адам-жылы семирүүдөн жабыркагандардын орозо Эндокриндик гормондорду жана инсулин этияттык менен мүмкүнчүлүктөрүн милдеттүү тинейджер түрү 2 кабылдагычтын өз ара байланыш (2015)

Диабет Care. 2012 May;35(5):1105-11. чтыкта: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.

Данн, JP1, Кесслер RM, Feurer ID, Volkow ND, Паттерсон BW, Ансарий MS, Li R, Маркс-Shulman P, Abumrad NN.

жалпылаган

Максат:

Midbrain тинейджер (DA) сыйлык жана шыктануу менен тартылган нейрондор, тамак-аш ичүү (инсулин, лептин жана acyl ghrelin [AG]) жөнгө гормондор тарабынан ызычуулар жатат. Биз бул гормондор келечекте ашыкча салмактуулук менен белги Э-жылы баштан менен байланышкан деп гипотеза.

ИЗИЛДӨӨ ЖАНА ЫКМАЛАРЫ:

Биз инсулин жана лептина орозосу ортосунда мамилелерди жана AG, BMI жана инсулин сезгичтиги индексинин (S (I)) борбордук DA түрү 2 кабылдагычы (D2R) бар экендиги менен баа берди. Биз D2R бар Позитрондуу радиологияны колдонуу жана [(18) F] fallypride-жылы (radioligand ички Д.А. менен атаандашууда) арык (н = 8) жана семиздик менен (N = 14) аялдар ченеди. Орозо гормондор, сканер, S (I) чейин чогултулган барак оозеки глюкоза сабырдуулук сыноо менен аныкталган.

ЖЫЙЫНТЫКТАРЫ:

Параметрлери сүрөтү ар бир зат бир өлчөм менен D2R ортосундагы бирикмелерди текшерүүлөрдө. абдан көп ачылыштар striatum тартуу кластерлерди жана төмөн турган убактылуу cortices менен AG терс бирикмелерге болгон. Аймактык регрессия да көп AG жана D2R ортосундагы caudate терс мамиле, putamen, ventral striatum (VS), amygdala жана убактылуу бөлүктөрдүн ашык анализ. инсулин эмес, ал эми S (I) терс, КОЖ менен D2R менен тыгыз байланышта болгон. caudate жылы BMI жана лептина жакшы D2R болушу менен байланыштуу болгон. лептина жана AG D2R болушу менен бирикмелердин багыты DA иштетсе, алардын карама-каршы таасири (тиешелүүлүгүнө жараша, тёмёндёгён жана жогорулатуу) ылайык келет. BMI үчүн тууралап кийин, AG vs. олуттуу мамиле сакталып Биз семиздик сабактар ​​жогорулаган D2R болушу салыштырмалуу radioligand менен атаандашкан DA көлөмүн кыскарткан чагылдырылганы түбөлүккө.

КОРУТУНДУ:

Биздин ачылыш, семиздик менен аялдар менен белги Эндокриндик гормондорду жана DA мээ арасындагы бирикменин далил болуп бере алат.

мээ тарабынан тамак-контролдоо гомеостатикалык жана гедонисттик маалымат комплекстүү бир бүтүндүктө талап кылат, жана анын бузулушу семирүү алып келиши мүмкүн (1). , Peripherally синтезделген Эндокриндик гормондор, өзгөчө, инсулин, лептин жана acyl ghrelin (AG) аркылуу өтүүчү Energy талаптар, гипоталамус гомеостатикалык сигналдарды кууп. Начар инсулин жана лептина сезгичтиги семиздик менен мамлекеттин сактоого салым кошот (2). өрчүтүшүн жана сыйлык карата борбордук болуп саналат mesolimbic тинейджер (DA) жолу, ошондой эле азык-түлүк алууну гедонисттик контролдоо үчүн абдан маанилүү. Бул сыйлык кыскарган аяр ордун-жылы семирүүдөн жабыркагандардын dopaminergic neurotransmission азайып деп гипотеза каражаты катары ашыкча азык-түлүктү алга жылдыруу мүмкүн эмес (1). Сүрөт иштетүүчү изилдөөлөр DA көкүрөк striatum-жылы азык-түлүк-релиз башатындагы ырахат менен бириктирилген (ошол ачып3) Жана семиздик адамдардын жонундагы striatum Мээ жандануусуна кыскарган алар арык субъекттер менен салыштырмалуу жогорку тоюмдуу тамак жеп жатканда, (4). Өтө семиз адамдарда (BMI> 40 кг / м.)2), DA түрү 2 кабылдагыч (D2R) көкүрөк жана ventral striatum жеткиликтүүлүгү адам сайынгандардын арык контролдук сабактар ​​жана натыйжалары окшош салыштырганда кыскарган (5).

тамак-тартылган гомеостатикалык жана nonhomeostatic жолдору бири-бири менен өз ара аракеттенишет. Hypothalamic жана dopaminergic ядро ​​neuroanatomically ара байланышкан (6), Жана DA нейрондор ventral tegmental аянттын (VTA)-жылы [ventral striatum Долбоор (грызун барабар ядросу accumbens болот]) жана substantia Nigra (проект striatum көкүрөк үчүн) инсулин, лептина экспресс кабылдагычтарды (2), Жана AG (7). , Тамактын алдында төмөн болуп, анан тамак менен жогорулатуу инсулин жана лептина, гипоталамус үстөмдүк anorexic сигналдар катары кызмат кылат. Ошондой эле азык-түлүк, белек үчүн DA жолдорунун сезимталдыкты азайып (2), Инсулин жөндөмүн чагылдырып турган (8) Жана лептина (9) DA ташуу каражаты тарабынан кичинекей жаракасына тартып Д.А. алып салууну күчөтүү. Бул иш-аракеттер кыскарган DA сигналдаштыруунун алып келет. Ал эми, AG VTA DA нейрондор жана ядро ​​accumbens менен DA бошотулушун себеп түрткү (6). AG негизги orexigenic белги жана тамактын алдында көбөйөт (10). гана майлуу бир диетадан эмес, сооп үчүн абдан маанилүү (11), Ошондой эле кыянаттык менен дары-дармектер (12). Бул жерде биз, семирүү пайда инсулин сезгичтигин жана инсулин, лептин жана АГ баскычтарында өзгөрүүлөр адамдын мээси DA жолдорунун бузулушуна өбөлгө деп гипотеза.

