Грелиндин азык-түлүк сыйлыгынын жана керектөөнүн таасири болгон дивергенттүү схемалар: допаминергиялык VTA-акумбэнс проекциясы грелиндин азык-түлүк сыйлыгына таасирин ортомчулук кылат, бирок тамак-ашты кабыл албай (2013)

Keywords

• Ghrelin;
• Тамак-аш түрткү;
• Тамак-аш ичүү;
• Токтукта болсо;
• Operant аналоги;
• тинейджер;
• D1;
• D2

1. тааныштыруу

Бул иш аркылуу жүгүртүүдөгү гормону ghrelin жана бөлүктөр, ошондой эле ашыкча салмактуулук жана табиттин көзөмөлдүн шартында изилдеп жатышат (Skibicka жана Диксон, 2011), Ошондой эле ушул оору жаатында дарылоо мүмкүнчүлүктөрү менен түрткү берген (Кардона Кано жана башкалар, 2012). Ghrelin, ал азык-түлүк алууну көбөйтөт деп жүгүртүүдөгү ичеги пептиддердин (арасында уникалдуу болуп саналатWren et al., 2000, .Нуржигит 2001, Шинтани жана башкалар, 2001 жана Кэллис жана Kangawa, 2002) Атайын кабылдагычтар тарабынан арачылык бир CNS таасири, GHS-R1A (Саломе жана башкалар, 2009 жана Скибикка жана башкалар, 2011) Бир топ адамдар "гомеостатикалык тамактандыруу" катышкан мээ аймактарда жайгашкан (мисалы, энергетикалык тартыштыктын байланыштуу азыктандырууга), гипоталамус жана мээ (Мелис жана башкалар, 2002, Фолконбридж жана башкалар, 2003 жана Olszewski et al., 2003). Жакында эле, бирок, бул гомеостатикалык аймактарда тышкары ghrelin үчүн ролу пайда болду. GHS-R1A да mesolimbic сыйлык негизги бездери азыркы системасы болуп саналат, анткени андай ventral tegmental аймакта сыяктуу тармактарда (VTA) жана ядро ​​accumbens (УИА) (Зигман жана башкалар, 2006 жана Скибикка жана башкалар, 2011), Ошондой эле жок унаасында түрткү жүрүш "гедонисттик тамактандыруу" (башкача айтканда, азык-түлүк, анын пайдалуу касиеттери чогуу башатынын) менен түздөн-түз байланышта тартылган жерлер. Ghrelin бул сайттардын да азык-түлүк алууну кууп алат жана бул таасир, кыязы, тамак-аш азыктарынын түрткү жогорулатуу жана шыктандыруу сыйлык наркын, анын иш-аракет менен байланышкан (Налеид жана башкалар, 2005, Abizaid et al., 2006 жана Скибикка жана башкалар, 2011). Алсак, толугу менен напсиден келемиштер же чычкандардын, ghrelin peripherally же борбордон (анын ичинде түздөн-түз VTA салып) колдонулган бир өскөн тамак алып келет, ошондой эле тамак-аш сыйлык жүрүм-турум (Налеид жана башкалар, 2005, Перелло жана башкалар, 2010, Скибикка жана башкалар, 2011 жана Скибикка жана башкалар, 2012б), Мисалы, көбүрөөк бир прогрессивдүү катышы operant тартибине кант сыйлык үчүн рычаг-басуу байкалган. Бул иш-аракеттер сыйлык жүрүм-турумун, кыянаттык менен спирт ичимдиктерин жана дары каражаттарынын, ошондой эле тамак-аш үчүн гана эмес, бекемдөө үчүн mesolimbic сыйлык системасында ghrelin үчүн өнүгүп келе жаткан ролун чагылдырат (Диксон жана башкалар, 2011). Маанилүүсү, тамак-аш ажыратылган келемиштер аныкталган деп ghrelin салыштырмалуу деӊгээлге тойбос напсиден жана жаныбарлар үчүн азык-түлүк сыйлык жүрүм-талап кыларын эле, тойгондон сигналдарды ашуун отурган азык-түлүк жүйөөсү боюнча ghrelin бул таасири. Андан сырткары, чындык деп ghrelin чакыруунун блокада гана эмес, системалуу эмес, ошондой эле VTA тандап ичинде (Скибикка жана башкалар, 2011), Тамак-аш сыйлык жүрүм-бир күчтүү бөгөт жыйынтыктар азык-түлүк сыйлык ghrelin сигнал маанилүүлүгүн жана зарылдыгын баса көрсөтүп турат.

VTA деъгээлинде Ghrelin аракеттер азык-түлүктү жана жүйөлүү жүрүм кууп жетиштүү, GHS-R1A аркылуу белги талап кылат окшойт таасирлери (Abizaid et al., 2006 жана Скибикка жана башкалар, 2011). Таң калыштуусу, Грелиндин VTAдагы сыйлыкты илгерилетүү иш-аракеттеринин төмөнкү агымы чындыгында чечилбей келет. VTA ичинде грелин опиоиддик, NPY жана GABAergic сигнализацияны ишке ашырат (Abizaid et al., 2006 жана Скибикка жана башкалар, 2012a). Ошентсе да, VTA тинейджер нейрондор, мурда ghrelin кабылдагычтарга билдирүүгө көрсөтүлгөн (Abizaid et al., 2006), грелиндин азык-түлүк сыйлыгына тийгизген таасири үчүн акыркы VTA максаты болушу мүмкүн. Даамдуу / пайдалуу азыктар VTA допамин нейрондорун жана допамин сигналын NAc сыяктуу тандалган CNS аймактарында иштетип, азык-түлүк сыйлыгынын жүрүм-турумун стимулдаштырат (Эрнандес жана Hoebel, 1988 жана Жусуп менен Hodges, 1990). Бул ачарчылыктан Бирок, тинейджер релиз катуу тамак-аш үчүн жүйөлүү жүрүм-туруму менен байланыштыруу, ал тинейджер Өлө синтездөө албаган чычкандардын негизги азыктандыруу үчүн да зарыл болуп калды да белгилей кетүү керек (Cannon et al., 2004). Грелин менен дофаминдин ортосундагы функционалдык байланыш, грелиндин VTA допамин нейрондорунун ишине тийгизген таасири, ошондой эле VTA допаминергиялык нейрондорунун грелиндин азык-түлүк сыйлыгына тийгизген таасири үчүн керек экендиги менен сунушталат (Abizaid et al., 2006 жана Вайнберг жана башкалар, 2011). Бирок, VTA тинейджер нейрондун сайттарга бир нече долбоор жана НАК менен тинейджер белги азык-жүйөлүү жүрүм ghrelin боюнча VTA-кууп таасиринен талап кылынат же толугу менен изилденбеген бойдон калууда. Мындан тышкары, ghrelin да НАК жылы тинейджер чыгаруу менен тыгыз байланышта болгон, атап айтканда, жаңылык көздөгөн тамак же жоопкерчиликтерге умтулгусу башка жүрүм-турум, контролдоо, катышып жатат (Бардо жана башкалар, 1996 жана Hansson et al., 2012).

