Узакка созулган жогорку Fat Diet Маанилүү DAT Джин Ой жок тинейджер Reuptake азайтат (2013)

  • Джексон J. Cone,
  • Елена H. Chartoff,
  • Дөөтү N. Поттер,
  • МТБуна R. Ebner,
  • Митчелл F. Ройтман

жалпылаган

диета айынан семирүү (ОПО) иштеп чыгуу, анын ичинде күчү жеткен тинейджер ташуу (DAT) сөз жана тинейджер reuptake тинейджер сигналдаштыруунун бир нече аспектилерди, өзгөртө аласыз. Бирок, DAT сөз жана иш жана мындай өзгөртүүлөр же диета-жасалма өзгөртүүлөр мезгил-курс ОПО өнүктүрүү чечилбеген бойдон көз каранды болуп саналат. Бул жерде биз түзүмүнүн жогорку (ЖТ) же аз (LFD) 2 же 6 жумага майлуу тамак гана ичем. диета таасиринен кийин, чычкандар экен.Болот жана striatal DAT иштешине Эллисон болгон электрдик ventral tegmental аянттын (VTA) менен тинейджер клетка органдарын кызыктыруу жана үзгүлтүксүз voltammetry тез издөө колдонуп ventral striatum менен тинейджер топтолушун пайда өзгөрүүлөрдү эсепке алуу менен бааланган. Биз ошондой эле striatal клетка бөлчөк кабыкча байланыштуу DAT боюнча ЖТ таасир келемиштер өзүнчө топ эле диета протоколго таасири төмөнкү сан көрсөткүчтөрү. Белгилей кетчү жагдай, биздин дарылоо топтордун бири дене салмагы менен айырмаланды. Биз диета үшүктөн 6 кийин LFD келемиштер үчүн ЖТ келемиштер салыштырмалуу менен тинейджер reuptake боюнча чен, бирок 2 эмес, жума тартыштыгы табылган. Андан тышкары, кокаин бир дары-дармек менен кыйынчылык туудурган төмөнкүдөй тинейджер өсүшү кыйла LFD келемиштер үчүн ЖТ тууганы күчсүздөнткөн болчу. Батыш олдоксон талдоо жалпы DAT белок диета эч кандай таасири бар экенин көрсөттү. Бирок, ЖТ катнаш 6 апта олуттуу synaptosomal кабыкча менен байланышкан бөлүгүндө 50 KDA DAT isoform кыскарган, ал эми кайра иштетүү endosomes менен байланышкан бир бөлүгүндө жок. Биздин маалыматтар DAT өндүрүштүн өзгөртүүлөрдү тинейджер reuptake көзкарандысыз менен диета-жасалма өзгөртүүлөрдү киргизүү жөнүндө далилдейт жана ошондой өзгөртүүлөр ОПО өнүктүрүү жок көрсөтө ала тургандыгын көрсөтүп турат. 

шилтеме: Конус JJ, Chartoff Эх, Поттер DN, Ebner SR, Ройтман MF (2013) Жогорку Fat Diet Узакка созулган Маанилүү DAT Джин Ой жок тинейджер Reuptake азайтат. PLoS БИР 8 (3): e58251. чтыкта: 10.1371 / journal.pone.0058251

редактор: Сидней Артур Симон, Duke University-соолук борбору, Америка Кошмо Штаттары

кабыл алынган: October 26, 2012; кабыл алынган: February 5, 2013; Жарыяланган: Март 13, 2013

Copyright: © 2013 Cone ж.б.. Бул ар кандай каражаттар менен чектөөсүз пайдалануу, жайылтуу жана кайра жол Creative Commons Attribution License, шарттарына ылайык бөлүштүрүлөт ачык-мүмкүндүк макала оригиналдуу жазуучу жана булагы түшөт каралган.

Каржылоо: Долбоор сүрөттөлгөн Ден соолук улуттук институтунун тарабынан колдоого алынды (институт) DA025634 (дерден) жана T32-MH067631 ЖОЖго Neuroscience окутуу программасынын (JJC) берет. Кошумча колдоо котормочулук илимдери алга сүрөө үчүн изилдөө ресурстары жана Улуттук борбордун боюнча улуттук борборго, ынчан, гранттык UL1RR029877 (JJC) боюнча Сирл каражаттарды колдоосу менен жана Чикаго ЖОЖго бирикмесинин менен Чикаго Community Trust (JJC) менен камсыз болгон. мазмун гана жазуучулардын милдети болуп саналат жана сөзсүз изилдөө же Чикаго ЖОЖго бирикмесинин расмий көз карашын билдирбейт. бюросу изилдөө долбоорлоо, маалыматтарды топтоо жана талдоо, жарыялоо жөнүндө чечим, же кол жазма даярдоодо эч кандай тиешеси болгон эмес.

кызыкчылыктарын атаандашууда: Жазуучулар жок атаандаш кызыкчылык бар деп жарыялашкан.

тааныштыруу

Америка Кошмо Штаттары жана дүйнө жүзү боюнча калктын жана семирип улам көп үлүштү билдирет [1], [2]. семирүү көп жолдору бар болсо да, балким, ден соолугу дене салмагына ири коркунучтардын бири жогорку тоюмдуу, жыш калориялуу тамак-аштарды таралышы жана керектөө бар [3]. Чынында эле, тамак-аш менен энергия тыгыздыгы (ккал / г) күчү жеткен ашыкча жана чоъ кишилерде семиздик өбөлгө түзөт [4], [5]. Тоюмдуу тамак-аш азыктары сыяктуу адамдар менен эмес, адам жаныбарлардын striatum менен тинейджер бошотуу ойготту [6], [7], [8], [9] жана тамак-аш менен чытырап боюнча жекече Рейтинг алгылыктуу ventral striatum Мээ жооп күчү менен түртүп, [10]. Ошентип, тинейджер жана striatum энергия тыгыз тамак үчүн артыкчылык салым көрүнөт. Жакында, ал тамак-айырмачылыктар striatal схемотехникасын жана азык-түлүк-багытталган жүрүм-жылы бир эле убакта өзгөрүүлөргө алып келиши мүмкүн экени көрүнүп турат [11]. Бирок, балким, анча ыраазы өзгөчө майга карата жуткан тамак-аш азыктарынын ар түрдүүлүгү, байланыш жана striatal тинейджер белги өзгөртө албайт деп өсүп далили болуп саналат.

Striatal тинейджер белги семирүү катышкан бир нече себептерден, анын ичинде тинейджер өндүрүү энзим тирозин гидроксилаз менен чейинки жана postsynaptic тинейджер кабылдагычтар жана presynaptic тинейджер жеткирүүчүлөр (DATs), анткени алар менен жөнгө салынат [12], [13]. DAT санынын же иш өзгөртүүлөр бошотулган тинейджер таасири, демек striatal иш чөйрөсүн өзгөртө албайт [14], [15]. жуткан азык-жооп-жылы жарык көргөн инсулин, DAT милдетин таасир көрсөтүп жатат [16], [17]. Алсак, тамак-аш DAT таасиринин мүмкүн талапкерлердин бири болуп саналат.

Жакында, ашыкча салмактуулук жана DAT бар, ошондой эле DAT милдетинин диета айынан өзгөртүүлөрдү ортосундагы катыштар изилденген. Дене салмагынын индекси (BMI) адам striatum терс DAT болушу менен байланыштуу, иншаАллах [18]. DAT милдеттүү, демек бар, майлуу тамак-азайтылат (ЖТ) семиз чычкандар [19]. ЖТ -induced семирүү (ОПО) келемиштер менен DAT тарабынан тинейджер reuptake арзандатылган чен менен байланышкан [20]. Чогуу алганда, бул изилдөөлөр ЖТ керектөөнүн белгиленген семирүү күчү жеткен тинейджер сигналдаштыруунун сын presynaptic көзөмөл таасир этиши мүмкүн деп ойлойм, - айрыкча, Dat. Бирок, диета-жасалма өзгөртүүлөрдү тинейджер сигналдаштыруунун жана көрсөтүүгө өзгөрүүлөр үчүн ОПО иштеп чыгуу зарыл экендигин убакыт, албетте, белгисиз бойдон калууда. Биз ventral striatum менен тинейджер бошотуу Билал жана үзгүлтүксүз voltammetry тез издөө колдонуп келемиштер менен reuptake анын курсун аныктоонун менен DAT милдетин аракеттенди. кыскарган тинейджер reuptake кыскартылган DAT ген сөз менен шартталган болсо, аныктоо үчүн, биз реалдуу убакыт qRT-УРК колдонуп ventral tegmental аянты жана substantia Nigra менен DAT РНКны ченеди. Андан тышкары, биз чийки synaptosomal жана endosomal кабыкчасындагы striatal DAT көлөмүн тамганы бир биохимиялык менен келгем тартибин жана Батыш олдоксон талдоо колдонулган. Радж жогору же төмөн майлуу тамактануу 2 же 6 жума да бар болчу, бирок ар кандай чен ОПО жок кабыл алынган. Биздин жыйынтыктар ЖТ узак керектөө деп ырасташат, ОПО көз карандысыз, DAT сөздөр азайтуу жок ventral striatum менен тинейджер reuptake ылдамдыгын төмөндөйт.