Ушул максатта биз Эндокриндик гормондор (орозо инсулин, лептин жана AG баскычтарда) ортосундагы байланышты изилдеп, чет-жакалардагы инсулин сезгичтигин жана BMI 8 арык жана 14 семиз аял катышуучулар dopaminergic үн менен. Dopaminergic обон менен позитрон радиологияны (ПЕТ) менен өлчөнгөн [18F] striatal жана extrastriatal региондорго сандык жакшы этияттык менен жогорку туугандык D2R radioligand болуп fallypride, (башкача айтканда, гипоталамус) (13), Ошондой эле конкурска D2R милдеттүү үчүн ички Э (сезимтал экенин14); Ошондуктан, термин сезгич болушу radioligand милдеттүү дараметин экенин өлчөө тыянак үчүн колдонулат (BPND) Бул конкурс чагылдырат.

Илим-изилдөө долбоорлоо AND METHODS

Вандербильт Университетинин Институционалдык Байкоо Кеңешинен протоколдун жактырылышы алынган жана бардык катышуучулар жазуу жүзүндө макулдугун беришкен. Изилдөөгө семиздик менен (BMI> 14 кг / м) 12 ургаачы (2 оң кол, 30 сол кол) кирген2) жана 8 дени сак, оң колу, арык аял (BMI <25 кг / м)2). Скринингдик баалоо электрокардиограмманы, лабораториялык тестирлөөнү, зааранын дары-дармегинин экраны жана семирүүнүн экинчи себептеринин белгилери же симптомдору бар адамдарды (мисалы, тез же жакында башталган семиздик жана стрия) алып салуу үчүн салмак тарыхын камтыган ар тараптуу маектешүүнү жана экзаменди камтыды. Скринингде жана ПЭТти сканерлөөдөн мурун, төрөөгө жөндөмдүү аялдар кан сывороткасына кош бойлуулук тестинен өткөн. Четтетүү критерийлери диабет агенттерин колдонууну камтыйт (мисалы, метформин жана тиазолидинон); неврологиялык, бөйрөк, боор, жүрөк же өпкө сыяктуу олуттуу оорулар; кош бойлуулук же эмчек эмизүү; тамекинин мурунку же учурдагы кыянаттык тарыхы; зат колдонуу; спирт ичимдиктерин көп колдонуу; учурдагы кофеинди көп колдонуу (күнүнө> 16 унция кофе же ага барабар); акыркы 6 айда борбордук таасир этүүчү дары-дармектерди (мисалы, антидепрессанттар, антипсихотиктер жана анорексиялык каражаттар) колдонуу; арыктоого же салмак кошууга жигердүү аракеттенгендер же акыркы 10 айда салмагы ≥12% өзгөргөн же учурда орточо деңгээлден жогору машыгып жаткан адамдар (мисалы,> 30 мин, жумасына беш жолу басуу же ага барабар); психикалык бузулуулар; маектешүү учурунда же депрессиянын олуттуу белгилери же Бек Депрессиянын инвентаризациясы-II (BDI-II) боюнча -20 балл менен (15).

Жалпы изилдөө протоколу

Катышуучулар ПЕТ буркандары менен coregister үчүн базалык структуралык магниттик-резонанстык (MRI) дуушар болгон. ПЕТ изилдөөнүн эки күн мурда жана күнү, катышуучулар ичимдик жүзөгө ичип алыс жана күн сайын ≤8 картины үчүн тамактанып чектөөгө суралды. ПЕТ издөө күнү, баш ийгендер эле 1000 ч жана суу алдында тамактанып, андан кийин бир аз тамак жеп, ошондон кийин гана. Болжол менен 30 ПЕТ башталышы арытып алдында мүн 60 үчүн, кан үлгүсү гормондордун орозо үчүн жыйналды. PET сканерлери болжол 1830 ч баштаган жана кийинчерээк 3.5 ч аяктады. сканерин кийин, катышуучулар 2300 ч алдында салмагы тейлөө кечки тойгузган жана уктоо үчүн сураган.

Оозеки глюкоза сабырдуулук сыноо

болжол менен баштап 0730 ч (убакыт 0) жарандары 75-ж глюкоза жүгүн жуткан, кээде бир arterialized колу тамыр аркылуу алынган кан тандоо менен 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, жана 300 мүн. глюкоза жайгаштыруу үчүн инсулин сезгичтиги индекси (SI) Плазма глюкоза жана инсулин барак оозеки глюкоза сабырдуулук сыноо учурунда алынган чейин бааланган (OGTT) оозеки глюкоза минималдуу моделди колдонуу менен (16).

Neuroimaging

мээнин MRI структуралык Скандоолордун coregistration максатында алынган. Ичке-бөлүк T1 салмактанып алынган сүрөттөр бир 1.5T да жасалды (General Electric, 1.2- 1.4-мм кесим туурасынан үчүн, самолет 1 боюнча voxel өлчөмү × 1 мм) же 3T MRI сканнер (Philips Intera Achieva; 1-мм үзүм 1 самолет voxel өлчөмдө кубаттуулугу × 1 мм). ПЕТ D менен арытат2/D3 кабылдагыч radioligand [18F] учакта 2.34 мм калыбына токтом бар fallypride, үч өлчөмдүү бир эмиссиянын алуу менен General Electric Discovery STE сканер жана электр өчүүсү тактоо боюнча жасалган, ~5 мм салмагын, октук, жана 47-см үстүнөн 30 учак берет көз октук талаасы. Serial PET сканерлери бир 3.5-ч мезгил ичинде алынган. Биринчи скандоочу ырааттуулугу (70 мүн) 15 MCI [куткарып 5.0-с мезгилде куюуга сайынуу менен козголгон18F] fallypride (спецификалык активдүүлүгү> 2,000 Ci / mmol). Экинчи жана үчүнчү сканерлөө ырааттуулугу 85 жана 150 минутада башталды, тиешелүүлүгүнө жараша 50 жана 60 мүнөт, сканерлөө ырааттуулугунун ортосунда 15 мүнөттүк тыныгуу.

