдеттүү тамактануу келемиштер менен чөгүү сыяктуу жүрүм-тайымдарга. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5-6): 593-602. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Javaras KN Рим папасы HG, Lalonde Ж.К., Робертс JL, Nillni YI, Лэйрд Н.М., Bulik CM, Кроу SJ, McElroy SL, Уолш Б.Т., Tsuang MT, Росентал NR, Hudson JI. психиатриялык жана медициналык оорулар менен ичкилик ичип-аламандыктын Co-окуя. J Clin психиатрия. 2008; 69 (2): 266-273. [PubMed]
  • Келли AE, EP, Swanson Брендон алка. ядронун салып берип жатты апийимге антагонисттер кесепеттерин иликтөө келемиштер менен тоюттандыруу жана сахароза Аракты accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499-1507. [PubMed]
  • Koob ГК, Le Moal M. Drug көз карандылык, сый dysregulation жана allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24 (2): 97-129. [PubMed]
  • Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. кадимки жашоодогу диеталык чектөө Жүрүм-турум жана биологиялык тапкым. Абайла сулу кыз. 1989; 12 (2): 83-94. [PubMed]
  • Le Merrer J, Бекер JA, Befort K, Kieffer BL. Мээнин ичинде наркотикалык система тарабынан иштелип сыйлык. Physiol Аян 2009; 89 (4): 1379-1412. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Лерих M, Кот-Velez A, Мендес M. чычкан досунун prefrontal кабында жактаган opiomelanocortin РНК болушу ядро ​​accumbens жана ventral tegmental аймагы: RT-ПКОдо, -табыгый гибриддештирүү ыкмалары менен изилдөө. Neuropeptides. 2007; 41 (6): 421-431. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. ventral tegmental аймакта жана ядросунда DAMGO тарабынан жасалма тамактандыруу наркотикалык окуянын naltrexone таасири келемиштей-жылы номиналдык аймакты accumbens. Integr Comp Physiol жазана J Physiol белем. 2003; 285 (5): R999-R1004. [PubMed]
  • Мансур A, Fox CA, Акил H, Уотсон SJ. чычкан CNS жылы Опиоидди сезгич РНК сөздөр: анатомиялык жана иш кесепеттер. Айлары Neurosci. 1995; 18 (1): 22-29. [PubMed]
  • Мена JD, Sadeghian K, Балдо BA. түздөн-түз кортексинин көзкаранды аймактарда Му-наркотикалык сезгич сигналдар менен hyperphagia жана карбонгидрат алгычтын клуб. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249-3260. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Моран TH, Westerterp-Plantenga M. тамак-аткаруу көзөмөлдөп тиешеси түздөн-түз камеранын мээ аймактарында жана тартыштыкка The мүмкүн ролу. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625-626. [PubMed]
  • Натан PJ, Bullmore ET. Жүйөлүү пассионардык үчүн даам hedonics From: борбордук Му-наркотикалык кабылдагычтар жана ичимдик-жеп, жүрүм-турум. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995-1008. [PubMed]
  • Пан ZZ. KAPPA-наркотикалык кабылдагычы аракеттерин Му-каршы. Айлары Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94-98. [PubMed]
  • Paxinos G, Уотсон C. Stereotaxic Координаттары The Brain Rat. Экинчи бардыр. Орландо: Academic Press; 1986.
  • Polivy J, Herman CP. Бул диета менен binging. Бир себеп талдоо. Am Psychol. 1985; 40 (2): 193-201. [PubMed]
  • Сабино V, Cottone P, жайык Шамшi A, Iyer MR, Steardo L, Райс KC, Conti B, Koob ГК, Zorrilla EP. Сигма-кабылдагыч кошуу Sardinian спирт артык келемиштер жана ичимдик сыяктуу ичип-тайымдарга. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (6): 1207-1218. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Сабино V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, өтө күчтүү му Опиоиддердин agonist, biphasically Sardinian спирттүү артык келемиштер менен этил башаты таасирин тийгизет. Psychopharmacology (Берл) 2007; 192 (4): 537-546. [PubMed]
  • Сабино V, Cottone P, Чжао Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Райс KC, Conti B, Koob ГК, Zorrilla EP. Сигма сезгич окуянын BD-1063 ашыкча ичүү мал моделдер этил алууну жана катаалдаштыруу азаят. Neuropsychopharmacology. 2009; 34 (6): 1482-1493. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Сэнгер DJ, МакКарти PS. тамак-аш жана суу башатынын боюнча Morphine түрдүү таасирлери тамак ажыратылган жана эркин-азыктандыруу келемиш. Psychopharmacology (Берл) 1980; 72 (1): 103-106. [PubMed]
  • Шредер RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob ГК. Methylnaloxonium чычкан мээсинин сыртына жайылат түз intracerebral сайган жай караганда налоксон. Neurosci Летт. 1991; 121 (1-2): 173-177. [PubMed]
  • Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Ашказандагы тамактануунун бузулушуна эмне түрткү берет ?: Прекурсорлорду жана анын кесепеттерин изилдөө. Int J Eat Disord. 2007; 40 (3): 195–203. [PubMed]
  • Taqi MM, Bazov I, Айхай H, Нюрберг F, Yakovleva T, Bakalkin G. Prodynorphin колдоочусу спирт көз карандылыгы менен байланышкан Атаулары канонго AP-1 милдеттүү сайтты адамдын мээсинин ичиндеги ген сөздөр таасир тийгизиши мүмкүн түзөт. Brain Рез. 2011; 1385: 18-25. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Блум FE, Koob ГК. Ядронун блокадниктеринин апийимге кабылдагычтарга accumbens келемиштей сайынуу героин сыйлык коколой башы. Psychopharmacology (Берл) 1985; 86 (1-2): 37-42. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, юридикалык HO, Блум FE, Koob ГК. келемиштей героин өзүн-өзү башкаруу боюнча метил naloxonium хлорид intracerebroventricular башкаруу Effects. Pharmacol BIOCHEM Behav. 1985; 23 (3): 495-498. [PubMed]
  • Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Липмандын TH, Маркус M, Нг D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Ичимдикти көп жеп, маанай, жашоо сапаты түрү 2 кант диабети менен жаш: бүгүн изилдөөнүн баштапкы маалыматтар. Диабет Care. 2011; 34 (4): 858-860. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Картрайт КЛ, Broadbridge CL. келемиштер менен этил өзүн-өзү башкарууну азайтуу naltrexone менен организмден intraperitoneal сайынуу каршы жагынын көп. Ичимдик. 2009; 43 (2): 119-126. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Апаппак JD Ли BS, Ким B, Fields HL. ички ядронун каршы таасирлери сезүү өзгөчө жеште боюнча МЮ менен KAPPA наркотикалык агонисттер accumbens. Neuroscience. 2007; 146 (4): 1445-1452. [PubMed]
  • Чжан M, Келли AE. striatal Му-наркотикалык жакшыртылган жогорку майлуу тамак-аш продуктуларын керектөөнү төмөнкү дем: microinjection картасын түзүү менен жашап кетүүсүнүн сөз. Neuroscience. 2000; 99 (2): 267-277. [PubMed]
  • Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. кырдаалга чычкан тездик менен prodynorphin жана proenkephalin ген көрсөтпөө жөнүндө кокаин өз алдынча башкаруу таасиринен салым бербейт. Brain Рез. 2006; 1069 (1): 1-9. [PubMed]