Материалдар жана ыкмалар

этика билдирүүсү

Бул изилдөө Ден соолук улуттук институтунун лаборатория жаныбарларды сактоо жана пайдалануу боюнча колдонмодо сунуштарына так ылайык жүзөгө ашырылган. протокол Иллинойс, Чикаго атындагы Animal Care комитети тарабынан жактырылган. Бардык хирургия экен.Болот оорутпай ылайык жүргүзүлөт, ал эми бардык күч-аракеттер азап азайтуу үчүн жасалган.

субъекттери

Стандарттык эркек Спрэг-Dawley чычкандар (н = 67), болжол менен 2 ай жана салмагы 225-275 келгенде г колдонулган. Жаныбарлар жекече пластикалык торунун бөлмөсүнө чыгышты (26.5 × 50 × 20 см) бир температура (22 ° C) жана humidity- (30%) контролдонуучу 12:12 боюнча айлана-ч жарыкка: кара цикл (07:00 боюнча жарык з). Rats мекемесине acclimated менен бир жумага ад либитум стандарттык лабораториялык Chow жана суу алуу мүмкүнчүлүгү.

Тамак-аш суу топтомо жана Body Салмагы Ченөө

климатташтырууга кийин, чычкандар таразага жана туш келди баштапкы орган болуп салмактагы боюнча эл болгон 1 топтордун 4 дайындалган. аз майлуу диетага эки топ колдоого алынган (LFD; изилдөө Ленар, Карло, NJ; D12450B; майысыз 10% килокалория (3.85 ккал / г) пунктчасы). башка 2 топтор ЖТ боюнча колдоого алынган (илимий-мүнөз; D12492; майысыз 60% килокалория (5.24 ккал / г) пунктчасы). ар бир тамак-аш үчүн, чычкандар 2 же 6 жума (Шленск) же үчүн колдоого алынган. Ошентип, 4 топтор: LFD-2 жм (н = 18), ЖТ-2 жм (н = 16), LFD-6 жм (н = 16) жана ЖТ-6 жм (н = 17). Бардык топтор бар ад либитум суу алуу мүмкүнчүлүгү. Азык-түлүк алуучу жана дене салмагын өлчөө үч жолу жасалды / Wk жана маалымат voltammetric жазууларды же DAT белок / кабар талдоо дуушар келемиштер боюнча өзүнчө эсепке алынат.

Хирургиялык жол-жоболору жана тинейджер Ченөө

Диета таасиринен кийин, дененин салмагы боюнча айырмаланбаган чычкандардын чакан бөлүгү вольтамметриялык жазуу үчүн даярдалган (LFD-2 wk (n = 8), HFD-2 wk (n = 6), LFD-6 wk (n = 6) , жана HFD-6 wk (n = 7)) уретандын (1.5 г / кг) наркозу менен [9,21дегидей]. Колдонуучу канюля (Bioanalytical Systems, West Lafayette, IL) вентралдык стриатумдун жогору жагына жайгаштырылган (1.3 мм алдыңкы, брегмадан 1.5 мм каптал), хлордуу күмүш зым (Ag / AgCl) электрод карама-каршы кабыкка орнотулган жана экөө тең баш сөөгүнө дат баспас болоттон жасалган бурама жана тиш цемент менен бекитилген. Көмүртек була электродун (CFE) камтыган микроманипулятор гид канулуна киргизилип, электрод вентралдык стриатумга түшүрүлдү. CFE жана эталондук электрод бир сахнага туташтырылып, CFE потенциалы −0.4 ден +1.3 V чейин (Ag / AgClге каршы) жана артка (400 В / с; 10 Гц) сканерден өткөрүлдү. Биполярдык дүүлүктүрүүчү электрод (Plastics One, Roanoke, VA) андан кийин бара-бара ventral tegmental area / substantia nigra pars compacta (VTA / SNpc; 5.2 mm posterior, 1.0 mm lateral and the эхлээд 7.0 mm ventral from bregma) 0.2 mm increments . Ар бир жогорулаган сайын токтун импульсинин поезди жеткирилди (60 импульс, бир импульска 4 мс, 60 Гц, 400 µA). Стимулятордук электрод VTA / SNpcте жайгашып, CFE стриатумда болгондо, дүүлүктүрүү допаминдин бөлүнүп чыгышын шарттайт - негизги компонент анализин колдонуп вольтамметриялык маалыматтардан алынган. [9], [22]; жана ар бир экспериментте кийинки ар бир CFE агымы сайынуу системасында калибрлөө кийин топтолуу айландырылат [23]. дем токту абалы максималдуу чыгаруу үчүн оптималдаштырылган. CFE кийин эксперимент баштоодон мурун 10 мүн салмактуулукту жок уруксат берилген. Тинейджер релиз VTA / SNpc (бир параметрлер катары жогору) электрдик сигналдар менен угулган жок, жана тинейджер топтолушун пайда өзгөрүүлөр -5 с 10 с дем салыштырмалуу чейин эсептелген. Ошол замат төмөнкү дем, чычкандар 0.9% наборун эриген кокаин гидрохлориддин куюшуп (10 мг / кг IP) жана, 10 мин кийин, дем кайталады. Колдонмо тирешүүлөрдүн, маалымат алуу жана талдоо LabVIEW жазылган программалык каражаттарды пайдалануу менен ишке ашырылган (Улуттук аспаптар, Остин, TX, США) [22].

тинейджер Reuptake

Тинейджер reuptake Demon Voltammetry анализ программасын колдонуп үлгү болгон (24; токой University, Уинстон-Сейлем NC Wake). Бул жерде биз тинейджер reuptake курсунун биздин чара катары ажыроо турактуулугу Тау отчет. Тау тинейджер жылчык сызыгын көпчүлүк ороп бир нече эсеге ийри батыруу алынган жана өтө эле байланышы бар (ж = .9899) K мененm, Dat үчүн тинейджер көрүнүп төп [24]. жогорку тинейджер топтоо боюнча кокаин таасирин аныктоо үчүн биз башкаруу кийин жана алдында (% өзгөрүшүнө) алынган баалуулуктарды салыштырган.

гистология

ар бир жазуу кийин, дат баспас болоттон жасалган электрод (AM системалары #571500, Sequim, WA) алымча эле кылдат жана жабыркаган чейин түшүрүлгөн (10 ООО, 4 с) эсепке алуу жерди белгилөө үчүн кабыл алынган. Мээси жок жана 10% formalin сакталган жок. Light микроскопту striatum аркылуу coronal бөлүмдөрү (50 мкм) жөнүндө жабыркашы ордун аныктоо үчүн колдонулган. Бул жерде билдирди Бардык жазуулар ventral striatum жасалган [25].

Striatal ткандарынын субклеткалык келгем

Чычкан (LFD-2 ап, ЖТ-2 ап, LFD-6 жм жана ЖТ-6 жм; н = 10 / топ денесинин салмагы эч кандай айырма) кесүү менен өлтүрүлгөн. Биохимиялык менен келгем сүрөттөлгөн бул протоколду колдонгон аткарылган [26]анча-мынча өзгөртүүлөрдү эсепке алуу менен. Баткен тез алынып, бир cryostat боюнча isopentane селейдим жана кесинди (HM505E, Microm, Walldorf, Германия, -20 ° C) алынган striatum жеткенге чейин. Эки тараптуу 1-мм3 ventral striatum (орточо кыртыш салмагы: 15.2 мг) аркылуу шибегелер 20 мл муз муздак TEVP менен 0.8 с боюнча гомогендүү болгон (10 MM Tris базасы, 5 MM Naf, 1 MM Na3VO4, 1 MM EDTA, 1 MM EGTA, рН 7.4) + 320 мм сахароза туруучу. жалпы homogenate боюнча aliquot μl А 100 (H) сакталды. H калган 800 боюнча ийбөө болгон 10 ° С 4 мүн грамм ×. таблетка (P1, ядро ​​жана ири сыныктары) 0.2 мл TEVP Санитардык-жылы resuspended менен сактап калган. supernatant (S1) алынып салынды жана муз таза пробиркада жайгаштырылган. S1 9200 ° C бир шарды пайда 15 мүн г × 4 боюнча ийбөө болгон (P2, чийки synaptosomal кабыкча) жана supernatant (S2). P2 TEVP + 35.6 мм сахароза туруучу бир жолу жууш жана андан кийин TEVP + 0.25 мм сахароза Санитардык-жылдын 35.6 мл resuspended, жумшак 3 с үчүн чуркашып жана гипо-osmotically 30 мүн муз үлгүгө карманып lysed. Supernatant (S2) чогултулган жана шарды түзүү үчүн 165,000 ч үчүн г × 2 боюнча жип (P3, жарык кабыгынын, кайра иштетүү endosomes) TEVP (0.1 мл) менен resuspended жана сакталды. Бардык үлгүлөр polyacrylamide гел electrophoresis чейин -80 ° C сакталып турган.