сүрөт иштетүүчү талдоо

ПЕТ иштетүүчү талдоо мурда биздин топ тарабынан айтылгандай аяктады (17). Эки мамиле DA D2R BP менен олуттуу бирикмелерге болгон мээнин багыттарын аныктоо үчүн кабыл алынганND жана тандалып алынган зат алмашуу иш-чаралар: 1) Жана пайыздар (РОЙ) талдоо аймак 2) Параметрге сүрөтү талдоо. Мээнин ичинде көптөгөн РОЙ DA D2R жана актуалдуулугун сыйлык жана / же жүрүш-жегенге бир жогорку тыгыздыкка ээ болгонубуз үчүн априори тандалып алынган. Лакай-анализдерди жүргүзүү үчүн, биз ар бир зат чарасы үчүн х талдоо жүргүзүлөт жана Көп регрессиялык BMI менен көз карандысыз мамилелерди аныктоо үчүн анализ колдонулат. Параметрлери сүрөт талдоо ар бир зат бир өлчөм менен мээнин боюнча voxel негизинде олуттуу бирикмелерин аныктоо үчүн пайдаланылган. Бул априори тандалган жок аймактарында мамилелерди аныктоо берет.

сериялык PET сканерлери бири-бири менен, арык-бөлүмүндө T1 салмактанып MRI каршлыгын жана өз ара маалымат катуу алгоритми coregistered калышкан coregistered берилди. Сүрөттөр место commissure-арт commissure сызыкка багытталган. шилтеме облусу ыкмасы аймактык DA D2R BP эсептөө үчүн колдонулганND (18) Шилтеме облусуна мээче менен. РОЙ оң жана сол caudate киргизилген, putamen, ventral striatum, amygdala, substantia Nigra, убактылуу байкаганын жана мээнин MRI сканерлери боюнча так жана coregistered PET сканерлери менен өткөрүлүп берилген досунун thalami. Буга толук Биз да Гипоталамусту так (13). BP, эки тараптуу так эле региондор үчүнND укук жана сол-тараптуу облустарында талдоо үчүн орточо алынган, анткени экөө тең биздин топ көрсөттү семиздик менен (13) Жана nonobese сабактар ​​laterality кесепеттерин чектелген (17).

DA D2R боюнча параметрлери сүрөттөрү чоюлгуч өзгөргүчтүк алгоритм менен бардык сабактар ​​боюнча coregistered болду (19). covariates боюнча катыштар (BMI, инсулин сезгичтигин жана инсулин, лептин жана AG баскычтарда) бардык сабактар ​​боюнча параметрге DA D2R сүрөттөрү менен voxel менен voxel негизинде эсептелген (4 × 4 × 4 мм voxels) Пирсон продукт учурда өз ара менен жана мааниси эки тиштүү менен баа t тесттер. Жоржетт и ал сунуштагандай бир нече салыштыруу түзөтүүлөрдү. (20) Олуттуу өлчөмдөрүнүн кластерлер маанисин баа берүү үчүн колдонулган. Кластерлер бир токтотулушунан менен так эле P Ар бир воксель үчүн 0.01 жана P <Минималдуу кластердин өлчөмү 0.01 болгон ар бир кластер үчүн 21. <21 вокселден турган кластерлердин мааниси кесилген P <0.05, эгерде анын көлөмүнүн маанилүүлүгүн камсыз кылган чакан көлөмдөгү коррекция бүтпөсө P <0.01 (17). чоң кластерлердин боюнча орточо статистикалык билдирди.

сынамыгын

Үлгүлөр плазма глюкоза, инсулин, лептин жана AG үчүн чогултулган. А 10-мл үлгү 10 μL / мл SER-жылдын протеазынын ингибиторун Pefabloc СК камтыган түтүктөр эске чогултулган (4-amidinophenylmethanesulfonyl fluoride; Roche колдонмо илим, Индианаполис, IN). AG үчүн Plasma 1 N туз кислотасынын (50 μL / мл плазма) менен булганган болчу. Плазма инсулин топтолуу 3% өзгөргүчтүк кландык пробирдик: W_ менен radioimmunoassay менен аныкталган (Linco изилдөө, Inc., Санкт-Charles, MO). Лептина жана AG шогырлануы да radioimmunoassay (Linco изилдөө, Inc.) менен аныкталган. Инсулин, лептина жана AG нускада алышкан. Плазма глюкоза бир Beckman глюкоза анализатор менен глюкоза энзим ыкмасы аркылуу нускада өлчөнгөн.

статистикалык ыкмалар

окуучу t тесттер арык жана семиздик менен топтордун ортосундагы сүрөттөөчү жана зат алмашуу чараларды салыштыруу үчүн колдонулган. Жыйынтык маалымат ортончу жана ТӨ жана жыштык катары сүрөттөлөт. DA D2R BP менен айрым зат чараларды мамилелерди изилдөө үчүнND, Пирсон продукт учур байланыш сандары параметрге DA D2R сүрөттөлүштү бир voxel менен voxel негизинде эсептөө үчүн колдонулган, ошондой эле Rois тандалган априори менен алынган. Көп регрессия D2R BP ортосундагы өз ара байланышты аныктоо үчүн колдонулганND OGTT S мененI жана BMI үчүн контролдук кийин гормонунун көлөмүн орозо. чейин адабият BMI жана DA D2R BP ортосунда олуттуу мамилелерди билдирет, анткени,ND (5,21), Биз орозо Эндокриндик гормондор же инсулин сезгичтигин ортосунда кандайдыр бир байланыш BMI менен көз карандысыз болгон болсо, аныктоого багытталган. сүрөттөмө статистикалык жана ортосундагы-топ салыштырууларды, статистикалык маанилүүлүгү 0.05 α-деъгээлинде nondirectional тестирлөөнү пайдалануу менен бааланат. РОЙ сегиз аймактардын анализ, биз үй-бүлөлүк-акылдуу күнөөсү үчүн эсепке статистикалык маанидеги үчүн ≤0.006 бир чеги жана түрү мен ката (жалган ысырык) кабыл алуу ыктымалдыгын төмөндөтүү койду. Анализдер SPSS версия 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY) пайдалануу менен ишке ашырылган.