ушул изилдөөнүн, биз VTA азык-түлүк түрткү жүрүм-туруму жана / же тамак-аштын боюнча ghrelin таасири боюнча жумшаган гипотеза НАК менен белги тинейджер алуучуга талап сыналган. Ушул максатта, VTA ghrelin аркылуу алынган азык-түлүк жана тамак-аш ичүү түрткү жүрүм-прогрессивдүү катышы синхрондук НАК тинейджер белги блокада менен бирге сахароза парадигмасы үчүн дүлөй-басуу-жылы баа берилди. өзүнчө изилдөө биз тинейджер 1 (D1) кабылдагычтар жана тинейджер 2 кабылдагыч (D2) сыяктуу жеке салымын сыналган. Мындан тышкары, УАК тинейджер сигнал ички ghrelin салымын изилдөө үчүн, биз бул тинейджер кабылдагычтар азык-түлүк сыйлык жүрүм ачка-кууп өркүндөтүү бир ролду ойнойт да аныкталган. Акыр-аягы, УАК тинейджер сигналдаштыруунун менен endogenously бийик ghrelin молекулярдык кесепеттерге баа берүү үчүн, биз НАК тинейджер кабылдагычтар жана энзимдердин РНК көрсөтпөө жөнүндө ачкачылык / тамак-аш ажыратууга таасири аныкталган.

2. Материалдар жана ыкмалар

жаныбарлар: Эркектердин Спраг-Доули келемиштери (200–250 г, Чарльз Ривери, Германия) 12 сааттык жарык / караңгы айлампада жайгаштырылган (таңкы саат 6да күйөт) үзгүлтүксүз чув жана суу бар ад либитум өз торунун. Бардык мал-жоболору этикалык уруксаты менен жана Gothenburg Институттук Animal сактоо жана пайдалануу боюнча комитет колдонмолору институтун ылайык ишке ашырылган.

хирургия: Жүрүм-турумдук изилдөөлөрдөгү бардык келемиштерге гид кануласы (26 ченегич; Пластмассалар бири, Раноке, ВА) орнотулган, андан кийин бир тараптуу, эки тараптуу сайуулар үчүн VTA жана NAc кабыгына багытталган. Кетамин анестезиясы колдонулган. Каннулалар максаттуу жерден 1.5 мм жогору жайгаштырылып, микроинъекциялар үчүн гид канулалардан 1.5 мм узундуктагы инжектор колдонулган. VTAны максаттуу кылуу үчүн төмөнкү координаттар тандалды Скибикка жана башкалар. (2011): Ортоңку сызыктан ± 0.75, брегмага чейин 5.7 мм, баш сөөктөн 6.5 мм вентраль, инжектор менен баш сөөгүнө 8.0 мм вентраль багытталган. NAc кабыгы үчүн төмөнкү координаттар колдонулган (өзгөртүлгөн Кварта жана башкалар. (2009): Ортоңку сызыктан ± 0.75, алдыңкы бегмадан 1.7 мм, баш сөөгүнөн 6.0 мм вентраль, инжектор 7.5 мм вентраль багытталган). Каннулалар баш сөөгүнө тиш акрил цемент жана зергер бурамалары менен бекитилип, обтуратор менен жабылган, буга чейин айтылгандай (Скибикка жана башкалар, 2009). Бардык келемиштерде, VTA жана NAc экөө тең микроинъекция болгон жер, изилдөө учурунда колдонулган бир эле микроинъекция көлөмүндө (0.5 мкл) индия сыяны микроинъекциялоо жолу менен текшерилген. Туура жайгаштырылган сабактар ​​гана (2-сүрөт) Маалыматтарды талдоо киргизилген.

2.1. Operant аналоги тартиби

Оперантты кондиционерлөө боюнча эксперименттер чычкандардын операнттык кондиционердик бөлмөлөрүндө өттү (30.5 × 24.1 × 21.0 см; Мед-Ассошиэйтс, Джорджия, ВТ, АКШ). Оперантты кондиционерлөө үчүн колдонулган окутуу тартиби мурунку изилдөөлөргө ылайыкташтырылганla Fleur et al., 2007 жана Hansson et al., 2012). Сахарозага оперативдүү машыгууну жеңилдетүү үчүн, келемиштер азык-түлүктүн жумшак чектелишине дуушар болушкан, анын жүрүшүндө баштапкы дене салмагы бир жуманын ичинде акырындык менен 90% га чейин кыскарган. Операнттуу кутучаларга жайгаштыруудан мурун, чычкандар сахарозанын гранулдарына дуушар болушкан (45 мг сахароздук гранулдар; тест Diet, Richmond, IN, АКШ) үйдүн капас чөйрөсүндө, бери дегенде, эки жолу болгон. Андан кийин, чычкандар сахарозанын гранулдарын кысымга алууну FR1 графигинин туруктуу катышы менен, күнүнө 2 сеанс менен жүргүзүүнү үйрөнүштү. FR1де жигердүү рычагга бир жолу басуу натыйжасында бир сахароза таблеткасы жеткирилген. Бардык FR сессиялары 30 мүнөткө созулган же келемиштер 50 гранул тапканга чейин, кайсынысы биринчи болуп пайда болду. Көпчүлүк келемиштер 50-5 күндөн кийин сеанс критерийине 7 гранулга жетишти. Активдүү эмес рычагдагы басуулар жазылып алынган, бирок программаланган натыйжа болгон эмес. FR1 график сессиялары FR3 жана FR5 менен коштолгон (башкача айтканда, бир гранулга 3 жана 5 пресс). FR5 графигинен кийин чычкан сыйлык алууга даяр болгон жумуштун көлөмүн аныктоо үчүн, сыйлыктын наркы кийинки ар бир сыйлык үчүн акырындык менен көбөйтүлүп турган прогрессивдүү катыш (PR) графиги менен коштолду. Жооптун талабы төмөнкү теңдемеге ылайык жогорулады: жооптун катышы = (5e (0.2 × инфузия саны)) - 5 төмөнкү катарлар аркылуу: 1, 2, 4, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50 , 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268, 328. PR сессиясы чычкан 60 мүнөт ичинде сыйлык ала албай калганда аяктады. Бир сессияда тапкан азык-түлүк гранулдарынын саны үч сессия катары менен 15% дан көп айырмаланбаса, жооп берүү туруктуу деп эсептелген. Көпчүлүк учурларда, жооп 5 сессиянын ичинде турукташкан. Ошол убакытта талап кылынган критерийлерге жете элек келемиштер кошумча сабактарда окутулган. PR тест күнүнө 1 сессияда өткөрүлдү. Кийинчерээк келемиштер 1 саат чау ичүүнү өлчөө үчүн үй капастарына которулган. Тренингдин аягында жана хирургия жана тестирлөө башталганга чейин, келемиштер бар болчу ад либитум кадимки Chow мүмкүнчүлүгү.

