Тинейджер агонисттер азайтам баасы обочолонушу- кортексинин сезимталдыгы: Паркинсон оорусу менен Патологиялык кумар оюндары үчүн Trigger? (2009)

Нейропсихофармакология. Автордун кол жазмасы; PMC 2010-жылдын 1-декабрында жеткиликтүү.

акыркы редактору катары жарыяланган:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Тило ван Эймерен, 1,2,3 Бенедикте Баллангер, 1,3 Джованна Пеллекчиа, 1,3 Янис М Миясаки,2Энтони Э Ланг,2 жана Antonio P Strafella1,2,3,

Ушул макаланын жарыяланган акыркы редакцияланган версиясы акысыз Neuropsychopharmacology
КУП башка макалаларды карагыла деп келтирет жарыяланган макала.
 

жалпылаган

Патологиялык кумар оюндарынын нейротурумдук негиздери жакшы түшүнүлгөн эмес. Паркинсон оорусу (PD) менен ооруган бейтаптардагы сыйлык системасына фармакологиялык таасирин түшүнүү аркылуу түшүнүк алууга болот. Допамин агонисттери (DAs) менен дарылоо PD менен ооругандардын патологиялык кумар оюндары менен байланышкан. Бирок, көз карандылыктын бул түрүн өнүктүрүүгө DAлар кандайча тартылганы белгисиз. Биз допаминдик рецепторлордун тоник стимуляциясы терс пикир менен пайда болгон допаминергиялык берүүнүн төмөндөшүнө жол бербөө аркылуу допаминергиялык сыйлык системасын десенсибилизациялайт деген гипотезаны сынап көрдүк. Функционалдык магниттик-резонанстык томографияны колдонуу менен биз PD бейтаптарын кокустук иретинде сыйлоо тапшырмасынын үч сессиясынын учурунда изилдедик: дары-дармексиз, леводопа (LD) менен дарылоодон кийин жана DA (прамипексол) эквиваленттүү дозасынан кийин. Ар бир сыноо үчүн сыйлыкты болжолдоо катасынын мааниси жыйынтыкты, коюмду жана ыктымалдуулукту колдонуу менен эсептелген. Pramipexole атайын орбитофронталдык кортекстин (OFC) активдүүлүгүн эки жол менен өзгөрттү, бул экөө тең магниттен тышкары тапшырманы аткарууда тобокелдиктин жогорулашына байланыштуу. Натыйжа менен шартталган активдештирүү жалпысынан LD же өчүрүлгөн дарыларга салыштырмалуу прамипексол менен жогору болгон. Мындан тышкары, прамипексол гана сыйлыкты болжолдоо катасынын баалуулуктары менен сынама-сыноо корреляциясын бир топ азайткан. Андан ары талдоо көрсөткөндөй, бул, негизинен, сыйлыкты болжолдоодо терс каталар менен сыноолордо иштен чыгуунун начарлашынан келип чыккан. Биз ДА дофаминдин берилишиндеги тынымдардын алдын алуусун жана ошону менен жоготуунун терс таасирин күчөтүүнү сунуштайбыз. Биздин табылгалар патологиялык кумар оюндарынын терс кесепеттерге туш болгондо жүрүм-турумун жетектөө үчүн OFCнин бузулган жөндөмүнөн келип чыгышы мүмкүнбү деген суроо туулат.

Keywords: fMRI, импульсту башкаруунун бузулушу, допамин агонисти, сыйлык, көз карандылык, күчөтүү

КИРИШҮҮ

Кумар оюндары — көпчүлүк адамдар үчүн зыянсыз оюн — патологиялык кумар оюндарында (PG) көз карандылыкты пайда кылуучу жана зыяндуу жүрүм-турумга айланышы мүмкүн. Баңгиге көз карандылыкка окшоп, PG толеранттуулук, токтоолук же алек болуу өзгөчөлүктөрүнө ээ () жана көбүнчө "турумдук көз карандылык" деп аталат (). Баңгиге болгон көз карандылыкка окшош PG допаминергиялык сыйлык системасындагы, баалуулуктарды чагылдыруудагы жана пикирлерди кайра иштетүүдөгү өзгөрүүлөр менен байланышкан (; ; ), PGдин нейротурумдук негиздери начар түшүнүлгөн бойдон калууда. PG түшүнүү үчүн жол картасында, Паркинсон оорусу (PD) менен ооруган бейтаптардын сыйлык системасына фармакологиялык таасирин айкыныраак баалоо маанилүү багыт болушу мүмкүн. ПДда стриаталдык допаминергиялык трансмиссиянын жоголушу тобокелдиктин орточо деңгээлинен төмөн жүрүм-турум менен байланыштуу (; ). Бирок, допамин алмаштыруучу терапиянын башталышы PGдин өнүгүшү менен байланышкан (; ). Азырынча белгилүү бир терапиялык ыкманы сунуштоо үчүн узунунан алынган маалыматтар жетишсиз болсо да (карап чыгуу үчүн ), акыркы изилдөөлөр көрсөткөндөй, PG иштеп чыгуу коркунучу DA жок дарылоого салыштырмалуу допамин агонистери (DAs) менен дарыланганда өзгөчө көбөйөт.; ; ). Парадоксалдуу түрдө, дозанын таасири пациенттердин популяцияларында табылган жок, ал эми PG бар жеке пациентте доза босогосу айкын болушу мүмкүн (;). Себептүүлүк али аныктала элек болсо да, биз PG өнүктүрүү үчүн жалпы фармакологиялык триггер жеке пациенттин ички касиети менен өз ара аракеттенет деп ойлойбуз. Бул изилдөө PD менен ооруган бейтаптардагы сыйлыктарды кайра иштетүүдө DA башкарган аномалияларды изилдөө аркылуу потенциалдуу жалпы фармакологиялык триггерге багытталган.