ЖЫЙЫНТЫКТАРЫ

Элдик жана зат алмашуу иш-чаралар

изилдөө 22 аялдар (6 кара, 16 ак) киргизилген, 8 арык топко (BMI = 23 ± 2 кг / м2) Жана 14 семиздик менен топтун (BMI = 40 ± 5 кг / м2) Жашы окшош болгон, (P = 0.904) жана ырлары II боюнча төмөнкүдөй упайларга ээ болду (P = 0.430) (стол 1). OGTT келген инсулин сезгичтиги семиздик субъекттеринин бардык арык жана 12 үчүн жеткиликтүү, ал эми Орозо гормоналдык баалуулуктар, бардык сабактар ​​үчүн жеткиликтүү болгон. Бир семиз аты диета кармай түрү 2 диабет болчу. семиздик сабактар ​​OGTT S менен ченегенде, ошондой эле арык сабактар ​​кем инсулин кылдат иш жасашчуI (P <0.001) жана, ылайык, семиздиктен жабыркаган адамдарда плазмада инсулиндин концентрациясы жогору болгон (P = 0.004). орточо орозо глюкоза сапаты семиздик топ жогору болгон учурда, алар арык топ адамдардан кыйла айырмаланган эмес (P = 0.064). семиздик Катышуучулар ошондой эле жогорку лептина санда болгон (P <0.001) жана төмөн AG концентрациялары (P = 0.001) арык катышуучулары менен салыштырганда.

стол 1 

салмактык категорияда боюнча региондор жана зат алмашуу мүнөздөмөсү

Параметрлери иштетүүчү анализ

D2R BP ортосундагы катыштарND жана жеке зат алмашуу иш-чаралар (BMI, инсулин сезгичтик жана инсулин, орозо, лептина жана AG аздыгы) параметрге сүрөтү талдоо аркылуу аныкталды (стол 2). DA D2R BP менен олуттуу өлчөмдөрүнүн ири кластерлердиND AG төмөн болгон. AG эки тараптуу кластерлердин менен терс мамиледе болгон (Анжир. 1A-C) бул вентралдык стриатумду камтыган жана вентралдык каудатка жана путаменге чейин созулган. Ошондой эле, AG деңгээлдери эки тараптуу ири кластерлер менен терс байланышта болушкан, ар бири> 400 вокселден турган, төмөнкү утурумдук бөлүктөрдө убактылуу аралык уюлдарына жана бөлүкчөлөрдүн кортексинин бөлүктөрүнө эки тараптуу жана оң амигдала.

стол 2 

Параметрлери ар бир зат covariate үчүн анализ
Figure 1 

DA D2R BPND жана AG санда орозо. параметрге бейнеси олуттуу кластерлерди көрсөтүү MRI сүрөттөр DA D2R BP талдооND Ошол AG көлөмүн орозо менен терс бир оригиналынын бар болчу. Эки тараптуу кластерлер ventral striatum жана көкүрөк striatum катышуусу менен болгон; ...

BMI жана DA D2R BP менен катыштарND көп AG байкалган караганда чек коюлган. эки тараптуу ventral caudate тартылган чакан кластердик менен оң пикир жок болчу (тиешелүүлүгүнө жараша, 20 жана 26 voxels, сол жана оң) (Кошумча сүрөт. 1A) Жана сол убактылуу майын кичинекей аймак (33 voxels) эгерде күрөөнүн жүйөсү жараканын бойлото (Кошумча сүрөт. 1B). Инсулин сезгичтик (Кошумча сүрөт. 2A жана B) Caudate сол башына бир тайпасы менен терс байланыш бар. Орозо инсулин сапаты striatum менен эч кандай мамиледе болгон, бирок алгылыктуу көкүрөк досунун .Гипоталамус борбору тактарга менен байланышта болгон жайгашкан (Кошумча сүрөт. 3A) Жана оң жабык кабында кичирээк кластер (Кошумча сүрөт. 3B). лептина абалдары жакшы DA D2R BP менен байланышы жокND гипоталамус (Кошумча сүрөт. 4A жана B), Күрөө sulci тараптуу багыттары (Кошумча сүрөт. 4C), Ал эми сол ventral striatum жана caudate (Кошумча сүрөт. 4D).

зат алмашуу иш-чаралар жана региондук DA D2R BP ортосундагы бирикмелери үчүн РОЙ талдооND

аймактык DA D2R BP бирикмелериND утур параметрге элестетүүлөр жыйынтыктарына көп эле деталдуу анализ Кошумча стол 1. абдан көп ачылыштар AG денгээлде менен кайра эле. AG этаптары D2R BP менен олуттуу терс бирикмелер барND caudate менен (r = -0.665, P = 0.001), putamen (r = -0.624, P = 0.002), ventral striatum (r = -0.842, P <0.001), амигдала (r = -0.569, P = 0.006), ошондой эле убактылуу же желкедеги бөлүктөрүнө (r = -0.578, P = 0.005). Аймактык, ошондой эле эки BMI менен оң бирикмелерге колдоо анализ (r = 0.603, P = 0.003) жана лептина денгээлдери (r = 0.629, P = 0.002) caudate менен. BMI менен оң бирикме семирүү көбөйдү DA D2R BP менен байланыштуу деп айтылатND caudate-жылы (бир чекит участогун катары Кошумча сүрөт. 5). Инсулин сезгичтик D2R BP менен терс мамиледе болгонND ventral striatum менен (r = -0.613, P = 0.004). Инсулин аздыгы ар кандай региондук D2R BP менен эч кандай олуттуу мамиледе болгонND.

аймактык DA D2R BP менен Көп .ЖазанынND

BMI үчүн жөнгө кийин гана AG аздыгы аймактык сезгич болушу менен кандайдыр бир олуттуу бирикмелерди жүргүзүлөт (стол 3), Инсулин сезгичтигин жана инсулин жана лептина баскычтарында менен .Жазанын бардык nonsignificant жатканда (Кошумча стол 2). BMI үчүн тууралап кийин, AG аздыгы DA D2R BP менен бир кыйла терс байланыш кармапND ventral striatum гана (P <0.001).

