Chocolate издөө мажбурлоо болуп жатканда: Джин-чөйрөнү Interplay (2015)

  • Энрико Патроно,
  • Маттео Ди Сегни,
  • Лорис Пателла,
  • Диего Андолина,
  • Алессандро Вальзания,
  • Эмануэле Клаудио Латальята,
  • Армандо Фелсани,
  • Ассунта Помпили,
  • Антонелла Гасбарри,
  • Стефано Пуглиси-Аллегра,
  • Rossella Ventur

Жарыяланган: Март 17, 2015

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191

жалпылаган

маалымат

Тамактануунун бузулушу экологиялык жана генетикалык факторлордун татаал өз ара аракетинен улам келип чыгат жана жагымсыз жагдайларга жооп катары компульсивдүү тамактануу көптөгөн тамактануу бузулууларын мүнөздөйт.

Материалдар жана ыкмалар

Биз стресске дуушар болгон C57BL/6J жана DBA/2J чычкандарында, эки жакшы мүнөздөлгөн инбренттүү штаммдарда жагымсыз кырдаалдарда даамдуу тамак-аш издөөнү шарттуу басуу түрүндөгү мажбурлоо сыяктуу тамактанууну салыштырып, ген-чөйрөнүн өз ара аракеттенүүсүнүн бул жүрүм-турумга тийгизген таасирин аныктоо үчүн салыштырдык. фенотип. Мындан тышкары, биз D2 рецепторунун (R) аз болушу тамак-ашка мажбурлоо сыяктуу жүрүм-турумдун генетикалык тобокелдик фактору жана компульсивдүү тамактанууну пайда кылган экологиялык шарттар стриатумдагы D2R экспрессиясын өзгөртөт деген гипотезаны сынап көрдүк. Ушул максатта, биз D1R жана D2R экспрессиясын стриатумда жана D1R, D2R жана α1R деңгээлдеринде ортоңку префронталдык кортексте, тиешелүүлүгүнө жараша, western blot менен ченедик.

натыйжалары

Экологиялык шарттардын таасири генетикалык фонго жараша мажбурлоо сыяктуу тамактануу жүрүм-турумун жаратат. Бул жүрүм-турум үлгүсү топтолгон D2R жеткиликтүүлүгүнүн азайышы менен байланышкан. Мындан тышкары, белгилүү бир экологиялык шарттардын таасири D2R жогорулатат жана мажбурлоочу жаныбарлардын стриатум жана орто префронталдык кортексиндеги α1Rди төмөндөтөт. Бул табылгалар компульсивдүү тамактануунун көрүнүшүндө ген-чөйрөнүн өз ара аракеттенүүсүнүн функциясын ырастайт жана аз топтолгон D2R болушу мажбурлоо сыяктуу тамактануу жүрүм-туруму үчүн "конституциялык" генетикалык тобокелдик фактору деген гипотезаны колдойт. Акыр-аягы, стриатумда жана орто префронталдык кортексте D2R жогорулашы жана α1R төмөндөшү, мотивацияланган тамактан компульсивдүү тамактанууга өтүүгө параллелдүү потенциалдуу нейроадаптивдик жооптор болуп саналат.

шилтеме: Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC, ж.б. (2015) Шоколадды издөө мажбурлоого айланганда: ген-чөйрөнүн өз ара аракети. PLoS ONE 10(3): e0120191. doi:10.1371/journal.pone.0120191

Академиялык редактор: Хенрик Остер, Любек университети, ГЕРМАНИЯ

кабыл алынган: August 7, 2014; кабыл алынган: February 4, 2015; Жарыяланган: Март 17, 2015

Copyright: © 2015 Patrono et al. Бул жобонун шарттарына ылайык таратылган ачык мүмкүндүк макала Creative Commons Attribution License, Ар кандай каражаттар менен чектөөсүз пайдалануу, жайылтуу жана кайра жол, ал түшөт түп жазуучу жана булагын камсыз

Маалыматтар болушу: Бардык тиешелүү маалыматтарды кагаз жана анын колдоо маалымат материалдарын ичинде.

Каржылоо: Иш Министро dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca тарабынан колдоого алынган: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Италия.

кызыкчылыктарын атаандашууда: Жазуучулар жок атаандаш кызыкчылык бар деп жарыялашкан.

тааныштыруу

Тамактануунун бузулушу экологиялык жана генетикалык факторлордон жана алардын татаал өз ара аракетинен келип чыгат.1, 2]. Бирок, адамдын тамактануу бузулушу боюнча ген-чөйрө изилдөөлөр аз.2] жана тамак-ашты компульсивдүү издөөдө жана алууда экологиялык жана генетикалык факторлорду изилдеген жаныбарларды изилдөө [3-6].

Стресстүү тажрыйбалар генетикалык факторлор менен өз ара аракеттенет жана мотивациялык айкындуулуктун атрибутун ортомчу кортикостриаталдык дофамин (DA) жана норадреналин (NE) сигналдарынын өзгөрүшүнө түрткү берүүчү көз карандылыктын жүрүм-туруму коркунучун жогорулатат.7-9]. Мотивацияланган жүрүм-турумга допаминдик рецепторлордун таасирин тийгизген далилдер [10-14] жана D2Rs көз карандылык сыяктуу мажбурлоочу жүрүм-турумга ыкташуудагы [15-17].

Чычкандардын тубаса штаммдары генетикалык жана экологиялык факторлордун өз ара аракеттенүүсүн изилдөө үчүн баалуу моделдерди камсыз кылат.18]. C57Bl6 ⁄ J (C57) жана DBA2⁄ J (DBA) чычкандары психобиология боюнча эң көп изилденген инбреддик штаммдардын бири болуп саналат, анткени алар бир катар жүрүм-турумдук жооптордогу так айырмачылыктары менен мүнөздөлөт. Алардын мээнин нейротрансмиттердик системаларынын функционалдык жана анатомиялык мүнөздөмөлөрү, ошондой эле күчөтүүчү жана терс стимулдарга карата жүрүм-турум натыйжалары бул штаммдарда кеңири изилденген, ошентип, ар кандай нейрон системаларынын бирдей экологиялык стимулдарга реакциясы кандайча байланыштуу экендиги жөнүндө маанилүү маалымат менен камсыз кылууда. жүрүм-турумдун ар кандай (же карама-каршы) натыйжаларына алып келген генетикалык фонго [19-23]. Тактап айтканда, C57 жана DBA чычкандары баңги заттарды кыянаттык менен пайдаланууну изилдөөдө көбүнчө спирт, психомотордук стимуляторлор жана опиаттар сыяктуу көз карандылыкты пайда кылуучу баңги заттардын стимулдаштыруучу касиеттерине ар кандай сезгичтиги жана дифференциалдык жооптору үчүн колдонулат.7, 20, 21, 24-31]. Мындан тышкары, психопатологиялык эндофенотиптерге [32-34], D57R менен байланышкан фенотиптердеги C2 жана DBA чычкандарынын ортосундагы диспропорциялар ген-чөйрөнүн өз ара аракеттешүүсүнөн көз каранды көрүнөт.35-37].

DBA чычкандары C57 чычкандарына салыштырмалуу сыйлоочу стимулдарга начар жооп беришет, бул абал өнөкөт стресстик окуялар менен баса белгиленет, DBA/2 чычкандарында дарыга жооп кайтаруу жөндөмдүүлүгү жогорулайт.24]. Ошентип, биз өнөкөт стресске дуушар болуу (калориялык чектөө) DBA штаммында даамдуу тамакка карата окшош мотивацияны пайда кылат деп болжолдойбуз. Биз жагымсыз шарттарда даамдуу тамак-аш издөөнүн шарттуу басылышына байланыштуу компульсивдүү тамактанууну карадык.38], C57 жана DBA чычкандарында. Кемирүүчүлөрдүн тамак-ашын чектөө, адатта, башка эффекттердин арасында мээнин сыйлоо системасынын сезгичтигинин өзгөрүшүнө алып келүүчү жана атрибуциялык мотивациялык айкындуулук процесстерине таасир этүүчү стресстик шарт болуп эсептелет.8, 24, 39-42]. Мындан тышкары, сыйлык системасынын көбүрөөк сенсибилизациясы абдан даамдуу тамак-ашты ашыкча колдонууга алып келиши мүмкүн экендиги билдирилди.38, 43, 44], жана өтө даамдуу тамак аркылуу сыйлык жолдорун кайра-кайра стимулдаштыруу нейробиологиялык адаптацияларга алып келиши мүмкүн, бул тамактануу жүрүм-турумун компульсивдүү кылат.45]. Кээ бир тамактануу бузулушуна таасир этүүчү экологиялык факторлордун ичинен азгыруучу тамак-аштын болушу эң айкын [45] жана ар кандай тамак-аштар компульсивдүү жүрүм-турумдун ар кандай деңгээлдерин түзөрү далилденген.45, 46]. Бардык даамдуу тамактардын ичинен шоколад жаныбарларга пайдалуу касиетке ээ экени далилденген.9, 47-49] жана бул тамак-аш, адатта, адамдардын тамак-ашты эңсегени тууралуу кабарлар менен байланышкан. Ошентип, адамдарда шоколадга болгон каалоо жана көз карандылык сунушталган [50].

Анткени калорияны чектөө стресстүү тажрыйба [24], жаныбарлар орточо тамак-аш чектөө тартибине жайгаштырылды [38], жана даамдуу тамак-ашка алдын ала кабылуу тамактануунун бузулушунун маанилүү фактору болгондуктан [51], алар да шоколадга алдын ала дуушар болушкан. Ашыкча тамактануу бир нече нейрондук субстраттарды компульсивдүү баңги заттарын издөө менен бөлүшөт.52, 53]. Дары-дармек жана тамак-ашка байланыштуу жүрүм-турумдагы DA рецепторлорунун функциясынын негизинде [17, 51, 54, 55], биз caudate putamen (CP), nucleus accumbens (NAc) жана медиалдык префронталдык кортексте (mpFC) жана альфа-1 адренергиялык рецепторлордо (α2Rs) D1R жана D1R субтиптеринин деңгээлин ченедик, анткени prefrontal NE милдеттүү тамак үчүн талап кылынат. -издөө [38] жана α1Rs мотивацияны жана дары-дармекти күчөтүүчү эффекттерди ортомчулук кылат [56-58].

Биз экологиялык шарттардын таасири генетикалык фонуна жараша мажбурлоо сыяктуу тамактануу жүрүм-турумун жаратаарын байкадык. Бул жүрүм-турум үлгүсү топтолгон D2Rлердин азайышы менен байланышкан. Мындан тышкары, мындай экспозиция мажбурлоочу жаныбарлардын тиешелүүлүгүнө жараша стриатум жана орто префронталдык кортексиндеги D2Rлерди жогорулатып, α1Rлерди төмөндөттү.

Бул табылгалар компульсивдүү тамактануудагы ген-чөйрөнүн өз ара аракеттенүүсүнүн функциясын ырастайт жана аз топтолгон D2R болушу мажбурлоо сыяктуу жүрүм-турумдун "конституциялык" генетикалык тобокелдик фактору деген гипотезаны колдойт. Ошентип, биз стриатумда жана орто префронталдык кортексте D2R жогорулашы жана α1R төмөндөшү, мотивациялангандан мажбурлоочу тамактанууга өтүүгө параллелдүү потенциалдуу нейроадаптивдик жооптор экенин сунуштайбыз.