2.2. Drugs

Acylated келемиш грелин (Tocris, Бристол, Улуу Британия) VTAга 1.0 мкг дозада жасалма мээ-жүлүн суюктугу (aCSF) менен унаа (жана башкаруу) катары киргизилген. Грелиндин 1.0 мкг дозасы кантка жооп берүүчү оперативдүүлүктү жогорулатат жана VTAга жеткиргенде орексигендик реакцияны пайда кылат (Налеид жана башкалар, 2005 жана Скибикка жана башкалар, 2011). D1 сымал рецептордук антагонист, SCH-23390, NAcка 0.3 мкг (Токрис) дозасында киргизилген, aCSF автоунаа (башкаруу) катары колдонулган. Азык-түлүктөн ажыратууну изилдөө үчүн, баштапкы 0.5 мкг дозанын таасири жоктугунан дозасы 0.3 мкг чейин көбөйгөн. SCH-23390 - D1 сымал допаминдик рецепторлорго салыштырмалуу D1000 сымал аффинисттүүлүгү менен D1 сымал допамин рецепторлорунун күчтүү жана тандалма антагонисти (Барнетт ж.б., 1986). Бул D1 жана D5 кабылдагыч үчүн окшош жасаары (Барнетт ж.б., 1992) демек, бүткүл изилдөө учурунда биз анын D1 сыяктуу рецепторлорду блоктоо жөндөмүнө кайрылабыз, бул термин D1 жана D5 рецепторлорун камтыйт. SCH-0.3 баштапкы 23390 мкг дозасы (Гримм жана башкалар, 2011). NAc кабыгына куюлган бул дозанын активдүү эмес рычагдагы иштешине таасир этпестен сахарозанын эритмесин жеткирүүгө жупташкан таянычтын басуусун азайтууда эффективдүү экени көрсөтүлгөн. Допамин D2 рецепторлорунун антагонисти, этиклоприд гидрохлориди (Токрис) NAcге aCSF менен унаа (башкаруу) катары колдонулган. Этиклоприддин баштапкы дозасы (1.0 мкг) негизделген (Лавиолетт жана башкалар, 2008) бирок тамак-аштан ажыратуу боюнча изилдөөдө 1.5 мкг чейин көбөйгөн. Бардык дары-дармектер aCSF 0.5 мкл көлөмүндө жеткирилген.

2.3. эксперименталдык дизайн

Бардык келемиштер жарык циклинин башында NAc жана VTA багытындагы ийнелерди алышты, экинчи инъекцияны операнттык тестирлөө башталганга чейин 10 мин. Бардык шарттар эң аз дегенде 48 с менен бөлүнүп, тең салмактуу түрдө чуркады, мисалы, ар бир чычкан төрт шартты тең алды: биринчи унаа же допамин рецепторунун антагонисти NAcке, андан кийин 10 мүнөт өткөндөн кийин, унаа же грелин VTAга. Ар бир келемиш үчүн көп тараптуу VTA жана NAc багытталган. Ар бир эксперименттин чоо-жайы ошондой эле сүрөттөлөт 1-сүрөт.

2.3.1. ghrelin айынан азык-түлүк сыйлык чау алууда боюнча D1 сыяктуу кабылдагыч Курчоодогу Effect

максаттуу VTA жана НАК кийин Responses текшерилген (n = 12-14) дары-дармектерди төрт шарттан кийин төмөнкүдөй шартта жеткирүү: 1) контролдоо абалы (NAc жана VTAга унаа чечимдери), 2) NAc унаа + VTA 1.0 мкг грелин, 3) NAc 0.3 мкг SCH-23390 + VTA унаа, 4 ) NAc 0.3 мкг SCH-23390 + VTA 1.0 мкг грелин. Тестирлөө каныккан абалда жүргүзүлдү (караңгы цикл мезгилинен кийин). Эксперименттик күндөрү, 120 мүнөт операнттык тестирлөөдөн кийин чычкандар үй капастарына кайтарылып, чау кабыл алуу 1 сааттын ичинде үйдүн капас чөйрөсүндө өлчөндү (1-графиктегидей, 1-сүрөт). Бул жолу чекити VTA ghrelin дозасы сайылгандан кийин үчүнчү саат туура келет, бир orexigenic жооп учурунда мындан ары да күтүүгө болот, ghrelin колдонууга убакыт жолун изилдеп, мурунку өткөрүлгөн изилдөөлөрдүн негизинде, борбордон башкарган же peripherally ( Wren et al., 2000 жана Фолконбридж жана башкалар, 2003) Жана ушундай эксперименталдык орнотуп колдонгон мурунку изилдөөлөр.