Гэл Electrophoresis жана Батыш өчүрөм

Протеиндин курамы Био-Рад протеинди анализдөөчү комплектинин (Hercules, CA) жардамы менен аныкталды жана ар бир үлгүнүн концентрациясы 0.3 мг / мл протеинге ылайыкталды. NuPAGE LDS (литий додецил сульфаты) үлгү буфери (Invitrogen, Carlsbad, CA) жана 50 mM dithiothreitol ар бир үлгүгө 70 ° C температурада 10 мүнөт ысытылганга чейин кошулган. Ар бир фракцияга протеиндин эквиваленттүү көлөмүн жүктөө үчүн, ар бир үлгүдөн 3 мкг гель электрофорези менен бөлүү үчүн NuPAGE Novex 4–12% Бис-Трис гельдерине (Инвитроген) жүктөлгөн. Андан кийин белоктор поливинилденен фториддик мембранага (PVDF) которулган (PerkinElmer Life Sciences, Бостон, MA). Түштүк эмес байланыш түйүндөрү бөлмө температурасында 2 саат бою тосмолонгон тосмодо (5% майсыз кургак сүт PBS жана 0.02% Tween 20 [PBS-T]). Блоттор андан кийин алгачкы антителодо (1∶3000 чычкан моноклоналдык анти-NR2B [# 05–920, Millipore], 1∶5000 коёндун анти-DAT [# AB2231, Millipore] жана 1∶1000 чычкан моноклоналдык анти-трансферрин рецепторунда) инкубацияланган ( TfR) [# 13-6800, Invitrogen]. Такчалар 3 бөлүккө кесилген: жогорку (> 97 кДа), орточо (46-97 кДа) жана төмөн (<46 кДа) салмактар ​​жана ар бир бөлүгү антитело менен таанылган ал салмактагы протеин.Колдонулган антителолор үчүн көрүнгөн молекулалык салмактар: NR2B, 180 кДа; DAT, 75, 64 жана 50 кДа; TrfR, 95 кДа. 62.5 ° C температурасында 2 мүнөт ачуу буфери менен (100мм Tris, 6.8% SDS, 15мм merc-меркаптоэтанол, рН 50). Бөлүктөр кийин кайрадан блоктолду жана анти-TfR менен текшерилди. SeeBlue Plus 2 (Invitrogen) боёлгон стандарттар молекулярдык салмакты баалоо үчүн иштелип чыккан.

Протеин immunoblots Carestream молекулярдык иштетүүчү программа 5.0 жардамы менен талданды. Таза катуулугу (кызыкчылык каракчылар минус өбөлгөлөрү пиксел сумманын чегинде пиксел суммасы) Ар бир музыкалык топ үчүн аныкталган. өчүрөм арасында салыштыруу уруксат берүү, маалыматтарды 2 жана 6 албашы боюнча LFD көзөмөлдөө нерседей эле. Берилиштер LFD ± Г. KJENN салыштырганда орточо эсе кошулуу көрсөтүлгөн.

Сандык Реалдуу убакыт тескери транскриптазынын режиминде (qRT-PCR)

Батыш олдоксон талдоо үчүн striatal соккуларды чогултуу кийин, тоңуп калган Баткен coronally VTA / Sn жеткенге чейин microtome боюнча жаныбарларды союп алышты. Эки тараптуу 1-мм3 VTA жана SN ткандардын шибегелер (орточо кыртыш салмагы = 15.0 мг) жана РНК PureLink РНК Mini комплектиси (Invitrogen) колдонуу менен казылып алынган. РНК, сапатын жана санын бир РНК 6000 Nano чип (Agilent, Санта Клара, CA) жардамы менен бааланат чыккан Agilent Bioanalyzer 2100 боюнча. РНК бүтүндүгү номери (RIN) жогорку сапатын көрсөтүү менен, бардык үлгүлөрү үчүн 7 ашып кетти. жалпы РНК бири микрограмм бир ThermoHybaid iCycler (термодинамикалык илимий) менен iScript cDNA Synthesis комплектиси (BioRad) аркылуу cDNA синтездөө үчүн колдонулган. Dat үчүн атайын грунттарды (Slc6a3; Forward Primer: GGAAGCTGGTCAGCCCCTGCTT, Reverse Primer: GAATTGGCGCACCTCCCCTCTG), β-актин (НБА; Forward Primer: AGGGAAATCGTGCGTGACAT; Кайрылуу Primer: AAGGAAGGCTGGAAGAGAGC), жана ТАТА кутуча милдеттүү белок (TBP; Forward Primer: ACCTAAAGACCATTGCACTTCGTGCC; Primer Кайрылуу : GCTCCTGTGCACACCATTTTCCC) гендер (Genbank кошулуу саны NM_012694, NM_031144 жана NM_001004198) NCBI Primer-жарылуу менен (иштелип чыктыhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer-blast/) Жана интегралдык ДНК Технологиялар (Coralville, Iowa) сатылып алынган. Эритинди ийри талдоо жана polyacrylamide гел electrophoresis грунттарды өзгөчөлүктөрүн тастыктады. DAT, β-актин жана TBP amplicons тиешелүүлүгүнө жараша, узундугу 266, 182 жана 136 база жуптарынын болуп саналат.

А С-ПКО комплект (IQ SybrGreen Supermix, BioRad) колдонулган. буга бир MyiQ Single Color реалдуу убакыт ПКО, аныктоо системасын (BioRad) жөнүндө 20 μl бир көлөмдө, 2 мкм алдыга жана 3 μL cDNA жана грунттарды арткы μL 4 менен үлгү 1:10 кошулду жүргүзүлдү. ПКО Көлдү шарттары 95 ° C үчүн 5 мин болгон; 40 94 үчүн 15 ° 60 с үчүн C, 15 ° боюнча мерчем с 72 ° C 15 с үчүн. Берилиштер 84 с amplicon негизинде эрип температурага 15 ° C окуу температурада чогултулду. Стандарттык бөлүштүрүү ийри сериялык зыянсыздандырат (1.00, 0.2, 0.04 жана 0.008 эсеге) бардык дарылоо топтордун cDNA бирдей аралашып камтыган чебер cDNA запасын койгон ар бир тренипгдерди үчүн иштелип чыккан. журналы10 бөлүштүрүү баалуулуктарды стандарттык ийри үчүн чектик цикл баалуулуктарына каршы сүйлөшүп эле. MyiQ Оптикалык система Программасы (BioRad) маалыматтарды иликтөө үчүн колдонулган. эч кандай тескери транскриптазынын камтыган cDNA аллергиясы жок cDNA шаблон жана үлгүлөрүн камтыган үлгүлөрү, тиешелүүлүгүнө жараша, геномдук ДНКнын булганышына жана зайым боюнча башкаруу катары алышкан. Баяндалды баалуулуктар ар бир мисал п-актин жана TBP ички стандарттарга орточо баалуулуктарга таркады эле. Берилиштер DAT / ички стандарттары РНК ± Шемдин орточо салыштырмалуу баскычтарында көрсөтүлгөн.

Статистикалык анализ

DAT сөздөр динамикалуу да адамдардын колдонуу мөөнөттөрүнүн бардык учурунда өзгөрөт [27] менен чычкандар [28], [29]. Андан тышкары, кокаин үчүн тинейджер жана жүрүш-жооп да жаш чычкандар өзгөрүүлөр жетилген [30]. Ошентип, Dat ченөө биргелешип ар кандай курактагы жана 2 Wk жана 6 жм топтордун ортосундагы маанилүү салыштырууларды тыюу мүмкүн. Ошондуктан, топтун тамак-, дене салмагын, жогорку тинейджер топтолуу, Тау,% өзгөрүшүнө жана салыштырмалуу ген сөз Студенттик түгөйсүз Т-тест аркылуу 2 жана 6 жм топтору үчүн өзүнчө салыштырганда эле дегенди билдирет. Батыш олдоксон анализ үчүн, чокунун DAT тобу күчөп топ айырмачылыктар 2 жана 6 жм топтор Дисперс (dietXfraction) эки жолу кайра-чараларын колдонуу боюнча өз-өзүнчө бааланган. Бардык статистикалык анализдер диаграмма Pad 5 (Prism Inc.) менен жүргүзүлгөн.

натыйжалары

ЖТ көбүрөөк Fat керектөө өбөлгө түзөт

диета катнаш түшкөнгө чейин 2 Wk (LFD алгачкы дене салмагы эч кандай деле айырмачылыктар жок: 275.22 +/- 4.1 г; ЖТ: 280.87 +/- 4.8 г; p = 0.37), же 6 жума (LFD: 287.31 +/− 4.9 г; HFD: 289.44 +/− 5.1 г; 6 жума p = 0.97) топтор. Кескин түрдө ар башка курамдагы диеталарды ичкенибизге карабастан, 2 же 6 жумадан кийин диета топторунун ортосунда дене салмагында эч кандай айырмачылык табылган жок (Сүрөт. 1a-б; эки т). диета катнаш бар жалпы ккал 2 жана 6 албашы да төмөнкү топтордун ортосундагы жалмап да эч кандай айырма болгон (Сүрөт. 1c-д; т). Бирок, ЖТ келемиш май кыйла көбүрөөк ккал жалмап кетти (Сүрөт. 1e-е; 2 Шленск: т (32) = 25.59; 6 Шленск: т (31) = 27.54; p<0.0001 эки диетанын узактыгы үчүн).