Материалдар жана ыкмалар

жаныбарлар

Эркек C57BL/6JIco жана DBA/2J чычкандары (Чарльз дарыясы, Комо, Италия), эксперименттер учурунда 8–9 жума болгон, топко жайгаштырылып, 12 саат/12 саат жарык/караңгы циклде (жарык) сакталган. 7:7 жана XNUMX:XNUMX ортосунда), сүрөттөлгөндөй [9, 38]. Бардык эксперименттер италиялык Мыйзамга (Decreto Legislativo № 116, 1992) жана жаныбарларды изилдөө үчүн колдонууну жөнгө салуучу 24-жылдын 1986-ноябрындагы (86/609/EEC) Европалык Коомчулуктар Кеңешинин Директивасына ылайык жүргүзүлгөн. Бул изилдөөнүн бардык эксперименттери Италиянын Саламаттыкты сактоо министрлигинин этика комитети тарабынан жактырылган жана ошондуктан, изилдөө үчүн жаныбарларды колдонуу боюнча италиялык эрежелерге ылайык, лицензия / бекитүү ID №: 10/2011-B астында жүргүзүлгөн (мыйзам DL 116/92) ) жана жаныбарларга кам көрүү боюнча NIH колдонмолору. Малдын ооруну жана ыңгайсыздыгын азайтуу үчүн тийиштүү чаралар көрүлдү. Контролдук топтор шоколадга "кыскача алдын ала" гана дуушар болгон (2 күн); Стресске кабылган топтор шарттуу басуу процедурасы башталганга чейин шоколадга "алдын ала таасир этүүгө", "калориялык чектөөгө" жана шоколадга "кыскача алдын ала таасирге" дуушар болушкан (усулдук чоо-жайын жогоруда караңыз).

Бардык эксперименттер жарык фазасында өткөрүлдү.

Шарттуу бөгөт коюу процедурасы

Шарттуу басуу сыноо үчүн аппарат мурда сүрөттөлгөн [38]. Ар бир камерага Plexiglas чөйчөк (диаметри 3.8 см) коюлуп, кыймылга жол бербөө үчүн бекитилди: 1 чыныда 1 г сүт шоколады (Крафт) бар (Чоколад камерасы, CC), ал эми экинчи чыны бош болчу (Саф камерасы бош) , ES-C).

Кыскача айтканда, процедура төмөнкүдөй болду: 1-күндөн 4-күнгө чейин (машыгуу фазасы), чычкандар (ар бир штамм үчүн Контролдук, Стресс топтору) жекече аллеяга жайгаштырылды жана жылма эшиктер эки камерага эркин кирүү үчүн ачылды. жана бүт аппаратты 30 мүнөт изилдеңиз. 5-күнү жаныбарлар жеңил бут шок жупташууларга дуушар болгон. Шарттуу дүүлүктүрүүнү (КС) алуу (жарык)-шок ассоциациясы 15×15×20 см өлчөмүндөгү плексиглас камерадан турган 2 дубалда ак-кара тилкелүү оюм-чийимден турган башка аппаратта орнотулган (аны башка аппараттан айырмалоо үчүн). шартталган басуу аппараты) жана дат баспас болоттон жасалган тор полу, ал аркылуу соккулар жеткирилген. Жарык ар бир 10 сек 5, 20 сек мезгилге күйгүзүлүп турган тордун астындагы галоген лампа (100 Вт, Лексман) тарабынан өндүрүлгөн; ар бир мезгилде, жарык 19 сек күйүп тургандан кийин, 1 сек 0.15 мА шифрленген бут шок жеткирилген. Жарык шок бирикмесинин бул сессиясы 10 мүнөткө созулду жана андан кийин 10 мүнөттүк эс алуу мезгили менен коштолду, андан кийин дагы бир окшош 10 мүнөттүк жарык шок бирикмеси сессиясы өткөрүлдү; жалпысынан, чычкандар 10 мүнөттүк сессияда 30 жеңил бут шок жуптарын алышты. 6-8-күнү чычкандар үйүнүн капасына эч кандай тоскоолдуксуз калтырылган. 9-күнү шоколадды издөөнүн шарттуу басылышы тест сессиясында өлчөнгөн (шарттуу басуу сыноо күнү), мында чычкандар шоколадды окутуу фазасында салынган 1 камеранын 2инде шоколадга жетүү мүмкүнчүлүгүнө ээ болгон. Шоколад (CC) камтыган камерада CS (жарык) жеңил буттун шок ассоциациясынын парадигмасына ылайык берилген (10 мүнөттүк эс алуу мезгилинен тышкары, ал жоюлган). Жарык ар бир 20 секунд сайын 100 сек убакытта күйгүзүлүп турган тордун астындагы галоген лампа менен өндүрүлгөн. Бул сессия 20 мүнөткө созулду; жалпысынан, чычкандар 10 мүнөттүк сессияда 20 20 сек мезгилди алышты.

Сыноо сессиясы жарыктын биринчи 20 секунддук жарылышы менен башталды. 2 палатанын ар биринде өткөргөн убакыт сессия бою жазылды. Бардык эксперименттер стандарттык лампа (60 Вт) менен кыйыр түрдө күйгүзүлгөн эксперименталдык үн өчүрүлгөн бөлмөлөрдө аткарылган. Бардык жүрүм-турум тесттери үчүн маалыматтар "EthoVision" (Noldus, Нидерланддар), толугу менен автоматташтырылган видео-көзөмөл системасы аркылуу чогултулган жана талданган. Андан кийин алынган санариптик сигнал камераларда "сартталган убакытты" (секунд менен) алуу үчүн программалык камсыздоо тарабынан иштетилди, ал ар бир предмет үчүн аппараттын ар бир секторунда артыкчылык/жүргүзүү упайлары үчүн чийки маалымат катары колдонулган.

Шарттуу басуу экспериментинде ар бир штамм үчүн чычкандардын эки тобу колдонулган: контролдоо (Control n = 6) жана стресске (Стресс n = 8).

эксперименталдык тартиби

Эксперименттик жол-жобосу сүрөттөлгөн Анжир. 1.

эскиз

Download:

PowerPoint слайд

ири сүрөтү (45KB)

Түпнуска сүрөттү (196KB)

Fig 1. Эксперименттик процедуранын хронологиясы. (Караңыз ыкмалары чоо-жайын билүү үчүн.)

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001

Шоколадга алдын ала таасир этүү

Стресс топторундагы жаныбарлар (Stressed C57 жана Stressed DBA) шоколадга 7 күн бою 18ге чейин (-24 күндөн -18 күнгө чейин, Анжир. 1) шарттуу басуу процедурасы башталганга чейин күн мурун. Чычкандар "кокусунан" 4 саат бою күн сайын изоляцияланган; сут шоколады жана стандарттуу тамак-аш жеткирилди ад либитум. Бул график аяктагандан эки күндөн кийин (күн -15, Анжир. 1), Стресс тобунда чычкандар калория чектөөгө дуушар болгон (тамак-аш чектөө, FR).

тоюмдуулугу чектөө

Чычкандар тамактануу режимине дайындалган: алар же тамак алышкан ад либитум (Контролдук топтор) же тамак-ашка тыюу салынган режимге дуушар болушкан (FR, Стресс топтору). Калорияны чектөө шартында, тамак-аш күнүнө бир жолу (07.00) баштапкы дене салмагынын 15% жоготууга алып келген өлчөмдө жеткирилген. Ичинде ад либитум шартында, тамак-аш күнүнө бир жолу (07.00) күнүмдүк керектөөдөн ашкан санда берилди [38].

Жаныбарлар орточо FR графигине жайгаштырылды [29] 10 күнгө (-15 күндөн -6 күнгө чейин, Анжир. 1), шарттуу басуу процедурасы башталганга чейин 6 күн калганга чейин (1-күн, Анжир. 1). Машыгуу баскычы башталганга чейин алты күн калганда, жаныбарлар кайра кайтарылган ад либитум шарттуу басуу сыноо күнүндө диета жетишсиздигинин ар кандай кесепеттерин жокко чыгаруу үчүн тамактандыруу.

Шоколаддын кыскача алдын ала таасири

Жогоруда сүрөттөлгөн "алдын-ала таасир этүүнүн" шартына кабылбаган топтордо (контролдук топтор) шоколадга карата кандайдыр бир жаңы реакциялардын алдын алуу үчүн, контролдоочу топтор да, стресске дуушар болгон топтор да 2 күн, 2 күн бою ошол эле график боюнча шоколадга дуушар болушкан. шарттуу басуу процедурасы башталганга чейин («кыскача алдын ала экспозиция»).

Шоколадды кабыл алуу жана малдын салмагы

Шарттуу басуу процедурасынын ар кандай фазаларында шоколадды кабыл алуу (алдын-ала экспозиция, окутуу, сыноо) өлчөнгөн жана жаныбарлардын салмагы катталган. Чычкандар таразага тартылды: эксперименттин биринчи күнү (эксперименталдык процедура башталганга чейин), машыгуу фазасынын күндөрү жана шарттуу басуу тестинин күнү.

Dopaminergic жана noradrenergic кабылдагычтар Control жана Stressed DBA чычкандар

α1R, D1R жана D2R рецепторлорунун 3 мээ аймактарында экспрессиясы [mpFC (α1R, D1R, D2R); NAc (D1R, D2R); жана CP (D1R, D2R)] контролдоодо вестерн блот менен өлчөнгөн (Control DBA n = 6) жана стресске дуушар болгон жаныбарлар (Стресстелген DBA n = 8), ошол эле топтор шарттуу басуу экспериментинде колдонулган.

Наив C57 жана DBA чычкандарында допаминергиялык жана норадренергиялык рецепторлордун экспрессиясы

MPFC, NAc жана CPдеги базалык D1R жана D2R рецепторлорунун экспрессиясы, ошондой эле mpFCдеги базалык α1R эки штаммдын тең [наив эмес C57 (n = 6) жана жаңы DBA (n = 6)] батыш тарабынан өлчөнгөн. так. Бул эксперимент экологиялык шарттарга (шоколаддын алдын ала таасири, FR) да, шарттуу басуу процедурасына да (наив топтор) да дуушар болбогон жаныбарларда стриаталдык D2 рецепторлорунун аз болушу тамак-ашка мажбурлоонун генетикалык тобокелдик фактору деген гипотезаны текшерүү үчүн жасалган. - сыяктуу жүрүм-турум.

Батыш өчүрөм

Чычкандар декапитация жолу менен курмандыкка чалынган жана мээлер шарттуу басуу сыноосунан 1 саат өткөндөн кийин, таза эмес топторду кошпогондо, алынып салынган. Префронталдык, аккумбалдык жана стриаталдык кыртыштар кесилип, суюк азотто сакталган. mpFC, NAc жана CPтин соккулары тоңдурулган мээ кесиктеринен алынган.59] (S1-сүрөт.) жана суюк азотто анализ жүргүзүү күнүнө чейин сакталат. Ар бир кыртыштын үлгүсү 4°Cде лизис буферинде (20 мМ Tris (рН 7.4), 1 мм EDTA, 1 мм EGTA, 1% Triton X-100) протеаза ингибиторунун коктейлинде (Сигма-Олдрих, Сент-Луис, MO) гомогендештирилген. , АКШ).

кыртыш экстракты 12,000 мүнөт 4 ° C 30 г центрифугаланган. Үстүңкү зат кыртыштын экстракты сыяктуу эле иштетилди. Акыр-аягы, супернатант алынып, 80 ° C сакталган.

Протеиндин мазмуну Брэдфорд анализи менен өлчөнгөн (BioRad Laboratories, Hercules, CA, АКШ).

mpFC, NAc жана CP үлгү буфери (60 M Tris, 30% глицерин, 30% SDS, 0.5 M дитиотреитол, 30) кошулгандан кийин ар бир протеин үлгүсүнөн тиешелүүлүгүнө жараша 10 мг, 0.6 мг жана 0.012 мг колдонулуп талданды. % бромфенол көк) жана 5°С 95 мүнөт кайнатуу. Белоктор 10% акриламид/бисакриламид гелдеринде электрофорез аркылуу бөлүнүп, электрофорездик жол менен нитроцеллюлоза мембраналарына өткөрүлүп берилди, андан кийин алар Трис-буфердик тузда 1°C–22°Cде 25 саатка бөгөттөлдү (mM менен: 137 NaCl жана 20 Tris-HCl). , pH 7.5), камтыган 0.1% Tween 20 (TBS-T) жана 5% аз майлуу сүт.