Сыйлыкты иштетүүнүн эсептөө моделдеринде сыйлыкты алдын ала айтуу катасы (RPE) күтүлгөн жана иш жүзүндө алынган сыйлыктардын ортосундагы айырманы билдирет (). Мезолимбиялык нейрондордун допаминдик релиз RPE баалуулуктарын абдан жакшы чагылдырат. Сыйлыкты алдын ала айтуудагы оң каталар (б.а. "күтүлгөндөн жакшыраак") допамин нейронунун фазалык жарылуулары менен берилет (; ). Тескерисинче, сыйлыкты алдын ала айтуудагы терс каталар (б.а. "күтүлгөндөн да жаман") допамин нейронунун күйүү процессиндеги фазалык тыныгууга алып келет (; ). DAs, levodopa (LD) айырмаланып, тоник допамин кабылдагычтарды стимулдайт, биз DAs допамин берүүнүн тыныгууларды алдын алуу жана ошону менен жоготуу терс күчөтүү таасирин начарлатышы мүмкүн деп сунуштайбыз. Бул нейробихевиордук эффект PG иштеп чыгуу коркунучун жогорулата турганына карабастан, бул мамилелердин түз далили жок.

Бул жерде биз дофаминди алмаштыруу терапиясы (OFF) жок PD пациенттерин изилдедик, LD кийин жана DA менен дарылоодон кийин, алар функционалдык магниттик-резонанстык томография (fMRI) учурунда "рулетка" оюнун аткарып жатканда. Окшош тапшырмаларды колдонуу менен, мурунку fMRI изилдөөлөрү регрессор катары RPE баалуулуктарын колдонуу менен допаминергиялык сыйлык системасындагы активдүүлүктү ийгиликтүү моделдешти.; ). Бизди (i) кайтарым пикирден кийинки активдүүлүктүн орточо өзгөрүшү жана (ii) жергиликтүү сыйлыктарды иштетүүнүн көрсөткүчү катары RPE баалуулуктары менен сынап көрүү корреляциясы кызыктырды. fMRI учурунда адаштырган жүрүм-турум эффекттеринен сактануу үчүн, биз оффлайн режиминде тобокелдикке барууга баа бердик.

DAs терс RPE баалуулуктары менен допаминергиялык берүүнүн төмөндөшүнө жол бербейт деген гипотезанын негизинде, биз OFF жана LDден айырмаланып, DAлар орточо пикир менен шартталган активдештирүүнү салыштырмалуу жогорулатат жана RPEге карата сыйлык тутумун десенсибилизациялайт деп божомолдодук. Андан ары биз сыйлыктын десенсибилизациясы оффлайн тапшырмасында тобокелдикке баруу жүрүм-турумунун көбөйүшү менен байланышкан деп божомолдодук.

МАТЕРИАЛДАР ЖАНА ЫКМАЛАР

Катышуучулар

Изилдөөгө сегиз эркек оң колу менен ооруган бейтаптар (курагы, орточо ± SD: 56 ± 9 жыл) эрте стадиясында PD (оорунун узактыгы, орточо ± SD: 4 ± 3 жыл) катталды. Алардын антипаркинсондук дарылары LD (күнүмдүк доза, орточо ± SD: 594 ± 290 мг) жана прамипексолдун (күнүмдүк доза, орточо ± SD: 2.3 ± 1.1 мг) айкалышын камтыган. Биз ачык нейропсихиатриялык шарттар (анын ичинде депрессия, деменция же кандайдыр бир импульсту башкаруу бузулушу) тарыхы жок пациенттерди тандадык. Жашыруун баа берүү үчүн Бек Депрессия инвентаризациясы II (орточо ± SD: 7 ± 5), Монреал Когнитивдик Баалоо (орто ± SD: 27 ± 2) жана Барратт Импульсивдүү Шкаласы-11 (орточо ± SD: 71 ± 10) колдонулган. депрессия, когнитивдик бузулуу жана жеке импульсивдүүлүк. Бардык субъекттер катышууга жазуу жүзүндөгү макулдугун беришти. Изилдөө Торонтодогу University Health Network үчүн Изилдөө Этика комитети тарабынан бекитилген.

Бейтаптар ар кандай кечинде (1-3 жума аралыкта) үч сессияда изилденген. Допамин алмаштыруучу терапия ар бир сессиянын алдында жок дегенде 12 саат бою кармалып турду. Теңдештирилген тартипте, бейтаптар LD (100 мг LD + 25 мг бенсеразид) же DA (1 мг прамипексол) эквиваленттүү дозасын оозеки кабыл алгандан кийин, дары-дармектен (OFF) изилдөөгө алынган.Figure 1a). Бейтаптар дарыны колдонуудан 37 ± 7 мүнөт өткөндөн кийин тобокелдик тапшырмасын аткарышты, 21 ± 5 мүнөттөн кийин, Бирдиктүү PD рейтингинин шкаласы кыймылдын бузулушуна адистешкен невропатолог тарабынан бааланды жана 13 ± 2 мүнөттөн кийин ыктымалдык каржылык сыйлык. иш окуяга байланыштуу fMRI учурунда аткарылган.

Figure 1 

Окуу дизайны. (a) Паркинсон оорусуна каршы дары-дармекти түн ичинде алып салгандан кийин, паркинсон оорусу (ПД) менен ооруган бейтаптар кокустук тартипте изилденген: дары-дармексиз (OFF), леводопа (LD) менен дарылоодон кийин жана прамипексолдун эквиваленттүү дозасынан кийин ...

Тобокелчиликти алуу милдети

Balloon Analogue Risk-Aling тапшырмасы катышуучулар акча утуп же жоготуп ала турган жеке тобокелдик жүрүм-турумунун теориялык эмпирикалык өлчөмү болуп саналат (). Катышуучулар компьютер чычканын басуу менен экранда көрсөтүлгөн шарды сорушат. Ар бир насос үчүн экрандагы эсептегич 5 центке көбөйөт. Күтүлбөгөн сандагы насостордон кийин шар жарылып, эсептегичте топтолгон акчаны жоготуп коюшу мүмкүн. Көбүрөөк насосторду чыгарган катышуучулар (орточо жөнгө салынган насостор) тобокелчиликке көбүрөөк ыкташкан (). Биз Windows 6.0 үчүн STATISTICA аркылуу дисперсияны талдоодо (ANOVA) дарылардын таасирин сынап көрдүк.www.statsoft.com).