эскиз

Download:

PowerPoint слайд

көп сүрөтү

түпнуска сүрөттү

Figure 1. Азык-түлүк алуучу жана дене салмагын өлчөө.

акыркы дене салмагы ЖТ жана LFD ортосунда эч кандай айырмачылык жок (а-б) Же жалпы килокалория жалмап кетти (с-д) Диета катнаштын 2 же 6 жумаларда же кийинки. (е-е) Эки 2 жума LFD келемиштер караганда майысыз кыйла килокалория жалмап ЖТ чычкандар жана 6 апта шарттарда (***p

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0058251.g001

Узакка созулган ЖТ DA Reuptake арымы азайтат

Voltammetric жазуулар ventral striatum боюнча жаратылганы айтылат (Figure 2). Figure 3 Диеталык 6 албашы төмөнкү келемиштер алынган тинейджер топтолушун өкүлү электр статуя өзгөрүүлөр болгондугун көрсөтөт. баштапкы учурда, статуя тинейджер магнитудасы диета топтордун ортосундагы жана диета мөөнөттөрү боюнча бир айырмасы деле жок (Сүрөт. 4a-бЭки т). Бирок, айрым мисалдарды карап диета таасир 6 албашы кийин диета топтордун ортосундагы айырмаланган жогорку тинейджер топтолуу төмөнкү ажыроо ылдамдыгы сунуштады (Figure 3 мисал үчүн-б). ажыроо ылдамдыгынан негизинен DAT тарабынан тинейджер жагынан жол-жоболоштуруу менен шартталган [31]Биз Тау аныктоо эсеге бир баскычы катары тутунган турган. диета үшүктөн 2 албашы төмөндөгүдөй тамактануу топтордун ортосунда эч кандай айырмачылык жок (Сүрөт. 4c). Бирок, диета таасир 6 албашы кийин, тау LFD-6 Wk салыштырмалуу ЖТ-6 жм келемиштер бир кыйла жогору болгон (Сүрөт. 4d; т (11) = 2.668; p<0.05). Ошентип, HFD 6 wks LFD жалмап жаныбарларга салыштырмалуу, ventral striatum дофамин клиренсинин ылдамдыгын төмөндөтөт.

эскиз

Download:

PowerPoint слайд

көп сүрөтү

түпнуска сүрөттү

Figure 2. reuptake талдоо үчүн жазуу сайттардын гистологиялык текшерүү.

LFD семиз келемиштерди Жазуулар сайттар боз бурчтуктун жана кара чөйрөлөр тарабынан ЖТ келемиштер үчүн код берилет. Сандар Bregma үчүн мм өтүү менен аралыкты көрсөтүп турат. Paxinos жана Уотсон 2006 рубрикасына Figure.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0058251.g002

эскиз

Download:

PowerPoint слайд

көп сүрөтү

түпнуска сүрөттү

Figure 3. VTA / SNC электр дем тинейджер топтолуу бир .Суигон кырын эстетет.

маалыматтардын өкүлү мисалдар диета таасир 6 жумадан кийин алынган. a) Негизги-эсептелген түстүү участогу VTA / СУКтун токту (5 с башталганда салыштырмалуу үчүн -0) чейин жана (толгоосуна 0.1 тууганы үчүн 10) кийин электр стимулдун (м) ар түрдүү мүмкүнчүлүктөрдү учурдагы өзгөрүүлөр болгондугун көрсөтөт. Убакыт abscissa болуп, электрод мүмкүн координаты жана учурдагы өзгөрүүлөр жалган түсү сакталат. Тинейджер убактылуу ушул LFD-0.6 жм келемиштей менен дем жооп көбөйгөн [(0.2 + V; жашыл), анын кычкылданууга тарабынан аныкталган жана кыскартуу (-6 V көк) белгилердин]. b) бир ЖТ-6 жм келемиштей башка, а) эле. c) убакыт милдети деп тинейджер топтолуу бир түс участогунун) алынган жана тау ийри батыруу аркылуу аныкталган. Эки кызыл чекиттер тау жеткенде убакыт учурда жогорку жана тинейджер топтолушу белгилеп. Тау туура көрсөтүлгөн. d) Ошол эле к сыяктуу), ал эми маалымат б минералдан).

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0058251.g003

эскиз

Download:

PowerPoint слайд

көп сүрөтү

түпнуска сүрөттү

Figure 4. майлуу тамак-алты жума тинейджер reuptake темпин азайтып, кокаин үчүн тинейджер жооп ошондой але.

Абанын жогорку тинейджер топтолуу менен туудурган VTA / SNpc дем төмөнкү 2 да (a) Же 6 апта (bкокаин киргизилгенге чейин диета катнаш). с-д) Орточо Тау төмөнкү 2 (c) Шленск же 6 Шленск (d) Диета катнаштын. Тау LFD-6 жм келемиштер үчүн ЖТ-6 жм келемиштер салыштырмалуу кыйла жогору эле (*p е-е) Жогорку пайызы өзгөрүү 2 үчүн кокаин сайган тинейджер топтоо туудурган (e) Жана 6 (f) Диета катнаштын апта. Пайызы өзгөрүү LFD-6 жм келемиштер үчүн ЖТ-6 жм салыштырмалуу кыйла аз болгон (**p

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0058251.g004

Узакка созулган ЖТ Кокаин үчүн DA жооп төмөндөшү мүмкүн

Ой-у-уй-жылы диета-жасалма өзгөртүүлөрдү андан ары иликтеп, биз DAT тыйыу кокаин менен чычкандар ийне. электрдик сигналдар төмөнкү чокусу тинейджер топтолуу тинейджер чыгаруу менен шартталган, ошондой эле DAT тарабынан тинейджер бир эле учурда алып салуу менен чектелген [21]. Биз баалуулуктарды дары чейинки кыжалат тинейджер карата баллга өзгөртүү (% алмаштыр) эсептөө менен тинейджер берүү боюнча кокаин таасир мүнөздөлгөн. ЖТ эки Шленск LFD% менен өзгөртүү тууганы таасир эткен эмес (Сүрөт. 4e; т). Бирок, диета таасир 6 албашы төмөнкү% өзгөрүшү олуттуу LFD үчүн ЖТ тууганы мокотконго болду (Сүрөт. 4f; т (10) = 4.014; p<0.01). Биздин жыйынтыктар HFD таасири 6, бирок 2 wks эмес, кокаинге тинейджердин реакциясын азайтат.

Узакка созулган ЖТ Exposure Synaptosomal кабыкчасындагы DAT протеин далили азайтат

узартылышы ЖТ таасири улам DAT саны өзгөрүүлөргө болсо аныктоо үчүн, DAT белок сапаты жалпы кыртыш homogenates (H бөлүгү), synaptosomal мембранасы (P2 бөлчөк) жана клеткадагы кайра иштетүү endosomes (P3 бөлчөк) менен сан көрсөткүчтөрү алынган. DAT болгон N-linked гликопротеинге 50 жана 80 KDA ортосунда болуп калды окшойт молекулярдык салмагы улам белок жетилүү glycosylation көлөмүн көбөйтүү [32]. Келгем synaptosomal мембранасы бөлүгүндө NMDA кабылдагычтын NR2B курамдык бөлүгү менен байытылган сөз жана endosomal бөлүгүндө transferrin кабылдагычтын тастыкталган (мисалы, жер бетинен карап Сүрөт. 5b). Биз диета үшүктөн 2 жана 6 албашы кийин жалпы DAT белок эч кандай айырмачылыктарды ашык (маалыматтар көрсөтүлгөн жок). DAT белокко бөлчөк мүнөздүү айырмачылыктарга үчүн сыноо үчүн, биз Дисперс (dietXfraction) эки жолу кайра-чараларды колдонгон. voltammetry тажрыйбаларга ылайык, диета таасир 2 Шленск DAT кайсы көлөмүн өзгөртүүгө жетишсиз болгон P2 же P3 бөлчөк тамгалары менен isoforms (Анжир. 5. с, е, г; бардык т). Бирок, диета таасир 6 албашы кийин олуттуу dietXfraction ара болду (F(1,18) = 8.361, p<0.01); Сүрөт. 5d) Dat боюнча 50 KD isoform үчүн. Ошентип, ЖТ кыйла P50 бөлүгүндө DAT боюнча 2 KD isoform кыскарган узакка созулган жана P3 бөлүгүндө бир көбөйүү жагына ык себеп болду. Биз 64 KD же боюнча, тамак-аш же бөлчөк эч кандай таасирин табылган (Сүрөт. 5f; т) же 70 KD (Сүрөт. 5h; NS) DAT isoforms.