Мембраналар баштапкы антителолор [коендук антидофамин D1 (иммунологиялык илимдер) жана коёндун допаминге каршы D2 рецептору (иммунологиялык илимдер) менен инкубацияланган, 1:800 TBS-Tде 5% аз майлуу же коёнго каршы альфа1- менен суюлтулган. адренергиялык рецептор (Abcam), 1:400 1% аз майлуу сүт менен түнү 4°C суюлтулган. TBS-Tде кеңири жуулгандан кийин мембраналар 1 саат бою бөлмө температурасында (22°C–25°C) HRP менен байланышкан экинчилик антителолор менен [коёнго каршы IgG 1:8000 (иммунологиялык илимдер) TBS-де суюлтулган. 5% аз майлуу сүт менен T] жана ECL-R (Amersham) менен иштелип чыккан. Сигналдар санариптик түрдө сканерден өткөрүлдү жана денситометрдик сүрөт программалык камсыздоосу аркылуу сандык аныкталды (сүрөт 64), тубулинге нормалдаштырылган.

статистика

Шарттуу басуу эксперименти.

Шарттуу басуу тести үчүн статистикалык анализдер борбордо (КТ), шоколад камтыган камерада (CC) жана бош коопсуз камерада (ES-C) машыгуу баскычында (жалпысынан) өткөргөн убакытка (сек) жүргүзүлгөн. 4 күндүк окуунун орточо көрсөткүчү) жана шарттуу басуу сыноосу күнү. Берилиштер топ аралык 2 фактор (штамм, 2 деңгээл: C57, DBA; дарылоо, 2 деңгээл: Контролдук, Стресс) жана 1 топ ичиндеги фактор (камера, 3 деңгээл: КТ, CC) менен кайталанган ANOVA чараларды колдонуу менен талданды. , ES-C). CC жана ES-C камераларында өткөргөн орточо убакыт ар бир топтун ичинде кайталануучу чараларды ANOVA колдонуу менен салыштырылган. Топтордун ортосундагы салыштыруулар бир тараптуу ANOVA менен керектүү учурда талданган.

Шоколадды кабыл алуу жана салмагы.

Машыгуу учурунда шоколадды кабыл алуу (жалпы орточо 4 күн) жана шарттуу басуу сыноо күнүндө эки тараптуу ANOVA (штамм, 2 деңгээл: C57, DBA; дарылоо, 2 деңгээл: Контролдук, Стресс) менен талданган. Шоколадды экспозицияга чейинки фазада кабыл алуу бир тараптуу ANOVA (штамм: Stressed C57, Stressed DBA) тарабынан талданды. Жаныбарлардын салмагы эксперименттин биринчи күнүндө (эксперименттик процедурадан мурун), машыгуу фазасында жана шарттуу басуу сыноосунун күнү да жазылган. Маалыматтар эки тараптуу ANOVA (штамм, 2 деңгээл: C57, DBA; дарылоо, 2 деңгээл: Control, Стресс) менен талданган.

Dopaminergic жана noradrenergic кабылдагычтар Control жана Stressed DBA чычкандар.

mpFC, NAc жана CP жана D1R, D2R жана α1R деңгээлдериндеги D2R жана D1R экспрессиялары Стресстелген DBAга каршы Control DBA менен бир тараптуу ANOVA (дарылоо, 2 деңгээл: Control DBA, Stressed DBA) тарабынан талданды.

Dopaminergic жана noradrenergic кабылдагычтар жөнөкөй C57 жана DBA чычкандардын билдирүү.

mpFC, NAc жана CP жана D1R, D2R жана α1R деңгээлдериндеги D2R жана D1R экспрессиясы таза C57 жана DBA жаныбарларында (наив C57, наив DBA) бир тараптуу ANOVA (штамм, 2 деңгээл: C57, DBA) менен талданды. .

натыйжалары

Шарттуу басуу эксперименти: Стресске кабылган DBA чычкандарында тамак-ашка умтулуу

Компульсивдүү тамактануу жүрүм-туруму боюнча генетикалык фон менен экологиялык шарттардын таасири ортосундагы өз ара байланышты баалоо үчүн, Стресс жана Контролдук топтор көрсөткөн шарттуу басуу процедурасынын ар кандай фазаларында (окутуу жана сыноо) CC жана ES-Cде сарпталган убакыт эки штаммдын тең бааланган (Control C57, Control DBA, Stressed C57, Stressed DBA).

окутуу этабын талдоо, биз олуттуу штамм x дарылоо х камера өз ара байкалган (F (1,72) = 6.52; б < 0.001). Ар бир топтун CC жана ES-Cде өткөргөн убактысын салыштыруу, машыгуу фазасында Control C57 жана Stressed DBA топтору гана CCти ES-Cге караганда артыкчылыктуу экендигин көрсөттү (Control C57: F(1,10) = 6.32; p<0.05; Стресстелген DBA: F(1,14) = 15.60; p<0.05) (Анжир. 2), ККда ES-Cге караганда көбүрөөк убакыт өткөрүү.

Fig 2. C57 жана DBA чычкандарында шарттуу басуу тренинги.

Контролдук C57/DBA топтору (ар бир топ үчүн n = 6) (A) жана Стресстелген C57/ тарабынан окутуу баскычында шоколад камтыган камерада (сек ± SE) жана бош коопсуз камерада (ES-C) өткөргөн убакыт (сек. ± SE) DBA чычкандар (n = 8 ар бир топ үчүн) (B). * ES-C менен салыштырганда p< 0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002

Сыноонун жыйынтыктарына келсек, биз штаммдын, дарылоонун жана камеранын ортосундагы олуттуу өз ара аракеттенүүнү байкадык (F(1,72) = 6.0; б<0.001). Эки штамм CC жана ES-Cде өткөргөн убакыттын ар кандай үлгүлөрүн көрсөттү. Контролдук топтор (C57, DBA) шарттуу стимул (CS) болгон шоколад (CC) камтылган камерага салыштырмалуу ES-Cде көбүрөөк убакыт өткөрүштү (C57: F (1,10) = 6.04; p < 0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p < 0.01), CS презентациясында шоколадды издөөнүн шарттуу басылышын көрсөтөт. Ал эми, Стресске кабылган C57 чычкандары эки палатага тең олуттуу тенденцияны же жийиркеничти көрсөтпөсө (F (1,14) = .381; ns), Стресске кабылган DBA жаныбарлары ES-C менен салыштырганда CCде көбүрөөк убакыт өткөрүштү, (F (F) 1,14) = 7.38; p< 0.05) (Анжир. 3), Ошентип, мүмкүн болгон зыяндуу кесепеттерге карабастан, тамак-аш издөө жүрүм-турумун көрсөтүп турат.

 

Fig 3. C57 жана DBA чычкандарындагы шарттуу басуу тести.

Контролдук C57/DBA топтору (ар бир топ үчүн n = 6) (A) жана Стресстелген C57 тарабынан шартталган басуу сыноосунда шоколад (CC) камтыган камерада жана бош коопсуз камерада (ES-C) өткөргөн убакыт (сек ± SE) /DBA чычкандары (ар бир топ үчүн n = 8) (B). * p< 0.05; ** CC менен салыштырганда p< 0.01.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003

Бул жыйынтыктар биздин экологиялык шарттардын таасири шоколад издөөнү жазалоо сигналдарына туруштук бере албай, тамак-ашка ыңгайлашуучу жүрүм-турумду DBA чычкандарында гана компульсивдүү издөөгө айлантканын көрсөтүп турат (Анжир. 3).

Шоколадды кабыл алуу жана салмагы

Эки штаммдын (Control C57, Control DBA, Stressed C57, Stressed DBA) Контроль жана Стресс топтору көрсөткөн шоколадды керектөөнү баалоо үчүн, шоколаддын керектөөсү ар кандай фазаларда (алдын ала таасир, окутуу, сыноо) бааланган. басуу процедурасы.

Алдын ала таасир этүүчү этапта шоколадды колдонууга байланыштуу, стресске дуушар болгон C57 менен Стресске кабылган DBA чычкандарынын ортосунда олуттуу айырма болгон эмес (F(1,14) = 0.83; ns) (Анжир. 4).

 

Fig 4. C57/DBA Control жана Стресс топторунда шоколадды кабыл алуу.

C57/DBA Control (ар бир топ үчүн n = 6) жана стресске кабылган (ар бир топ үчүн n = 8) жаныбарларда шоколадды кабыл алуу (A), машыгуу (B) жана сыноо (C) учурунда катталган. Маалыматтар орточо грамм катары көрсөтүлөт (А жана В үчүн күндөрдүн жалпы орточо ± SE). * p <0.05; *** p< 0.001 ошол эле штаммдын контролдук тобуна салыштырмалуу. ### p <0.001 башка штаммдын ошол эле тобуна салыштырмалуу.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004

Тренинг этабында шоколадды кабыл алууга байланыштуу, штамм менен дарылоонун ортосунда олуттуу өз ара аракеттенүү болгон F (1,24) = 20.10; p< 0.001). Группалардын ортосундагы жеке салыштырууларда биз Control DBA менен Стресстелген DBA ((F(1,12) = 46.17; p<0.001), Control C57 жана Stressed C57 ((F(1,12) = 24.25) ортосундагы олуттуу айырманы белгиледик. ; p < 0.001) жана Стресске кабылган C57 менен Стресстелген DBA чычкандары ((F(1,14) = 27.52; p <0.001) (Анжир. 4). Стресске кабылган DBA жаныбарлары башка бардык топторго салыштырмалуу шоколадды бир кыйла көп колдонууну көрсөттү.

Сыноо күнү шоколадды кабыл алуунун анализи олуттуу штаммды х дарылоонун өз ара аракеттенүүсүн көрсөттү (F(1,24) = 21.48; б<0.005). Топтун ортосундагы жеке салыштыруулар контролдоо менен Стресстелген DBA ((F(1,12) = 38.49; p<0.001), Control жана Stressed C57 ((F(1,12) = 7.90; p<0.05) жана Стресске кабылган C57 жана стресске кабылган DBA чычкандары ((F(1,14) = 33.32; p<0.001) (Анжир. 4). Стресске кабылган DBA жаныбарлары бардык башка топторго салыштырмалуу шоколадды бир кыйла көбүрөөк кабыл алышкан, бул шарттуу басуу тестиндеги издөө жүрүм-турумуна ылайык шоколадды милдеттүү түрдө колдонууну сунуштады.

Акырында, салмактын натыйжаларына келсек, статистикалык талдоо эксперименттин биринчи күнүндө (эксперименталдык процедура башталганга чейин (F(1,24) = 2.22; ns), машыгуу баскычында (F(1,24) = 2.97; ns) жаныбарлардын салмагы топтордун ортосунда олуттуу айырмаланбагандыгын көрсөттү. F(1,24) = 0.58; ns) жана шарттуу басуу сыноо күнү (F(XNUMX) = XNUMX; ns) (Анжир. 5).

Fig 5. Жаныбарлардын салмагы.

Көзөмөлдөгү салмак (ар бир топ үчүн n = 6) жана Стресске кабылган (ар бир топ үчүн n = 8) C57/DBA топтору манипуляция башталганга чейин (A), биринчи машыгуу күнүндө (B) жана Сыноо күнүндө (C) өлчөнгөн. Маалыматтар грамм ± SE катары көрсөтүлөт.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005

Жалпысынан алганда, биздин маалыматтар генетикалык факторлор менен экологиялык шарттардын ортосундагы күчтүү өз ара аракеттенүүнү көрсөтүп турат, бул факторлордун кээ бир тамактануу бузулууларындагы критикалык функциясын билдирген мурунку изилдөөлөр менен шайкеш келет.3-5, 38].

Допаминергиялык жана норадренергиялык рецепторлордун mpFC, NAc жана Стресстелген DBAнын CP-де экспрессиясы vs Control DBA чычкандары

Допаминергиялык жана норадренергиялык рецепторлордун мажбурлоо сыяктуу тамактануу жүрүм-турумун (Стресстелген DBA) көрсөткөн жаныбарлардын экспрессиясын баалоо үчүн mpFCдеги α1R, D1R жана D2R, ошондой эле NAc жана CPдеги D1R жана D2R экспрессиясы Stressed vs. DBA чычкандарын башкаруу (Анжир. 6).