Ыктымал сыйлык тапшырмасы

Бул компьютердик тапшырма рулетка оюнуна окшош (Figure 1b). Туруктуу рулетка дөңгөлөктүн айланасында чуркагандан кийин, шар 1 түстүү чөнтөктүн 16инде (ар биринен 4: сары, кызыл, көк, жашыл) ылдамдыгын азайтып, токтоп калды. Катышуучу төрт варианттын бирин тандап, топ токтой турган чөнтөктүн түсүн болжолдоп алышы керек болчу: Сыноолордун жарымында ал төрт жалгыз жеңүүчү түстүн арасынан тандоо керек болчу (утуш ыктымалдыгы, 0.25); экинчи жарымында, ал утуп түстөрдүн төрт үч үчил арасында тандоо керек болчу (утуп ыктымалдыгы, 0.75). Берилген сот процессиндеги үлүш 1 же 5 канадалык долларды түзгөн. Компьютердик программа бул сыноо категорияларынын псевдо-рандомизацияланган ырааттуулугун чыгарды (үч түрдүү алдын ала программаланган ырааттуулук кокустук тартипте колдонулган). Катышуучунун бир гана соттук териштирүү чечими тандоо мүмкүнчүлүгү болгон. Эгерде топ утуп алган түстөрдүн бирине боёлгон чөнтөктө токтоп калса, коюм утуп алган. Болбосо, жоголгон. Кокустуктан улам өзгөрүлмөлүүлүккө жол бербөө үчүн, жеңүү жана жеңилүү ырааттуулугу да алдын ала программаланган жана ошол сессиянын сценарийине киргизилген (программа топту белгилүү бир чөнтөктө токтоткон). Алгачкы баланс 20 долларды түзгөн. Сыноонун биринчи кадрында коюм (1 долларлык монета же 5 долларлык купюра) жана 2 с үчүн варианттар (Figure 1b, үстү). Чечим кийинки 3 секунданын ичинде кабыл алынышы керек болчу (артка санак тилкеси менен көрсөтүлгөн). Эгерде ошол убакыттын ичинде эч кандай баскыч басылбаса, программа туш келди бир вариантты тандап алды. Бул үч жолу катары менен кайталанса, программа токтоп калат. Сыноонун экинчи кадрында рулетка дөңгөлөгү (Figure 1b, жогорудан 2-орунда). Топ айланып чуркап баратканда (8 сек), коюм дөңгөлөктүн ортосунда көрүнгөн; тандалган вариант жана баланс дөңгөлөктүн астында көрсөтүлөт, ал эми топ токтогондон кийин 0.5 секунддан кийин жыйынтык дөңгөлөктүн ортосунда (3 сек) көрсөтүлөт (алгебралык белги жана сумма; утуп алуу үчүн жашыл сыя, утулгандык үчүн кызыл сыя) жана баланс ошого жараша өзгөрдү (Figures 1b, жогорудан 3-орунда). Акыркы калдык накталай төлөндү.

Бейтаптар оюнду ойношкон (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) fMRI учурунда видео көз айнек тагынып жана ар бир колдун астына коюлган жооп кутучаларындагы баскычтарды басып чечимдерди көрсөтүү (кутулар жана көз айнектер, Resonance Technology, Лос-Анджелес, CA, АКШ). Алдын ала программаланган 280 сыноо ырааттуулугу менен $ балансы эч качан 0дөн төмөн түшкөн эмес жана акыркы баланс $8, $10 же $12 болгон (сеанстар боюнча тең салмактуу). Чарчоону болтурбоо үчүн, биз оюнду ар бири 9 мүнөттөн турган тогуз ранкага бөлдүк. Сергектик жооп берүү убакыттарын жана жооп бербегендиктерин жазуу менен бааланган.

RPE модели

Сыйлыктарды иштетүү боюнча fMRI изилдөөлөрүндө, RPE баалуулуктары fMRI маалыматтарын моделдөө үчүн колдонулган (; ), RPE баалуулуктары менен мээнин сыйлык иштетүү аймактарында жергиликтүү кан-кычкылтек деңгээлине көз каранды (BOLD) сигналдын ортосундагы сызыктуу байланышты болжолдоо. Туруктуу, ачык ыктымалдыктары жана коюмдары бар тапшырманы колдонуп, биз сыйлыктын болжолдоо маанисин коюмдун жана утуш ыктымалдыгынын арифметикалык продуктусу катары көрсөтө алабыз. RPE мааниси жыйынтыктын мааниси менен сыйлыкты болжолдоо маанисинин ортосундагы айырманы билдирет (жыйынтыктын наркы–сыйлыкты болжолдоо мааниси = жыйынтыктын мааниси– (коюм × утуш ыктымалдыгы)) (Figure 1c).

fMRI сканерлөө жана маалыматтарды талдоо

3 T GE MRI сканерин колдонуу менен, 2 томдук тогуз жолу менен 2.23 сек ар бир 245 секунда сайын жаңырык пландуу T30* салмактуу сүрөттөр алынды. Көрүү талаасы алдыңкы мээни, стриатумду жана ортоңку мээни камтуу үчүн иштелип чыккан. Көлөмдөр 3 кыйгач кесимдерди камтыган (2 мм, боштук жок), тегиздиктеги вокселдин өлчөмдөрү 2 мм × 5 мм болгон. Сүрөттөр SPMXNUMX программалык камсыздоосу менен иштетилген жана талданган (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Стабилдүү магниттелүүгө мүмкүндүк берүү үчүн ар бир чуркоонун алгачкы эки скандоосу жок кылынды. Калган сүрөттөр биринчи сүрөткө туураланган жана стандарттык калыпка (MNI 305) мейкиндик боюнча нормалдаштырылган. Нормалдаштырылган сүрөттөр анатомиядагы субъекттер аралык айырмачылыктарды азайтуу жана Гаусс кокустук талаа теориясын колдонууга мүмкүнчүлүк берүү үчүн толук туурасы жарым-максимумда 8 мм Гаусс ядросу менен мейкиндикте жылмаланган.

Биринчи деңгээлдеги анализдер жалпы сызыктуу моделдин негизинде ар бир предмет жана ар бир дары абалы үчүн өзүнчө жүргүзүлдү (). Төмөнкү окуялардын ар биринин башталышы үчүн (гемодинамикалык жооп функциясы менен бириктирилген) өзүнчө регрессорлордун жардамы менен жергиликтүү салыштырмалуу BOLD-сигналдын өзгөрүшү моделдешти: коюмду жана варианттарды көрсөтүү; баскычты басуу; топтун башталышы; натыйжасы. Дизайн матрицасында кошумча тилке катары орточо оңдолгон RPE маанилери жыйынтык учурунда BOLD-сигналдын өзгөрүшүн түшүндүрүү үчүн өзүнчө регрессор катары киргизилген. Жалгыз контраст сүрөттөрү (ар бир предметке, дары-дармектин абалына жана сессияга) жөнөкөй натыйжадан келип чыккан BOLD өзгөрүүлөрдү чагылдырган сызыктуу контрасттар үчүн (бирөө окуянын регрессорунда) жана бул өзгөрүүнүн RPE мааниси менен корреляциясын (бирөөсү RPE регрессорунда) өзүнчө кайталанган өлчөө ANOVAларына киргизилген. жергиликтүү BOLD-сигналдын өзгөрүшүн вокселдик түрдө салыштыруу үчүн "субъект" (8 деңгээл) жана "дарылоо" (3 деңгээл; OFF, LD, DA) факторлору. Биз статистикалык босогону карап чыктыкp<0.05 (жалган ачуу ылдамдыгын оңдоодон кийин) маанилүү ().

