Опиоидди системасы жана Food топтомо: гомеостатикалык жана гедонисттик механизмдери (2012)

Obes Facts 2012;5:196–207DOI: 10.1159 / 000338163

Nogueiras R. · Romero-Picó A. · Vazquez MJ · Novelle MG · López M. · Diéguez C.

Физиология бөлүмү, Медицина мектеби, Сантьяго-де-Компостела Университети – Instituto de Investigación Sanitaria, Сантьяго-де-Компостела, Испания

  

жалпылаган

Опиоиддер опиоиддерди жана никотин менен алкоголду камтыган башка кыянаттык препараттарды өз алдынча башкаруу сыяктуу көз карандылыкты пайда кылган сыйлык процесстеринде маанилүү. Опиоиддер ошондой эле гомеостаздык жана гедоникалык механизмдерге таасир этүүчү тамактануу жүрүм-турумун жөнгө салган кеңири таралган нейрон тармагына катышат. Бул жагынан алганда, опиоиддер өзгөчө даамдуу тамак-аштарды модуляциялоого катышат, ал эми опиоиддердин антагонисттери баңги заттарды колдонууну жана даамдуу тамакка болгон табитти азайтат. Ошентип, даамдуу тамакка болгон каалоо опиоиддик көз карандылыктын бир түрү катары каралышы мүмкүн. Опиоиддик рецепторлордун үч негизги үй-бүлөсү бар (µ, ĸ жана δ), алардын ичинен µ-рецепторлор сыйлыкка эң күчтүү таасир этет. Селективдүү μ-агонисттерди кемирүүчүлөрдүн NAcc ичине киргизүү тойгон жаныбарлардын тамактануусун шарттайт, ал эми μ-антагонисттерди киргизүү тамак-ашты азайтат. Фармакологиялык изилдөөлөр ошондой эле ĸ- жана δ-опиоиддик рецепторлордун ролун сунуштайт. Трансгендик нокаут моделдеринин алдын ала маалыматтары бул рецепторлордун кээ бирлери жок чычкандар жогорку майлуу диетадан келип чыккан семирүүгө туруктуу экенин көрсөтүп турат.

тааныштыруу

Опиоиддер кылымдар бою анальгетиктер катары колдонулуп келген, ал эми апийимди транквилизатор катары колдонуунун кеминде 5,000 жылдык тарыхы бар. 1970-жылдары жаныбарлар эндогендик опиоиддерди синтездей турганы аныкталган.1]. Эндогендик опиоиддик пептиддерге эндорфиндер, энкефалиндер, динорфиндер жана эндоморфиндер кирет жана үч түрдүү рецепторлор, μ-, δ- жана ĸ-опиоиддик рецепторлор (MOR, DOR жана KOR) аркылуу аракеттенишет, алар G протеин менен байланышкан супер үй-бүлө мүчөлөрү. рецепторлор. β-эндорфин гипоталамустун аркалык ядросунда жана мээнин сөңгөгүндө клеткаларда туюнат. Бул MOR аркылуу иштейт жана табитти, ошондой эле сексуалдык жүрүм-турумга таасир этет. Энкефалин мээге кеңири таралган жана MOR жана DOR аркылуу иштейт. Динорфин KOR аркылуу таасир этет жана жүлүндө жана мээнин көптөгөн бөлүктөрүндө, анын ичинде гипоталамуста [1].

Тамактануу жөнөкөй, стереотиптик жүрүм-турум эмес. Тамактануу эпизодунун башталышын, тамак-ашты сатып алууну, сатылып алынган тамакты керектөөнү жана тамакты токтотууну координациялоо үчүн борбордук жана перифериялык нерв системалары аткара турган милдеттердин комплексин талап кылат.2]. Бул милдеттердин көбү эмчектен чыгаргандан кийин үйрөнгөн жүрүм-турум болуп саналат. Ушуга ылайык, азыр универсалдуу таанылып, ЦНС эксклюзивдүү борбор эмес, башкача айтканда гипоталамус тамактануу жүрүм-турумун көзөмөлдөөгө катышат. Көп сандаган биологиялык иш-аракеттердин арасында опиоиддик система опиоиддик агонистерди түздөн-түз өз алдынча башкаруу жана никотин жана алкогол сыяктуу кыянаттык кылуучу башка препараттар сыяктуу көз карандылыкка алып келген нейрондук сыйлык процесстеринде маанилүү ролду ойнойт деп таанылган. Көз карандылыктын жүрүм-турумуна катышкан көптөгөн нейрон структуралары тамак-аш сыйлыгына да катышат. Опиоиддик рецепторлордун антагонисттери көз карандылыкты пайда кылуучу баңгизатты колдонууну да, даамдуу тамакка болгон табитти да басаңдатат. Акыркы жылдарда чогултулган маалыматтар налоксон же налтрексон сыяктуу опиоиддик антагонисттер даамдуу тамак-ашты алууну азайтарын, ал эми морфин же синтетикалык энкефалиндин аналогдору сыяктуу опиоиддик рецепторлордун агонисттери тамак-аш керектөөнү көбөйтөрүн көрсөттү. Морфинди жана башка жалпы апийимдик агонистик препараттарды катуу башкаруу налоксон менен кайтарымсыз түрдө тамак-ашты жана салмак кошууну көбөйтөт. Ал эми өнөкөт морфин менен дарылоо тамак-ашты жана дене салмагын азайтат. Белгилей кетчү нерсе, морфиндин өнөкөт колдонулушу тамактануунун жөнгө салынбаган режимине алып келди, ал эми бул агонисттердин кээ бирлеринин ядронун аккументтерине инъекциясы аз майлуу диетага же углеводдорго бай диетага салыштырмалуу майлуу диетаны тамактандыруунун көбүрөөк өсүшүнө алып келди. MOR жана preproenkephalin лигандынын экспрессиясы майлуу диетаны жеген чычкандардын өзөкчөлөрүндө, префронталдык кабыгында жана гипоталамуста көбөйгөн. Чогуу алганда, бул маалыматтар апийим жолдорунун, дене салмагынын гомеостазынын жана аш болумдуу заттардын, айрыкча, пайдалуу болгондордун ортосундагы күчтүү өз ара байланышты билдирет.3]. Бул өз ара байланыш опиоидергетикалык мээнин дисфункциясы семирүүнүн патофизиологиясында жана дене салмагынын өзгөрүшүнө байланыштуу башка оорулардын абалында роль ойношу мүмкүн деген түшүнүккө алып келди.

Бул карап чыгуу опиоиддик рецепторлордун энергия балансындагы фармакологиялык жана эндогендик ролуна жана алардын иш-аракеттеринин ортомчу механизмине багытталат (сүр. 1). Мындан тышкары, биз семиздик менен ооруган бейтаптарда келечектүү натыйжаларды көрсөткөн акыркы клиникалык изилдөөлөрдү жалпылайбыз. Опиоиддик рецепторлордун так ролун жана механизмдерин түшүнүү кемирүүчүлөрдүн да, адамдардын да белгилүү гедоникалык жолдоруна багытталган жаңы потенциалдуу максаттарды аныктоого алып келиши мүмкүн.