 

Fig 6. DBA штаммында DA жана NE рецепторлорунун экспрессиясы.

D1R жана D2Rдин CP жана NAc (A) жана D1R, D2R жана α1дин mpFC (B) ичинде Stressed DBA (n = 8) жана Контролдук тобунун (n = 6) экспрессиясы. * p< 0.05; ** p< 0.01 контролдоо тобу менен салыштырганда. Маалыматтар салыштырмалуу катышы ± SE катары көрсөтүлгөн.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006

D2Rs NAc (F (1,12) = 5.58; p < 0.05) жана CP (F (1,12) = 10.74; p < 0.01) контролдук DBA чычкандар менен салыштырганда жогору жөнгө салынды.Анжир. 6), мажбурлоо сыяктуу тамактануу жүрүм-турумун көрсөткөн жаныбарлардын striatal D2 рецепторлоруна тандалма таасирин көрсөтүп турат. D1 рецепторлор үчүн эч кандай олуттуу таасири байкалган эмес. α1Rs экспрессиясы Control DBA чычкандарына салыштырмалуу Stressed DBA тобунун mpFCде төмөн болгон (F(1,12) = 7.27; p<0.05) (Анжир. 6). Prefrontal D1R же D2R рецепторлорунун экспрессиясы үчүн эч кандай олуттуу таасир байкалган эмес.

Dopaminergic жана норадренергиялык рецепторлордун mpFC, NAc жана CP-де жөнөкөй DBAга каршы наиф C57 чычкандарынын экспрессиясы

α1R, D1R жана D2Rдин базалык рецепторлорунун жеткиликтүүлүгүн баалоо үчүн, mpFCдеги α1R, D1R жана D2R, ошондой эле NAc жана CPдеги D1R жана D2R экспрессиясы эки штаммдын эки башка тобунда ( naive C57 жана naive DBA) (Анжир. 7).

 

Fig 7. Наив C57 жана DBA жаныбарларында DA жана NE рецепторлорунун экспрессиясы.

D1R жана D2Rдин CP жана NAc (A) жана D1R, D2R жана α1дин mpFC (B) ичиндеги таза C57/DBA топторунун экспрессиясы (ар бир топ үчүн n = 6). ** p<0.01 башка штаммдын жөнөкөй тобу менен салыштырганда. Маалыматтар салыштырмалуу катышы ± SE катары көрсөтүлгөн.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007

Биз наиф DBAнын NAcда кыйла тандалма төмөн D2R болушун байкадык (F(57) = 1,10; p<11.80). Мээнин башка аймактарында D0.01R, D1R же α2Rде башка олуттуу айырмачылык байкалган эмес (Анжир. 7). Бул жыйынтыктар мурунку маалыматтарга дал келет [4, 54, 60, 61], аз D2R болушу туура эмес тамактануу аялуусунун негизинде жаткан "конституциялык" тобокелдиктин генетикалык фактору деген гипотезаны колдойт.

талкулоо

Биз компульсивдүү тамактанууну жагымсыз шарттарда даамдуу тамак-аш издөөнү/кабыл алууну шарттуу басуу жагынан бааладык [38] C57 жана DBA чычкандарында. Экологиялык шарттардын таасири генетикалык фонго жараша мажбурлоо сыяктуу тамактануу жүрүм-турумун жаратты. Мындан тышкары, бул жүрүм-турум үлгүсү аккумбалдык D2 рецепторлорунун төмөн болушу менен байланышкан. Биз ошондой эле стриатумда жана mpFCде D2R көтөрүлүшүн жана α1R төмөндөшүн байкадык - бул потенциалдуу нейроадаптивдик жооп, мотивациядан мажбурлоо сыяктуу тамактануу жүрүм-турумуна өтүү менен параллелдүү.

Биздин эксперименттерибиз көрсөткөндөй, шоколаддын алдын ала таасирине жетүү менен калорияны чектөөнүн ортосундагы өз ара аракеттенүү шоколадды издөөнү жазалоонун сигналдарына туруштук бербейт жана тамак-ашты издөө жүрүм-турумун мажбурлоо сыяктуу тамактануу жүрүм-турумуна айлантат. Белгилей кетсек, бул жүрүм-турум генотипке көз каранды. Шарттуу басуу тестинин натыйжалары мүмкүн болгон зыяндуу кесепеттерге карабастан, стресске дуушар болгон DBA жаныбарлары гана тамак-аш издеген жүрүм-турумун көрсөткөнүн көрсөтүп турат.

Бул эффектти колдоочу эксперимент көрсөткөндөй, C57 жана DBA чычкандарынын ортосундагы шок сезгичтигинин айырмасы менен байланыштырууга болбойт (караңыз. S1 методдору жана S2-сүрөт.) жана башка топтор тарабынан билдирилгендей [62]. Мындан тышкары, тамак-аш издөө жүрүм-туруму, стресске дуушар болгон DBA жаныбарларында, бул топ көрсөткөн шоколадды көп керектөө көрсөткөндөй, кабыл алуу жүрүм-турумуна параллелдүү пайда болгон. Даамдуу тамак-ашты көп өлчөмдө колдонуу тамакка болгон мотивациянын жогорулашын көрсөтөт, бирок аны алуу үчүн жазага чыдап туруу сыяктуу зыяндуу кесепеттерге карабастан, тамак-ашка болгон патологиялык мотивацияны (мажбурлоо) чагылдырат.5].

Ошентип, DBA чычкандары кыянаттык менен колдонулган дарыларга туруктуулуктун "идеалдуу моделин" түзөт [24] жана тамак-аш менен байланышкан бузулуулар кадимки шарттарда (учурдагы натыйжалар), алар дары-[24] жана өзгөчө экологиялык басымга дуушар болгондо тамак-ашка байланыштуу таасирлер. Андан тышкары, алдын ала эксперименттер көрсөткөндөй, бул өзгөрмөлөрдүн бирине гана (шоколаддын алдын ала таасири же калориялык чектөөлөр өзүнчө) бул фенотипти пайда кыла албайт (S1 методдору жана S3-сүрөт.). Ошентип, экологиялык шарттардын көз карандылык таасири гана (шоколаддын алдын ала таасири жана калорияны чектөө) тамактануу жүрүм-турумун жазалоонун сигналдарына чыдамдуу кылат (тамактанууга мажбурлоо сыяктуу жүрүм-турум). Бул жыйынтык даамдуу [46, 51], стресске дуушар болуу [1, 63-65], жана стресс менен калорияны чектөөнүн ортосундагы синергетикалык байланыш адамдар менен жаныбарлардын моделдеринде тамактануунун бузулушун шарттаган эң маанилүү факторлор болуп саналат [65-67].

Стресске кабылган DBA чычкандары көрсөткөн мотивациядан мажбурлоо сыяктуу тамактануу жүрүм-турумуна өтүү pFC-NAc-CP схемасындагы допаминергиялык жана норадренергиялык рецепторлордун экспрессиясынын өзгөрүшүнө байланыштуу окшойт. Чынында, Stressed DBA чычкандары, компульсивдүү тамактануу жүрүм-турумун көрсөткөн (шарттуу басуунун жоктугу менен көрсөтүлгөн), контролдук DBAга салыштырмалуу NAc жана CPде D2Rдин жогорулашын жана mpFCде α-1AR төмөндөшүн көрсөттү. Контролдук жана стресстик DBA тарабынан көрсөтүлгөн сыноо сессиясында шоколадды керектөөнүн ар кандай өлчөмү менен байкалган таасирлер пайда болушу мүмкүн экенин жокко чыгаруу үчүн, кошумча эксперимент жүргүзүлдү. Эксперименттик шарттар жана процедура Control and Stressed DBA үчүн сүрөттөлгөндөй болгон, бирок рецепторлордун экспрессиясы чычкандардан шоколадды керектөөсүз (сыноо күнү) алынып салынган мээлерде аткарылган. Бул эксперименттин натыйжалары (S1 методдору жана S4-сүрөт.), NAc жана CPде D2Rдин жогорулашы, ошондой эле Stressed DBA тарабынан көрсөтүлгөн mpFCдеги α-1AR төмөндөшү шоколадды керектөөгө түрткү болушу мүмкүн экенин так жокко чыгарыңыз.

Стресске кабылган DBA чычкандарынын NAc жана CP көрсөткүчтөрүндө байкалган натыйжалар DAнын өтүшүнө таасирин аныктоого мүмкүндүк бербейт, башкача айтканда, өзгөртүүлөр допаминергиялык тонусту жогорулатат же жокпу, бул D2 рецепторунун формасы жөнүндө кеңири маалыматты талап кылат, мисалы, 2 үлүшү. альтернативалуу mRNA сплайс варианттары, D2R-long (D2L) жана D2R-кыска (D2S) – 2 аймакта, анткени стриатумдагы изоформалардын салыштырмалуу үлүшү D1R жана D2/3R ко-активациясынын нейрондук жана жүрүм-турумдук натыйжаларына таасир этет.68-70]. Биз постсинаптикалык рецепторлордун көбөйүшү жана натыйжада допаминдин берилишинин өсүшү мотивацияны камсыз кылат жана тамак-аш издөө жүрүм-турумун жандандырат деп болжолдойбуз [11]. Бирок, биздин эксперименталдык процедурабызда D2Rдин кайсы түрүнө таасир эткенин иликтөө үчүн кеңири изилдөөлөр керек.

Стресске кабылган DBA чычкандарында стриаталдык D2R экспрессиясынын көбөйүшү striatal D2Rдин төмөндөшү даамдуу тамакты ашыкча керектөөгө нейроадаптивдик жооп деген гипотезадан айырмаланып турат окшойт. Бирок, striatal D2R төмөндөшү адамдардын жана жаныбарлардын даамдуу тамак-ашты жана дары-дармекти ашыкча керектөөгө нейроадаптивдик жооп катары билдирилген.4, 44, 60, 71-75] бирок ошондой эле туура эмес тамактануу үчүн алсыздыктын негизги генетикалык тобокелдик фактору [4, 54, 60, 61, 75]. Бул изилдөөдө биз байкаган көбүрөөк стриаталдык D2R экспрессиясы башка татаал тамактануу бузулуулары менен бөлүшүлгөн белгилүү бир симптомдун (компульсивдүү тамактануу) негизинде жаткан экологиялык шарттарга (алдын ала таасир этүү, калорияны чектөө) нейроадаптивдик жооптун натыйжасы болушу мүмкүн. Бул маселенин тегерегиндеги талаш-тартыштар көбүнчө семирүү жана тамактануу бузулууларын карап чыгат, анда татаал жүрүм-турум үлгүлөрү (мисалы, салмактын жогорулашы, үзгүлтүксүз тамактануу эпизоддору, жогорку майлуу диетага жетүү сыяктуу) пайда болот - мажбурлоо сыяктуу тамактануу жүрүм-туруму эмес. тары, бул изилдөөдө бааланган.

Далилдердин көбөйүшү артыкчылык-пайданы эсептөөдө стриаталдык D1R жана D2Rди камтыйт, бул артыкчылыктуу сыйлыкты алуу үчүн күч-аракет жумшоого даярдыгын аныктайт, ошону менен жүйөлүү жүрүм-турумга таасир этет [10-14]. Мындан тышкары, оптималдуу максатка багытталган жүрүм-турум жана мотивация стриатумдагы D2R деңгээлинин жогору болушу менен байланыштуу көрүнөт.12, 76-79]. Биздин изилдөө ашыкча striatal D2R экспрессиясы да патологиялык жүрүм-турум фенотипине байланыштуу экенин көрсөтүп турат, бул оптималдуу D2R экспрессиясы идеалдуу максатка багытталган жүрүм-турумдун жана мотивациянын нейрондук корреляциясы деген гипотезаны жаратты.