Андан тышкары, биз жогоруда аталган анализдерде байкалган эффекттердин потенциалдуу жүрүм-турумуна тиешелүүлүгүн изилдедик. Атап айтканда, биз болжолдуу DA эффекттери Balloon аналогунун тобокелчиликке кабылуу тапшырмасында магниттен тышкары тобокелдикти алуу жүрүм-туруму менен байланышта же жокпу көргүбүз келди. Ушул максатта, биз магниттен тышкаркы тобокелдикти алуу тапшырмасына (орточо туураланган насостор) эки ANOVA тең активдештирүүнүн ковариаты катары жеке упай киргиздик (ар бир талдоо үчүн бир ковариат, "дары-дармек" фактору менен өз ара аракеттенүү).

ЖЫЙЫНТЫКТАРЫ

Мотор упайлары жана жүрүм-туруму

Күтүлгөндөй, Бирдиктүү PD Рейтинг Шкаласы мотор упайлары OFF (19.6±7.9) менен салыштырганда LD (21.5±9.2) жана DA (27.5±9.9) менен да жакшырды. t-тесттер: DA vs. ӨЧҮРҮҮ p<0.01; LD vs. ӨЧҮРҮҮ p<0.01; DA vs. LD p=0.16). Дары-дармектер fMRI тапшырмасында сергектик чараларына таасир эткен жок. Жооп берүү убакыттары (орточо±SD: ӨЧҮРҮҮ 1270±300 мс; LD 1329±419 мс; DA 1250±349 мс) жана жооп бербөөлөр (орто ±SD: OFF 9.75±5.2 мс; LD 9.25±5.6 мс; DA 9.75 мс; DA 3.1 мс. ) шарттардын ортосунда айырмаланган эмес (жооп убактысы: F(2, 21)=0.12, p=0.90; жооп калтыруу: F(2, 21)=0.03, p=0.97). Дары-дармектер, ошондой эле Balloon аналогдук тобокелдикке кабылуу тапшырмасында тобокелдикке баруу упайларына олуттуу таасир эткен жок F (2, 21) = 0.2, p=0.98; орточо орточо жөнгө насостор±SD: OFF 37.6±11.4ms; LD 38.1±14.4ms; DA 38.8±10.8 мс.

Пикир менен шартталган активдештирүү

Натыйжалардын презентациясы тары бир нече тармактарда BOLD сигналындагы өзгөрүүлөрдү пайда кылды. Эки тараптуу визуо-мотор тармагында өсүүлөр байкалды (көрүү кортекси: x= -18/18, y= -93, z=6/0 мм; мээче: x= -30/30, y= −66/−57, z= −27/−21 мм; putamen: x= -21/24, y= -3/6, z= −3/0 мм; cingulate мотор аймагы: чокулары: x= -12/12,y=6/8, z=45/44 мм; ventral premotor cortex: x= -55/45, y=3/6, z=45/36 мм). Корпус каллозум тукумундагы алдыңкы цингулаттык кортексте кыскаруулар табылган (x= 0,y= 39, z=0 мм) жана орто префронталдык кортекс (x= 0, y= 57, z= 0 мм).

Дары-дармектин таасирин карап жатканда, пикир менен шартталган BOLD-сигналдын өзгөрүшүнө олуттуу таасир сол каптал орбитофронталдык кортексте (OFC) гана табылган.стол 1). T-тесттер натыйжалардан кийин орточо BOLD сигналы LD же OFF абалына караганда DA шартында жогору экенин көрсөттү (стол 1). Ковариацияны талдоодо, DA шарты жөнгө салынган насостордун орточо саны менен сол каптал OFCдеги жөнөкөй натыйжадан келип чыккан BOLD-сигнал өзгөрүүлөрүнүн ортосундагы оң корреляцияны олуттуу түрдө бекемдеди.стол 1).

стол 1 

Прамипексолдун (DA) пикир менен шартталган активдештирүүгө тийгизген таасири

Сыйлык иштетүү

Мезолимбиялык допаминергиялык системанын негизги максаттуу аймактарында сыноодон өткөн RPE баалуулуктары менен күчтүү оң корреляция табылган.Figure 2a жана б; стол 2). Вентралдык стриатумда допаминергиялык эки дары тең (LD/DA) OFFге салыштырмалуу жергиликтүү сыйлыкты кайра иштетүүнү бирдей азайткан.Figure 3a жана б; стол 2). Бирок OFCде DAлар гана жергиликтүү сыйлыктарды иштетүүнү бир топ кыскартты (Сүрөт 3c жана d; стол 2). Оффлайн тобокелдикти алуу упайлары менен ковариантты талдоо DA абалы оңдолгон насостордун орточо саны менен сол каптал OFCде жергиликтүү сыйлыкты иштетүүнүн ортосундагы терс корреляцияны олуттуу түрдө бекемдегенин көрсөттү (стол 2).