стол 3 

аймактык D2R BP үчүн Көп .ЖазанынND AG көлөмүн орозо менен BMI эске

КОРУТУНДУ

Биздин жыйынтыктары, анын ичинде Эндокриндик гормондор DA D2R болушу жана зат алмашуу иш-чаралардын ортосундагы бекем бирикмелерге, инсулин сезгичтигин жана BMI, эки параметрге элестетүүлөр анализ жана РОЙ талдоо ырасташкан жок (ачып17). РОЙ талдоо менен маанилүү ачылыштар параметрге иштетүүчү анализ менен байкалган эле көп эмес эле; Бирок, бул биз жоромолдоо үй-бүлөлүк-акылман күнөөсү эске алуу үчүн күтүүсүз болгон жок PРОЙ үчүн жуптан босоголор анализ. BMI жана зат алмашуу параметрлери бардык катыштар алынган, ал эми күчтүү жана өтө көп катыштар AG төмөн болгон.

ventral striatum-жылы, инсулин сезгичтик, орозо инсулин шогырлануы, ал эми D2R болушу менен терс байланыштуу болгон. Бул жыйынтыктар DA-бай ventral striatum менен инсулин-статуя нейрондордун кыймыл-аракет деп алдын ала отчет менен келет инсулин каршылык менен азайтылат (22). Сыйлыктан инсулин терс таасири бир нече убакыт бою белгилүү болгон (2), Акыркы изилдөөлөр Инсулин экинчи кабарчы белги DA ташуу клетка бетиндеги сөздөр (modulates экенин көрсөтүп, ал эми23). Маектешүүдө жөнүндө, DA белги жогорулатуу семиздик кемирүүчүлөрдүн менен инсулин сезимталдыкты жакшыртат (24). Мындан тышкары, иштин клиникалык сыноосунун бир бир bromocriptine тез-релиз иштеп чыгуу, бир DA D2R agonist, түрү 2 диабет боюнча инсулин сезгичтикке жана глюкоза башкаруу жакшырды (25). Биздин маалыматтар инсулин сезгичтигин жана борбордук DA сигналдаштыруунун ортосундагы мамилелер адамдарга тиешелүү экенин колдоо; андан аркы изилдөөлөр бул мамилесин аныктоо зарыл.

орозо лептина жана AG шогырлануы да көкүрөк striatum менен D2R бар экендигин алдын ала, карама-каршы багытта эмес. Бул DA сигналдаштыруунун боюнча лептина жана AG карама-каршы таасирлери менен шайкеш келет. Тактап айтканда, лептина VTA DA нейрон атышууну жана ядро ​​DA бошотулушун accumbens токтошу (26), Ал эми AG VTA DA нейрон атышууну жана ядро ​​DA бошотулушун accumbens жогорулатат (27). Бул макалада колдонулган DA D2R бар чара катары, [18F] fallypride BPND клетка сыртындагы DA өтө сезгич болуп саналат; клетка сыртындагы DA баскычтарда көбөйөт же кыскарышы BP көрүнгөн төмөндөйт же жогорулайт беретNDТиешелүүлүгүнө жараша (14). D2R BP менен лептина жана АГ бирикмелерге жетекчилик бериND DA иштетсе бул гормондордун таасири менен келет, биз бирикмелер D2R баскычтарда билдириш айырмачылыктардан улам эмес, клетка сыртындагы DA баскычтарда айырмачылыктарга менен шартталган деп түбөлүккө. Бул изилдөө көрсөткөндөй массасынын өсүшү менен көбөйгөн D2R болушун түшүндүрөт. алдын ала Клиникага чейинки изилдөөлөрдө, ПЕТ жана [менен баа биз, арык кесиптештери менен салыштырганда, бул жеткен семиздик келемишти көрсөткөн жогорку striatal D2R бар болчу11C] raclopride жана кыскартылган D2R баскычтарында (ички Э конкурска сезгич radioligand) autoradiography менен баа, ошондой эле [3H] spiperone (ички Э атаандаштык үчүн кайдыгер ыкмасы) (28). Бул семиздик менен чычкандар үчүн DA бошотулушун тёмёндёгён, ошону менен бирге, атаандаштыкты кыскарган экенин көрсөтүп чечмеленген [11C] raclopride radioligand камалышы көбөйгөн striatal натыйжасында, D2R байланышуусуна. Бул биздин азыркы жыйынтыгы менен шайкеш келет. Андан тышкары адам изилдөөлөр-жылы семирүүдөн жабыркагандардын кыскартылган DA көлөмүн тастыктоо үчүн зарыл болгон.

striatum байланыштуу биз BMI менен D2R болушу байкалган оң бирикме жыйынтыктарын алдын ала кабарланган үчүн карама-каршы келет (5,21). Бул кандайдыр бир шарттарда, өзгөчө, күн убакыт менен байланышкан окшойт. Биздин катышуучулар башкалар негизинен эрте же салыштырмалуу кыска орозо (минималдуу 8 ч) менен иштетүүчү аяктады, ал эми 2 ч орозонун кийин түнкүсүн чагылдырылган жок (5) Же түн орозо кийин (21). күн убакыт DA D2R-арачылыгы neurotransmission жана DA жагынан жол-жоболоштуруу жүрүм-турумуна байланыштуу сыйлык катары diurnally ар кандай тиешелүү болуп эсептелет (29). Нейроэндокринные DA neurotransmission жөнгө салуучу, анын ичинде инсулин, лептин жана AG, ошондой эле тынч моделдерин ээрчип, алардын тынч гормонунун ашыкча өзгөртүлүшү жатат (30). Мындан тышкары, DA сигналдаштыруунун тынч ритм актуалдуулугун колдоо, түрү 2 кант диабетин дарылоо үчүн тез-релиз bromocriptine натыйжалуулугу борбордук ритмдердин "кайра-кайра" алып, аны эртең менен башкаруу боюнча шарттуу деп эсептелет. эрте менен кабыл алынып жатканда, шекерге дары тез жагынан карабастан, бүт күн бою тёмёндёгён. Ошентсе да, бул агенти иштеп адамдардын механизмин түшүнүү үчүн "кошумча изилдөөлөр талап кылынат" деп жыйынтык чыгарууга болот (25). Акыр-аягы, биз кечигип күндүк иштетүүчү биздин жыйынтыгы салым кошкон ", семиз жана арык субъекттеринин ортосундагы DA баскычтарда айырмачылыктар чагылдырган деп түбөлүккө. Бул жыйынтыктар орозо мамлекетке тиешелүү болушу мүмкүн. Биздин маалыматтар клетка сыртындагы DA баскычтарда айырмачылыктарды чагылдырат чечмелөө D2R болушу менен лептина жана AG баскычтарында бирикмелердин жетекчилиги тарабынан колдоого алынган. Төмөн DA өлчөмү ашыкча мал моделдер билдирди жатышат (28,31) Жана адам наркомания ооруулары менен (32), Начар гедонисттик жол дагы бир мамлекет. Ошондуктан, биздин семирүү менен азайып DA ченемдерин чечмелөө семирүү сыйлык жана түрткү райондо кыскарган DA сигналдаштыруунун мамлекет болуп азыркы гипотезалар менен шайкеш келет (1).