Дагы бир маанилүү натыйжа, жөнөкөй C2 чычкандарына салыштырмалуу жөнөкөй DBAнын NAc ичинде D57Rдин төмөн болушу болду. талкуулангандай, кыскарган D2R экспрессиясы туура эмес тамактануу үчүн аялуу генетикалык тобокелдик фактору болуп саналат [4, 54, 60, 61, 75]. Мындан тышкары, вентралдык стриатумда D2/D3 допаминергиялык рецепторлордун жеткиликтүүлүгүнүн төмөндөшү баңги затын кабыл алууну күчөтүүгө жана жогорку импульсивдүүлүк менен байланышууга ыктуулукту жогорулатуу үчүн сунушталган.16, 79, 80]. Андан тышкары, DBA/2 чычкандарынын жогорку импульсивдүү деңгээли бар экендиги билдирилди [81, 82]. Ошентип, биз наиф DBA чычкандарында байкалган D2R аз топтолушу, белгилүү бир экологиялык шарттарда компульсивдүү тамактанууну өнүктүрүүгө болгон ар кандай ыктыкты, мисалы, калориялуу чектөөлөрдү жана даамдуу тамак-аштын болушун - тамактануу бузулууларынын өнүгүшүнө жана көрүнүшүнө таасир этүүчү факторлор деп божомолдойбуз.4, 46, 64, 83, 84].

Биз Stressed жана Control DBA чычкандарында префронталдык α1R экспрессиясынын азайгандыгын байкадык. Prefrontal NE берүү тамак-аш менен байланышкан жүрүм-туруму үчүн талап кылынат деп сунушталган да [9] жана NE нейрондор (айрыкча, α1Rs аркылуу) кыянаттык менен дары-дармектердин күчөтүүчү таасирине ортомчулук кылышса да [57, 58, 85], эч кандай изилдөө мажбурлоо сыяктуу тамактануу жүрүм-туруму prefrontal noradrenergic кабылдагычтарга катышуусун изилдеген. Биздин натыйжалар тамак-ашка байланыштуу жүйөлүү жүрүм-турумда префронталдык NE берүү функциясы боюнча мурунку тыянактарды кеңейтип, конкреттүү рецепторлор компульсивдүү тамактанууга байланыштуу аберранттык мотивацияны башкарат деп болжолдойт. MPFCдеги α1Rдин төмөндөшү, кортекстин өчүп калган ролу жана стриатумдун үстөмдүк кылуу функциясы менен шартталган, мотивациялангандан компульсивдүү жүрүм-турумга өтүүнүн негизинде жаткан адаптация процессинин көрсөткүчү болушу мүмкүн. Бирок, бул гипотезаны изилдөө үчүн кошумча изилдөөлөр керек.

Гипоталамус мээнин тамак-аштын кабыл алынышын жөнгө салуучу эң маанилүү аймактарынын бири.86-88]. Бирок, тамак-ашты керектөөдө ачкачылыкты жана токчулукту жөнгө салгандардан башка мээнин ар кандай схемалары да катышат [60, 89]. Андан тышкары, бир нече нейротрансмиттерлер жана гормондор, анын ичинде DA, NE, ацетилхолин, глутамат, каннабиноиддер, опиоиддер жана серотонин, ошондой эле орексин, лептин жана грелин сыяктуу тамак-ашты гомеостатикалык жөнгө салууга катышкан нейроптиддер тамак-аштын пайдалуу таасирине катышат. [60, 90-92]. Ошентип, гипоталамус тарабынан тамак-аш керектөөнүн жөнгө салынышы тамак-аш алуунун пайдалуу жана мотивациялоочу аспектилерин иштеп чыгуучу ар кандай нейрондук схемалар менен байланыштуу окшойт.60], мисалы, префронталдык-аккумбалдык система. Белгилей кетсек, C57 жана DBA чычкандары көптөгөн жүрүм-турум айырмачылыктарын көрсөтөт жана алардын мээнин нейротрансмиттердик системаларынын функционалдык жана анатомиялык мүнөздөмөлөрү бул тубаса штаммдарда кеңири изилденген.19, 23], ошентип, мотивациянын, сыйлыктын, үйрөнүүнүн жана башкаруунун башка, штаммга көз каранды, жөнгө салууну сунуштайт.

Тамак-аштын (жана дары-дармектин) сыйлоочу жана мотивациялоочу аспектилерин иштетүүгө катышкан эң белгилүү механизм бул мээнин дофаминергиялык сыйлык схемасы.45, 51, 60]. DA сыйлык жолдорунун кайра-кайра стимулдашуусу ар кандай нейрондук схемаларда нейробиологиялык адаптацияларды козгойт, ошону менен издөө жүрүм-турумун “компульсивдүү” кылып, тамак-ашты (же дары-дармектерди) колдонууну контролдоону жоготууга алып келет деп эсептелет.51, 60].

Ар кандай жеткиликтүүлүк шарттарында даамдуу тамак-аштын күчтүү сыйлык берүүчү жөндөмү баңги заттарды кыянаттык менен пайдалануудан келип чыккан өзгөрүүлөрдү чагылдырган мотивация, үйрөнүү, таанып-билүү жана чечим кабыл алуу менен байланышкан мээ аймактарындагы нейрохимиялык өзгөртүүлөр аркылуу жүрүм-турумдун модификациясын түртүшү мүмкүн деп болжолдонууда.83, 93-99]. Атап айтканда, даамдуу тамак-аш үчүн кайталап таасири төмөнкү сыйлык, демилгелүүлүктү жана эс өзгөртүүлөр жана контролдоо микросхемалардын кайталап дары таасири төмөнкүдөй байкалган өзгөрүүлөргө окшош [60, 95]. Бул өзгөрүүлөрдүн, даамдуу тамак-аш (же дары) жогорку көлөмдөгү жалмап аялуу адамдарга жылы умтулуу, сыйлык, үйрөнүү, жана контролдоо микросхемалардын ортосундагы балансты доо кетириши мүмкүн, ошону менен даамдуу тамак-аш (же дары) жөнүндө күчөтүү наркын көбөйтүү жана алсыздануу башкаруу схемалары [51, 60].

Бул байкоого жана ушул изилдөөнүн натыйжаларына таянып, DBA чычкандарында байкалган мотивацияланган жүрүм-турумдан компульсивдүү тамактануу жүрүм-турумуна өтүү генетикалык аялуучулуктун (бул изилдөөдө байкалган D2 рецепторлорунун төмөн болушу, ошондой эле башка нейротрансмиттерлер менен гормондордогу айырмачылыктар (тамак-ашка байланыштуу мээ схемаларында тартылган гормондор) жана айлана-чөйрөнүн шарттарынын таасири, тиешелүүлүгүнө жараша стриатумда жана mpFCде D2R жогорулашын жана α1R төмөндөшүн жаратып, жүрүм-турумга түрткү болгон схемалардын ортосундагы "баланссыз" өз ара аракеттенүүгө алып келиши мүмкүн. алдын ала күчтүү жоопторду контролдоочу жана бөгөт коюучу схемалар [60, 95].

Тыянактар

Адамдын тамактануу бузулушунда ген-чөйрөнүн өз ара аракеттенүүсү боюнча изилдөөлөр аз.2]. Бул жерде биз сунуш кылган жаныбарлардын модели экологиялык факторлордун генетикалык жоопкерчилик жана нейробиологиялык факторлор менен кандайча өз ара аракеттенишин, мажбурлоо сыяктуу тамактануу жүрүм-турумунун көрүнүшүн илгерилетүү үчүн, ошондой эле баңгиликке көз карандылык боюнча жаңы түшүнүктөрдү берүү үчүн колдонулушу мүмкүн.

Кошумча маалымат

S1_Fig.tif

https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/ppreviews-plos-725668748/1951833/preview.jpg

 

анжырүлүшү

 

1 / 5

Ортоңку preFrontal Cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) жана Caudate-Putamen (CP) (B) менен муштумдун өкүлү абалы.

S1-сүрөт. Мушташуу позициясы.

Ортоңку preFrontal Cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) жана Caudate-Putamen (CP) (B) менен муштумдун өкүлү абалы.

чтыкта: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001

(TIFF)

S2-сүрөт. C57 жана DBA чычкандарындагы шок сезгичтик чеги.

C57 жана DBA жаныбарларындагы шок сезгичтиги (S1 методдору). C57 жана DBA жаныбарларында байкалган орточо (μA ± SE) шок босогосу.

чтыкта: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002

(TIFF)

S3-сүрөт. DBA чычкандарындагы шарттуу басуу тести.

DBA алдын ала таасир эткен жана DBA Тамак-ашка чектөө коюлган топтору тарабынан Шарттуу басуу сыноосунда шоколад (CC) бош коопсуз камерада (ES-C) камтылган камерада (сек ± SE) өткөргөн убакыт.

чтыкта: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003

(TIFF)

S4-сүрөт. DBA чычкандарында DA жана NE рецепторлорунун экспрессиясы.

CP жана NAcтеги D2 рецепторлорунун, ошондой эле Стресс жана Контролдук DBA чычкандарынын mpFCиндеги α1дин экспрессиясы (ар бир топ үчүн n = 6). * p< 0.05 Контролдук топ менен салыштырганда. Маалыматтар салыштырмалуу катышы ± SE катары көрсөтүлгөн.

чтыкта: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004

(TIFF)

S1 методдору. Кошумча материалдар жана методдор.

чтыкта: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005

(DOC)

Acknowledgments

Биз доктор Серхио Папалияга чебер жардамы үчүн ыраазычылык билдиребиз.

Author Contributions

Эксперименттерди ойлоп тапкан жана долбоорлогон: RV EP MDS. Эксперименттерди аткарган: EP MDS DA ECL AF LP AV. Маалыматтарды талдоо: RV AP AG SPA. Кошулган реагенттер/материалдар/анализ куралдары: AF EP MDS. Документти жазган: RV SPA EP MDS.