Figure 2 

Сыйлыкты дары-дармексиз иштетүү (OFF). (a) Бир субъекттин вентралдык стриатумундагы жыйынтык учурундагы орточо BOLD жооп менен сыйлыкты болжолдоо катасынын (RPE) маанилеринин ортосундагы байланыштын мисалы. (б) Топтук анализ: күчтүү оң корреляция ...
Figure 3 

Сыйлык иштетүү боюнча допаминергиялык дары таасири. (a) вентралдык стриатумдагы сыноо боюнча сыйлыкты болжолдоо маанилери (RPE) менен контрасттык баа берүүлөр жана регрессиянын 90% ишеним аралыгы (x= -9,y= 21, z= -6 мм). OFF, допаминергиялык жок ...
стол 2 

Сыйлык иштетүү боюнча допаминергиялык дары таасири

OFCнин эки тыянагын бирге алып, пикир келишпестиктен кийин орточо жооп кайтарылып, RPE баалуулуктары менен корреляция жокко чыгарылса, OFC активдештирүүнүн DAга байланыштуу өсүшү RPE маанисине көз каранды деген тыянак чыгарууга болот. терс RPE баалуулуктары менен сыноолордо, DA оң RPE баалуулуктары менен сыноолорго караганда көбүрөөк даражада OFC жандандыруу жогорулаган болушу мүмкүн. Бул түшүнүктү ырастоо үчүн, биз RPE баалуулуктарына карата орточо натыйжадан келип чыккан жоопторду категориялык түрдө изилдедик. Бирок, эки салыштыруудагы эң чоң айырманын координаттары толугу менен дал келбегендиктен (натыйжадан улам активдештирүү: z= −18; сыйлык иштетүү: z= -3), биз эки максимумдун ортосунда жайгашкан 10 мм шардан орточо маанилерди чыгардык (x= -24, y= 42, z= −10). OFFге салыштырмалуу, DA терс RPE маанилери бар сыноолордо орбитофронталдык активдештирүүнү өзгөчө жогорулатты (Figure 4).

Figure 4 

Сол каптал орбитофронталдык кортекстеги BOLD-сигналдын орточо өзгөрүшү (10 мм сфера x= -24,y= 42, z= -10) дары-дармексиз (OFF) жана прамипексолдон (DA) кийин сыйлыкты болжолдоо баалуулуктарына карата. Өзгөчө OFF, DAга салыштырмалуу ...

ТАЛКУУЛОО

Биздин изилдөөбүздүн негизги тыянагы, PD пациенттеринде DAs менен тоник допаминергикалык стимулдаштыруу сыйлыкты алдын ала терс каталар учурунда салыштырмалуу активдүүлүктү жогорулатуу менен каптал OFCде сыйлыкты кайра иштетүүнү кыскарткан. Биздин маалыматыбыз боюнча, бул DAs сыйлыкты алдын ала терс каталар менен пайда болгон синаптикалык активдүүлүктүн фазалык төмөндөшүнө жол бербөө аркылуу кайтарым байланышка негизделген окутууда терс бекемдөөнү азайта ала турган биринчи эмпирикалык далили болуп саналат. Критикалык жактан алганда, бул табылга дарыга мүнөздүү болгон, анткени ал LD администрациясынан кийин байкалган эмес - анын ордуна допаминергиялык рецепторлордун пульсациялуу стимуляциясын күчөтөт деп ишенишет. Бул түшүнүк DA менен дарыланган ПД пациенттеринде PG өрчүшүнүн өзгөчө жогорулаган коркунучу менен дал келет (; ; ).

Биздин байкоолор учурдагы теориялык моделдерге жана допаминге көз каранды бекемдөөчү окутуунун эмпирикалык маалыматтарына ылайык келет (, ; ). Дары-дармексиз PD бейтаптары ар кандай тапшырмаларда пикирге негизделген окуунун начарлашын көрсөтүштү (; ; ). Кээ бир табылгалар дарыланбаган бейтаптар позитивдүү пикирлерден үйрөнүүдө өзгөчө начарлашы мүмкүн экенин көрсөтүп турат (; ), терс пикирди үйрөнүүдө дофаминди алмаштыруучу терапиянын зыяндуу таасири үчүн эмпирикалык далилдер ырааттуураак көрүнөт (; ). Фрэнк жана кесиптештери тарабынан сунушталган эсептөө моделине ылайык, күтүлбөгөн сыйлыктардан кийин дофаминдин фазалык жарылуусу D1 рецепторлорун стимулдаштыруу аркылуу оң күчөтүүчү эффект берет (). Тескерисинче, күтүлбөгөн жазалар же кармалбай калган сыйлыктар D2 сигналынын убактылуу кыскаруусу аркылуу терс бекемдөөгө алып келет. Допаминдик рецепторлордун туруктуу тоник стимуляциясы - DA дары-дармектери сыяктуу - демек, D1-арачыланган эффекттерди күчөтүшү мүмкүн (мисалы, оң бекемдөө). Башка жагынан алганда, ал D2 сигналындагы тынымдардын алдын алып, натыйжада терс пикирлерди үйрөнүүнү начарлатышы мүмкүн. Биздин натыйжалар акыркысынын көбүрөөк таасирин көрсөтөт, муну прамипексолдун D2/D3 селективдүүлүгү менен түшүндүрсө болот (). Чынында, OFCде натыйжадан келип чыккан активдешүү DA менен жогору болгон жана жогорулатуучу эффект күтүлбөгөн пайдаларга караганда күтүлбөгөн жоготуулар үчүн көбүрөөк көрүнгөн, ошону менен RPE баалуулуктары менен корреляцияны азайткан. Бирок, биздин парадигма Фрэнк менен кесиптештердин изилдөөлөрүндө колдонулгандан айырмаланып турганы маанилүү эскертүү болуп саналат (, ). Мындан тышкары, альтернативалуу теориялык ой, пресинаптикалык авторецепторлордун тоник стимуляциясы орто мээнин допаминергикалык нейрондорунун атылышын басуу аркылуу RPE баалуулуктары менен корреляцияны азайтышы мүмкүн.

Биздин натыйжалар дарыланбаган PD пациенттеринде сыйлыкты кайра иштетүүнүн салыштырмалуу сакталышын көрсөтүп турат, ал эми LD жана DA экөө тең вентралдык стриатумда жана OFCде сыйлыкты иштетүүнү азайткан. Бул дофаминди алмаштыруучу терапия менен стриатумдун кыймылдаткыч бөлүгүндө (арткы путамендер) дофаминдин деңгээлин калыбына келтирүү дагы когнитивдик (дорсо-медиалдык каудат) жана лимбикалык (вентралдык стриатум, ядро ​​аккумбенс) бөлүктөрүнүн зыяндуу дозалануусу менен келиши мүмкүн деген көз карашты ырастайт. (; ; ).