эскиз

Download:

PowerPoint слайд

көп сүрөтү

түпнуска сүрөттү

Figure 5. жогорку майлуу бир диетадан керектөө ventral striatum кабыкча байланышкан DAT белокту азаят.

a) DAT белок талдоо үчүн бириктирилип ventral striatum алынган (2) 1 × 1 мм кыртыш узатканды көрсөтүү өкүлү сүрөтү. VStr = Ventral Striatum; DStr = клубе Striatum; көчүрмөнүн = кылмыштын callosum; АК = место commissure. b) с-ч берилген маалыматтардын өкүлү батыш доскада. L = LFD; H = ЖТ; ТСК transferrin алуучуга =; NR2B = NR2B NMDA кабылдагычтын курамдык бөлүгү. c) диета үшүктөн 50 жума төмөнкү P2 же P3 бөлчөк же үчүн 2 KD DAT белок эч кандай айырмасы жок болчу. d) 50 kD DAT протеин P2де кыйла азаят (* = p<.05), бирок LFD-3 wk келемиштерине салыштырмалуу HFD-6 wkдеги вентралдык стриаталдык ткандардын P6 үлүшү эмес. 64 kD DAT протеининде 2ден кийин эч кандай айырмачылыктар болгон эмес (e) Же 6 апта (f) Диета катнаштын. Бар 70 (же төмөнкү 2 KD DAT белок эч кандай айырмасы жок болгонg) Же 6 апта (h) Диета катнаштын.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0058251.g005

жарым-жартылай, P2 бөлүгүндө DAT белоктун кыскарган сапаты байланыштуу болсо, аныктоо үчүн, DAT буйруйт төмөндөшүнө, VTA / SNC-DAT РНК аздыгы Жогорудагы келемиштер өлчөнгөн (Сүрөт. 6a Мисалы). Биз диета үшүктөн 2 же 6 албашы же кийин midbrain DAT-RNAдагы диета топтордун ортосунда эч кандай айырмачылыктар байкалган (Сүрөт. 6b-с; эки т). Ошентип, ventral striatum ичинде DAT белок баскычтарда айырмачылыктар улам DAT өндүрүштүн тартыштыгы болушу күмөн.

эскиз

Download:

PowerPoint слайд

көп сүрөтү

түпнуска сүрөттү

Figure 6. Жогорку-семиз диета керектөө DAT РНК көлөмүн өзгөртпөйт. а)

көрсөтүү 1 × 1 мм кыртыш шибегелер алынган VTA / С.Н. жана DAT РНК талдоо үчүн курама өкүлү сүрөтү. КП = мээ penduncle; пк = арт commissure; MM = досунун mammillary ядро. 2 жума же төмөнкү салыштырмалуу DAT РНК баскычтарда эч кандай айырмачылыктар бар эле (bдиета үшүктөн) же 6 апта (c).

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0058251.g006

талкулоо

Узакка созулган ЖТ керектөө борбордук бир система ичинде ОПО жана пластикалык алып келиши мүмкүн. Тинейджер нейрондор жана striatal тинейджер кабылдагычтар бир ЖТ жана ашыкча семиз адамдардын таасир этет CNS максаттардын дагы бир тобу болуп көрүнөт [11], [13], [33]. Бул жерде биз ЖТ ventral striatum менен тинейджер reuptake курсу тёмёндёгён жана бул таасир таасир узактыгынан көз каранды болуп калды деп маалымдашат. Маанилүүсү, DAT иш боюнча ЖТ таасири ОПО жок болгон. Биз түздөн-түз ушул изилдөөдө орган adiposity боюнча маркерлер өлчөй алган эмес, ал эми жаныбарлар салттуу ЖТ таасири төмөнкү дене салмагын пайда гана негизинде ОПО же диета туруктуу деп эсептелинип келген [34]. Узакка созулган ЖТ кыйла тинейджер чыгарууну баллга potentiate үчүн, Dat тоскоолдук кокаин жөндөмүн, начарлагандыгынын. Биз Батыш олдоксон талдоонун жардамы менен ventral striatum менен DAT белок көлөмүн сан көрсөткүчтөрү - Ой-у-уй айырмалоо плазмалык мембранасынын же кайра иштетүү endosomes же үчүн байытылган субклеткалык үлүшүндө эле локалдашкан. Биз плазма кабыкчасы менен байланышкан DAT бир жетиле элек isoform олуттуу кыскартуу табылган. Алсак, узак ЖТ DAT ген сөздөр же DAT РНК туруктуулукту азайтуу менен, кыязы, DAT сатуу же жетилүүнүн тоскоолдук эмес, менен DAT аркылуу тинейджер reuptake ченди азайтуу үчүн пайда болот. Мындан тышкары, бир ЖТ таасири эки жана алты жуманын ортосундагы мезгил DAT карата тамактануу айынан пластикалык үчүн байыркы учурга пункту болуп эсептелет.

Ашыкча салмак да адамдардын DAT бар, анын ичинде striatal тинейджер сигналдаштыруунун бир нече аспектилер менен түз байланышы бар [18] менен чычкандар [19]. Бирок, жакында эле бул ОПО өнүктүрүү келемиштер менен тинейджер reuptake ылдамдыгын өзгөртөт деп көрсөтүлгөн [20]. Бул изилдөө ЖТ гана 4 жумадан кийин иретте экзогендик колдонулат тинейджер төмөнкү начар тинейджер reuptake көрсөтүп жатканда, ЖТ боюнча колдоого алынган жаныбарлар баштапкы салмагы пайда негизинде тандалып алынды Ошентип, өзгөчө калктын билдириши мүмкүн. Ылайык, бул көз-караш менен, ЖТ жаныбарлар көбүрөөк калория жеп, LFD башкаруу салыштырмалуу салмак кошушу үчүн берген. чыгып тил келемиштер менен ЖТ дагы акыркы изилдөө 12 жумасында начар тинейджер reuptake билдирди [35]. Бирок, мал reuptake өлчөө кылып жаткан стандарт лабораториялык чау диета салыштырмалуу ЖТ тойгузган ортосундагы дене салмагынын кыйла айырмачылыктар бар эле. Ошондуктан, ОПО иштеп тинейджер reuptake менен бузулуулар, түздөн-түз натыйжасы катары пайда же озуп, жокпу, белгисиз бойдон калды. Бул акыркы отчеттордун айырмаланып, биз reuptake өлчөө жасалган биздин диета топтордун ортосундагы дене салмагына же жалпы керектөөнүн ккал эч кандай айырмачылыктарды табылган. Биз 6 кийин тинейджер reuptake айырмачылыктарды таап, бирок 2, ЖТ жума тинейджер reuptake менен диета-жасалма өзгөртүүлөр өнөкөт бир жооп, бирок катуу эмес, диета курамында олуттуу өзгөрүүлөр болууда деп эсептейт. Андан тышкары, биздин натыйжалары ордуна семирүү натыйжасы болуп, уй-жылы диета-жасалма өзгөртүүлөр оорунун өнүгүшүнө салым кошо алат деп ойлойм. Future изилдөөлөр ОПО үчүн differentially оорушат же жокпу, мал калкка чечүү керек [34] -жылы мурдагыдан айырмачылыктар бар DAT сөз / милдеттерин же DAT менен диета айынан өзгөрүүлөргө differentially оорушат.

биздин билим үчүн, бул ЖТ кокаин үчүн тинейджер жооп азайтат экенин көрсөткөн биринчи изилдөө болуп саналат. дары сыйлык тинейджер ролу эске алганда, биздин натыйжалары жаныбарлар контролдук тамак гана ичем караганда чычкандар 6 апта кокаин өзүн-өзү башкарууну алууга жайыраак болуп, болжол менен бир ЖТ тойгузган экенин көрсөткөн мурунку иштери менен келет [36]. Маанилүүсү, бул таасир да ОПО өнүктүрүү боюнча көз карандысыз болгон. Андан тышкары, чычкандар тандап ОПО шоу кыскарган кокаин жер каалоосу албастыгын үчүн асыл кокаин пайдалуу касиеттери бул жаныбарлар буудук деп айткысы келген, [37]. Биз ЖТ-6 жм келемиштер байкалган кокаин чейин кыскарган жооп кыскарган striatal DAT болушу менен байланыштуу болушу мүмкүн. Бирок, кокаин, ошондой эле азык-DAT көз каранды механизмдер аркылуу тинейджер кабар жогорулатат. Тактап айтканда, ЖТ камдык тинейджер Миндалиналардын кокаин айынан тартуу начар болушу мүмкүн эмес [38]. Кокаин да VTA ичинде тинейджер нейрон көздөй Геба берүүнү ошондой але [39] жана тинейджер клетка органдарынын бошотуу курсунун Термелүүлөр алдыруучу [40]. Булар ар бир же бардык эле ЖТ таасир болушу мүмкүн. Future изилдөөлөр ЖТ кокаин пайдалуу жактарын жана / же дары-жасалма нейрон кайра жасоого мүмкүн өзгөртөт, кандай негизги механизмдерди чечүү керек [18]. бир ЖТ керектөө жүрүм-турум да ошондой але [41] жана тинейджер жооп [20], [42] Ошондой эле Dat тоскоолдук amphetamine үчүн. Маанилүүсү, алардын бир ЖТ керектөөнү calorically келемиштер деп келген бир башкаруу тамак гана ичем Дио иштеп, бирок дагы эле эмес, чычкандар бир amphetamine шартталган жер артыкчылык иштеп чыгышпайт [41]. Бул жерде берилген маалыматтар менен бирге, ал ЖТ керектөө psychostimulants жооп каншама окшойт. кыянаттык таасири тинейджер системасы болуп эсептелет, жана тинейджер сигналдаштыруунун дары-жасалма өркүндөтүү бардык дары көз карандылыктан чыгуу үчүн маанилүү болуп эсептелет [43]. Ошентип, ЖТ келемиштер менен кокаин чейин кыскарды жооп семиздик адамдар зат кыянаттык башаламандыкты иштеп чыгуу бир кыйла аз өмүр бою коркунучу бар экенин сөз менен шайкеш келет [44]. Future иш кокаин сыйлык калыссыз рейтинги нормалдуу салмагы башкаруу салыштырмалуу ашыкча семиз адамдардын айырмаланат же жокпу, чечиши керек.