2.3.2. ghrelin айынан азык-түлүк сыйлык чау алууда боюнча D2 кабылдагыч Курчоодогу Effect

максаттуу VTA жана НАК кийин Responses текшерилген (n = 7) дары-дармектерди төрт шартта төмөнкүдөй шартта жеткирүү: 1) контролдук абал (NAc жана VTAга унаа эритмелери), 2) NAc унаа + VTA 1.0 мкг грелин, 3) NAc 1 мкг этиклоприд гидрохлориди + VTA унаа, 4) NAc 1 мкг этиклоприд гидрохлориди + VTA 1.0 мкг грелин. Тестирлөө каныккан абалда жүргүзүлдү (караңгы цикл мезгилинен кийин). 120 мүнөт операнттык текшерүүдөн өткөндөн кийин чычкандар үй капастарына кайтарылып берилди жана чау кабыл алуу үйдүн капас чөйрөсүндө 1 сааттын ичинде өлчөндү (1-графиктегидей, 1-сүрөт) грелин ортомчулугундагы орексигендик эффект чау гранулдарын кечигип жайгаштыргандан кийин дагы деле бар (2 сааттан кийин).

2.3.3. D1 сыяктуу жана D2 кабылдагыч Курчоодогу Effects (өзүнчө же аралаш) ghrelin айынан чау жалгыз алууда жөнүндө

Мурунку эксперименттерде чау жегенде алынган натыйжалар сахарозанын оперант парадигмасындагы мурунку таасири же 2 саат кечигүүсү менен аралашпагандыгын тастыктоо үчүн, өзүнчө изилдөө жүргүзүп, биз NAc жеткирүүнүн натыйжаларын изилдедик эки дофаминдик рецептордук антагонист жалгыз же VTA грелин айынан 2 жана 3 ч тойгон чычкандарга тамак-аш ичкенде (n = 10–11; 2-графиктегидей, 1-сүрөт). Бул учурда, чычкандар чау өлчөө алдында операнттык кондиционер парадигмасына дуушар болгон эмес. Ошентип, азык-түлүк алууну максаттуу VTA жана NAc дары-дармектерин төрт шарттан кийин төмөндөгүдөй шартта жеткиргенден кийин өлчөнгөн: 1) контролдоо абалы (NAc жана VTAга унаа чечимдери), 2) NAc унаа + VTA 1.0 мкг грелин, 3) NAc дофамин рецепторлорунун антагонисти + VTA транспорту, 4) NAc допамин-рецепторлорунун антагонисти + VTA 1.0 мкг грелин. Алгач, допаминдик рецепторлордун эки антагонистин өзүнчө изилдедик, мындай шартта, 3 жана 4-шарттарда, келемиштердин бир тобу 0.3 мкг SCH-23390, ал эми башка топ 1 мкг этиклоприд гидрохлоридин алышкан. 3 күндөн кийин калыбына келгенден кийин, ар бир топтогу келемиштердин болжол менен жарымы 3 жана 4 шарттарындагы эки антагонисттин айкалышы менен кайрадан сыноодон өткөрүлдү. Ушул 3 тажрыйбанын ар биринде дарылоонун ортосунда тең салмактуу долбоор колдонулган, мурдагыдай эле (бардыгы чычкандар ар бир экспериментте бардык шарттарды алды, натыйжаны субъективдүү салыштыруу үчүн). Өлгөндөн кийин канулалардын абалы мурдагыдай эле текшерилген. Көрсөтүлгөн маалыматтарга, VTA жана NAc жетти деп ырасталган ийне жайгаштырылган чычкандар гана кирет.

2.3.4. ачарчылыкты айынан азык-түлүк сыйлык чау алууда боюнча D1 сыяктуу жана D2 кабылдагыч Курчоодогу Effect

тинейджер сезгич Душмандарыбыз 2 ар түрдүү тажрыйбаларга текшерилген. Биринчи экспериментте жооптор даректүү УАК (кийин текшерилгенn = 20) транспорт каражатын же D1 сыяктуу рецептордук антагонистти жеткирүү (0.5 мкг SCH-23390). Тестирлөө ачка абалда жүргүзүлдү (караңгы цикл мезгилине чейин тамак-аш чектелгенден кийин). Экинчи экспериментте жооптор максаттуу NAc кийин каралды (n = 7) транспорт каражатын же 1.5 мкг NAc этиклоприд гидрохлоридин жеткирүү. Тестирлөө орозо абалында жүргүзүлдү (караңгы цикл мезгилинде тамак-аш чектелгенден кийин; 3-графикте көрсөтүлгөндөй, 1-сүрөт).

2.3.5. НАК жылы тинейджер байланыштуу ген сөз менен ачарчылыкты айынан өзгөрүүлөр

Ачарчылыкты-кууп негизги тандалган тинейджер байланыштуу гендер [тинейджер кабылдагыч D1A, D2, D3, D5, catechol-O-methyltransferase (COMT) жана monoamine энзим A (MAO)] жана ген сөз өзгөртүүлөрдү НАК өлчөнгөн.

2.3.6. РНК обочолонуп жана РНК сөз айкашы

Мээлер тез арада алынып, NAc мээдеги матрицанын жардамы менен ажыратылып, суюк азотко тоңдурулуп, кийинчерээк mRNA экспрессиясын аныктоо үчүн -80 ° C температурада сакталды. Айрым мээ үлгүлөрү Циазолдо (Циаген, Хилден, Германия) Ткани Лизерди (Циаген) колдонуп гомогендештирилген. Жалпы РНК RNeasy Lipid Tissue Mini Kit (Qiagen) колдонуп, кошумча DNAse дарылоосу менен (Qiagen) алынган. РНКнын сапаты жана саны спектрофотометриялык өлчөөлөр менен бааланган (Nanodrop 1000, NanoDrop Technologies, АКШ). CDNA синтези үчүн iScript cDNA синтезинин топтому (BioRad) колдонулган. Чыныгы убакытта RT PCR TaqMan аркылуу жүргүзүлдү^® on-line каталогунан тандалган максаттуу гендер үчүн зонд жана праймер топтомдору (Колдонулган Биосистемалар). Гендин экспрессиясынын мааниси C_t методу ( Livak жана Schmittgen, 2001), Мында ад либитум семиз тобу калибрлөөчү дайындалган эле. Glyceraldehyde-3-кездешүүчү dehydrogenase (GAPDH) шилтеме гендин катары колдонулган.