Бир гана AG Бирикмелер ventral striatum болгон DA BMI менен D2R болушу көзкарандысыз менен кандайдыр бир олуттуу мамиледе болгон. AG өлчөмү тамактын алдында көбөйтүү жана тамак-аш издөөгө түрткү жогорулатуу менен нан козгоо бир маанилүү нерсе болуп саналат (10). Чейин адам neuroimaging ventral striatum чыныгы тамак үчүн азык-түлүк күтүү жана аз үчүн өзгөчө маанилүү деп колдойт (33). Биздин катышуучулары элестетүүлөр алдында 8 ч орозо жана сканерден өткөрүү тартиби түзүүдө жейт деп кабардар болушкан. AG сапаты семирүү кыскарган, ал эми кээ бир ашыкча салмактуулук менен белги төмөн AG табитти азайтуу үчүн тийиштүү downregulation (бирок, бул гипотеза бар34). Бирок, далилдер AG жогорку майлуу тамак үзүрлүү наркы (маанилүү шарты болуп саналат, анткени, табитти айдап тышкары башка ролдорду аткарып жатат колдойт11), Ошондой эле кыянаттык менен ДК (12). Биздин чечмелөө төмөнкү AG өлчөмү төмөнкү ички DA денгээлде менен боло турган сооп AG ролун туура келет. , Биз орозо кармап, мамлекет жок дегенде, AG азык-түлүк, белектерин үчүн өзгөртүлүп, аяр мамиле кылган генди мүмкүн dopaminergic өөрчүтүү, ошону менен бирге, сыйлык маанилүү ролун, бар экенин түбөлүккө.

параметрге сүрөтү төмөн убактылуу бөлүктөрдүн жана убактылуу шыргыйларын көбүрөөк белгилүү болуп убактылуу бөлүктөрдүн менен AG деген пикир текшерүүлөрдө. Бул мурда-жылы семирүүдөн жабыркагандардын тургандыгы болжолдонуп айтылып жүрөт, эс сезүү бириктирүү, анын ичинде ар кандай Эпке билүү милдеттерин катышуу боюнча evolutionarily өнүккөн аймактары (35) Жана дары кыянаттык менен (36). төмөн убактылуу борбору көрүнөө кабыл алуу менен катышып жатат (37), Ошондой эле ККсынын кызматкери катышат (38). убактылуу шыргыйлар түрдүү сигналдар жан saliency таратуудагы катышып жатышат (39). Бул иш-милдеттерин эске алуу менен, бул аймак ашыкча тамак-аш таяна жана жогорку тоюмдуу тамак-чөйрөнү каршы болгондо болушу мүмкүн. Бирок, BMI үчүн өзгөртүп кийин, AG горизонтторунун жана D2R болушу ортосундагы убактылуу бөлүктөрдүн жылы бирикмеси мындан ары маанилүү болгон. Андан изилдөөлөр бул көйгөйлөрдү негиздөө үчүн зарыл.

Биздин изилдөөнүн чектөөлөр салыштырмалуу аз үлгү өлчөмүн кирет. Биз башка отчетторду эки эркек жана ургаачы киргизилген, ал эми бир гана аялдардын изилдеген (5,21). Ошондой эле, биз да сигналдаштыруунун тиешелүү катары белгилүү болгон тамак-турум боюнча кандайдыр бир айырмачылыктарына жасаган эмес (40). Жогоруда айтылгандай, биз көбөйгөн D2R бар биздин жыйынтыктар орозо аягында күндүк мамлекеттик семиздик менен аялдын клетка сыртындагы DA баскычтарда салыштырмалуу азайган чагылдырат деп түбөлүккө. DA сигналдаштыруунун эрте жана кеч күндүк өлчөө да байланыштуу изилдөөлөр сыяктуу кичинекей DA көлөмүн өлчөө, биздин жыйынтыктарын тастыктоо үчүн зарыл болгон.

Бул жерде биз DA striatum жана BMI менен D2R-арачылыгы сигналдаштыруунун, инсулин сезгичтигин жана орозо лептина жана AG ортосунда мамилелерди отчет. Биз орозо абалда, семиздик менен аялдар кыскарган мүмкүн dopaminergic обон чагылдырууга BMI менен алгылыктуу өз ара байланышты жана акыркы күнгө чейин белгилүү болушу мүмкүн жоромолдошот. орозо кармап, мамлекеттик, AG аздыгы DA сигналдаштыруунун үчүн өзгөчө мааниге ээ деп айтууга болот ventral striatum, күчтүү мамиле AG горизонтторунун жана DA D2R болушу ортосунда болду. Бул жыйынтыктар сыйлык жана калоосуна боюнча AG ролун жогорулатуу таанылышын тастыктаган. Семирүү, алардын абалын өзгөртүү, жогорку каалоо бар адамдарга карабай, көпчүлүк учурда жеткиликтүү ыкмалар туруштуу болуп саналат. азык-түлүктү жана мээ DA neurotransmission жөнгө Эндокриндик гормондор ортосундагы өз ара бир жакшы түшүнүү семирүү жакшыртуу дарылоо ыкмаларын жакшыртууга көмөктөшөт.

Acknowledgments

Бул изилдөө улуттук изилдөө ресурстар боюнча саламаттык сактоо гранттар UL1-RR-024975 Улуттук борбордун институттары (Vanderbilt клиникалык жана котормочулук Science Award), DK-20593 Кант диабети Улуттук институтунун жана эритүү жана боор ооруларына (NIDDK тарабынан колдоого алынган; Vanderbilt Диабет изилдөө жана окутуу Award), NIDDK тартып DK-058404 (Vanderbilt Digestive Азыр ооруларын изилдөө борбору), P30-DK-56341 Washington University тамактануу жана семирүүнү изилдөө борбору, K12-ES-015855 Environmental Health Улуттук илимдер институтунун (Vanderbilt Environmental Health Science Окумуштуулар программасы) JPD жана салбурун үчүн NIDDK чейин DK-70860 үчүн

Бул макалада тиешелүү пайыздарды эч бир мүмкүн болуучу чыр-чатактар ​​кабарлашты.