1-сүрөт

Опиоиддик системанын энергия балансына тийгизген таасири. Опиоиддик рецепторлор гипоталамуста (гомеостатикалык сигналдарды модуляциялоочу) жана мезолимбиялык допаминергикалык система (гедоникалык сигналдарды жөнгө салуу) сыяктуу экстрагипоталамикалык аймактарда табылган.66]. Опиоиддик системанын тамак-аштын гомеостатикалык жана гедоникалык көзөмөлүнө тийгизген таасири жакшы аныкталган [67]. Акыркы отчеттор ошондой эле эндогендик MOR маанилүү ролун сунуштайт.59] жана KOR [62] опиоиддик рецепторлор энергияны чыгымдоону жана азыктандыруучу заттарды бөлүүнү контролдоодо.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/202951

 

Опиоиддик рецепторлор жана тамактануу жүрүм-туруму: гомеостаздык жана гедондук аракеттер

Опиоиддик рецепторлор борбордук нерв системасына кеңири таралган жана алар энергия гомеостазын жөнгө салуу менен байланышкан мээнин бир нече аймактарында жайгашкан. Опиоиддик рецепторлордун энергия балансындагы ролу бир нече ондогон жылдар мурун көрсөтүлгөн1,4]). Опиоиддик рецепторлордун блокадасы налоксонду, жалпы опиоиддик рецепторлордун антагонисти колдонулган тамак-ашты азайтарын көрсөткөн биринчи отчет [5]. Ошондон бери көптөгөн изилдөөлөр жалпы опиоиддик рецепторлордун антагонисттерин системалуу жана интрацеребровентрикулярдык башкаруу кемирүүчүлөрдүн моделдеринде, анын ичинде генетикалык жактан семирген Цукер жана диетадан келип чыккан семиз келемиштерде тамак-ашты жана дене салмагын азайтарын аныкташкан.6,7,8,9,10]. Демек, опиоиддик рецепторлордун агонисттери тамак-ашты көбөйтөт.11]. кошумча Море ген, айрыкча rs1799971 экзон 1 жана rs514980 жана rs7773995 интрон 1 генотиптери, BMI жана семирүү менен оң байланышта болгон [12].

Опиоиддер тамак-ашты азайтуучу так молекулярдык механизм так түшүнүксүз болсо да, борбордук опиоид жана меланокортин системалары, албетте, өз ара аракеттенишет. Меланокортиндер табитти азайтуучу протеиндердин бир үй-бүлөсү жана алардын прекурсорлору про-опиомеланокортин (POMC) деп аталган альфа-меланоциттерди стимулдаштыруучу гормонду коддойт, ал тамак-ашты азайтат жана бета-эндорфин башка нерселер менен катар маанайга жана тамак-ашка таасир этет.. Кызыктуусу, POMC нейрондору POMC нейрондорун гиперполяризациялоочу жана аракет потенциалын атууга тоскоол болгон тандалма агонисттерге жооп берген постсинаптикалык MORдарды билдирет. Мындан тышкары, GABAergic терминалдарда болгон үч опиоиддик кабылдагыч субтиптерин жандантуу, presynaptic POMC нейрондорду тоскоол. Опиоиддик агонисттердин бул пост-жана пресинаптикалык эффекттери, POMC нейрондорунун эндогендик опиоидди синтездеп, бошотушу менен бирге, эки системанын ортосундагы маанилүү өз ара байланышты көрсөтүп, бул өз ара аракеттенүүнүн табиятын баалоого алып келди.13]. Тамак-ашты азайтуу үчүн, меланокортиндер негизинен эки рецепторлор, меланокортин рецепторлору 3 жана 4 (MC3R жана MC4R) аркылуу иштешет. MC3R жана MC4Rдин эндогендик антагонисти агути менен байланышкан пептид (AgRP) менен шартталган тамак-ашты кабыл алуунун стимуляциясы налоксон менен дарылоодо азаят.14,15]. Бул өз ара аракеттенүү үчүн жооптуу опиоиддик рецепторлор MOR жана KOR болуп көрүнөт, анткени эки рецептордун блокадасы чогуу AgRP-индукцияланган тамак-ашты басаңдаткан.16]. Бирок, ар бир опиоиддик рецептордун блокадасы AgRPтин орексигендик аракетин өзгөрткөн эмес.16]. Опиоиддик жана меланокортин системасынын ортосундагы тыгыз өз ара аракеттенүү бета-эндорфиндин (MOR лигандынын) MC3R жана MC4R үчүн агонист тарабынан өчүрүлгөн орексигендик эффектинин байкоосу менен дагы тастыкталды.17]. Демек, тандалма MOR антагонисти менен дарылоо MC3R/MC4R антагонистинин орексигендик аракетин басат [17].

тамактануу жүрүм-туруму жана энергия балансынын дагы бир негизги борбордук ортомчусу нейропептид Y (NPY) болуп саналат. NPY жана AgRP гипоталамус arcuate ядросунда бирге жайгашкан жана эки нейропептиддер күчтүү орексигендик факторлор болуп саналат. NPYдин орексигендик таасири опиоиддик системага көз каранды экенин көрсөткөн бир нече отчеттор бар. Мисалы, налоксондун борбордук жана перифериялык башкаруусу NPY менен шартталган тамактандыруунун жүрүм-турумун төмөндөтөт.18,19,20,21]. NPY аракеттерине ортомчу эң маанилүү опиоиддик рецепторлор MOR жана KOR болуп саналат, муну norBIN (KOR антагонисти) жана β-FNA (MOR антагонисти) NPY менен индукцияланган азыктандырууну токтотууда натыйжалуу болгондугу көрсөткөн, ал эми нальтриндол (DOR антагонисти) кылган. NPY эффекттерин өзгөртпөө [18].

Orexin A каптал гипоталамус жайгашкан башка orexigenic neuropeptide болуп саналат. Ар кандай отчеттор орексин менен шартталган тамактандыруу жүрүм-туруму опиоиддер тарабынан модуляцияланганын көрсөткөн. Орексиндин гипоталамикалык инъекциясы вентралдык тегменталдык аймакта, паравентрикулярдык ядродо жана амигдалдын борбордук ядросунда энкефалин генинин экспрессиясын көбөйтүп, анын орексигендик таасирге катышуусун сунуштайт.22]. Ушуга ылайык, налтрексон орексин А-нын орексигендик аракетин азайтты.23]. Кызыктуусу, налтрексон ошондой эле орексин А нын таасирин бөгөттөп, ал түздөн-түз ядронун аккументтерине киргизилген, бул орексин тамактануу жүрүм-турумун стимулдаштыруу үчүн тамак-аштын пайдалуу касиеттери менен байланышкан аймактар ​​аркылуу иш-аракет кылышы керек экенин көрсөтүп турат.23]. Тескерисинче, опиоиддер каптал гипоталамуста жайгашкан дагы бир нейропептид болгон меланинди концентрациялоочу гормондун орексигендик таасирине ортомчулук кылбайт.24]. Дагы бир маанилүү табылга, DAMGO, MOR агонистинин администрациясы менен шартталган майдын жогорку өлчөмдө алынышын стимулдаштыруу вентралдык тегменталдык аймакта бузулбаган орексин сигналын талап кылган.25], опиоиддик системанын жана орексиндин ортосундагы өз ара аракеттенүү гомеостаздык жана гедоникалык жолдорду модулдайт деп болжолдойт.