2.3.7. статистикалык анализ

Бардык жүрүш параметрлери кайталап чаралар дисперсиясы талдоо текшерилген (ANOVA) кийин Постту туз Tukey HSD тестин ылайыктуу же студенттик t эки гана шарттар салыштырганда эле сыноо. Бардык статистикалык анализдер GraphPad программасын пайдалануу менен жүргүзүлдү. Айырмачылыктар боюнча олуттуу маселелер каралды p <0.05.

3. Жыйынтыгы

3.1. D1 сыяктуу кабылдагыч блокада таасири (УАК) VTA ghrelin айынан азык-түлүк сыйлык чау алууда жөнүндө

D1 сыяктуу кабылдагычтарга иши VTA ghrelin айынан азык-түлүк сыйлык жүрүм-жылы D1 сыяктуу күтүлбөгөн душманын менен Pretreatment таасири (SCH-23390) кант үчүн жооп ghrelin айынан operant сыналган жогорулатуу үчүн зарыл экендигин аныктоо үчүн. бир жолу ANOVA төмөнкүдөй пост туз Tukey сыноо (F_(3,33) = 11.1, p <0.0005; F_(3,33) = 3.7, p <0.01; F_(3,39) = 3.6, p <0.05 сыйлык үчүн, жигердүү рычаг жана chow тиешелүүлүгүнө жараша) грелиндин алган сыйлыктарынын санын көбөйтүү үчүн олуттуу таасирин көрсөттү (p <0.0005; 3-сүрөтА), активдүү дүлөй пресс саны (p <0.05; 3-сүрөтB), жана чау керектөө (p <0.05; 3-сүрөтC). жүрүм-туруму байланышкан параметрлерге жараша тиешесин бергиле, сооп таап, активдүү дүлөй машиналар менен, ачык-айкын SCH-23390 Pretreatment тарабынан бөгөлгөн ( 3-сүрөтA, B). жигердүү куралы боюнча аракет ар кандай дарылоо топтордун ортосундагы олуттуу деле айырмаланбайт жашы жете элек болуп, жок ( 3-сүрөтB) бул дарылоо иш багытталган өзгөртүүлөрдү бүдөмүк эмес максат пайда эмес, деген. ghrelin кийин байкалган Chow hyperphagia VTA SCH-23390 Pretreatment тарабынан белгиленет жана өзгөртүлөт эмес, кирип microinjected болду ( 3-сүрөтC). Бул маалыматтар NAc кабыгындагы допамин жана D1 сыяктуу рецепторлор грелиндин төмөнкү агымында экендигин жана VTA башкарган грелиндин азык-түлүк сыйлыгынын жүрүм-турумуна таасирин тийгизиши үчүн зарыл экендигин көрсөтөт. Бирок, алар грелиндин чөөнү көбөйтүүсү үчүн маанилүү эмес. SCH-23390 менен NAc дарылоо эч кандай натыйжа берген жок тары тамак-аш же чау алуунун жооп operant же жөнүндө ( 3-сүрөт).

3.2. VTA ghrelin айынан азык-түлүк сыйлык чау алууда боюнча D2 блокада (УАК) таасири

D2s боюнча иш-түлүк сыйлык жүрүм VTA ghrelin айынан бийиктикте билдирүү үчүн зарыл болгон-бербесин аныкташ үчүн, сахароза operant жүрүм ghrelin-жасалма көбөйтүү боюнча тандалма D2 душманын (eticlopride гидрохлориддин) менен Pretreatment таасири сыналган. Бир жолу Дисперс дары-дармекке олуттуу таасир көрсөткөн (F_(3,18) = 9.5, p <0.0005; F_(3,18) = 8.1, p <0.001; F_(3,39) = 3.8, p <0.05 сыйлык үчүн, жигердүү рычаг жана chow тиешелүүлүгүнө жараша). Post Tukey тестинен алынган сыйлыктардын кыйла жогорулагандыгын көрсөттү (p <0.01; 4-сүрөтА) жана активдүү дүлөй сүрөтү (p <0.01; 4-сүрөтB) eticlopride Pretreatment менен бөгөттөлгөн ghrelin дарылоо кийин. жигердүү куралы боюнча аракет ар кандай дарылоо топтордун ортосундагы олуттуу деле айырмаланбайт жашы жете элек болуп, жок ( 4-сүрөтB). маалыматтарды жооп operant айырмаланып, eticlopride Pretreatment чау алууда менен ghrelin-жасалма көбөйтүү өзгөрткөн жок (p <0.05; 4-сүрөтC). Бул айкалыштырылган изилдөөдө өз ара аракеттешүү алдын-ала дарылоо × грелиндин ортосунда эки тараптуу ANOVA тарабынан тастыкталды: F_(1,24) = 4.8, p <0.05; активдүү рычагдык пресстер: F_(1,24) = 4.7, p <0.05, бирок чай ичүү эмес. Ошентип, D2 рецепторлору грелин тарабынан сыйлыкка байланыштуу жүрүм-турумдардын өзгөрүшүнө түрткү берүү үчүн колдонулушу мүмкүн, бирок чау керектөө эмес.

3.3. D1 окшош жана / же D2 сезгич блокада (УАК) VTA ghrelin айынан чау башатынын боюнча таасири

Чопту азыктандырууга эки допамин антагонистинин таасиринин жоктугун дагы бир жолу текшерүү үчүн, биз изилдөөнү ушул жолу эч качан оперативдик кондиционер парадигмасына дуушар болбогон чычкандарда жасадык. Бул тастыктоо изилдөө үчүнчү тестти камтыйт, анда биз D1 сыяктуу жана D2 рецепторлорунун антагонисттеринин НТАга VTA грелинге негизделген тамак-ашты кабыл алуусуна биргелешип жеткирүү таасирин изилдедик. Чоуну ичүү ВТА грелин менен сайылгандан кийин 2 саатта көбөйгөн (ANOVAнын бир жолу: F_(3,30) = 6.4, p <0.005 жана F_(3,27) = 9.0, p <0.0005 D1 жана D2 кабылдагыч изилдөө үчүн) жана бул D1 окшош (же 5-сүрөтA) же D2 сезгич окуянын ( 5-сүрөтB). Акыркы тестте, эки допаминдик рецептордук антагонисттин биргелешкен таасирин изилдеп, биз VTA грелелинин 3 сааттык убакытка чейин олуттуу таасирин аныктай алган жокпуз, балким, бул изилдөөгө зарыл болгон үч эселенген паренхималык инъекциянын таасирин чагылдырганбыз. ANOVA дарылоонун олуттуу таасирин көрсөткөн бир жолу (F_(3,30) = 9.6, p <0.0005). VTA грелин жеткирилгенден кийин тамак-ашты кабыл алуу 3 сааттык мааниде жетишти, бирок бул кайрадан допаминдик рецепторлордун антагонисттерин НАКка кошо колдонуу менен басылган жок ( 5-сүрөтC). НАК да тинейджер кабылдагыч антагонисттер комплекстүү өтүнмө эч кандай таасир этпегендигин Эскертүү тары тамак тууралуу.