JPD каржылоону алынган; , Анын боюна бүтүп, ошондой эле изилдөө көзөмөлү; ээ, талдоо жана маалыматтарды чечмелеп; менен жазган сын кайрадан карап чыгуу жана кол жазманы бекитилген. RMK алган, анализ жана маалыматтарды чечмелеп жана критикалык каралып жана кол жазманы бекитилген. IDF статистикалык анализ жасаган жана критикалык каралып жана кол жазманы бекитилген. NDV маалыматтарды чечмелеп жана критикалык каралып жана кол жазманы бекитилген. BWP анализ жана маалыматтарды чечмелеп жана критикалык каралып жана кол жазманы бекитилген. ЕСП жана RL техникалык колдоо көрсөттү жана критикалык каралып жана кол жазманы бекитилген. PM-S. алынган маалыматтар, башкаруу колдоо көрсөткөн, жана критикалык кайра каралып чыккан жана кол жазманы бекитилген. Салбурун каржылоону алынган; , Анын боюна бүтүп, ошондой эле изилдөө көзөмөлү; талдоо жана маалыматтарды чечмелеп; жана сын көз менен каралып чыккан жана кол жазманы бекитилген. маалыматтардын бүтүндүгүн жана маалымат талдоо аныктыгы үчүн жоопкерчиликти JPD жана салбурун бул чыгарманын кепил болуп саналат жана, мисалы, изилдөөнүн бардык маалыматтар толук мүмкүнчүлүгү бар жана болот.

Жазуучулар Бул изилдөө, аларды клиникалык колдоосу үчүн, Vanderbilt клиникалык изилдөө борбору жана Марсия Бакли РН жана Joan Кайзер, р-н, дары, хирургия бөлүмүнүн Vanderbilt University мектебинин кызматкерлерине ыраазычылык билдирип кетким келет.

Шилтемелер

Клиникалык сыноо обл. жок. NCT00802204, clinicaltrials.gov.

Бул макала Кошумча маалыматтар камтылат онлайн http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.

Бул макаланы жыйынтыктап Слайд топтому жеткиликтүү болуп саналат.