Гомеостаздык сигналдар менен тамак-ашты кабыл алууну жөнгө салуудан тышкары, опиоиддер тамактануунун гедоникалык аспектилеринде жана сыйлоо механизмдеринде маанилүү роль ойноп, ароматтуу эритмелердин жана тамак-аштын даамдуулугун модуляциялайт. [26,27,28]. Гедоникалык тамактандырууну алуу мезолимбиялык дофамин жолун активдештирүүнү, вентралдык тегменталдык аймактан ядронун аккумбенстерине чейин допаминергиялык проекцияны камтыйт, бул тамак-аштын сыйлык схемасынын эң маанилүү ортомчусу болуп саналат. Эндогендик опиоиддер мезолимбиялык допаминдик жолду ventral tegmental аймактын жана ядронун аккумбенсинин деңгээлинде да жөнгө салат.29]. Ошентип, изилдөөлөрдүн көбү мезолимбиялык допамин жолунун бул эки аймагында опиоиддик рецепторлордун агонисттерин/антагонисттерин инъекциялоо аркылуу жүргүзүлгөн. Кээ бир отчеттор апийимдердин тамак-аштын пайдалуу касиеттерине тийгизген таасири гомеостатикалык сигналдарды жөнгө салууга караганда күчтүүрөөк экенин көрсөтүп турат. Бул жагынан алганда, налоксон сахарозанын эритмесин сууну кабыл алууга караганда натыйжалуураак басат.30] жана сахарин эритмеси үчүн артыкчылыкты бөгөттөйт [31]. Сахарозага болгон артыкчылыктын ушундай эле төмөндөшү нальтрексон менен дарылоодон кийин да байкалган.32]. Ал эми, DAMGO, MOR агонисти, аккумбенс ядросуна киргизүү сахаринди алууну жогорулатат [33], жана вентралдык тегменталдык аймакка DAMGO инъекциясы да толугу менен тойгон жаныбарларда тамактануу реакциясын пайда кылат [34]. Опиоиддер ошондой эле чуу диетасына салыштырмалуу кээ бир спецификалык диеталарга артыкчылыктарды модуляциялайт, муну кемирүүчүлөрдүн нальтрексон менен дарылоо сахароза диетасын алууну кескин кыскартат.35]. Бирок, башка лабораториялар опиоиддер менен тамак-аштын артыкчылыктарынын ортосундагы өз ара аракеттенүүнү көрсөтө алган жок.36,37] же сахароза менен байланышкан орун артыкчылыкка ээ болуу [38]. Мындан тышкары, налтрексон опиоиддик рецептор антагонисти мезолимбиялык сыйлык жолунда грелин менен шартталган тамактандырууну өзгөрткөн эмес.39]. Грелин, ашказандан алынган пептиддик гормон, ал тамак-аштын көлөмүн көбөйтөт, грелин кабылдагычы аркылуу иштейт жана гипоталамустун ичинде, ошондой эле мезолимбиялык допамин системасынын ар кандай аймактарында чагылдырылат. Ошентип, грелин вентралдык тегменталдык аймакка же өзөкчөсүнө сайылганда тамактануу жүрүм-турумун стимулдайт.39,40]. Бирок, вентралдык тегменталдык аймакта же нуклеондо нальтрексон менен алдын ала дарылоо грелиндин орексигендик аракетин токтоткон жок.39]. Tошондуктан, бул табылгалар апийимдик система грелиндин тамак-аштын пайдалуу касиеттери боюнча иш-аракеттери үчүн маанилүү эмес экенин көрсөтүп турат, бирок бекем тыянактарга жетүү үчүн мээдеги белгилүү бир гедоникалык «ысык чекиттердеги» таасирлерди баалоочу келечектеги изилдөөлөр керек.

Маанилүү маселе каралышы керек болгон апийимдик антагонисттердин көбү кыска мөөнөттүү тамак-ашты азайтат деп билдирилген, бирок бир нечеси узак мөөнөттүү алууну азайтат. Бирок, кээ бир синтетикалык опиоиддик антагонисттерге, 3,4-диметил-4-фенилпиперидиндерге багытталган иш узак мөөнөттүү натыйжалуулугун көрсөттү. Тагыраак айтканда, LY255582, ал in vivo MOR жана KOR антагонистинин ролун аткарат, күнүнө бир жолу интравентрикулярдык сайылганда 7 күн ичинде тамак-ашты жана дене салмагын азайткан.41]. Бул кошулма семирген Цукер келемиштерге 30 күндүк дарылоо мезгилинде тери астына киргизүүдө тамак-аштын көлөмүн азайтып, дене салмагынын көбөйүшүн да азайткан.8]. Ошо сыяктуу эле, дагы бир отчет 255582 күн бою LY14 менен өнөкөт оозеки дарылоо алган жогорку майлуу диета менен азыктанган келемиштер тамак-ашты азайтуу жана липиддердин пайдаланууну стимулдаштыруу менен дене майын азайткан деп табылган.9]. Мындан тышкары, LY255582 ошондой эле 4 күндүк дарылоодон кийин абдан даамдуу диетаны керектөөгө тоскоол болгон жана жогорку даамдуу диета менен шартталган аккумбенс ядросунда мезолимбиялык допамин нейрондорунун активдешүүсүнө бөгөт койгон.10]. Ошентип, LY255582 күчтүү жана узакка созулган аноректикалык дары болуп көрүнөт.

Опиоиддер жана тамактануунун бузулушу

Жакында алынган маалыматтар анорексия нервоза (AN) жана булимия нервоза (BN) сыяктуу жүрүм-турум аномалиялары менен байланышкан нейропсихиатриялык шарттарда ар кандай нейропептиддик жана нейротрансмиттердик жолдордун экспрессиясында өзгөрүүнү көрсөттү. Белгилей кетсек, AN жана BN менен ооругандардын көпчүлүгү альфа-меланоциттерди стимулдаштыруучу гормонго (α-MSH), меланокортин пептидине каршы авто-антителолорду көрсөтүшкөн, ал тамак-ашты азайтат жана эндогендик опиоиддик пептиддердин көзөмөлүндө болот. постсинаптикалык рецепторлор42]. Ушуга ылайык, эксперименталдык моделдерде алынган маалыматтар опиоиддер өз алдынча орексигендик (айрыкча даамдуу тамак үчүн) же тамак-аштын болжолдуу “ички” гедоникалык касиеттерин модуляциялоодон тышкары, үйрөнүлгөн-ассоциативдик аппетитке да катышат деген гипотезаны колдойт. тамак-ашты кабыл алуу жана тандоо процесстери43].

AN күтүлбөгөн кыска мөөнөттүү тамак-аш тартыштыгын жеңүү үчүн примитивдүү опиоиддик механизмдин патологиялык натыйжасы катары, анын ичинде кыска мөөнөттүү энергетикалык балансты жөнгө салууга ортомчулук кылуу же тамак-аштын жетишсиздиги менен байланышкан терс маанайды жеңилдетүү сунушталды. Бул сунуш стресстен келип чыккан тамактанууда опиоиддердин потенциалдуу ролуна байланышы мүмкүн, бирок анорексияда опиоиддик системанын фармакологиялык бузулушу боюнча адабияттын татаалдыгы жана ыраатсыздыгы бул моделди толук баалоону кыйындатат. Мындан тышкары, адамдарда, булимия менен ооруган бейтаптарда Insula кортексиндеги MOR байланышынын төмөндөшү билдирилген жана бул орозо кармоонун жүрүм-туруму менен тескери байланышта болгон. Бул орозо кармагандан кийин кабылдагычтардын мамлекеттик төмөндөшүнө байланыштуубу же каалоонун абалын чагылдырабы, азырынча белгисиз. Ошондой эле, булимикалык бейтаптарды дарылоодо опиоиддик антагонисттердин таасири түшүнүксүз, анда тесттер карама-каршы натыйжаларды берген.

Опиоиддердин ANдеги ролу белгисиз бойдон калууда, бирок тамактануунун начар жүрүм-туруму таттууларга, майларга же экөөнө тең бай таттууларга, майларга же экөөнө тең бай тамактарды жегенден турган туура эмес тамактануу катары аныкталган. убакыт, алда канча ынанымдуу. Бул өзгөчө актуалдуу, анткени кадимки калктын 6.6% ашказан жеп жүрүшөт. Мындан тышкары, ашыкча тамактануу жүрүм-туруму да семирүүнүн негизги компоненти болуп саналат. Чынында, семирүү убакыттын өтүшү менен көбөйүп, тамактанууну улантуу менен тамактануунун бузулушу менен ооругандардын 65% байкалат. Уоллер жана кесиптештери көп тамактануу менен баңгизатты кыянаттык менен колдонуунун ортосундагы параллелдерди баса белгилешкен.44], ашкере тамактануу аспектилери баңги заттарды кыянаттык менен пайдалануу үчүн DSMIII диагностикалык критерийлерине жооп бере аларын баса белгилеген жана опиоиддик дисфункция көз карандылыкты ичип жеүүнүн негизинде болушу мүмкүндүгүн талкуулаган. Жаныбарлардын моделдеринде алынган маалыматтар MOR жана KOR антагонисти налмефендин ичүүнүн жүрүм-турумун басаңдатып гана тим болбостон, азыраак артыкчылыктуу диетадагы тамак-ашты да көбөйтөт. Бул таасирлер, кыязы, вентралдык тегменталдык аймакта MORs бөгөт коюу аркылуу ортомчу болуп, GABAergic интернейрондорунун дезингибициясына алып келет жана андан кийин ядронун аккумбенсиндеги дофаминдин чыгарылышынын төмөндөшүнө алып келет.