3.4. ачарчылыкты айынан азык-түлүк сыйлык чау алууда боюнча D1 сыяктуу жана D2 кабылдагыч Курчоодогу Effect

Азык-түлүк жетишсиздиги оперативдүү жооп берүүнү да, 1 ч чау ичүүнү да көтөрөт; чычкандар ачка болгондо активдүү рычагды эки эсе көп басышкан жана 1 саат өлчөө чекитинде үч-алты эсе көп чайканган (унаа абалын салыштыр Fig. 3 жана 4). НАК сөөктөрүндө D1 окшош кабылдагычтардын блокадниктеринин олуттуу алынган азык-түлүк, белектерин качан азайтуу катары бааланган азык-түлүк сыйлык жүрүм ачарчылыкты айынан жогору кыскарган (p <0.01; 6-сүрөтА) жана активдүү дүлөй сыккычына кыскаруусу (p <0.01; 6-сүрөтB). Бул дарылоо азык-ажыратуу-жасалма чау алууда кандайдыр бир олуттуу таасирин тийгизе алган жок ( 6-сүрөтC). азык-түлүк сыйлык жүрүм-чажыт кабыгы кыйла кыскарды ачарчылыкты айынан бийиктикте бир D2 душманын куюунун алынган азык-түлүк, белектерин азайышына катары баа кийин (p <0.01; 7-сүрөтA). Ар бир чычкан НАК жылы D2 блокада кийин анын активдүү жагын басып кыскарган да таасири тездик менен алып (p = 0.08; 7-сүрөтB) рычагды басууда жогорку баштапкы өзгөрүлмөлүүлүккө байланыштуу (стандарттык ката = унаа үчүн 86 жана дары-дармек үчүн 41, унаага активдүү рычагды басуу аралыгы 57ден 707ге чейин). Маалымат топтомунан эң жогорку жооп берген чычканды алып салуу p = 0.001. Белгиленгендей, алынып салынган чычкан унаада 707 пресс, ал эми баңги затта 303 гана прессти көрсөткөн, ошону менен бирге жалпы тыянакты колдогон. Дофаминдик рецепторлордун антагонисттери да жигердүү эмес рычагга басым жасоону өзгөрткөн эмес. Чау ичүү NAcтеги D2 блокадасы менен өзгөргөн эмес ( 7-сүрөтC).

3.5. НАК жылы тинейджер байланыштуу ген сөз менен ачарчылыкты айынан өзгөрүүлөр

Overnight орозо НАК менен байланыштуу ген бир нече тинейджер менен РНК сөз боюнча олуттуу таасир эткен. тинейджер кабылдагыч D2 менен РНК билдирүү тинейджер кабылдагыч D5 РНК жогору, ал эми бир кыйла кыскарган. Тинейджер кабылдагыч D1, D3, COMT жана MAO mRNAs түн орозо менен өзгөргөн эмес (8-сүрөт). D1 жана D2 кабылдагычтар CNS жылы D3 жана D5 болушу дагы чектөө көп, ал эми мээнин ичинде абдан көп тинейджер сезгич болуп саналат. Ошондуктан биз D5 үчүн D1 кабылдагыч accumbens менен РНК көлөмүн салыштырганда 2% келди; ушундай мамиле D3 жана D2 үчүн аныкталган (маалыматтар көрсөтүлгөн жок). Ошентип, бул жерде биз D1 жана D2 кабылдагычтар НАК аныкталган жалпы тинейджер кабылдагыч РНК гана кичине эле бөлүгүн көрсөтөт, ал эми НАК ичинде тинейджер кабылдагыч РНК көпчүлүгү D3 жана D5 кабылдагыч деп турат экендигин тастыктап турат.

4. талкулоо

Учурдагы изилдөөнүн негизги ачылыштары, NAc кабыгындагы допаминдик сигнал берүү грелиндин азык-түлүк сыйлыгына тийгизген таасиринин зарыл болгон төмөнкү ортомчусу экендигин көрсөтүп турат. Жыйынтыктары NAc кабыгындагы D1 сыяктуу жана D2 рецепторлору грелин активдештирилген схеманын негизги компоненттери экендигин жана VTA колдонулган грелиндин азык-түлүк сыйлыгынын жүрүм-турумуна өз таасирин тийгизиши үчүн маанилүү экендигин көрсөтүүдө. NAcтеги (кабыктагы) D1 сыяктуу жана D2 рецептордук сигнал берүү, грелиндин чөөнү көбөйтүүсү үчүн маанилүү эмес. Бул маалыматтар грелин үчүн азык-түлүктү бекемдөөгө каршы азык-түлүк алууну көзөмөлдөөчү нейрон максаттарындагы айырмачылыкты көрсөтүп турат. Акыр-аягы, биздин ачылыштар, бул схема, ошондой эле эндогендик грелин менен алектенгендиктен, ачарчылык абалында, жүгүртүлүүчү грелин деңгээли көтөрүлгөндө, азык-түлүк сыйлыгынын жүрүм-туруму үчүн NAc тинейджердик сигнал талап кылынат.