шилтемелер

  1. 1. Campbell IC, Mill J, Uher R, Schmidt U (2010) Тамактануунун бузулушу, ген-чөйрөнүн өз ара аракеттенүүсү жана эпигенетика. Neuroscience Biobehav Rev 35: 784–793. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.09.012
  2. 2. Bulik CM (2005) Тамактануунун бузулушундагы ген-чөйрө байланышын изилдөө. J Psychiatry Neurosci 30: 335–339. pmid: 16151538
  3. Кароо-берене
  4. PubMed / NCBI
  5. Google окумуштуу
  6. Кароо-берене
  7. PubMed / NCBI
  8. Google окумуштуу
  9. Кароо-берене
  10. PubMed / NCBI
  11. Google окумуштуу
  12. Кароо-берене
  13. PubMed / NCBI
  14. Google окумуштуу
  15. Кароо-берене
  16. PubMed / NCBI
  17. Google окумуштуу
  18. Кароо-берене
  19. PubMed / NCBI
  20. Google окумуштуу
  21. Кароо-берене
  22. PubMed / NCBI
  23. Google окумуштуу
  24. Кароо-берене
  25. PubMed / NCBI
  26. Google окумуштуу
  27. Кароо-берене
  28. PubMed / NCBI
  29. Google окумуштуу
  30. Кароо-берене
  31. PubMed / NCBI
  32. Google окумуштуу
  33. Кароо-берене
  34. PubMed / NCBI
  35. Google окумуштуу
  36. Кароо-берене
  37. PubMed / NCBI
  38. Google окумуштуу
  39. Кароо-берене
  40. PubMed / NCBI
  41. Google окумуштуу
  42. Кароо-берене
  43. PubMed / NCBI
  44. Google окумуштуу
  45. Кароо-берене
  46. PubMed / NCBI
  47. Google окумуштуу
  48. Кароо-берене
  49. PubMed / NCBI
  50. Google окумуштуу
  51. Кароо-берене
  52. PubMed / NCBI
  53. Google окумуштуу
  54. Кароо-берене
  55. PubMed / NCBI
  56. Google окумуштуу
  57. Кароо-берене
  58. PubMed / NCBI
  59. Google окумуштуу
  60. Кароо-берене
  61. PubMed / NCBI
  62. Google окумуштуу
  63. Кароо-берене
  64. PubMed / NCBI
  65. Google окумуштуу
  66. 3. Heyne A, Kiesselbach C, Sahùn I (2009) Компульсивдүү тамак-аш алуу жүрүм-турумунун жаныбарлардын модели. Биол 14 кошуу: 373–383. doi: 10.1111/j.1369-1600.2009.00175.x
  67. Кароо-берене
  68. PubMed / NCBI
  69. Google окумуштуу
  70. Кароо-берене
  71. PubMed / NCBI
  72. Google окумуштуу
  73. Кароо-берене
  74. PubMed / NCBI
  75. Google окумуштуу
  76. Кароо-берене
  77. PubMed / NCBI
  78. Google окумуштуу
  79. Кароо-берене
  80. PubMed / NCBI
  81. Google окумуштуу
  82. Кароо-берене
  83. PubMed / NCBI
  84. Google окумуштуу
  85. Кароо-берене
  86. PubMed / NCBI
  87. Google окумуштуу
  88. Кароо-берене
  89. PubMed / NCBI
  90. Google окумуштуу
  91. Кароо-берене
  92. PubMed / NCBI
  93. Google окумуштуу
  94. Кароо-берене
  95. PubMed / NCBI
  96. Google окумуштуу
  97. Кароо-берене
  98. PubMed / NCBI
  99. Google окумуштуу
  100. Кароо-берене
  101. PubMed / NCBI
  102. Google окумуштуу
  103. Кароо-берене
  104. PubMed / NCBI
  105. Google окумуштуу
  106. Кароо-берене
  107. PubMed / NCBI
  108. Google окумуштуу
  109. Кароо-берене
  110. PubMed / NCBI
  111. Google окумуштуу
  112. Кароо-берене
  113. PubMed / NCBI
  114. Google окумуштуу
  115. Кароо-берене
  116. PubMed / NCBI
  117. Google окумуштуу
  118. Кароо-берене
  119. PubMed / NCBI
  120. Google окумуштуу
  121. Кароо-берене
  122. PubMed / NCBI
  123. Google окумуштуу
  124. Кароо-берене
  125. PubMed / NCBI
  126. Google окумуштуу
  127. Кароо-берене
  128. PubMed / NCBI
  129. Google окумуштуу
  130. Кароо-берене
  131. PubMed / NCBI
  132. Google окумуштуу
  133. Кароо-берене
  134. PubMed / NCBI
  135. Google окумуштуу
  136. Кароо-берене
  137. PubMed / NCBI
  138. Google окумуштуу
  139. Кароо-берене
  140. PubMed / NCBI
  141. Google окумуштуу
  142. Кароо-берене
  143. PubMed / NCBI
  144. Google окумуштуу
  145. Кароо-берене
  146. PubMed / NCBI
  147. Google окумуштуу
  148. Кароо-берене
  149. PubMed / NCBI
  150. Google окумуштуу
  151. Кароо-берене
  152. PubMed / NCBI
  153. Google окумуштуу
  154. Кароо-берене
  155. PubMed / NCBI
  156. Google окумуштуу
  157. Кароо-берене
  158. PubMed / NCBI
  159. Google окумуштуу
  160. Кароо-берене
  161. PubMed / NCBI
  162. Google окумуштуу
  163. Кароо-берене
  164. PubMed / NCBI
  165. Google окумуштуу
  166. Кароо-берене
  167. PubMed / NCBI
  168. Google окумуштуу
  169. Кароо-берене
  170. PubMed / NCBI
  171. Google окумуштуу
  172. Кароо-берене
  173. PubMed / NCBI
  174. Google окумуштуу
  175. Кароо-берене
  176. PubMed / NCBI
  177. Google окумуштуу
  178. Кароо-берене
  179. PubMed / NCBI
  180. Google окумуштуу
  181. Кароо-берене
  182. PubMed / NCBI
  183. Google окумуштуу
  184. Кароо-берене
  185. PubMed / NCBI
  186. Google окумуштуу
  187. Кароо-берене
  188. PubMed / NCBI
  189. Google окумуштуу
  190. Кароо-берене
  191. PubMed / NCBI
  192. Google окумуштуу
  193. Кароо-берене
  194. PubMed / NCBI
  195. Google окумуштуу
  196. Кароо-берене
  197. PubMed / NCBI
  198. Google окумуштуу
  199. Кароо-берене
  200. PubMed / NCBI
  201. Google окумуштуу
  202. Кароо-берене
  203. PubMed / NCBI
  204. Google окумуштуу
  205. Кароо-берене
  206. PubMed / NCBI
  207. Google окумуштуу
  208. Кароо-берене
  209. PubMed / NCBI
  210. Google окумуштуу
  211. Кароо-берене
  212. PubMed / NCBI
  213. Google окумуштуу
  214. Кароо-берене
  215. PubMed / NCBI
  216. Google окумуштуу
  217. Кароо-берене
  218. PubMed / NCBI
  219. Google окумуштуу
  220. Кароо-берене
  221. PubMed / NCBI
  222. Google окумуштуу
  223. Кароо-берене
  224. PubMed / NCBI
  225. Google окумуштуу
  226. Кароо-берене
  227. PubMed / NCBI
  228. Google окумуштуу
  229. Кароо-берене
  230. PubMed / NCBI
  231. Google окумуштуу
  232. Кароо-берене
  233. PubMed / NCBI
  234. Google окумуштуу
  235. Кароо-берене
  236. PubMed / NCBI
  237. Google окумуштуу
  238. Кароо-берене
  239. PubMed / NCBI
  240. Google окумуштуу
  241. Кароо-берене
  242. PubMed / NCBI
  243. Google окумуштуу
  244. Кароо-берене
  245. PubMed / NCBI
  246. Google окумуштуу
  247. Кароо-берене
  248. PubMed / NCBI
  249. Google окумуштуу
  250. Кароо-берене
  251. PubMed / NCBI
  252. Google окумуштуу
  253. Кароо-берене
  254. PubMed / NCBI
  255. Google окумуштуу
  256. Кароо-берене
  257. PubMed / NCBI
  258. Google окумуштуу
  259. Кароо-берене
  260. PubMed / NCBI
  261. Google окумуштуу
  262. Кароо-берене
  263. PubMed / NCBI
  264. Google окумуштуу
  265. Кароо-берене
  266. PubMed / NCBI
  267. Google окумуштуу
  268. Кароо-берене
  269. PubMed / NCBI
  270. Google окумуштуу
  271. Кароо-берене
  272. PubMed / NCBI
  273. Google окумуштуу
  274. Кароо-берене
  275. PubMed / NCBI
  276. Google окумуштуу
  277. Кароо-берене
  278. PubMed / NCBI
  279. Google окумуштуу
  280. Кароо-берене
  281. PubMed / NCBI
  282. Google окумуштуу
  283. Кароо-берене
  284. PubMed / NCBI
  285. Google окумуштуу
  286. Кароо-берене
  287. PubMed / NCBI
  288. Google окумуштуу
  289. Кароо-берене
  290. PubMed / NCBI
  291. Google окумуштуу
  292. Кароо-берене
  293. PubMed / NCBI
  294. Google окумуштуу
  295. 4. Джонсон PM, Kenny PJ (2010) Көз карандылык сыяктуу сыйлык дисфункциясы жана семирген келемиштерде компульсивдүү тамактануу: допамин D2 рецепторлорунун ролу. Nat Neuroscience 13: 635–641. doi: 10.1038/nn.2519. pmid: 20348917
  296. 5. Oswald KD, Murdaugh DL, King VL, Boggiano MM (2011) Канча тамактануунун жаныбар моделиндеги кесепеттерге карабастан, даамдуу тамак-ашка мотивация. Int J Eatg Disord 44: 203–211. doi: 10.1002/eat.20808. pmid:20186718
  297. 6. Teegarden SL, Bale TL (2008) Стресстин диетаны тандоого жана кабыл алууга тийгизген таасири жеткиликтүүлүккө жана стресске сезгичтикке көз каранды. Physiol & Behav 93:713–723. doi: 10.1016/j.physbeh.2007.11.030
  298. 7. Cabib S, Puglisi-Allegra S (2012) Стресс менен күрөшүүдө мезоаккумбенс допамин. Neurosci Biobehav Аян 36:79–89. doi: 10.1016/j.neubiorev.2011.04.012. pmid: 21565217
  299. 8. Ventura R, Latagliata EC, Morrone C, La Mela I, Puglisi-Allegra S (2008) Префронталдык норэпинефрин "жогорку" мотивациялоонун атрибутун аныктайт. PLoS ONE, 3:e3044. Биол Психиатрия 71:358–365. doi: 10.1371/journal.pone.0003044. pmid: 18725944
  300. 9. Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S (2007) Префронталдык/аккумбалдык катехоламин системасы сыйлыкка жана жийиркеничке байланыштуу стимулдарга карата мотивациялык өзгөчөлүктүн атрибутун аныктайт. Proc Natl Acad Sci USA 104: 5181–5186. pmid:17360372 doi: 10.1073/pnas.0610178104
  301. 10. Salamone JD, Correa M (2012) Месолимбикалык допаминдин сырдуу мотивациялык функциялары. Нейрон 76: 470–485. doi: 10.1016/j.neuron.2012.10.021. pmid:23141060
  302. 11. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007) Допаминдин ядросунун күч-аракети менен байланышкан функциялары жана ага байланыштуу алдыңкы мээ схемалары. Психофармакология 191: 461–482. pmid:17225164 doi: 10.1007/s00213-006-0668-9
  303. 12. Trifilieff P, Feng B, Urizar E, Winiger V, Ward RD, Taylor KM, ж. Мол психиатрия 2013: 2–18. doi: 1025/mp.1033. pmid: 10.1038
  304. 13. Van den Bos R, van der Harst J, Jonkman S, Schilders M, Sprijt B (2006) Rats ички стандартка ылайык чыгымдарды жана пайданы баалайт. Behav Brain Res 171: 350–354. pmid:16697474 doi: 10.1016/j.bbr.2006.03.035
  305. 14. Ward RD, Simpson EH, Richards VL, Deo G, Taylor K, Glendinning JI, et al. (2012) Шизофрениянын терс симптомдорунун жаныбар моделиндеги гедондук реакциянын сыйлыкка жана стимулдаштырууга диссоциациясы. Neuropsychopharmacology 37: 1699-1707. doi: 10.1038/npp.2012.15. pmid: 22414818
  306. 15. Бертолино А, Фацио Л, Кафорио Г, Бласи Г, Рампино А, Романо Р, ж.б. (2009) Допамин рецепторунун D2 генинин функционалдык варианттары шизофрениядагы префронто-стриаталдык фенотиптерди модуляциялайт. Мээ 132:417–425. doi: 10.1093/brain/awn248. pmid: 18829695
  307. 16. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley J, Robbins TW (2008) Нейрондук механизмдер компульсивдүү баңги зат издөө адаттарын жана көз карандылыкты өнүктүрүү үчүн аялуу. Phylos Transact RS London Series B: Biological Sciences 363: 3125–3135. doi: 10.1098/rstb.2008.0089. pmid:18640910