Опиоиддик рецепторлордун антагонисттери менен дарыланган булимик бейтаптардагы изилдөөлөр нальтрексонду колдонуудан кийин ичүүнүн өлчөмү жана жыштыгынын азайгандыгын жана бейтаптардын көбүнүн ичимдик менен байланышкан индекстеринин жакшыргандыгын көрсөттү. Бул ичкендердин жана тазалоонун санын, ошондой эле тамактануунун нормалдуу тамакка болгон катышын камтыйт [45]. Бул антагонисттер ошондой эле булимик бейтаптарда жана семиздик менен жегендерде ичүүнүн узактыгын кыскартууда натыйжалуу болгонун далилдешти, бирок кээ бир карама-каршы натыйжалар да билдирилди. Бул дал келбестиктердин себептери түшүнүксүз бойдон калууда, бирок, акыркы изилдөөдө ашыкча тамактанган семиздик менен ооруган MORдун A118G бир нуклеотиддик полиморфизминин G-аллелинин "функциясынын жогорулашынын" жыштыгы жогорулаганын белгилей кетүү керек. Бул бейтаптар ошондой эле гедоникалык тамактануу боюнча өз алдынча отчет өлчөө боюнча көбүрөөк упайларды айтышкан [46]. Опиоиддик системага багытталган дары-дармектер менен дарылоодон пайда ала турган пациенттерди жакшыраак аныктоо жана ачуу үчүн күчтүү фенотип жана генотиптин мүнөздөмөсү менен келечектеги изилдөөлөр керек.

Опиоиддер жана адамдарда тамак-аш керектөө

Адамдардын тамактануу жүрүм-турумун жөнгө салуучу апийимдердин ролун фармакологиялык изилдөөлөр негизинен налоксон (венага киргизүү), налтрексон жана налмефен (оозеки) сыяктуу жалпы опиоиддик рецепторлордун антагонисттери менен чектелген.4,47]). Бардык бул изилдөөлөр аз сандагы нормалдуу салмактагы бейтаптарда жүргүзүлгөн, бирок алардын көбү кыска мөөнөттүү тамак-аштын азайгандыгын аныкташкан, ал эми ачкачылыкка олуттуу таасир тийгизген эмес.4]. Тамак-аш керектөөнүн төмөндөшү абдан ырааттуу болгон, 11-29% диапазону менен, адамдын тамактануу жүрүм-турумунда опиоиддик рецепторлордун ачык ролу бар экенин көрсөтүп турат. Бирок, кээ бир [48,49,] Бирок баары эмес [50,] naltrexone жүрөк айлануу себеп экенин көрсөттү. Субъекттердин болжол менен 19% налтрексонду кабыл алгандан кийин жүрөк айланууну билдиришкен, ал эми плацебо алган 9%.49,51]. Бул изилдөөлөр тамак-ашты азайтуу жана жүрөк айлануу ортосундагы корреляцияны таба алган жок болсо да, бул терс таасир тамак-аш керектөөнүн нальтрексон менен шартталган басылышына салым кошо аларын так түшүндүрүү үчүн кошумча изилдөөлөр зарыл болот. Налоксон жана налтрексондун тамактануу жүрүм-турумуна тийгизген таасири семирген бейтаптарда да изилденген. Опиоиддик рецепторлордун антагонисттеринин экөө тең тамак-ашты басаңдата алышкан жана семиргендердин айрымдары ачкачылыктын азайгандыгын билдиришкен. Бирок, бир нече бейтаптарда дарыларды колдонгондон кийин жүрөк айлануу да байкалган.4,52].

Налтрексондун кыска мөөнөттүү тамак-ашка тийгизген таасири айкын болгону менен, ал тургай жогорку дозада (б.а. 300 мг/күн) салмактан арылбайт.53,54,55]. Бирок, нальтрексон жана бупропион менен айкалыштырылган терапия (дофаминди ташыгычты тандап байланышуучу антидепрессант) абдан эффективдүү көрүнөт жана учурда III фазада сыноодон өтүп жатат. Комбинацияланган налтрексон/бупропион POMC нейронунун синергетикалык жогорулашын, кемирүүчүлөрдүн тамак-аштын синергетикалык кыскарышын жана семирген адамдарда көбүрөөк салмак жоготууну жаратат.56]. Бир нече көз карандысыз клиникалык изилдөөлөр акыркы жылдары бул айкалыштыруу сыналган. Бул отчеттордун биринде, татаал эмес семирүү менен ооруган 419 бейтаптар плацебо же 400 жумага чейин 48 мг/күн туруктуу релиз бупропион менен айкалышкан дароо чыгарылуучу нальтрексондун үч дозасы менен дарыланган. Бул II фазада семирүү субъекттери боюнча изилдөөдө айкалыштырылган терапия плацебо, налтрексон монотерапиясы же бупропион монотерапиясына караганда бир кыйла көбүрөөк салмак жоготууга алып келген.56]. Дагы бир акыркы клиникалык изилдөө 56 жумалык, рандомизацияланган, плацебо-контролдук сыноону жүргүздү, анда интенсивдүү жүрүм-турумду өзгөртүүгө (BMOD) кошумча каражат катары налтрексон плюс бупропиондун эффективдүүлүгү жана коопсуздугу изилденген. 793 семиз катышуучулар же плацебо плюс BMOD, же туруктуу релиздүү налтрексон (32 мг / күн) жана туруктуу релиз бупропион (360 мг / күн) плюс BMOD менен мамиле кылышкан. 56 жумадан кийин, налтрексон/бупропион менен айкалыштырылган дарылоо дене салмагынын жогорку төмөндөшүн жана кардиометаболикалык оорунун тобокелдигинин маркерлеринин жакшыргандыгын көрсөттү.57]. Бирок, бул дары-дармектер менен дарылоо плацебого караганда жүрөк айлануу жөнүндө көбүрөөк билдирүүлөр менен байланышкан. Бүгүнкү күнгө чейин, эң чоң калктын саны менен клиникалык отчет Contrave Obesity Research I (COR-I) изилдөөсү болду, анда нальтрексон/бупропион менен дарылоонун 1,742 ашыкча жана семиз катышуучулардын дене салмагына тийгизген таасирин баалаган [58]. Бул бейтаптар АКШдагы 34 сайтта жүргүзүлгөн рандомизацияланган, кош сокур, плацебо башкарылган III фазадагы сыноодо бөлүштүрүлгөн. Катышуучулар туш келди 1: 1: 1 катышында туруктуу-релиз налтрексон (32 мг / күн) плюс туруктуу бошотуу бупропион (360 мг / күн), туруктуу бошотуу налтрексон (16 мг / күн) плюс туруктуу бошотуу алуу үчүн дайындалган. бупропион (360 мг/күн), же дал келген плацебо күнүнө эки жолу, 56 жума бою оозеки берилген. Мурунку изилдөөлөр сыяктуу эле, нальтрексон/бупропион айкалышы менен дарыланган бейтаптар дене салмагынын жогорураак төмөндөшүн көрсөтүшкөн.58]. Ошентсе да, дагы бир жолу дарыланган субъекттердин олуттуу пайызы (болжол менен 28%), плацебо менен дарыланган адамдардын 5% салыштырганда, жүрөк айлануу билдирди. Баш оору, ич катуу, баш айлануу, кусуу жана ооздун кургактыгы плацебо тобуна караганда налтрексон плюс бупропиондук топтордо көбүрөөк кездешкен.58]. Чогуу алганда, бул маалыматтар изилдөө долбоорлоо көйгөйлөрүн жеңүү үчүн опиоиддик системаны мындан ары өнүктүрүү жана баалоо зарылдыгын көрсөтүп турат: тандалбаган опиоиддик антагонисттерди колдонуу, плацебо-контролдук топту камтыбоо, салыштырмалуу аз сандагы субъекттерди колдонуу. жана/же семиздик менен ооруган бейтаптар сыяктуу катмарлуу бейтаптарды камтыбоо.