Кызыктуусу, ал ghrelin dopaminergic системасына таасир бар экенин ачык-айкын, ал эми (Abizaid et al., 2006, Джерлхаг жана башкалар, 2007, Кавахара жана башкалар, 2009 жана Вайнберг жана башкалар, 2011), бул грелиндин азык-түлүк сыйлыгына тийгизген таасири үчүн допамин-кабылдагыч NAc сигналын талап кылаарын көрсөткөн биринчи изилдөө (бул учурда D1 сыяктуу жана D2 сигнализациясы). Бул табитти контролдоо менен байланышкан башка гормондор же нейропептиддер мезолимбиялык допамин тутуму менен күтүүсүз байланышта экендиги жакында эле маанилүү маселе катары чыкты. Мисалы, лептин, грелин сыяктуу, VTAдагы допамин нейрондорунда кабылдагычтарга ээ; бул лептинге сезгич допаминергиялык нейрондордун көпчүлүгү стриатумга чыкпайт, тескерисинче, амигдаланы инервирлейт (Hommel et al., 2006 жана Лешан жана башкалар, 2010). Melanocortin, бир anorexic агент үчүн кандай алдын ала мүмкүн айырмаланып VTA кабылдагычтары менен күчтүү anorexigenic neuropeptide, иш жүзүндө striatum менен dopaminergic ишин жана тинейджер бошотулушун жогорулатат, ачык-аш ичүү жүрүм-турумду азайтуу (Torre жана Celis, 1988, Линдблом жана башкалар, 2001 жана Конус, 2005). татаал дагы бир катмары ghrelin таасирин боштондукка dopamine- тамак-аш болушу көз каранды болуп жатканын көрсөткөн маалыматтар менен кошо алынат: ghrelin башкаруу кийин жегенге уруксат келемиштер менен ghrelin peripherally колдонулушу менен гана microdialysis тарабынан НАК тинейджер көлөмүн көбөйүп кетти (азыркы изилдөөгө арналган эксперименталдык шарттарда сыяктуу), ал тургай тамак-аш үчүн уруксат берилген ошол жылы ghrelin тарабынан тыюу салынган (Кавахара жана башкалар, 2009), VTA таасир Жакында эле түрдүү наркотикалык белги жол тартууга көрсөтүлгөн (Кавахара жана башкалар, 2013). Бул эки мисал азыктандыруучу пептиддердин, азык-түлүктүн жеткиликтүүлүгү менен дофаминдин ортосундагы өз ара байланыштын татаалдыгын баса белгилеп, грелиндин допамин системасына тийгизген таасирин изилдөөчү азык-түлүк сыйлыгынын жүрүм-турумун изилдөөнүн маанилүүлүгүн баса белгилейт.

натыйжалары абдан кызыктуу жагдай, тамак-аш vs. жүйөөсү боюнча НАК тинейджер кабылдагыч Курчоодогу карама-каршы натыйжа болуп саналат. Белгилей кетчү жагдай, биз 2 көз карандысыз изилдөө VTA ghrelin айынан азык-түлүк алууда боюнча тыюу НАК тинейджер сигналдаштыруунун таасири жоктугун тастыктады: бир парадигманын азык- түлүктүн өлчөө кант сыйлык жеп турган operant жооп сыноо (үчүн кийин дароо эле кийинки өзгөртүлүшү мүмкүн чау алуучу) жана башка бир гана тамак-аш ичүү чейин operant тестирлөө эле жаныбарлар менен өлчөнгөн. Андан тышкары, Экинчи экспериментте биз НАК тинейджер D1 сыяктуу жана D2 кабылдагыч аркылуу белги гипотезаны колдоо жогорулатуу НАК да тинейджер кабылдагыч антагонисттер биргелешкен иш-арыз көрсөтө алат, VTA ghrelin айынан азык-түлүк алууда эч кандай натыйжа берген эмес ghrelin hyperphagia үчүн талап кылынбайт. Душмандарыбыз VTA ghrelin айынан азык-түлүк түрткү жүрүм-турумун токтото экенин менен бирге кабыл алынган, бул жамааттык натыйжасы бир бутагы тамак контролдоочу жана башка тамак-аш түрткү / сыйлык менен VTA ghrelin агым Нейро-схемотехникасын бир таянып, сунуш. Ал азык-түлүк ghrelin түрткү бирок алууну эмес, өзгөртүүгө тинейджер пайдаланат окшойт. Буга чейин биз VTA ghrelin neuropeptide Y VTA бир карама-каршы жол менен азык-түлүктү жана апийимди көзөмөлдөөгө тандап жүргүзөт экенин көрсөткөн (Скибикка жана башкалар, 2012a). Демек, буга чейин азык-түлүк-жардам берген жүрүм салыштырмалуу тамак-аш ичүү үчүн ghrelin менен алек схемотехникасын бир пикир келишпестиктер үчүн артыкчылыкка бар.

Accumbal D1 сыяктуу кабылдагычтар ички НАК D1 сыяктуу окуянын куюунун тамакка болгон максатка багытталган жүрүм-турумун азайтат көрсөткөн мурунку далилдерин тизилип, эки дары-дармек жана азык-түлүк күчөтүү менен белгилүү ролду ойнойт. Системалык D1 сымал сезгич Душмандарыбыз кокаин, героин, никотиндин жана спирт [мисалы үчүн cue- же контексттик айынан өзүн-өзү башкарууну азайтуу (Вайсенборн жана башкалар, 1996, Liu жана Weiss, 2002, Bossert et al., 2007 жана Liu et al., 2010)], Сыйлык багытталган жараяндарга Бул кабылдагычтардын негизги ролун баса белгиледи. Ушул маалыматтар НАК D1 сыяктуу кабылдагычтар VTA-милдетин ghrelin жандандырылган схемотехникасын маанилүү элементи бар экенин көрсөтүп турат. Supportively, бул D1 душманын боюнча аралыкта орнотулган колдонмо да ghrelin-өркүндөтүлгөн объект таануу азайтуу үчүн көрсөтүлгөн (Якоби жана Currie, 2011). Ошондой болсо да, мээнин ичинде орнотулган колдонмо максаттар бардык D1-билдирген нейрондордун калкты эске жана калктын НАК тышкары (мисалы, Hippocampus боюнча) окуу жана эс негизги ролду ойной алат, ал НАК калктын же жокпу, так эмес, карап бул жерде ghrelin таасирин күчөтүү эс болушуна салым кошо алат.