Натыйжага чейин нейрондук активдүүлүк ар кандай дары-дармек абалында RPE баалуулуктарын нейрондук иштетүүгө таасир этиши мүмкүнбү? Жаш дени сак субъекттерде күтүү жана сыйлыкты алдын ала баалоо учурунда вентралдык стриаталдык активдүүлүктүн байланышы күтүлөт. Бул таасир RPE менен болгон мамилесине караганда алда канча тымызын экенин белгилей кетүү керек (). Биздин маалыматтарыбызды алдын ала талдоодо, биз эч кандай фармакологиялык шарттарда (OFF, LD, DA) мындай байланышты таба алган жокпуз. Чынында, бул мамиле ПДда сакталат деп ойлобошу мүмкүн. Жакында эле PD менен ооруган бейтаптар, улгайган жана жаш дени сак контролдоочу дары-дармектерди алып салгандан кийин жүргүзүлгөн нейровизуалдык изилдөө көрсөткөндөй, RPE процесси салыштырмалуу сакталып калгандай көрүнгөнү менен, PD пациенттери жана улгайган башкаруучулар сыйлыкты алдын ала белгилөөнүн олуттуу начарлашын көрсөттү (). Жаш катышуучуларда бул мамиленин тымызын мүнөзүн, улгайган жана PD менен ооруган бейтаптардагы бул мамилелердин салыштырмалуу жоголушун жана биздин изилдөөбүздө мындай байланыштын жоктугун эске алуу менен, болжолдуу таасир аз гана санда болушу мүмкүн деп ойлойбуз.

Бул изилдөө ошондой эле PD жок патологиялык кумар оюнчулар үчүн маанилүү кесепеттерге алып келиши мүмкүн. оң кийин ventral striatal жандандыруу айырмасы табылган vsдени сак башкаруу салыштырмалуу патологиялык кумарчыларда терс каржылык пикир азайган. Авторлор белгилегендей, бул табылга канчалык деңгээлде пайдага болгон так жооп берүүдөн же жоготууларга күчөтүлгөн жооптордон келип чыкканы ачыкталууга тийиш. Биздин тыянактарыбыз PG терс кесепеттерге туш болгондо жүрүм-турумга жетекчилик кылуу үчүн OFCнин начар жөндөмдүүлүгү менен байланыштырылышы мүмкүнбү деген суроону жаратат.

Кириш сөздө айтылгандай, биздин тыянактарды баңгиликке көз каранды болгондор менен салыштыруунун эки негизги себеби бар. Биринчиден, PG жана наркоманиянын учурдагы диагностикалык критерийлери бири-бирине дал келет (). Экинчиден, затка болгон көз карандылык боюнча бир нече акыркы функционалдык сүрөттөө изилдөөлөрү мезолимбиялык допаминергиялык жолдордун маанилүү ролун баса белгилешти (; ; ). Наркоманда белгилүү бир окуяларга же белгилерге таандык баалуулук өзгөрүп жаткандай сезилет (; ; ). OFC субъективдүү баалуулуктарды атрибуциялоодо ортомчулук кылып, адаптациялоочу чечимдерди кабыл алуунун ажырагыс бөлүгү экенине олуттуу далилдер бар (; ;; ; ). Чынында эле, кокаинди колдонуучулардын активдештирүү изилдөөсү каптал ОФКнын пикир келишпестиктерин атрибуциялоого катышуусун тастыктады (). Контролдук субъекттер төмөн утуштарга караганда жогорку утуштарды баалашат, ал эми кокаинге көз каранды субъекттердин жарымынан көбү бардык жеңиштерди бирдей баалашкан. Бул табылга каптал OFCде акчага жогорку, модуляцияланбаган активдешүү менен олуттуу байланышта болгон. Биздин натыйжалар PD менен ооруган бейтаптардагы DAлар каржылык пикирден кийин каптал OFCди жогорку, модуляцияланбаган активацияларга жылдырат - бул кокаинге көз каранды болгондорго абдан окшош.

Каптал OFC функциясына DA ортомчу таасири оффлайн тапшырмада тобокелдиктин салыштырмалуу өзгөрүүлөрү менен байланышкан болсо да, прамипексолдун администрациясы жаш дени сак волонтерлордо мурунку табылгаларды кайталап, жүрүм-турумга өлчөнө турган түз таасирин тийгизген эмес.). Башка сөз менен айтканда, DAs нейрондук таасирлери иш жүзүндө ар бир адамдын жүрүм-турумун өзгөртүү үчүн жетиштүү күчтүү болушу мүмкүн эмес. Бирок бул фармакологиялык триггер жеке аялуу менен өз ара аракеттенсе эмне болот? Striatal D2 рецепторлорунун азайышы баңгизатка көз карандылык менен байланышкан өзгөчөлүк болуп саналат (). Кызыктуусу, жакында биз стриаталдык D2 рецепторлорунун азайышы, ошондой эле PG менен ооруган PD пациенттерин PG жок PD пациенттеринен айырмалай турганын аныктадык (). D2 рецептордук тыгыздыгы аз адамдарда D2 аркылуу терс пикирди үйрөнүү менен DAлардын кийлигишүүсү күчөшү мүмкүн деп божомолдоого болот. Бирок, жүрүм-турумдук көз карандылыкты өнүктүрүү үчүн жеке аялуу да мезолимбиялык допамин менен байланышпаган нейробихевиоралдык механизмдерден келип чыкканын жокко чыгарууга болбойт. Тышкы тапшырма жок болгон учурда (б.а. эркин өзгөрүп туруучу мээнин активдүүлүгү), изилдөө учурунда оор PG симптомдорун башынан өткөргөн PD пациенттери дофаминергиялык мезолимбиялык структураларда, ошондой эле инсулада, гиппокампта жана амигдалада мээнин перфузиясынын жогорулашын көрсөттү.). Бул чөйрөдө PG жүрүм-турум катары консолидациялангандан кийин эволюциялашы мүмкүн болгон анормалдуу нейро жүрүм-турум үлгүсүнөн аялуулукту болжолдоочу белгилерди айырмалоо үчүн көбүрөөк изилдөөлөр керек.

Жыйынтыктап айтканда, биз фронталдык дофаминдик рецепторлордун тоник стимуляциясы терс пикир менен пайда болгон кортикалдык синаптикалык активдүүлүктүн төмөндөшүнө жол бербөө аркылуу физиологиялык (өзгөчө терс) бекемдөөчү маанинин атрибутун начарлатышы мүмкүн экендигине кээ бир далилдерди келтиребиз. Биздин тыянактарыбыз PG терс кесепеттерге туш болгондо жүрүм-турумга жетекчилик кылуу үчүн OFCнын начар жөндөмдүүлүгүнөн келип чыгышы мүмкүнбү деген суроону туудурат.