Опиоиддик системанын метаболизмин изилдөө үчүн генетикалык манипуляцияланган моделдер

Фармакологиялык натыйжалар генетикалык манипуляцияланган чычкандарды колдонуу менен бекемделген. Тагыраак айтканда, MOR жана KOR жетишсиз чычкандардагы зат алмашуунун өзгөрүшү ар кандай диетаны колдонуу менен изилденген. MOR жетишсиздигинин энергия балансына тийгизген таасирин изилдеген биринчи отчет 2005-жылдан баштап чычкандар стандарттуу диета менен тамактанганда MOR энергия балансын жөнгө салуу үчүн маанилүү эмес экенин аныктады [59]. Бирок, MOR жетишсиз чычкандар скелет булчуңдарында CPT-1 жогорку экспрессиясына байланыштуу диетадан келип чыккан семирүүгө туруштук беришкен, бул жапайы чычкандарга салыштырмалуу май кислотасынын кычкылданышын стимулдайт.59]. Дененин салмагына бул пайдалуу таасирден тышкары, MOR жетишсиздиги жогорку майлуу диетадан кийин глюкозага толеранттуулукту жакшыртты.59]. Баарынан маанилүүсү, бул таасирлердин баары тамак-ашты колдонуудан көз карандысыз болгон, анткени MOR жетишсиз чычкандар тамактануу жүрүм-турумунда эч кандай өзгөрүүлөрдү көрсөтпөйт. Ошо сыяктуу эле, көз карандысыз топ жогорку калориялуу даамдуу тамакка дуушар болгон MOR жетишсиз чычкандар жапайы чычкандарга салыштырмалуу азыраак салмак жана май масса алганын көрсөттү.60]. Мындан тышкары, чычкандар бул диета менен тамактанганда, MOR жоктугу глюкоза толеранттуулукту жакшыртты. Мурунку изилдөөгө ылайык, бул аракеттердин баары тамак-ашка көз каранды эмес. Бирок, бул иш стандарттуу диета боюнча MOR жетишсиз чычкандар көбүрөөк тамак жеп, ал эми дене салмагын жана семирип алганын көрсөттү.60]. Акыр-аягы, дагы бир отчет MOR жетишсиздигинин тамак-ашты алуунун мотивациялык касиеттерине жана тамактандыруунун жүрүм-турумунун гедоникалык кайра иштетүүсүнө тийгизген таасирин изилдеген.61]. Бул авторлор белгилүү бир күчөтүү графиги боюнча MOR жетишсиз чычкандар кадимки диетаны да, сахароза таблеткаларын да жегенге мотивациянын төмөндөшүн көрсөтүшкөн.61]. Бирок, MOR жок чычкандар өзгөрүлбөгөн когнитивдик жөндөмдүүлүктөрүн көрсөттү, бул эндогендик MOR жолу тамактанууга түрткү берет, бирок тамак-аштын гедоникалык касиеттери үчүн маанилүү эмес.61].

Башка жагынан алып караганда, жакында эле чычкандардагы KORдун генетикалык абляциясы майлуу диетага жооп катары энергияны, глюкозаны жана липиддердин метаболизмин өзгөртөөрү далилденген. KOR жетишсиз чычкандар жогорку майлуу диетанын узакка созулган таасиринен кийин да салмак кошууга туруштук беришкен жана бул энергияны сарптоо жана кыймыл-аракеттин деңгээлин сактоо менен шартталган.62]. Мындан тышкары, KOR жок жана жогорку майлуу диета менен азыктанган чычкандар триглицериддердин түзүлүшү азайгандыктан жана боордогу май кислотасынын β-кычкылданышы көбөйгөндүктөн, боордогу майдын сакталышы азайган.62]. Жалпысынан алганда, дене салмагындагы одоно өзгөрүүлөр KOR- жетишсиз чычкандарда да, ошондой эле бардык үч опиоиддик рецепторлору жок комбинатордук мутант чычкандарда, стандарттуу аз майлуу тамак-аш менен тамактанганда жок деген тыянак чыгарууга болот. Бирок, жогорку майлуу диетаны узакка созулган керектөө шарттарында, опиоиддик рецепторлордун антагонисттери диетадан келип чыккан семирүү менен шартталган зат алмашуу зыянын азайтуу үчүн пайдалуу болушу мүмкүн.

KOR жетишсиздигинин кесепеттеринен тышкары, KORдун эндогендик лигандынын динорфиндин жетишсиздигинен келип чыккан метаболизмдик өзгөрүүлөр да эске алынган. Кордун жетишсиздиги бар чычкандардан айырмаланып, динорфиндин генетикалык абляциясы бар чычкандар майлуу диета менен тамактанганда дене салмагында эч кандай өзгөрүү байкалган эмес.63]. Бирок, майлуулугу жогору диета менен азыктанган динорфин жетишсиз чычкандарда кандагы бош май кислоталарынын деңгээли азайган, бул кан айланууга май кислотасынын чыгышы азайгандыгын же май кислотасынын кычкылдануусунун көбөйгөнүн көрсөтүп турат.63]. Май кислотасынын кычкылдануусунун өзгөрүшү өзгөргөн ткандар изилдене элек болсо да, жалпысынан алганда, эндогендик динорфин-КОР жолу май кислотасынын метаболизминин модуляциясында маанилүү ролду ойнойт деп божомолдоого болот. Динорфиндин бузулушу менен чычкандардын эң актуалдуу табылгалары орозо учурунда байкалган. Чынында эле, динорфиндин жетишсиздиги 24 сааттык орозо учурунда майдын массасын жана дене салмагын азайтат.63]. Бул таасирлер энергияны чыгымдоо же кыймыл-аракеттин өзгөрүшүнөн эмес, симпатикалык нерв системасынын активдүүлүгүнүн жогорулашынан келип чыккан. Мындан тышкары, динорфин жетишсиз болгон эркектерде, бирок аялдарда эмес, дем алуу алмашуу катнашынын төмөндөшү аныкталган, бул липиддердин мобилизациясы жакшы болгон абалды көрсөтүп турат.63]. Белгилей кетчү нерсе, адабиятта KOR жетишсиз чычкандардын орозо кармоого реакциясы боюнча эч кандай изилдөөлөр жок, бирок KOR антагонисттери келемиштерде орозо кармаган гиперфагияны азайтарын эске алуу менен [64] жана KOR мутант чычкандары да май кислотасынын метаболизминде өзгөрүүлөрдү көрсөтөт, KOR жок чычкандар динорфин жетишсиз чычкандар сыяктуу эле жооп бериши мүмкүн деген гипотеза негиздүү көрүнөт.