Биздин батыш олдоксон талдоо ЖТ жалпы striatal DAT белок таасир этпейт узакка керектөө деп айтууга болот, бирок, анын ордуна synaptosomal кабыкчаларындагы кирген эмес glycosylated 50 KDA DAT isoform менен бир бүтүндүктө бириктирүү боюнча азайтат. DAT glycosylation тинейджер транспорттук курсу жакшыртат жана мембранасы бетиндеги туруктуулугун көбөйтөт, ал эми [45], [46], [47], Адамдардан эмес glycosylated DAT [45], [46] ошондой эле чычкандар [47] дароо тинейджер ташыйт. Андан тышкары, immunolabeling эксперименттер эмес glycosylated DAT өлчөмү да маймыл жана адамдардын жонундагы striatum салыштырмалуу ventral жогору экенин көрсөтүп турат [47]. Чогуу алганда, бул изилдөөлөр 50 KDA DAT тёмёндёп мембранасы сапаты биз 6 жм ЖТ келемиштер байкалган reuptake тартыштыгына алып келиши мүмкүн деп божомолдошот. Биздин маалыматтар ЖТ колдонууну көрсөтүү мурунку изилдөө менен туруктуу чычкандардын ventral striatum менен DAT мүмкүнчүлүгүн азайтат [19]. Ошентсе да, бул изилдөө ар клеткадагы жеринде DAT жергиликтештирүүнү өлчөө эмес. Андан тышкары, биздин ачылыштар ОПО келемиштер striatum клетка бетиндеги DAT азайган көрсөтүү изилдөөгө ылайык келет [20]. Бул изилдөө, ошондой эле жалпы DAT белок сапаты ОПО моделинин диета көз каранды экенин билдирди. Биз жалпы DAT белок чыгып тил келемиштер бир ЖТ тарабынан, ошондой эле көз каранды эмес экенин көрсөтүп, бул табылга кеңейтүү. Ошондуктан, ЖТ узартылат керектөө DAT сөз айкашы, ал эми DAT сатуу же жетилүүнүн жолтоо болушу мүмкүн өзгөртпөйт.

ЖТ таасир 2 же 6 албашы же кийин VTA / SNpc DAT РНК баскычтарда айырмачылыктардын жоктугу мындан ары жалпы DAT өлчөмү биздин диета менен иштөөдө каранды болгон деген түшүнүктү колдойт. Бул натыйжа ЖТ керектөөнүн 17 жумасында чычкан VTA менен DAT РНКны кыскарган көрсөткөн мурдагы отчеттун менен карама-каршы [12]. Ошентсе да, бул изилдөөдө DAT РНК түрдүү диета топтор 12 жума бою дене салмагы менен айырмаланган кийин ченелген. Ошентип, алардын натыйжалары, кыязы, ОПО кеч этап жасоого билдирет. Кыскача айтканда, биздин жалпы DAT сөздөр өзгөртүү жок кабыкча менен байланышкан DATs азайтуу аркылуу striatal тинейджер reuptake боюнча иш өзгөрүүлөрдү бир ЖТ алып таасири күчтүү далилдер бар. Маанилүүсү, биз DAT менен диета айынан үзгүлтүккө бул өзгөртүүлөр семирүү өнүктүрүүгө салым деп эсептейт, ОПО түшкөнгө чейин болушу мүмкүн экенин айтышкан.

Биздин маалыматтар тинейджер милдеттерин жөнгө диетаны тиешелүү өсүп адабият кошуп, жана DAT сөз менен диета жасалма өзгөртүүлөр тинейджер сигналдаштыруунун менен апуу тиешелүү өзгөрүүлөрдү алып келет деп далилдейт. Dat аркылуу striatal тинейджер сигналдаштыруунун динамикасынын Diet-жасалма өзгөртүүлөр жүрүм тамактандырууга натыйжаларга алып келиши мүмкүн. Тамак-аш менен байланыштуу сигналдар striatal тинейджер менен .Суигон көбөйөт ойготот [9], [48], [49]Кыязы, күчөтүү жана азык-түлүк-багытталган иш-чараларды күчөтүү, алардын [50]. Бул жерде биз ЖТ керектөөнүн 6 апта тинейджер милдети тамак-аш ичүү үчүн зарыл болгон жерде striatum районунда кабыкча байланышкан DATs азайтуу аркылуу .Суигон тинейджер чыгаруунун мөөнөтүн узартты көрсөтөт [51]. Ой-у-уй-жылы Diet көз каранды өзгөртүүлөр азык-түлүк сигналдар менен апрел айында көпкө тинейджер сигналдар себепчи түрмөк-алдыга механизмин жылдыруу мүмкүн мамиле жүрүш үчүн маанилүү аз кызыгып striatal тинейджер D1 кабылдагычтар, жанданганын жогорулатуу [52], [53], [54]. Убакыттын өтүшү менен, striatal тинейджер көпкө жагын, мисалы, семирүү адамдык жана грызун моделдер да көрсөтүп жатат тинейджер D2 кабылдагыч (D2R), анын downregulation катары жасоого көмөк болот [11], [33]. Биздин изилдөө семирүү өнүктүрүү тинейджер reuptake өзгөртүүгө үчүн зарыл эмес, деп эсептейт. Ошентип, мембрана DAT менен диета байланыштуу кыскарышы озуп жана ЖТ керектөөнүн бою иштеп D2R downregulation, ашыкча салмактуулук жана милдеттүү жеп жүрүм-толгоосуна өбөлгө мүмкүн [11].

Acknowledgments

Биз Талас үчүн ыраазычылык билдирет. Джейми D. Ройтман жана James E. McCutcheon кол мурунку котормолордо пайдалуу комментарийлер үчүн. Бул документтин мазмуну гана жазуучулардын милдети болуп саналат жана сөзсүз изилдөө же Чикаго ЖОЖго бирикмесинин расмий көз карашын билдирбейт.

Author Contributions

Боюна бүтүп, эксперименттер иштелип: JJC EHC нышты. JJC DNP мушташ: эксперименттерди жасашкан. маалыматтарды талдоо: JJC EHC мушташ нышты. кагаз мындай деп жазган: JJC EHC нышты.