Бирок, биздин тыянакыбызга шек келтириши мүмкүн болгон изилдөөбүздө бир нече чектөөлөр бар. Биринчиден, биздин изилдөөнүн жыйынтыгы жалпы фармакологиялык механизмди билдирерин эске алсак, ал PD менен ооруган аялуу бейтаптарда PG үчүн жалгыз себеп болушу мүмкүн эмес. Экинчиден, fMRI менен биз кандын кычкылтектешүүсүнүн өзгөрүшүн ченедик. Бул синаптикалык активдүүлүктүн индекси катары кызмат кылышы мүмкүн болсо да, бул изилдөө фронталдык допаминдик рецепторлорду түздөн-түз изилдебейт (мисалы, допаминдик рецепторлорду бутага алган радиолиганддарды колдонуу аркылуу), ошондуктан биз тартылган нейротрансмиттерлер боюнча кандайдыр бир конкреттүү жыйынтык чыгара албайбыз. Үчүнчүдөн, биз өндүрүмдүүлүккө көз каранды болбогон пикирди иштетүүнү иликтедик. Биз табылгаларды оффлайн тобокелдик упайлары менен кыйыр түрдө байланыштыра алганыбыз менен, биз DA тарабынан келип чыккан каптал OFC дисфункциясынын жүрүм-турумдук маанилүүлүгүнүн түздөн-түз далилин чогулткан жокпуз. Андан аркы чектөөлөр - бул салыштырмалуу кичинекей үлгү көлөмү жана көз карандысыз чаралар менен тегерек мамилелердин тобокелдиги (). Келечектеги изилдөөлөр терс пикирди үйрөнүүдө фронталдык допаминергиялык трансмиссиянын ролун түздөн-түз ачып бере алат жана DAs менен фармакологиялык кийлигишүүнү же патологиялык кумарчылардын өзгөчө тартыштыгына баа бере алат.

Acknowledgments

Торонто Батыш ооруканасынын медициналык сүрөттөө бөлүмүнүн (айрыкча Адриан Кроули) жана Кыймыл бузулуу борборунун кызматкерлерине (айрыкча Розалинд Чуанг, MD жана Томас Стивс, MD) изилдөөнү жүргүзүүдө көрсөткөн жардамы үчүн ыраазычылык билдиребиз. Бул иш жарым-жартылай Канаданын Саламаттык сактоо изилдөө институттарынын (MOP-64423 үчүн APS) жана Safra Фондунун гранты тарабынан колдоого алынган. APS Канаданын Ден соолук изилдөө институттарынын жаңы тергөөчү изилдөө сыйлыгы тарабынан колдоого алынат.

Шилтемелер

 

АЧЫККА:

Жазуучулар кызыкчылыктардын эч кандай чыр-жар.

 