Корутунду

Энергия балансын жөнгө салуу үчүн маанилүү болгон тамактануу жүрүм-турумун жана башка параметрлерди модуляциялоочу эндогендик опиоиддик системанын маанилүүлүгү көптөгөн клиникага чейинки жана клиникалык отчеттор менен так далилденген (сүрөттө жыйынтыкталган). 1). Бирок, бир нече опиоиддер менен байланышкан маселелерди курчап турган биздин билимибизде дагы эле кээ бир маанилүү боштуктар бар. Мисалы, бул MOR жана KOR толук жетишсиздиги, айрыкча, чычкандар май менен байытылган диеталар менен азыктанган учурда, энергетикалык балансында маанилүү өзгөрүүлөрдү алып келери ачык көрүнөт. Бирок, ДОР жетишсиздигинин потенциалдуу ролу изилдене элек жана фармакологиялык маалыматтарга ылайык, DOR бузулгандан кийин кээ бир маанилүү метаболизмдик өзгөрүүлөрдү табууга болот. Ошондой эле, акыркы бир нече жыл ичинде апийимдик рецепторлордун тамак-аш/алкоголдук сыйлыктын негизги оюнчулары катары катышуусуна байланыштуу чогултулган маалыматтардын көптүгүнө карабастан, апийимди изилдөөлөрдүн натыйжалары канчалык деңгээлде чоң кооптонуулар бар экендигин баса белгилей кетүү керек. антагонисттер опиоиддердин түздөн-түз ролуна далил катары чечмелениши мүмкүн же бул дарыларды колдонуу менен байланышкан терс таасирлердин кесепети. Далилдердин тең салмактуулугу опиоиддик антагонисттердин жүрүм-турумдук таасирлери терс таасирлерден көз каранды эмес экенин көрсөтүп турат, бирок андан аркы изилдөөлөр спецификалык нейрондук кластерлерде (ядролордо) ар кандай опиоиддик рецепторлордун спецификалык генетикалык абляциясы менен стандарттык фармакологиялык изилдөөлөргө салыштырмалуу эксперименталдык жаныбарларда жүргүзүлүшү керек. алынган маалыматтардын туура чечмеленишине кепилдик берүү үчүн ыкмалар. Опиоиддик рецепторлордун мезолимбиялык допамин системасынын бир нече аймактарында, мисалы, вентралдык тегменталдык зонада жана аккумбенс ядросунда жайгашканы өзгөчө актуалдуу. Тамак-аштын гедоникалык касиеттерине эндогендик опиоиддик системанын иш-аракеттерин модуляциялоочу молекулярдык негиздерди тагыраак түшүнүү үчүн мээнин ушул спецификалык аймактарында MOR, KOR же DOR жок чычкандарды түзүү жана мүнөздөмө берүү чоң кызыгууну жаратат. Ошондой эле, гендердик маселени да эске алуу керек, анткени эркектерде КОР агонисттери аялдарга караганда тамак-ашты көбүрөөк басууга алып келгени белгилүү. Ошо сыяктуу эле, адамдарда аралаш KOR/MOR лиганддары эркектерге караганда аялдарда көбүрөөк анальгезияны пайда кылаары аныкталган. Айырмаланып, жаныбарларда тандалып алынган KOR агонисттери аялдарга караганда эркектерде антиноцицептивдик таасирлерди көбүрөөк жаратаары аныкталган. Жалпысынан алганда, изилдөөлөр опиоиддик рецепторлордун ортомчу биологиялык эффекттеринде гендердик жана түр боюнча белгиленген айырмачылыктардын бар экенин көрсөтүп турат.65].

Акырында, клиникалык маалыматтар лабораториялык жаныбарларда алынган натыйжаларды бекемдейт, бул опиоиддик рецепторлордун блокадасы арык жана семиздик менен ооруган бейтаптарда тамак-ашты азайтат. Андан да маанилүүсү, абдан акыркы ачылыштар naltrexone жана бупропион айкалышы семиздик менен ооругандардын арыктоо үчүн жөндөмүнө ээ экенин көрсөттү. III этаптын сыноосунда болгон бул ыкма семирүүнү дарылоо үчүн жаңы үмүттөрдү жаратты. Чынында эле, болжолдонгон негизги көйгөй башка сейрек ыңгайсыздыктар менен бирге жүрөк айланууну билдирген бейтаптардын пайызында табылган терс таасирлерге байланыштуу. Бул жаңы кошулмаларды, мисалы, тескери агонисттерди иштеп чыгуунун зарылдыгын көрсөтөт, алар төмөнкү рецепторлордун ээлегендеринде терапиялык эффективдүүлүккө жетише алышат, бул коопсуздук жана чыдамдуулук профилине алып келиши керек. Терапияны иштеп чыгуу учурунда бул жагымсыз таасирлердин маанилүүлүгүн тактоо үчүн кошумча изилдөөлөр талап кылынса да, бул дарылоо белгилүү бир семиздик менен ооруган бейтаптарга гана сунушталышы керекпи, бирок белгилүү бир клиникалык тарыхы бар башка адамдарга эмес, анализдөө маанилүү болушу мүмкүн.

 

 

Acknowledgments

Бул иш Министрио де Education y Ciencia гранттары менен колдоого алынган (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 жана SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD06B; CD208063B); /2010), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI14) жана Европалык Коомдоштуктун Жетинчи Алкактык Программасы (FP061700/7-2007) n° 2013 (CD: 'Neurofast) гранттык келишимдер боюнча«). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición - ISCIII, Мадрид, Испаниянын демилгеси.

 

 

ачыкка билдирүүсү

Жазуучулар кызыкчылыктардын эч кандай чыр-жар.

 

 

шилтемелер

  1. Bodnar RJ: Эндогендик опиаттар жана жүрүм-турум: 2008. Пептиддер 2009; 30: 2432-2479.
  2. Berthoud HR, Morrison C: Мээ, аппетит жана семирүү. Annu Rev Psychol 2008;59:55–92.
    Тышкы ресурстар   

  3. Ferenczi S, Nunez C, Pinter-Kubler B, Foldes A, Мартин F, Маркус VL, Milanes MV, Kovacs KJ: Өнөкөт морфин менен дарылоо учурунда метаболизмге байланыштуу өзгөрмөлөрдөгү өзгөрүүлөр. Neurochem Int 2010;57:323–330.
  4. Yeomans MR, Грей RW: Опиоиддик пептиддер жана адамдын жутуу жүрүм-турумун көзөмөлдөө. Neurosci Biobehav Rev 2002;26:713–728.
  5. Holtzman SG: Налоксон менен келемиштердин аппетиттүү жүрүм-турумун басуу: Мурунку морфиндик көз карандылыктын таасиринин жоктугу. Life Sci 1979;24:219–226.
  6. Levine AS, Грейс М, Биллингтон CJ: Бета-фуналтрексамин (бета-FNA) ажыратуу жана опиоиддер менен шартталган тамактандырууну азайтат. Brain Res 1991;562:281–284.
  7. Шоу ВН, Митч Ч.Н., Леандер Дж.Д., Мендельсон ЛГ, Циммерман ДМ: Опиоиддик антагонист ly255582 семиз Цукер келемиштин дене салмагына тийгизген таасири. Int J Obes 1991;15:387–395.
  8. Shaw WN: ly255582 жана башка аппетит басуучу менен семирген Цукер келемиштерди узак мөөнөттүү дарылоо. Pharmacol Biochem Behav 1993;46:653–659.
  9. Statnick MA, Tinsley FC, Eastwood BJ, Suter TM, Mitch CH, Heiman ML: Тамак-аш керектөөнү жөнгө салуучу пептиддер: опиоиддик рецепторлордун антагонизми тамак-ашты азайтуу жана липиддерди колдонууну стимулдаштыруу аркылуу семиз келемиштерде дененин майын азайтат. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;284:R1399–1408.
  10. Sahr AE, Sindelar DK, Alexander-Chacko JT, Eastwood BJ, Mitch CH, Statnick MA: роман жана даамдуу тамак-ашка күн сайын чектелген жетүү учурунда мезолимбиялык допамин нейрондорунун активдештирүү опиоиддик антагонист ly255582 тарабынан бөгөттөлгөн. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008;295:R463–471.
  11. Gosnell BA, Levine AS, Morley JE: Му, каппа жана дельта опиоиддик рецепторлордун тандалма агонисттери тарабынан тамак-ашты кабыл алууну стимулдаштыруу. Life Sci 1986;38:1081–1088.
  12. Xu L, Zhang F, Zhang DD, Chen XD, Lu M, Lin RY, Wen H, Jin L, Wang XF: Oprm1 гени уйгур калкынын BMI менен байланышкан. Obesity (Silver Spring) 2009;17:121–125.
  13. Pennock RL, Hentges ST: Гипоталамус проопиомеланокортин нейрондорун жөнгө салуучу пресинаптикалык жана постсинаптикалык опиоиддик рецепторлордун дифференциалдык билдирүүсү жана сезгичтиги. J Neurosci;31:281–288.
     