шилтемелер

  1. 1. Flegal KM, Кэрролл MD, Kit Б.К., Огден CL (2012) Body Mass индексинин бөлүштүрүү басуунун жана боюнда жайылтылышы АКШ адамдар арасында, 1999-2010. JAMA 307: 491-497.
  2. 2. Огден CL, Кэрролл MD, Кертин LR, Макдауэлл MA, Tabak CJ, .Удаалаш. (2006) Америка Кошмо Штаттарынын, 1999-2004 менен ашыкча жана семирүү жайылтылышы. JAMA 295: 1549-1555.
  3. Кароо-берене
  4. PubMed / NCBI
  5. Google окумуштуу
  6. 3. Drewnowski A, Almirón-Roig E (2010) Fat-бай тамактарды Адам кабыл алуусу жана Preferences. Жылы: Montmayeur JP, ле Coutre J, редакторлору. Fat Detection: Татып көргүлө, Текстура, жана Post Ingestive Effects, Бөлүм 11. Санкт-Петербург: CRC Press.
  7. Кароо-берене
  8. PubMed / NCBI
  9. Google окумуштуу
  10. Кароо-берене
  11. PubMed / NCBI
  12. Google окумуштуу
  13. Кароо-берене
  14. PubMed / NCBI
  15. Google окумуштуу
  16. Кароо-берене
  17. PubMed / NCBI
  18. Google окумуштуу
  19. Кароо-берене
  20. PubMed / NCBI
  21. Google окумуштуу
  22. Кароо-берене
  23. PubMed / NCBI
  24. Google окумуштуу
  25. Кароо-берене
  26. PubMed / NCBI
  27. Google окумуштуу
  28. Кароо-берене
  29. PubMed / NCBI
  30. Google окумуштуу
  31. Кароо-берене
  32. PubMed / NCBI
  33. Google окумуштуу
  34. Кароо-берене
  35. PubMed / NCBI
  36. Google окумуштуу
  37. Кароо-берене
  38. PubMed / NCBI
  39. Google окумуштуу
  40. Кароо-берене
  41. PubMed / NCBI
  42. Google окумуштуу
  43. Кароо-берене
  44. PubMed / NCBI
  45. Google окумуштуу
  46. Кароо-берене
  47. PubMed / NCBI
  48. Google окумуштуу
  49. Кароо-берене
  50. PubMed / NCBI
  51. Google окумуштуу
  52. Кароо-берене
  53. PubMed / NCBI
  54. Google окумуштуу
  55. Кароо-берене
  56. PubMed / NCBI
  57. Google окумуштуу
  58. Кароо-берене
  59. PubMed / NCBI
  60. Google окумуштуу
  61. Кароо-берене
  62. PubMed / NCBI
  63. Google окумуштуу
  64. Кароо-берене
  65. PubMed / NCBI
  66. Google окумуштуу
  67. Кароо-берене
  68. PubMed / NCBI
  69. Google окумуштуу
  70. 4. Rolls BJ (2009) Тамак-аш энергиясынын тыгыздыгы менен энергияны керектөөнүн ортосундагы байланыш. Физиология жана жүрүм-турум 97: 609–15.
  71. 5. Ledikwe JH, Blanck HM, Kettel Хан L, Serdula MK, Сеймур JD, .Удаалаш. (2006) Тамактанууга энергетикалык тыгыздыгы АКШ кишилер энергия алууда жана салмагы статусу менен тыгыз байланыштуу. Америкалык клиникалык Nutrition 83 журналы: 1362-8.
  72. Кароо-берене
  73. PubMed / NCBI
  74. Google окумуштуу
  75. Кароо-берене
  76. PubMed / NCBI
  77. Google окумуштуу
  78. Кароо-берене
  79. PubMed / NCBI
  80. Google окумуштуу
  81. Кароо-берене
  82. PubMed / NCBI
  83. Google окумуштуу
  84. Кароо-берене
  85. PubMed / NCBI
  86. Google окумуштуу
  87. Кароо-берене
  88. PubMed / NCBI
  89. Google окумуштуу
  90. Кароо-берене
  91. PubMed / NCBI
  92. Google окумуштуу
  93. Кароо-берене
  94. PubMed / NCBI
  95. Google окумуштуу
  96. Кароо-берене
  97. PubMed / NCBI
  98. Google окумуштуу
  99. Кароо-берене
  100. PubMed / NCBI
  101. Google окумуштуу
  102. Кароо-берене
  103. PubMed / NCBI
  104. Google окумуштуу
  105. Кароо-берене
  106. PubMed / NCBI
  107. Google окумуштуу
  108. Кароо-берене
  109. PubMed / NCBI
  110. Google окумуштуу
  111. Кароо-берене
  112. PubMed / NCBI
  113. Google окумуштуу
  114. Кароо-берене
  115. PubMed / NCBI
  116. Google окумуштуу
  117. Кароо-берене
  118. PubMed / NCBI
  119. Google окумуштуу
  120. Кароо-берене
  121. PubMed / NCBI
  122. Google окумуштуу
  123. Кароо-берене
  124. PubMed / NCBI
  125. Google окумуштуу
  126. Кароо-берене
  127. PubMed / NCBI
  128. Google окумуштуу
  129. Кароо-берене
  130. PubMed / NCBI
  131. Google окумуштуу
  132. Кароо-берене
  133. PubMed / NCBI
  134. Google окумуштуу
  135. Кароо-берене
  136. PubMed / NCBI
  137. Google окумуштуу
  138. Кароо-берене
  139. PubMed / NCBI
  140. Google окумуштуу
  141. Кароо-берене
  142. PubMed / NCBI
  143. Google окумуштуу
  144. Кароо-берене
  145. PubMed / NCBI
  146. Google окумуштуу
  147. Кароо-берене
  148. PubMed / NCBI
  149. Google окумуштуу
  150. Кароо-берене
  151. PubMed / NCBI
  152. Google окумуштуу
  153. Кароо-берене
  154. PubMed / NCBI
  155. Google окумуштуу
  156. 6. Small DM, Джонс-Gotman M, Dagher A (2003) көкүрөк striatum менен Feeding-жасалма тинейджер релиз дени сак адам ыктыярдуу менен нан жумшак баалар менен байланыштуу болуп чыкты. NeuroImage 19: 1709-1715.
  157. 7. Bassero V, Di Chiara G (1999) ядросунда азык-стимулдарга тинейджер жугуу өзгөрүү сезимталдыгын номиналдык / негизги бөлүктөр accumbens. Neuroscience 89: 637-41.
  158. 8. Ройтман MF, Wheeler RA, Уайтман RM, Клейн RM (2008) ядросунда реалдуу убакыт химиялык жооп пайдалуу жана aversive сигналдарды айырманы accumbens. Nature Neuroscience 11: 1376-7.
  159. 9. Браун HD, МакКатчен се, Cone JJ, Ragozzino ME, Ройтман MF (2011) Негизги азык-түлүк сыйлык жана сыйлык-жарыш сигналдар striatum боюнча белги .Суигон тинейджер ар түрдүү моделдерин ойготот. Европалык аял Neuroscience 34 журналы: 1997-2006.
  160. 10. Grabenhorst F, Балык ET, Парис BA, д "Соуза AA (2010) мээ оозуна май сыйлык баасын билдирет кандай. Мээ кабыгында 20: 1082-91.
  161. 11. Джонсон PM, Кенни PJ (2010) тинейджер D2 семиздик келемиштер менен көз карандылык сыяктуу сыйлык бузулушуна жана милдеттүү жеп кабылдагычтар. Nature Neuroscience 13: 635-41.
  162. 12. Vučetić Z, Карлин JL, Totoki K, Reyes TM (2012) диета-жасалма-жылы семирүүдөн жабыркагандардын тинейджер системасынын нъгъъ dysregulation. 120-891: Нейрохимия 84 журналы.
  163. 13. Stice E, Спур S, Bohon C, Small DM (2008) ашыкча салмактуулук жана тамак-аш үчүн мокотконго striatal жооп ортосундагы байланыш TaqIA A1 allele барышты жатат. Science 322: 449-452.
  164. 14. Карле, SJ, Райс ME (2004) DAT өтүп DA синапс менен бийлеген. 27-270: Neuroscience 7 багыттары.
  165. 15. Дрейер Ж.К., Herrik KF, Берг RW, Hounsgaard JD (2010) сезгич кошулуу боюнча .Суигон жана тоник тинейджер чыгаруу таасири. Neuroscience 30 Журнал: 14273-83.
  166. 16. Figlewicz ДП, Szot P, Уго M, Woods СК, Мелон RC (1994) себебинен карынчалар инсулин чычкан VTA / substantia Nigra менен тинейджер Ташуучу РНКны жогорулатат. Brain изилдөө 644: 331-4.
  167. 17. Mebel DM, Wong JC, Dong Ю.Д., Borgland SL (2012) ventral tegmental аймакта Инсулин гедонисттик менен азыктанып, өсүп reuptake аркылуу тинейджер топтоо басып азайтат. Европалык аял Neuroscience 36 журналы: 2336-46.
  168. 18. Chen PS, Янг YK, Учакта TL Ли IH, Yao WJ, .Удаалаш. (2008) ден соолугу үчүн өз ыктыяры менен бир Антке изилдөө дененин массасынын индекси жана striatal тинейджер Ташуучу бар ара катышы. NeuroImage 40: 275-9.
  169. 19. Түштүк T, Huang XF (2008) Жогорку-семиз диета таасирленүү тинейджер D2 алуучуга жана чычкандар ядросу accumbens жана caudate putamen менен тинейджер Ташуучу кабылдагыч милдеттүү тыгыздыгы азаят жогорулатат. Нейрохимиялык изилдөө 33: 598-605.
  170. 20. Тез N, Сондерс C, Davis AR, Owens WA, Matthies HJG, .Удаалаш. (2011) түшкөн striatal Akt белги тинейджер Гомеостаз жана азыктандыруу көбөйөт да таасирин тийгизбей койбойт. PLoS бир 6: e25169.