шилтемелер

  • Ахмед SH, Кенни PJ, Koob GF, Марку A. Кокаинди колдонуунун күчөшү менен байланышкан гедоникалык аллостаздын нейробиологиялык далилдери. Nat Neurosci.2002;5:625–626. [PubMed]
  • Америкалык психиатриялык ассоциация. Психикалык бузулуулардын диагностикалык жана статистикалык колдонмосу. Америкалык психиатриялык ассоциация; Вашингтон, DC: 1994.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Ойгон приматтагы орто мээнин дофамин нейронунун спикесинин статистикасы. J Neurophysiol. 2007;98:1428–1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Нейрондук жооптордун функционалдык элестетүү күтүүсүнө жана акчалай пайда жана жоготуулардын тажрыйбасына. 2001;30:619–639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, ж.б. Паркинсон оорусунда патологиялык кумар оюндарынын негизинде жаткан функционалдык аномалиялар. Arch Neurol. 2008;65:1604–1611. [PubMed]
  • Cools R. Паркинсон оорусунда L-DOPA дарылоо үчүн когнитивдик функциянын допаминергикалык модуляциясы. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30:1–23.[PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Паркинсон оорусунда Reversal үйрөнүү дары абалына жана натыйжа валенттүүлүгүнө жараша болот. Neuropsychologia.2006;44:1663–1673. [PubMed]
  • Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Паркинсон оорусунда когнитивдик функциянын жакшырышы же бузулушу допаминергиялык дары-дармектердин функциясы жана тапшырма талаптары. Cereb Cortex. 2001;11:1136–1143. [PubMed]
  • Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Паркинсон оорусунда допамин агонист терапиясы менен байланышкан патологиялык кумар оюндары. Неврология. 2003;61:422–423.[PubMed]
  • Эллиотт Р, Ньюман Дж.Л., Лонге О.А., Дикин Дж.Ф. Адамдардын каржылык сыйлыгына striatum жана orbitofrontal кортекстеги дифференциалдык жооп моделдери: параметрдик функционалдык магниттик-резонанстык томографияны изилдөө. J Neurosci. 2003;23:303–307.[PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Аттарыңызды кармаңыз: импульсивдүүлүктү, мээни терең стимулдаштырууну жана Паркинсонизмге каршы дарыларды. Илим. 2007;318:1309–1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Сабиз же таяк менен: Паркинсонизмде когнитивдик бекемдөөнү үйрөнүү. Илим. 2004;306:1940–1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. fMRI менен ойготулган гемодинамикалык мүнөздөмө. Neuroimage. 1995;2:157–165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Паркинсон оорусунда импульсту башкаруу бузулууларын башкаруу. Curr Treat Options Neurol. 2007;9:189–197. [PubMed]
  • Гараван Х, Панкевич Дж, Блум А, Чо Дж.К., Сперри Л, Росс ТДж, ж.б. Кокаинди кумарлануу: баңги заттарды колдонуучулар үчүн нейроанатомиялык өзгөчөлүк жана баңгизат стимулдары. Am J Психиатрия. 2000;157:1789–1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Жалган ачылыш ылдамдыгын колдонуу менен функциялык нейровизуализациядагы статистикалык карталардын босогосу. Neuroimage. 2002;15:870–878.[PubMed]
  • Голдштейн РЗ, Томаси Д, Алиа-Клейн Н, Коттон ЛА, Чжан Л, Теланг Ф, ж.б. Акча градиенттерине субъективдүү сезгичтик кокаинди кыянаттык менен пайдалануучуларды сыйлоо үчүн фронтолимбикалык активдештирүү менен байланышкан. Алкоголдук ичимдиктерге көз каранды. 2007;87:233–240.[КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Григсон PS, Twining RC. Сахаринди кабыл алуунун кокаин менен шартталган басылышы: табигый сыйлыктардын дары-дармек менен болгон девальвациясынын модели. Behav Neurosci.2002;116:321–333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, де Wit H. дени сак волонтерлордун импульсивдүү жана таанып билүү боюнча прамипексолдун төмөн жана орточо курч дозаларынын таасири. J Clin Psychopharmacol. 2008;28:45–51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Примат striatum жүрүм-байланыштуу нейрондук иш боюнча сыйлык күтүү таасири. J Neurophysiol.1998;80:947–963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Адамс CM, Varner JL, Hommer D. Окуяга байланыштуу fMRI менен сыйлык күтүү жана натыйжалардын диссоциациясы. Neuroreport. 2001;12:3683–3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI визуализациясы мээнин ишинин акчалай стимул кечиктирүү тапшырмасы учурунда. Neuroimage. 2000;12:20–27.[PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Системалык неврологияда тегерек талдоо: кош чөмүлүүнүн коркунучтары. Nat Neurosci. 2009;12:535–540. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. Тобокелдикти кабыл алуунун жүрүм-турумдук өлчөмүн баалоо: Balloon Analogue Risk Task (BART) J Exp Psychol Appl. 2002;8:75–84. [PubMed]
  • О'Доэрти Дж.П., Даян П, Фристон К, Критчли Х, Долан РДЖ. Убактылуу айырма моделдери жана адамдын мээсинде сыйлык менен байланышкан окутуу. Нейрон. 2003;38:329–337.[PubMed]
  • Потенза М.Н. карап чыгуу. Патологиялык кумар жана наркоманиянын нейробиологиясы: сереп жана жаңы ачылыштар. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008;363:3181–3189. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Паркинсон оорусунда импульсту башкаруу бузулуулары менен байланышкан клиникалык өзгөчөлүктөр. Неврология. 2006;67:1258–1261.[PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, ж.б. Паркинсон оорусуна чейин тамеки, алкоголдук ичимдиктер жана кофе ичүү боюнча изилдөө. Нейроэпидемиология. 2003;22:297–304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Патологиялык кумар оюндары мезолимбиялык сыйлык системасынын активдешүүсүнүн төмөндөшүнө байланыштуу. Nat Neurosci.2005;8:147–148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, ж.б. Карылык жана эрте стадиядагы Паркинсон оорусу мезолимбиялык сыйлыкты иштетүүнүн бөлүнүүчү нейрондук механизмдерине таасир этет. Мээ. 2007;130:2412–2424. [PubMed]
  • Schultz W. Допамин жана сыйлык менен расмий алуу. Нейрон. 2002;36:241–263.[PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Патологиялык кумар жүрүм-туруму: допаминергиялык агенттер менен Паркинсон оорусун дарылоонун экинчи пайда болушу. Депрессия Anxiety. 2000;11:185–186. [PubMed]
  • Seeman P. Анти-Паркинсон терапиялык потенциалы алардын допамин D2 (Жогорку) рецепторлоруна жакындыгы менен байланышат. Синапс. 2007;61:1013–1018. [PubMed]
  • Шохами Д, Майерс CE, Гроссман С, Сэйдж Дж, Глюк МА, Полдрак Р.А. Пикирге негизделген окутууга кортико-стриаталдык салымдар: нейровизуализация жана нейропсихологиядан алынган маалыматтарды бириктирүү. Мээ. 2004;127:851–859. [PubMed]
  • Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Патологиялык кумар оюндары менен ооруган Паркинсон оорусу менен ооруган бейтаптарда ventral striatal допаминдин релизинин жогорулашы: [11C] raclopride PET изилдөө. Мээ. 2009;132:1376–1385. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Саттон РС, Барто AG. Окууну бекемдөө: киришүү. MIT Press; Кембридж, MA: 1998.
  • Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Паркинсон оорусу же фронталдык же убактылуу бөлүктүн жабыркашы менен ооруган бейтаптардагы ыктымалдык окуу жана кайтаруу жетишсиздиги: допаминергикалык дары-дармектердин мүмкүн болуучу терс таасирлери. Нейропсихология. 2000;38:596–612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Паркинсон оорусунда жаңылык издөө жана зыяндан качуу: асимметриялык допамин жетишсиздигинин кесепеттери. J Neurol Neurosurg психиатрия. 2004;75:972–975. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Примат орбитофронталдык кортексиндеги салыштырмалуу сыйлык артыкчылык. Жаратылыш. 1999;398:704–708. [PubMed]
  • Валентин В.В., Дикинсон А, О'Доэрти Дж.П. Адамдын мээсинде максатка багытталган окутуунун нейрондук субстраттарын аныктоо. J Neurosci. 2007;27:4019–4026.[PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Көз каранды адамдын мээси сүрөттөө изилдөөлөрүнүн негизинде каралат: мээ схемалары жана дарылоо стратегиялары. Neuropharmacology.2004;47 (1-кошумча): 3-13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Допаминдин наркомания жана көз карандылыктагы ролун сүрөттөө. Нейрофармакология. 2009;56(1-кошумча):3–8.[КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Детоксикацияланган кокаинге көз каранды субъекттерде стриаталдык допаминергикалык реакциянын төмөндөшү. Жаратылыш. 1997;386:830–833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Daff-Canning S, de Souza M, Fox S, ж.б. Паркинсон оорусунда патологиялык кумар оюндарынын жана дары-дармектердин ассоциациясынын келечектүү таралышы. Неврология. 2006;66:1750–1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Допамин жооптор формалдуу окутуу теориясынын негизги божомолдоруна ылайык келет. Жаратылыш. 2001;412:43–48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, ж.б. DOMINION изилдөө тобу үчүн. Паркинсон оорусунда домапинергиялык терапия жана импульсту көзөмөлдөө бузулуулары: 3,000ден ашык бейтаптарды кайчылаш изилдөөнүн эң мыкты натыйжалары. Паркинсон оорусу жана кыймыл бузулууларынын 12-эл аралык конгресси; Чикаго, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol тест-кайра сыноо мүнөздөмөлөрү. 2008;16:565–570.[КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Dissociable системалары үчүн пайда жана жоготууга байланыштуу баалуу болжолдоо жана адамдын мээсинде болжолдоо каталары. J Neurosci. 2006;26:9530–9537. [PubMed]