  308. 17. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Допаминдин наркомания жана көз карандылыктагы ролун сүрөттөө. Нейрофармакология 1: 3–8. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.05.022
  309. 18. Crawley JN, Belknap JK, Collins A, Crabbe JC, Frankel W, Henderson N, et al. (1997) Туулган чычкан штаммдарынын жүрүм-турум фенотиптери: молекулярдык изилдөөлөр үчүн кесепеттер жана сунуштар. Психофармакология (Берл) 132:107–124. pmid:9266608 doi: 10.1007/s002130050327
  310. 19. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2002) гиперактивдүү фенотипти түшүнүүгө чычкандардын инбриддик штаммдарындагы салыштырма изилдөөлөрдүн салымы. Behav Brain Res 130: 103–109. pmid:11864725 doi: 10.1016/s0166-4328(01)00422-3
  311. 20. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Префронталдык/аккумбалдык катехоламин системасы мотивациялык айкындуулуктун эмоционалдуу шартталган атрибутун процесстери. Rev Neurosci 23: 509–526. doi: 10.1515/revneuro-2012-0076. pmid: 23159865
  312. 21. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Префронталдык/аккумбалдык катехоламин системасы жогорку мотивациялык ийкемдүүлүктү иштетет. Front Behav Neurosci 6:31. doi: 10.3389/fnbeh.2012.00031. pmid: 22754514
  313. 22. Alcaro A, Huber R, Panksepp J (2007) mesolimbic dopaminergic системасынын жүрүм-милдеттери: аффективдүү neuroethological көз карашы. Brain Res Rev 56: 283–321. pmid:17905440 doi: 10.1016/j.brainresrev.2007.07.014
  314. 23. Andolina D, Maran D, Viscomi MT, Puglisi-Allegra S (2014) Стресс менен күрөшүү жүрүм-турумунун штамм-каранды вариациялар prefrontal corticolimbic системасынын ичинде 5-HT / GABA өз ара арачылыгы менен шартталган. Neuropsychopharmacology doi эл аралык журналы: 10.1093/ijnp/pyu074.
  315. 24. Cabib S, Orsini C, Le Moal M, Piazza PV (2000) Жоюу жана Кыска тажрыйбадан кийин кыянаттык менен дарыларга жүрүм-турумдук жооптордогу штаммдын айырмачылыктарын жокко чыгаруу. Илим 289: 463–465. pmid:10903209 doi: 10.1126/science.289.5478.463
  316. 25. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2005) C57BL/6 жана DBA/2 инбриддик штаммдарынын чычкандарында көз карандылыкты пайда кылуучу дары-дармектер менен шартталган жерге артыкчылыкка ийкемдүүлүк. Психофармакология (Берл) 181: 327–336. pmid:15864555 doi: 10.1007/s00213-005-2259-6
  317. 26. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2008) Генетикалык жоопкерчилик аз кокаинге дуушар болгон чычкандардын шарттуу жерди артыкчылыктуу калыбына келтирүүгө ыктуусун жогорулатат. Психофармакология (Берл) 198: 287–296. doi: 10.1007/s00213-008-1137-4. pmid: 18421441
  318. 27. Van der Veen R, Piazza PV, Deroche-Gamonet V (2007) ген чөйрөсү кокаиндин веналык өзүн-өзү башкаруу аялуулугунда өз ара аракеттенүү: кыскача коомдук тажрыйба DBA / 2J менен кабыл алууга таасир этет, бирок C57BL / 6J чычкандарында эмес. Психофармакология (Берл) 193: 179–186. pmid:17396246 doi: 10.1007/s00213-007-0777-0
  319. 28. Young JW, Light GA, Marston HM, Sharp R, Geyer MA (2009) 5-тандоо үзгүлтүксүз аткаруу тест: чычкандар үчүн сергектиктин котормо тестинин далили. PLoS ONE 4, e4227. doi: 10.1371/journal.pone.0004227. pmid:19156216
  320. 29. Elmer GI, Pieper JO, Hamilton LR, Wise RA (2010) C57BL / 6J жана DBA / 2J чычкандардын ортосундагы сапаттык айырмачылыктар мээ стимулдаштыруу сыйлык жана венага өзүн-өзү башкаруу morphine potentiation. Психофармакология 208: 309–321. doi: 10.1007/s00213-009-1732-z. pmid:20013116
  321. 30. Fish EW, Riday TT, McGuigan MM, Faccidomo S, Hodge CW, Malanga CJ (2010) Спирт, кокаин жана C57Bl6/J жана DBA2/J чычкандарында мээ стимулдаштыруу-сыйлык. Alcohol Clin Exp Res 34:81–89. doi: 10.1111/j.1530-0277.2009.01069.x. pmid:19860803
  322. 31. Solecki W, Turek A, Kubik J, Przewlocki R (2009) Шарттуу жерге артыкчылык жана жийиркенүү парадигмасындагы опиаттардын мотивациялык таасирлери - чычкандардын үч тубаса штаммдарын изилдөө. Психофармакология 207:245–255. doi: 10.1007/s00213-009-1672-7. pmid: 19787337
  323. 32. Caspi A, Moffitt TE (2006) Психиатриядагы ген-чөйрөнүн өз ара аракеттенүүсү: неврология менен күчтөрдү бириктирүү. Nat Rev Neurosci 7: 583–590. pmid:16791147 doi: 10.1038/nrn1925
  324. 33. Rutter M (2008) Ген-чөйрөнүн өз ара аракеттенүүсүнүн биологиялык таасирлери. J Abnorm Child Psychol 36: 969–975. doi: 10.1007/s10802-008-9256-2. pmid: 18642072
  325. 34. Volkow N, Li TK (2005) Көз карандылыктын неврологиясы. Nat Neurosci 8: 1429–1430. pmid:16251981 doi: 10.1038/nn1105-1429
  326. 35. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Oliverio A (1985) Чычкандагы стереотиптин генетикалык анализи: өнөкөт стресстен кийинки допаминергиялык пластик. Behav Neural Biol 44: 239–248. pmid:4062778 doi: 10.1016/s0163-1047(85)90254-7
  327. 36. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, Puglisi-Allegra S (1998) Стресс мезоаккуммендердин жана нигростриаталдык системалардын ичиндеги допамин кабылдагычтарынын тыгыздыгынын негизги өзгөрүүлөрүнө өбөлгө түзөт. Neuroscience 84, 193–200. pmid:9522373 doi: 10.1016/s0306-4522(97)00468-5
  328. 37. Puglisi-Allegra S, Cabib S (1997) Допаминдин психофармакологиясы: чычкандардын инбриддик штаммдарындагы салыштырма изилдөөлөрдүн салымы. Prog Neurobiol 51: 637–61. pmid:9175160 doi: 10.1016/s0301-0082(97)00008-7
  329. 38. Latagliata EC, Patrono E, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2010) зыяндуу кесепеттерге карабастан издеп тамак-аш prefrontal кортикалдык noradrenergic көзөмөлүндө турат. BMC Neurosci 8: 11–15. pmid:21478683 doi: 10.1186/1471-2202-11-15
  330. 39. Carr KD (2002) Өнөкөт тамак-аш чектөө менен дары сыйлык жогорулатуу: жүрүм-турум далилдер жана негизги механизмдери. Physiol Behav 76: 353–364. pmid:12117572 doi: 10.1016/s0031-9384(02)00759-x
  331. 40. Руж-Понт F, Маринелли М, Ле Моал М, Саймон Н, Пиазза PV (1995) Стресстен келип чыккан сенсибилизация жана глюкокортикоиддер. II. Кокаин менен шартталган клеткадан тышкаркы дофаминдин көбөйүшүнүн сезгичтиги стресстен келип чыккан кортикостерондун секрециясына көз каранды. J Neurosi 15:7189–7195. pmid:7472473
  332. 41. Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Стресстен келип чыккан сенсибилизация жана глюкокортикоиддер. I. Амфетаминдин жана морфиндин дофаминге көз каранды кыймыл-аракетинин сезгичтиги стресстен келип чыккан кортикостерондун секрециясына көз каранды. J Neurosi 15: 7181–7188. pmid:7472472 doi: 10.1016/0006-8993(92)90205-n
  333. 42. Guarnieri DJ, Brayton CE, Richards SM, Maldonado-Aviles J, Trinko JR, Nelson J, et al. (2012) Ген профили тамак-аш чектөөгө молекулярдык жана жүрүм-турумдук жооп стресс гормондорунун ролун ачып берет. Биол Психиатрия 71:358–365. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.06.028. pmid: 21855858
  334. 43. Адам ТК, Эпел ES (2007) Стресс, тамактануу жана сыйлык системасы. Physiol Behav 91: 449–458. pmid:17543357 doi: 10.1016/j.physbeh.2007.04.011
  335. 44. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM (2011) Азыктандыруу жана сыйлык: тамактануунун үч келемиш моделдеринен перспективалар. Физиол жана жүрүм-турум 104:87–97. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.04.041. pmid:21549136
  336. 45. Volkow ND, Wise RA (2005) Баңгизатка көз карандылык кантип семирүүнү түшүнүүгө жардам берет? Nat Neurosci 8, 555–556. pmid:15856062 doi: 10.1038/nn1452
  337. 46. ​​Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K, et al. (2009) Такталган тамак-аш көз карандылык: классикалык заттарды колдонуу бузулуулар. Мел Гипот 72: 518–526. doi: 10.1016/j.mehy.2008.11.035
  338. 47. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM (2004) Суусундуктарда жогорку фруктоза жүгөрү сиропун колдонуу семирүү эпидемиясында роль ойношу мүмкүн. Am J Clin Nutrition 79: 537–543. pmid: 15051594
  339. 48. Роджерс PJ, Smit HJ (2000) Тамак-ашка болгон каалоо жана тамак-аш "көз карандылык": биопсихосоциалдык көз караштан алынган далилдерди критикалык карап чыгуу. Pharmacol Biochem Behav 66: 3–14. pmid: 10837838
  340. 49. Kalra SP, Kalra PS (2004) табитти жана каалоону жөнгө салуучу бири-бирин кайталаган жана интерактивдүү жолдор. J Addict Dis 23: 5–21. pmid:15256341 doi: 10.1300/j069v23n03_02
  341. 50. Parker G, Parker I, Brotchie H (2006) Шоколаддын маанайдын абалы. J Affect Dis 92: 149–159. pmid:16546266 doi: 10.1016/j.jad.2006.02.007
  342. 51. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, et al. (2008) Төмөн допамин стриаталдык D2 кабылдагычтар семиздик менен префронталдык метаболизм менен байланышкан: мүмкүн болгон факторлор. Neuroimage 42: 1537–1543. doi: 10.1016/j.neuroimage.2008.06.002. pmid: 18598772
  343. 52. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010) Азгырылуучу мээ жейт: Семирүү жана тамактануу ооруларында ырахат жана каалоо схемалары. Brain Res 1350: 43–64. doi: 10.1016/j.brainres.2010.04.003. pmid: 20388498
  344. 53. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013) Семирүү жана көз карандылык: нейробиологиялык бири-бирине дал келет. Семиздик Аян 14: 2–18. doi: 10.1111/j.1467-789x.2012.01031.x
  345. 54. Bello NT, Hajnal A (2010) Dopamine жана Binge Eating Behaviors. Pharmacol Biochem Behav 97: 25–33. doi: 10.1016/j.pbb.2010.04.016. pmid: 20417658
  346. 55. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009) Мээнин допамин жолдорун сүрөттөө: семирүүнү түшүнүү үчүн кесепеттери. J Addict Med 3: 8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. pmid: 21603099
  347. 56. Sara SJ, Bouret S (2012) Orienting and reorienting: Locus Coeruleus ойготуу аркылуу таанып-билүүгө ортомчулук кылат. Neuron rev 76: 130–141. doi: 10.1016/j.neuron.2012.09.011. pmid: 23040811
  348. 57. Drouin C, Darracq L, Trovero F, Blanc G, Glowinski J, Cotecchia S, et al. (2002) Alpha1b-адренергиялык рецепторлор кыймыл-аракетти жана психостимуляторлордун жана апийимдердин пайдалуу таасирин көзөмөлдөйт. J Neurosci 22: 2873–2884. pmid: 11923452
  349. 58. Weinshenker D, Schroeder JPS (2007) Ошол жерде жана кайра: норадреналин жана наркомания жомогу. Neuropsychopharmacology 32: 1433-1451. pmid:17164822 doi: 10.1038/sj.npp.1301263