  171. 21. Ройтман MF, байгелүү S, Cone JJ, Mclane депутаты, Wolfe HR (2010) MSI-1436 тинейджер Ташуучу ишин таасир жок курч азык-түлүк алууну азайтат. Pharmacology биохимия жана жүрүш-97: 138-43.
  172. 22. Heien MLAV, Джонсон MA, Уайтман RM (2004) тез-сканер туруучу voltammetry тарабынан нейротрансмиттер чечилүүдө. Аналитикалык химия 76: 5697-704.
  173. 23. Sinkala E, МакКатчен се, Шак MJ, Schmidt E, Ройтман MF, .Удаалаш. (2012) тез-сканер туруучу voltammetry үчүн microfluidic агым клетка менен калибрлөө электрод. бир Chip 12 боюнча Lab: 2403-08.
  174. 24. Yorgason JT, Испания RA, Джонс SR (2011) Demon voltammetry жана талдоо, программалык: бир нече кинетикалык чараларын колдонуу тинейджер сигналдаштыруунун менен кокаин-жасалма өзгөртүүлөрдү талдоо. Нейро ыкмалары 202 журналы: 158-64.
  175. 25. Paxinos G жана Franklin KBJ (2004) stereotaxic координаттарында келемиш мээ. Сан-Диего, CA: Academic Press.
  176. 26. Hallett PJ, Коллинз TL, Standaert DG, Dunah AW (2008) сезгич бөлүштүрүү жана сатуу боюнча изилдөө мээ кыртышы биологиялык жол менен келгем. Нейро учурдагы протоколдорду / редколлегиясынын, Жаклин N. Кроули ... [.Удаалаш.] Бөлүм 1: Unit 1.16.
  177. 27. Менг SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S (1999) тинейджер ташуу боюнча өрчүү жана курактык байланышкан өзгөртүүлөр жана тинейджер D1 жана адам базалдык ganglia менен D2 кабылдагычтар. Brain изилдөө 843: 136-144.
  178. 28. Moll GH, Mehnert C, Wicker M, Бок N, Ротенбергер A, .Удаалаш. (2000) кеч жетилип эрте жашы жете турмушунан чычкан мээнин ар кайсы аймактарында presynaptic monoamine ташуучулардын тыгыздыктарынын Жашы байланышкан өзгөрүүлөрдү. Developmental Brain изилдөө 119: 251-257.
  179. 29. Крус-Muros I, Южная-Oramas D, Abreu P, Перес-Delgado MM, Родригес M, жана башкалар. (2009) тинейджер Ташуучу сөз жана акы механизмдери Карылык таасирлери. Карылык 30 боюнча Нейробиология: 973-986.
  180. 30. Badanich KA, Адлер KJ, Kirstein CL (2006) өспүрүмдөр кокаин шартталган жер артыкчылык жана кокаин-азгырган ядросундагы тинейджер улуу айырмаланып septi accumbens. EUROPEAN Pharmacology 550 журналы: 95-106.
  181. 31. Джонс SR, Гаррис PA, жүлкөлөрдү CD, Уайтман RM (1995) basolateral amygdaloid ядросундагы тинейджер өздөштүрүү салыштыруу, caudate-putamen жана келемиштер ядросу accumbens. 64-2581: Нейрохимия 9 журналы.
  182. 32. Rao A, D Симмонс, Соркин A (2011) dopaminergic нейрондордо endosomal отсеги жана тинейджер Ташуучу айырмачылыктары субклеткалык бөлүштүрүү. Молекулярдык жана Уюлдук Neuroscience 46: 148-58.
  183. 33. Wang Г.Ж., Volkow ND, Киры PK, Fowler JS (2009) мээ тинейджер жолдорунун иштетүүчү: семиргенден түшүнүү үчүн натыйжалары. көз карандылыкты дары 3 журналына: 8-18.
  184. 34. Levin, Дан-Маннинг AA, Балкан B, Keesey RE (1997) Спрэг-Dawley келемиштер менен диета айынан ашыкча салмактуулук жана каршылык тандап асыл BE. Америка Physiology 273 журналы: R725-730.
  185. 35. Моррис Ж.К., Bomhoff GL, Gorres Б.К., Davis VA, Ким J, .Удаалаш. (2011) инсулин каршылыгына nigrostriatal тинейджер милдетин бузбаган бир долбоорго ээ. Эксперименталдык Neurology 231: 171-80.
  186. 36. Уэллман PJ, Nation JR, Davis KW (2007) жогорку семиз диета кармап келемиштер менен кокаин өз алдынча башкаруу алуу Баанын. Pharmacology, биохимия, жүрүм-88: 89-93.
  187. 37. Thanos PK, Kim R, Cho J, Michaelides M, Anderson BJ, et al. (2010) Семирүүгө туруктуу S5B келемиштери семирүүгө жакын OM келемиштерине караганда көбүрөөк кокаин шартталган жердин артыкчылыгын көрсөттү. Физиология жана жүрүм-турум 101: 713-8.
  188. 38. Venton BJ, Seipel AT, шилт PEM, Wetsel WC, Сериал D, жана башкалар. (2006) Кокаин бир synapsin көз каранды камдык бассейндин чегинде тинейджер чыгарууну көбөйтөт. Neuroscience 26 Журнал: 4901-04.
  189. 39. Steffenson СК, Тейлор SR, Хортон ML, Барбер EN, Lyte LT (2008) Кокаин Гебанын нейрон чыңалуу-сезгич натрий каналдары пайдалануу көз каранды блокада аркылуу ventral tegmenal аймакта тинейджер нейрондорду disinhibits. EUROPEAN Neuroscience 28 журналы: 2028-2040.
  190. 40. Shi WX, Байтерек CL, Чжоу Y (2004) Psychostimulants тинейджер нейрон аныктоо ишин төмөнкү жыштыктагы Термелүүлөр берилген. Neuropsychopharmacology 29: 2160-2167.
  191. 41. Davis Ж., Tracy AL, Schurdak JD, Tschop М.Х., Lipton JW, .Удаалаш. (2008) азык-май бийик өтө Exposure Келемиштердин psychostimulant сыйлык жана mesolimbic тинейджер жүгүртүүнү ошондой але. Жүрүш-туруш нейрологиясы 122: 1257-63.
  192. 42. Geiger BM, Haburcak M, Avena Н.М., Moyer MC, Hoebel BG, .Удаалаш. (2009) келемиш азык-жылы семирүүдөн жабыркагандардын mesolimbic тинейджер neurotransmission тартыштыкты. Neuroscience 159: 1193-9.
  193. 43. Химэн SE, Кабуки RC, Nestler EJ (2006) көз карандылыкты Нейрон механизмдери: сыйлык-Related окутуу жана эс тутум ролу. Көз карандылык 29: 565-598.
  194. 44. Симон GE, Von Korff M, Сондерс K, Miglioretti DL, Бишкек PK, .Удаалаш. (2006) АКШ бойго жеткен калктын ашыкча салмактуулук жана психикалык оорулар ортосунда бирикмеси. General психиатрия 63 боюнча Archives: 824-30.
  195. 45. Торрес GE, Carneiro A, Seamans K, Fiorentini C, Суини A, .Удаалаш. (2003) Oligomerization жана адам тинейджер ташуу менен сатуу. Биологиялык химия 278 журналы: 2731-2739.
  196. 46. Li LB, Chen N, Ramamoorthy S, Chi L, Cui XN, .Удаалаш. (2004) адам тинейджер ташуу милдети жана жер үстүндөгү жүгүртүүгө N-glycosylation ролу. Биологиялык химия 279 журналы: 21012-21020.
  197. 47. Южная-Oramas D, Крус-Muros Мен-де-ла-Роза да, Abreu P, Giraldez T, жана башкалар. (2009) тинейджер Ташуучу glycosylation Паркинсон оорусу менен midbrain dopaminergic клеткалардын аялуу жери менен байланыштуу болуп чыкты. 36-494: Оорунун 508 менен Нейробиология.
  198. 48. Ройтман MF, Станбер GD, шилт PEM, Уайтман RM, Клейн RM (2004) тинейджер азык-түлүк көздөгөн бир subsecond модулятору болуп иштейт. Neuroscience 24 Журнал: 1265-71.
  199. 49. МакКатчен се, Беелер JA, Ройтман MF (2012) Сахароза-жарыш ачкычтарды сахаринаты-жарыш таяна жогору .Суигон тинейджер бошотулушун ойготот. Synapse 66: 346-51.
  200. 50. Flagel SB, Clark JJ, Робинсон TE, Майо L, Czuj A, .Удаалаш. (2011) сигнал-сыйлык окутуунун тинейджер үчүн тандап ролу. Nature 469: p53-7d.
  201. 51. Szczypka MS, Mandel RJ, Donahue BA, Снайдер RO, Leff SE, .Удаалаш. (1999) Интернетте чагылдырылуусу ген жеткирүү тандап тамакты калыбына жана тинейджер-кем чычкандардын кырсыктардын эсебине тоскоол болот. Нейрон 22: 167-78.
  202. 52. Di Чиано P, кардинал RN, Коуэлл RA, Литтл-SJ, Everitt BJ (2001) ядросунда NMDA, AMPA / kainate жана тинейджер кабылдагыч өзгөрүү тартуу pavlovian мамиле жүрүм-алуу жана аткаруу өзөгүн accumbens. 21-9471: Neuroscience 9477 журналы.
  203. 53. Kravitz AV, Freeze BS, Паркер PRL, Kay K, Thwin MT, .Удаалаш. (2010) базалдык ganglia схемотехникасын optogenetic контролдоо боюнча parkinsonian кыймыл-турумдарын жөнгө салуу. Nature 466: 622-6.
  204. 54. Kravitz AV, Ти LD, Kreitzer AC (2012) күчөтүү боюнча түздөн-түз жана кыйыр түрдө жолду striatal нейрондордун айкын ролдор. Nature Neuroscience 15: 816-818.