шилтемелер

1. Volkow ND, Wang Г.Ж., Балер RD. Сыйлык, тинейджер жана азык-түлүк алууну башкаруу: семирүү кесепеттери. Айлары Cogn Илимий 2011; 15: 37-46 [КУП акысыз макала] [PubMed]
2. Figlewicz ДП, Бенуа СК. Инсулин, лептина жана азык-түлүк сыйлык: өзгөртүүгө 2008. Am J Physiol жазана Integr Comp Physiol 2009; 296: R9-R19 [КУП акысыз макала] [PubMed]
3. Small DM, Джонс-Gotman M, көкүрөк striatum менен Dagher A. Feeding айынан тинейджер релиз дени сак адам ыктыярдуу менен нан жумшак баалар менен байланыштуу болуп чыкты. Neuroimage 2003; 19: 1709-1715 [PubMed]
4. Stice E, Спур S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. семирип кетүү үчүн азык-түлүк башатындагы сооп жана күтүлгөн тамак-аштын Relation: бир иш магниттик-резонанстык изилдөө. J Abnorm Psychol 2008; 117: 924-935 [КУП акысыз макала] [PubMed]
5. Wang Г.Ж., Volkow ND, Логан J, .Удаалаш. Brain тинейджер жана семирип кетүү. Lancet 2001; 357: 354-357 [PubMed]
6. Абизайд A. Ghrelin жана тинейджер: табиттин аралыкта жөнгө салуу боюнча жаңы Жкп. J Neuroendocrinol 2009; 21: 787-793 [PubMed]
7. Каммингс DE. Ghrelin жана табиттин жана дене салмагынын кыска мөөнөттүү жана узак мөөнөттүү жөнгө салуу. Physiol Behav 2006; 89: 71-84 [PubMed]
8. Carvelli L, Мурэн JA, Kahlig KM, .Удаалаш. PI 3-Креатинкиназа тинейджер өздөштүрүү жөнгө салуу. J Neurochem 2002; 81: 859-869 [PubMed]
9. Perry ML, Leinninger GM, Chen R, .Удаалаш. Лептина Спрэг-Dawley келемиштер ядросу accumbens менен тинейджер Transporter жана тирозин гидроксилаз ишин өбөлгө түзөт. J Neurochem 2010; 114: 666-674 [КУП акысыз макала] [PubMed]
10. Castañeda TR, Тон J, Datta R, Culler M, Tschöp MH. дене салмагын, зат алмашуунун жөнгө Ghrelin. Front Neuroendocrinol 2010; 31: 44-60 [PubMed]
11. Perello M, Кошки I, Birnbaum S, .Удаалаш. Ghrelin бир orexin-каранды абалда жогорку майлуу бир диетадан акыбеттерин наркын жогорулатат. Biol психиатрия 2010; 67: 880-886 [КУП акысыз макала] [PubMed]
12. Jerlhag E, Egecioglu E, Диксон SL, Engel JA. Ghrelin кабылдагыч антагонизм Кокаин- коколой башы менен amphetamine-азгырган, таяныч дем, accumbal тинейджер бошотулушун жана коюлтулган жер артыкчылык. Psychopharmacology (Берл) 2010; 211: 415-422 [КУП акысыз макала] [PubMed]
13. Данн JP, Кауэн RL, Volkow ND, .Удаалаш. Скотсдейлдеги хирургиялык кийин тинейджер түрү 2 кабылдагыч бар төмөндөттү: алдын-ала жыйынтыгы. Brain Рез 2010; 1350: 123-130 [КУП акысыз макала] [PubMed]
14. Riccardi P, R Li, Ансарий М.С.. боюнча Amphetamine айынан жер которгондорго [18F] адамдардын striatum жана extrastriatal аймактарда fallypride. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 1016-1026 [PubMed]
15. Бек AT, тарбиячы, Ball Р, Бек Депрессия запастардын Ranieri W. салыштыруу -IA жана -II психиатрлардан амбулаториялык менен бол. J Pers баалоо 1996; 67: 588-597 [PubMed]
16. Dalla Man C, Caumo A, Cobelli C. The оозеки глюкоза аз модель: нан Тажрыйбанын инсулин ийкемдүүлүгүнө баа. IEEE Транс Biomed Eng 2002; 49: 419-429 [PubMed]
17. Кесслер RM, Woodward ND, Riccardi P, .Удаалаш. Тинейджер D2 striatum, таламус substantia Nigra, лимбикалык аймактарда жана schizophrenic сабактар ​​боюнча кабында кабылдагыч этаптары. Biol психиатрия 2009; 65: 1024-1031 [КУП акысыз макала] [PubMed]
18. Lammertsma А.А., Bench CJ, Юм SP, .Удаалаш. Клиникалык [талдоонун методдорун салыштыруу11C] raclopride изилдөөлөр. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16: 42-52 [PubMed]
19. Род GK, Aldroubi A, Dawant BM. ийкемдүү базалары катуулугу негизделген нерселерди эске алган сүрөт каттоо үчүн алгоритми. IEEE Транс Med иштетүүчү 2003; 22: 1470-1479 [PubMed]
20. Жоржетт SD, Коэн JD, Fitzgerald M, Эдди WF, Mintun MA, Нолл DC. олуттуу кошулуу жакшыртуу баалоо иш-магниттик-резонанстык элестетүүлөр (айтабыз?): а мөмө-көлөмү босогосунда пайдалануу. Шайба Reson Med 1995; 33: 636-647 [PubMed]
21. Haltia LT, Ринне JO, Merisaari H, .Удаалаш. бододо, адам мээсинин dopaminergic иш боюнча ийне менен глюкоза Effects. Synapse 2007; 61: 748-756 [PubMed]
22. Энтони K, Рид LJ, Данн JT, .Удаалаш. инсулин каршы табити жана сыйлык контролдоо мээ тармактарда инсулин-статуя жооп өчүүсү: зат алмашуу синдрому менен тамак-начарлагандар контролдоо үчүн мээ негиз? Диабет 2006; 55: 2986-2992 [PubMed]
23. Lute BJ, Khoshbouei H, Сондерс C, .Удаалаш. PI3K белги amphetamine айынан тинейджер efflux колдойт. BIOCHEM Biophys Рез Commun 2008; 372: 656-661 [КУП акысыз макала] [PubMed]
24. Cincotta AH, Tozzo E, Scislowski PW. Bromocriptine / SKF38393 дарылоо семиздик (Х / Х) чычкандар менен ашыкча жана тийиштүү зат бузулушу табын басат. Life Илимий 1997; 61: 951-956 [PubMed]
25. Скрентон R, Cincotta А. түрү 2 кант диабетин дарылоо үчүн тинейджер agonist боюнча Bromocriptine-уникалдуу жазылышы. Expert òpin Pharmacother 2010; 11: 269-279 [PubMed]
26. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, .Удаалаш. midbrain тинейджер нейрондор лептина сезгич белги тамактандырууну жөнгө салат. Нейрон 2006; 51: 801-810 [PubMed]
27. Jerlhag E, Egecioglu E, Диксон SL, Douhan A, L Svensson, Engel JA. tegmental райондордо Ghrelin башкаруу буту ишин стимулдайт жана ядро ​​accumbens менен тинейджер менен клетка сыртындагы топтолушун жогорулатат. Сибири Biol 2007; 12: 6-16 [PubMed]
28. Киры PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang Г.Ж., Volkow ND. Тамак-аш чектөө кыйла тинейджер D2 алуучуга (D2R)-жылы-Vivo muPET элестетүүлөр менен баа катары семирүү келемиш моделдин (жогорулатат [11C] raclopride) жана-ЭКУ ([3H] spiperone) autoradiography. Synapse 2008; 62: 50-61 [PubMed]
29. Webb IC, Балтазар RM, Lehman MN, Coolen LM. тынч жана сыйлык системаларынын ортосундагы эки тараптуу өз ара: өзгөчө zeitgeber тамак-аш азыктарын алуу чектелген? Eur J Neurosci 2009; 30: 1739-1748 [PubMed]
30. Йылдыз BO, Suchard MA, Wong ML, McCann SM, Licinio J. адам-жылы семирүүдөн жабыркагандардын ghrelin, адипонектинанын жана лептин жүгүртүүдөгү динамикасынын өзгөртүү. Жаздын Natl Acad Илимий USA 2004; 101: 10434-10439 [КУП акысыз макала] [PubMed]
31. Geiger BM, Haburcak M, Avena Н.М., Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. чычкан азык-жылы семирүүдөн жабыркагандардын mesolimbic тинейджер neurotransmission тартыштыкты. Neuroscience 2009; 159: 1193-1199 [КУП акысыз макала] [PubMed]
32. Martinez D, Грин K, Broft A, .Удаалаш. Төмөнкү кокаин көз карандылыгы менен ооруган бейтаптарды ички тинейджер көлөмү: ПЕТ элестетүүлөр D (2) жыйынтыктарда / D (3) кабылдагычтар курч тинейджер азайып төмөнкүдөй. Am J психиатрия 2009; 166: 1170-1177 [КУП акысыз макала] [PubMed]
33. Small DM, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, МакГлоун F. ажыратыла жасалуусу жана consummatory азык-түлүк chemosensation үчүн уланган. Нейрон 2008; 57: 786-797 [КУП акысыз макала] [PubMed]
34. Бриггс DI, Enriori PJ, ЛЕМУС MB, Коули MA, Эндрюс ZB. Diet айынан семирүү arcuate NPY / AgRP нейрондордо ghrelin каршылык себеп болот. Эндокринология 2010; 151: 4745-4755 [PubMed]
35. Gautier Ж., Chen K, Salbe AD, .Удаалаш. Өтө семиз жана арык эркектердин ККсынын кызматкери ар түрдүү мээ жооптор. Диабет 2000; 49: 838-846 [PubMed]
36. Брайтер HC, Gollub RL, Weisskoff RM, .Удаалаш. адамдын мээси иш жана сезимдерге кокаин курч таасирлери. Нейрон 1997; 19: 591-611 [PubMed]
37. Miyashita Y. ыплас убактылуу борбору: көрүүгө эс жооп берет. Annu Аян Neurosci 1993; 16: 245-263 [PubMed]
38. Small DM, Zatorre RJ, Dagher A, Evans AC, Джонс-Gotman M. шоколад жеп байланыштуу мээнин иштеши өзгөртүүлөр: өлтүрүлүп кызыгып келген. Brain 2001; 124: 1720-1733 [PubMed]
39. Royet JP, Zald D, Versace R, .Удаалаш. жагымдуу жана жагымсыз жыт, көрүү жана угуу стимулдарга Emotional жооптор: позитрон радиологияны изилдөө. J Neurosci 2000; 20: 7752-7759 [PubMed]
40. Wang Г.Ж., Geliebter A, Volkow ND, .Удаалаш. Ашкере тамактануу бузуктугу менен азык-түлүк стимулдаштыруу учурунда жакшыртылган striatal тинейджер-релиз. Семирүү (Silver Spring) 2011; 19: 1601-1608 [КУП акысыз макала] [PubMed]