  14. Хаган MM, Рушинг PA, Benoit SC, Woods SC, Seeley RJ: Опиоиддик кабылдагычтын AGRP- (83-132) тамак-ашка жана тамак-аш тандоосуна таасирине катышуусу. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001;280:R814–821.
  15. Olszewski PK, Wirth MM, Грейс MK, Levine AS, Giraudo SQ: тамактандырууну жөнгө салууда melanocortin жана опиоиддик системалардын ортосундагы өз ара далилдер. Neuroreport 2001;12:1727–1730.
  16. Brugman S, Clegg DJ, Woods SC, Seeley RJ: Микро- жана каппа-опиоиддик рецепторлордун биргелешкен блокадасы агути менен байланышкан протеиндин курч орексигендик иш-аракетине жол бербейт. Эндокринология 2002;143:4265–4270.
  17. Гроссман HC, Hadjimarkou MM, Silva RM, Giraudo SQ, Bodnar RJ: келемиштер менен тамак-аш алуу ортомчулук менен му опиоиддик жана меланокортин кабылдагычтардын ортосундагы өз ара байланыштар. Brain Res 2003;991:240–244.
  18. Kotz CM, Грейс MK, Биллингтон CJ, Levine AS: NPY менен шартталган тамактандыруу боюнча norbinaltorphimine, бета-фуналтрексамин жана naltrindole таасири. Brain Res 1993;631:325–328.
  19. Levine AS, Грейс М, Биллингтон CJ: ажыратуу жана дары-дармек менен азыктандыруу боюнча борборлоштурулган налоксондун таасири. Pharmacol Biochem Behav 1990;36:409–412.
  20. Schick RR, Schusdziarra V, Nussbaumer C, Classen M: Neuropeptide Y жана орозо келемиштер тамак-аш алуу: налоксон жана иш-сайттын таасири. Brain Res 1991;552:232–239.
  21. Rudski JM, Грейс M, Kuskowski MA, Биллингтон CJ, Levine AS: neuropeptide Y-индукцияланган тамактандыруу боюнча налоксондун жүрүм-турумдук таасири. Pharmacol Biochem Behav 1996;54:771–777.
  22. Каратаев О, Барсон Дж.Р., Чанг Г.К., Лейбовиц С.Ф.: Опиоиддик эмес пептиддердин гипоталамикалык инъекциясы гипоталамус жана мезолимбиялык ядролордо опиоиддик энкефалиндин ген экспрессиясын жогорулатат: алардын жүрүм-турумдук таасиринин негизинде жаткан мүмкүн механизм. Пептиддер 2009;30:2423–2431.
  23. Sweet DC, Levine AS, Kotz CM: Функционалдык опиоиддик жолдор гипокретин-1 (орексин-А) менен шартталган тамактандыруу үчүн зарыл. Пептиддер 2004;25:307–314.
  24. Clegg DJ, Air EL, Woods SC, Seeley RJ: Oreksin-A тарабынан пайда болгон тамактануу, бирок меланинди топтоочу гормон эмес, опиоиддик ортомчулук. Эндокринология 2002;143:2995–3000.
  25. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR: ventral tegmental аймакта Oreksin сигнал ядро ​​аккумбенс опиоиддик стимулдаштыруу менен шартталган жогорку майлуу аппетит үчүн талап кылынат. J Neurosci 2007;27:11075–11082.
  26. Herz A: Опиоиддик сыйлык механизмдери: баңгизатты кыянаттык менен пайдаланууда негизги ролу? Can J Physiol Pharmacol 1998;76:252–258.
  27. Reid LD: Эндогендик опиоиддик пептиддер жана ичүү жана тамактандырууну жөнгө салуу. Am J Clin Nutr 1985;42:1099–1132.
  28. Levine AS, Billington CJ: Эмне үчүн биз жейбиз? Нейрондук системанын мамилеси. Annu Rev Nutr 1997;17:597–619.
  29. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS: Каршы тоникалык активдүү эндогендик опиоиддик системалар мезолимбиялык допаминергикалык жолду модуляциялайт. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:2046–2050.
  30. Levine AS, Morley JE, Brown DM, Handwerger BS: Диабеттик чычкандардын налоксон менен шартталган тамак-ашты басууга өтө сезгичтиги. Physiol Behav 1982;28:987–989.
  31. Lynch WC, Burns G: Таттуу эритмелерди кабыл алуу боюнча опиоиддердин таасири мурунку дары-дармек тажрыйбасына да, ичүү тажрыйбасына да көз каранды. Аппетит 1990;15:23–32.
  32. Parker RK, Holtmann B, White PF: PCA терапиясы менен түнкү опиоиддик инфузиянын ичтин гистерэктомиясынан кийин бейтаптын сооронучуна жана анальгетиктерге болгон таасири. Анестезиология 1992;76:362–367.
  33. Чжан М, Келли А.Э.: Сахарин, туз жана этанол эритмелерин кабыл алуу му опиоиддик агонисттин аккумбенс ядросуна куюу аркылуу көбөйөт. Психофармакология (Берл) 2002;159:415–423.
  34. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS: Опиоиддик антагонист налтрексондун DAMGO тарабынан вентралдык тегменталдык аймакта жана келемиштин ядросунун кабыгынын аймагындагы тамактандырууга тийгизген таасири. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;285:R999–1004.
  35. Levine AS, Grace MK, Cleary JP, Billington CJ: Naltrexone тундурмасы жогорку сахароза диета үчүн артыкчылык өнүктүрүүгө тоскоол. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002;283:R1149–1154.
    Тышкы ресурстар   

  36. Ю ВЗ, Склафани А, Деламатер AR, Боднар Р.Дж.: жасалма тамактандыруучу келемиштерде даамга басымдуулук кылуунун фармакологиясы: налтрексондун таасири. Pharmacol Biochem Behav 1999;64:573–584.
  37. Azzara AV, Bodnar RJ, Delamater AR, Sclafani A: Налтрексон карбонгидрат инфузиясынын ичине куюу менен шартталган даамга ээ болууну же билдирүүнү бөгөттөй албайт. Pharmacol Biochem Behav 2000;67:545–557.
  38. Delamater AR, Sclafani A, Bodnar RJ: Сахароза менен бекемделген жерди артыкчылыктуу кондициялоонун фармакологиясы: налтрексондун таасири. Pharmacol Biochem Behav 2000;65:697–704.
  39. Naleid AM, Грейс MK, Каммингс DE, Levine AS: Ghrelin ventral tegmental аймактын жана ядронун аккумбенс ортосундагы mesolimbic сыйлык жолунда тамактандыруу түрткү берет. Пептиддер 2005;26:2274–2279.
  40. Абизэйд А, Лю ЗВ, Эндрюс ЗБ, Шанабро М, Борок Е, Элсворт Дж.Д., Рот РХ, Слиман МВ, Пикчиотто MR, Цхоп МХ, Гао XB, Хорват ТЛ: Грелин промо-мээнин дофамин нейрондорунун активдүүлүгүн жана синаптикалык киргизүү уюмун модуляциялайт. аппетит. J Clin Invest 2006;116:3229–3239.
  41. Levine AS, Grace M, Billington CJ, Zimmerman DM: Опиоиддик антагонисттин борбордук администрациясы, ly255582, келемиштерде кыска жана узак мөөнөттүү тамак-ашты азайтат. Brain Res 1991;566:193–197.
  42. Fetissov SO, Harro J, Jaanisk M, Jarv A, Podar I, Аллик Дж, Nilsson I, Sakthivel P, Lefvert AK, Hokfelt T: neuropeptides каршы Autoantitelies бузулуулар тамактануу психологиялык өзгөчөлүктөрү менен байланышкан. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:14865–14870.
  43. Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP: Опиоидге көз каранды күтүү терс контраст жана өтө артыкчылыктуу тамак-ашка жетүү чектелген келемиштердин ичип-жегенге окшош. Neuropsychopharmacology 2008;33:524–535.
  44. Waller DA, Kiser RS, Hardy BW, Fuchs I, Feigenbaum LP, Uauy R: Булимия менен тамактануу жүрүм-туруму жана плазма бета-эндорфин. Am J Clin Nutr 1986;44:20–23.
  45. Nathan PJ, Bullmore ET: Даам гедоникасынан мотивациялык дискке чейин: борбордук му-опиоиддик рецепторлор жана тамактануу жүрүм-туруму. Int J Neuropsychopharmacol 2009:1–14.
     