  350. 59. Puglisi-Allegra S, Cabib S, Pascucci T, Ventura R, Cali F, Romano V (2000) фенилкетонурия бир генетикалык чычкан моделинде драмалык мээ аминергиялык тартыштыгы. Нейроотчет 11: 1361–1364. pmid:10817622 doi: 10.1097/00001756-200004270-00042
  351. 60. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011) Сыйлык, допамин жана тамак-аш алууну көзөмөлдөө: семирүү үчүн кесепеттери. Trends in Cogn Sci 15: 37–46. doi: 10.1016/j.tics.2010.11.001. pmid: 21109477
  352. 61. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM (2008) Семирүү менен тамак-ашка бүдөмүк стриаталдык реакциянын ортосундагы байланыш TaqIA A1 аллели менен жөнгө салынат. Илим 322: 449–452. doi: 10.1126/science.1161550. pmid: 18927395
  353. 62. Szklarczyk K, Korostynski M, Голда S, Solecki W, Przewlocki R (2012) Төрт тубаса чычкан штаммдарында травматикалык стресстин генотипке көз каранды кесепеттери. Гендер, мээ жана жүрүм-турум 11: 977–985. doi: 10.1111/j.1601-183x.2012.00850.x
  354. 63. Cifani C, Polidori C, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi M (2009) Йо-йо диетасы жана тамак-аштын стресстик таасири менен пайда болгон тамактануунун клиникага чейинки модели: сибутрамин, флуоксетин, топирамат жана мидазоламдын таасири. Психофармакология 204: 113–125. doi: 10.1007/s00213-008-1442-y. pmid:19125237
  355. 64. Даллман MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, et al. (2003) Өнөкөт стресс жана семирүү: "жайлуу тамакка" жаңы көз караш. Proc Natl Acad Sci USA 100: 11696–11701. pmid:12975524 doi: 10.1073/pnas.1934666100
  356. 65. Хаган MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003) Стресстен келип чыккан тамактануунун жаныбар моделиндеги триггер факторлор катары даамдуу тамак жана ачкачылыктын ролу. Int Journal Eating Disorders 34:183–197. pmid:12898554 doi: 10.1002/eat.10168
  357. 66. Casper RC, Sullivan EL, Tecott L (2008) Адамдын тамактануу бузулушуна жана семирүүгө мал моделдеринин актуалдуулугу. Психофармакология 199: 313–329. doi: 10.1007/s00213-008-1102-2. pmid: 18317734
  358. 67. Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP (2011) Тамак-ашка болгон көз карандылыктын кара жагы. Физиол жана жүрүм-турум 104: 149–156. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.04.063. pmid: 21557958
  359. 68. Колелли V, Fiorenza MT, Conversi D, Orsini C, Cabib S (2010) чычкан striatum дофамин D2 кабылдагычтын эки изоформасынын штамм-спецификалык үлүшү: байланышкан нерв жана жүрүм-турум фенотиптери. Гендер Мээнин жүрүм-туруму 9: 703–711. doi: 10.1111/j.1601-183X.2010.00604.x. pmid: 20546314
  360. 69. Fetsko LA, Xu R, Wang Y (2003) D1/D2 синергизминдеги өзгөртүүлөр допамин D2L рецептору жок чычкандардын стереотипинин жогорулашын жана көтөрүлүүнүн төмөндөшүн түшүндүрүшү мүмкүн. Brain Res 967:191–200. pmid:12650980 doi: 10.1016/s0006-8993(02)04277-4
  361. 70. Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, et al. (2000) допамин D2 кабылдагычтарынын эки изоформасынын айырмаланган функциялары. Nature 408: 199–203. pmid:11089973 doi: 10.1038/35041572
  362. 71. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL (2001) Ашыкча кантты алуу мээдеги дофамин жана му-опиоиддик рецепторлор менен байланышты өзгөртөт. Нейротчет 12: 3549–3552. pmid:11733709 doi: 10.1097/00001756-200111160-00035
  363. 72. Halpern CH, Tekriwal A, Santollo J, Keating JG, Wolf JA, Daniels D, et al. (2013) Чычкандардын мээнин терең стимуляциясынын ядросу менен тамактанууну жакшыртуу D2 рецепторунун модуляциясын камтыйт. J Neurosci 33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. pmid: 23616522
  364. 73. Olsen CM (2011) Табигый сыйлыктар, нейропластика жана наркотикалык эмес көз карандылык. Нейрофармакология 61:1109–1122. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. pmid:21459101
  365. 74. Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C (2010) Салмактын өсүшү даамдуу тамакка стриаталдык реакциянын төмөндөшү менен байланыштуу. J Neurosci 30: 13105–13109. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2105-10.2010. pmid: 20881128
  366. 75. Stice E, Yokum S, Zald D, Dagher A (2011) Допаминге негизделген сыйлык схемасынын жоопкерчилиги, генетика жана ашыкча тамактануу. Curr Top Behav Neurosci 6: 81–93. doi: 10.1007/7854_2010_89. pmid: 21243471
  367. 76. Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Moller A (2010) Допамин кабылдагычтарынын стриатумдагы болушу менен сезимди издөөнүн ортосундагы Inverted-U түрүндөгү корреляция. Proc Natl Acad Sci USA 107: 3870–3875. doi: 10.1073/pnas.0912319107. pmid:20133675
  368. 77. Stelzel C, Basten U, Montag C, Reuter M, Fiebach CJ (2010) Тапшырмаларды алмаштырууга Frontostriatal тартуу d2 кабылдагыч тыгыздыгы генетикалык айырмачылыктарга көз каранды. J Neurosci 30:14205–12. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1062-10.2010. pmid:20962241
  369. 78. Tomer R, Goldstein RZ, Wang GJ, Wong C, Volkow ND (2008) Дем берүүчү мотивация стриаталдык допамин асимметриясы менен байланышкан. Biol Psychol 77: 98–101. pmid:17868972 doi: 10.1016/j.biopsycho.2007.08.001
  370. 79. Trifilieff P, Martinez D (2014) Сүрөттөө көз карандылыгы: D2 рецепторлору жана стриатумдагы допамин сигналы импульсивдүүлүк үчүн биомаркерлер катары. Нейрофармакология 76: 498–509. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.06.031. pmid: 23851257
  371. 80. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Lääne K, et al. (2007) Nucleus accumbens D2 / 3 рецепторлору импульсивдүү мүнөздү жана кокаинди күчөтүүнү болжолдойт. Илим 315: 1267–1270. pmid:17332411 doi: 10.1126/science.1137073
  372. 81. Gubner NR, Wilhelm CJ, Phillips TJ, Mitchell SH (2010) Go/No-go тапшырмасында жүрүм-турумга бөгөт коюудагы штамм айырмачылыктары 15 тубаса чычкан штаммдарын колдонуу менен көрсөтүлгөн. Alcohol Clin Exp Res 34: 1353–1362. doi: 10.1111/j.1530-0277.2010.01219.x. pmid:20491731
  373. 82. Patel S, Stolerman IP, Asherson P, Sluyter F (2006) C57BL/6 жана DBA/2 чычкандарынын 5-тандоо сериялык реакция убактысы тапшырмасында көңүл буруу. Behav Brain Res 170: 197–203. pmid:16616787 doi: 10.1016/j.bbr.2006.02.019
  374. 83. Avena NM, Rada P, Hoebel B (2008) Кант көз карандылык үчүн далил: үзгүлтүктүү, ашыкча кантты алуу жүрүм-турумдук жана нейрохимиялык таасири. Neurosci Biobehav Rev 32: 20–39. pmid:17617461 doi: 10.1016/j.neubiorev.2007.04.019
  375. 84. Hoebel BG, Avena NM, Bocarsly ME, Rada P (2009) Табигый көз карандылык: келемиштерде кант көз карандылыкка негизделген жүрүм-турум жана схема модели. J Add Med.3, 33–41. doi: 10.1097/adm.0b013e31819aa621
  376. 85. Zhang XY, Kosten TA (2005) Prazosin, альфа-1 адренергиялык антагонист, кокаин менен шартталган баңги зат издөөнү калыбына келтирүүнү азайтат. Биол Психиатрия 57: 1202–1204. pmid:15866561 doi: 10.1016/j.biopsych.2005.02.003
  377. 86. Blouet C, Schwartz GJ (2010) Гипоталамикалык азык сезүү энергия гомеостазын көзөмөлдөө. Behav. Brain Res 209: 1–12. doi: 10.1016/j.bbr.2009.12.024. pmid:20035790
  378. 87. Coll AP, Farooqi IS, O'Rahilly S (2007) The гормоналдык контроль тамак-аш. 129-уяча: 251–262. pmid:17448988 doi: 10.1016/j.cell.2007.04.001
  379. 88. Дитрих М, Хорват Т (2009) Азыктандыруу сигналдары жана мээнин схемасы. евро. J. Neurosci 30: 1688–1696. doi: 10.1111/j.1460-9568.2009.06963.x. pmid:19878280
  380. 89. Rolls ET (2008) Орбитофронталдык жана прегенуалдык цингуляттык кортекстин даам, жыт, табит жана эмоциядагы функциялары. Acta Physiol. Hung 95: 131–164. doi: 10.1556/APhysiol.95.2008.2.1. pmid: 18642756
  381. 90. Avena NM, Bocarsly ME (2012) Тамактануунун бузулушунда мээ сыйлык системаларынын дисрегуляциясы: малдын жандуу моделдеринен алынган нейрохимиялык маалымат, булимия нервозасы жана анорексия. Нейрофармакология 63:87–96. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.11.010. pmid: 22138162
  382. 91. Alsiö J, Olszewski PK, Levine AS, Schiöth HB (2012) Feed-forward механизмдери: көз карандылыкка окшош жүрүм-турум жана молекулярдык адаптациялар ашыкча тамактанууда. Front Neuroendocrinol 33 (2), 127-139. doi: 10.1016/j.yfrne.2012.01.002. pmid: 22305720
  383. 92. Hadad NA, Knackstedt LA (2014) Даамдуу тамактарга көз каранды: Bulimia Nervosa нейробиологиясын наркоманияга салыштыруу. Психофармакология 231:1897–912. doi: 10.1007/s00213-014-3461-1. pmid: 24500676
  384. 93. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Интенсивдүү таттуулугу кокаин сыйлыгынан ашат. PLoS ONE 2: e698. pmid:17668074 doi: 10.1371/journal.pone.0000698
  385. 94. Petrovich GD, Ross CA, Holland PC, Gallagher M (2007) Medial prefrontal кортекс тойгон келемиштерде тамактанууну жайылтуу үчүн аппетиттүү контексттик шарттуу стимул үчүн зарыл. J Neurosci 27:6436–6441. pmid:17567804 doi: 10.1523/jneurosci.5001-06.2007
  386. 95. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F (2008) Көз карандылыкта жана семирүүдө кайталануучу нейрондук схемалар: системалардын патологиясынын далили. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 363: 3191–3200. doi: 10.1098/rstb.2008.0107. pmid: 18640912
  387. 96. Fallon S, Shearman E, Sershen H, Lajtha A (2007) таанып-билүү мээ аймактарында тамак-аш сыйлык менен шартталган нейротрансмиттер өзгөрүүлөр. Neurochem Res 32: 1772–1782. pmid:17721820 doi: 10.1007/s11064-007-9343-8
  388. 97. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Нейрофункционалдык элестетүү менен бааланган семирүү менен баңгиликтин ортосундагы окшоштук: концепцияны карап чыгуу. J Addict Dis 23: 39–53. pmid:15256343 doi: 10.1300/j069v23n03_04
  389. 98. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Никотин же шоколад менен байланышкан контексттик сигналдардын таасиринен кийинки префронталдык кортикалдык активдештирүүнүн жалпы профили. Нейрология 105:535–545. pmid:11516821 doi: 10.1016/s0306-4522(01)00221-4
  390. 99. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2003) Көз каранды адамдын мээси: сүрөт тартуу изилдөөлөрүнүн түшүнүгү. J Clin Invest 111: 1444–1451. pmid:12750391 doi: 10.1172/jci18533