  46. Davis CA, Levitan RD, Reid C, Carter JC, Каплан AS, Patte KA, King N, Curtis C, Кеннеди JL: Допамин "каалоо" үчүн жана опиоиддер "жакшы" үчүн: ашыкча семирген кишилер менен жана ашыкча тамактанбай салыштыруу. Obesity (Silver Spring) 2009;17:1220–1225.
  47. де Зваан М, Митчелл JE: Опиаттын антагонисттери жана адамдардагы тамактануу жүрүм-туруму: карап чыгуу. J Clin Pharmacol 1992;32:1060–1072.
  48. Bertino M, Beauchamp GK, Engelman K: Naltrexone, опиоиддик блокатор, адамдардын даамын кабылдоону жана аш болумдуу заттарды алууну өзгөртөт. Am J Physiol 1991;261:R59–63.
  49. Yeomans MR, Грей RW: Налтрексондун тамак-аштын жагымдуулугу жана кабыл алуусу боюнча тандалма таасири. Physiol Behav 1996;60:439–446.
  50. MacIntosh CG, Sheehan J, Davani N, Morley JE, Horowitz M, Chapman IM: адамдардын тамактандыруу опиоиддик модуляция боюнча карылык таасири. J Am Geriatr Soc 2001;49:1518–1524.
  51. Yeomans MR, Грей RW: Налтрексондун тамак-ашка тийгизген таасири жана тамактануу учурунда субъективдүү аппетиттин өзгөрүшү: аппетиттик эффектке опиоиддердин катышуусунун далилдери. Physiol Behav 1997;62:15–21.
  52. Cota D, Tschop MH, Horvath TL, Levine AS: Каннабиноиддер, опиоиддер жана тамактануу жүрүм-туруму: гедонизмдин молекулярдык жүзү? Brain Res Rev 2006;51:85–107.
  53. Аткинсон RL, Berke LK, Drake CR, Bibbs ML, Williams FL, Kaiser DL: семирүү менен дене салмагына naltrexone менен узак мөөнөттүү терапиянын таасири. Clin Pharmacol Ther 1985;38:419–422.
  54. Митчелл JE, Морли JE, Levine AS, Hatsukami D, Gannon M, Pfohl D: Жогорку дозада naltrexone терапия жана семирүү үчүн диеталык кеңеш берүү. Биол Психиатрия 1987;22:35–42.
  55. Malcolm R, O'Neil PM, Sexauer JD, Riddle FE, Currey HS, Counts C: Семиз адамдарда налтрексондун көзөмөлгө алынган сыноосу. Int J Obes 1985;9:347–353.
  56. Greenway FL, Whitehouse MJ, Guttadauria M, Anderson JW, Atkinson RL, Fujioka K, Gadde KM, Gupta AK, O'Neil P, Schumacher D, Smith D, Dunayevich E, Tollefson GD, Weber E, Cowley MA: Rational design of the семирүүнү дарылоо үчүн айкалыштырылган дары. Obesity (Silver Spring) 2009;17:30–39.
  57. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, Hill JO, Klein S, O'Neil PM, Perri MG, Pi-Sunyer FX, Rock CL, Erickson JS, Maier HN, Kim DD, Dunaevich E: Naltrekson sr/bupropion менен арыктоо sr айкалышы терапия жүрүм-турумду өзгөртүү үчүн кошумча катары: COR-BMOD сыноо. Семирүү (Күмүш жаз);19:110–120.
     
  58. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, Mudaliar S, Guttadauria M, Erickson J, Kim DD, Dunayevich E: Нальтрексон плюс бупропиондун ашыкча салмактуу жана семиз кишилерде арыктоого тийгизген таасири (COR-I): көп борборлуу, рандомизацияланган, кош- сокур, плацебо көзөмөлүндөгү, 3-фаза сыноо. Lancet;376:595–605.
     
  59. Табарин А, Диз-Чавес Ю, Кармона Мдел С, Катарги Б, Зоррилла EP, Робертс А.Ж., Косчина ДВ, Руссет С, Редоннет А, Паркер ГК, Иноу К, Риккиер Д, Пенико Л, Киефер БЛ, Кооб ГФ: Каршылык Му-опиоиддик рецепторлор жетишсиз чычкандарда диетадан келип чыккан семирүү: "үнөмдүү гендин" далили. Диабет 2005;54:3510–3516.
  60. Zuberi AR, Таунсенд L, Паттерсон L, Zheng H, Berthoud HR: нормалдуу тамактануу боюнча семирүү көбөйдү, бирок му-апийимдик кабылдагыч жетишсиз чычкандардын диетадан келип чыккан семирүү сезими төмөндөгөн. Eur J Pharmacol 2008;585:14–23.
  61. Papaleo F, Kieffer BL, Tabarin A, Contarino A: Му-опиоиддик кабылдагыч жетишсиз чычкандардын жегенге түрткү төмөндөгөн. Eur J Neurosci 2007;25:3398–3405.
    Тышкы ресурстар   

  62. Czyzyk TA, Nogueiras R, Lockwood JF, McKinzie JH, Coskun T, Pintar JE, Hammond C, Tschop MH, Statnick MA: Каппа-опиоиддик рецепторлор чычкандардын жогорку энергиялуу диетага зат алмашуу реакциясын көзөмөлдөйт. FASEB J 2010;24:1151–1159.
  63. Sainsbury A, Lin S, McNamara K, Slack K, Enriquez R, Lee NJ, Boey D, Smythe GA, Schwarzer C, Baldock P, Karl T, Lin EJ, Couzens M, Herzog H: Dynorphin нокаут майдын массасын азайтат жана салмакты жогорулатат чычкандардын орозо учурунда жоготуу. Mol Endocrinol 2007;21:1722–1735.
  64. Lambert PD, Wilding JP, al-Dokhayel AA, Bohuon C, Comoy E, Gilbey SG, Блум SR: Neuropeptide-Y, dynorphin жана noradrenaline үчүн ролу тамак-аш ажыраткандан кийин тамак-аш алуунун борбордук контролдоо. Эндокринология 1993;133:29–32.
  65. Rasakham K, Liu-Chen LY: Каппа опиоиддик фармакологиядагы жыныстык айырмачылыктар. Life Sci 2011;88:2–16.
  66. Mansour A, Fox CA, Burke S, Meng F, Thompson RC, Akil H, Watson SJ: Mu, delta жана каппа опиоиддик кабылдагыч мРНКнын келемиш CNS экспрессиясы: in situ гибриддештирүү изилдөө. J Comp Neurol 1994;350:412–438.
  67. Lutter M, Nestler EJ: Гомеостатикалык жана гедоникалык сигналдар тамак-ашты кабыл алууну жөнгө салууда өз ара аракеттенишет. J Nutr 2009;139:629–632.