D2 кабылдагычтар көп D1 менен биргеликте иш-аракет; Ошентип, көптөгөн изилдөөлөр сыйлык кайра иштетүү жана сыйлык багытталган жүрүм-турум жагынан D2 кабылдагычтардын ролун көрсөтүп турат. Бирок, ал D1 жана D2 кабылдагычтар ар дайым эле жол wrt сыйлык иш-аракет жок экендигин белгилей кетүү керек. amygdala, мисалы, D1 кабылдагыч блокада кал-жасалма кокаин көздөгөн үчүн кайрадан өз коколой башы, D2 Душмандарыбыз бул жүрүм-жардам берет, ал эми (Берглинд жана башкалар, 2006). Бул иш акылы да НАК жылы D2 кабылдагычтар гипоталамус адамдар үчүн эмес, карама-каршы иш кылууга пайда болуп, бир анатомиялык салым болушу мүмкүн. Ал эми D2 кабылдагыч гипоталамус дем-жылы тамак-аш сатып алууга мал көп күч-аракеттерди жумшоого, кыязы, кабыл алуу, D2 кабылдагыч азык-түлүк жүйөөлөштүрүүнү күчөтүүгө болот НАК дем берүү, ачык anorexic болот (Leibowitz жана Rossakis, 1979 жана Ноуенд жана башкалар, 2001). Бул максаттуу сезгич калктын милдетин каршы байланышкан кайсы D2-багытталган дары-жакалардагы колдонулгандан кийин жыйынтыгын чечмелөө үчүн кыйын болушу мүмкүн экенин көрсөттү. Бул эмне, мурдагы изилдөө боюнча, D2 душманын бир аралыкта сайынуу ghrelin-түрткөн сахароза чечүү үчүн жооп кайтаруу маселелери боюнча эч кандай таасир эткен түшүндүрүп себептеринин бири болушу мүмкүн. Дагы бир түшүндүрмөсү D2 тинейджер-өндүрүү нейрондордо substantia Nigra жана VTA боюнча autoreceptor экенин, анын жандантуу dopaminergic иштин бөгөт алып келиши мүмкүн (Лейси жана башкалар, 1987). Ошентип, peripherally денеге саюу, D2-багытталган дары болушу мүмкүн, биздин изилдөө гана НАК кабыгы D2 кабылдагыч максаттуу жатканда, бул кабылдагыч калктын жетүү мүмкүн. Белгилей кетчү жагдай, системалуу D1 сыяктуу кабылдагыч блокада таза таасири эле парадигманын бир сахароза суусундук жооп бөгөт жок (Overduin et al., 2012). Мындан тышкары, бир D1 agonist системалуу, Жылкыда сайынуу аны D2 agonist системалуу сайынуу төмөндөтөт, ал эми даамдуу тамак-аш үчүн артыкчылык жогорулатуу көрүнөт (Купер жана Al-Naser, 2006). Демек, биздин маалымат ghrelin айынан азык-түлүк түрткү боюнча D1 антагонисттер менен басып таасир көрсөтүү менен, сооп иш боюнча D1 кабылдагычтарга дем жалпы таза (репрессиячыл) күчүнө ылайык окшойт. Ал эми, D2 кабылдагыч калктын таза таасир НАК үчүн бул жерде айтылган маалыматтар караганда, hypothalamic D2 кабылдагыч жөнүндө белгилүү эмне менен тыгыз байланышта болот.

ушул изилдөөнүн эки D1 сыяктуу жана D2 Душмандарыбыз анын кесепеттерин кылууга ghrelin үчүн НАК да кабылдагычтар бир биргелешкен иш-аракет талап кылынат деп эсептейт VTA ghrelin башкаруу кийин кант жана азык-түлүк ажыратууга кийин operant жүрүм бөгөт алдык. Бул VTA-алынган dopaminergic терминалдардын саны, алардын ичинен бир эле убакта бардык жеткиликтүү тинейджер кабылдагычтарга иштетип НАК сөөктөрүндө тинейджер коё турган ички абалды карап жатканда акылга сыярлык. эки D1 сыяктуу жана D2 кабылдагычтар учурда кошулуу үчүн зарыл эле күчөтүү, анын ичинде башка аракеттерди билдирилген (Икэмото жана башкалар, 1997) Жана буту-иш-аракеттери (Плазник жана башкалар, 1989), Ошондой эле нейрондордун атуулар (Ак, 1987). ушул изилдөөнүн жыйынтыктарынын эки dopaminergic кабылдагыч гана бир блокада эле бул кабылдагычтар бир ghrelin-кууп сахароза operant жүрүм-турумду азайтуу үчүн жетиштүү болгон же анын блокада катары жүрүш азайтуу үчүн жетиштүү эмес экенин көрсөтүп турат. Бул өз ара артындагы механизм эмес. НАК coexpress да D1 жана D2 кабылдагычтардын кээ бир нейрон. Бир мүмкүнчүлүгү heterodimers тартуу сыйлык жооп талап кылынат, ал D1 жана D2 кабылдагыч менен heterodimers түзүү жакында билдирди жана бул кошкуч эле депрессия сыяктуу жүрүм-туруму үчүн салым кошууга көрсөтүлгөн (Pei et al., 2010). Ошентсе да, натыйжалар НАК жылы D1 жана D2 белги ашыкча эмес, жана ар бир кабылдагыч жеке блокада сыйлык жооп бөгөт коюу маселелери боюнча натыйжалуу болгондуктан тамак-аш сыйлыктан ghrelin таасир өткөрүү үчүн зарыл экенин көрсөтүп турат. Андан тышкары, жеке блокада ghrelin hyperphagia үчүн натыйжалуу болгон эмес, анткени, биз өзүнчө жооп жок кылуу керек эле да D1 жана D2 сигнал чау алуунун ашыкча болгон же, башкача айтканда, бир эле учурда блокада мүмкүнчүлүк болот баа берген. Бул, албетте, ghrelin hyperphagia НАК жылы D1 жана D2 кабылдагыч синхрондук камалоого кабылган эмес, ошондой эле окуя болгон эмес. Ошентип, жалгыз же айкалышта чажыт катмар D1 жана D2 сезгич белги чау-түлүктү көбөйтүү ghrelin тарабынан колдонулган эмес.

Бул жерде биз НАК сөөктөрүндө D1 сыяктуу жана D2 кабылдагычтарды багытталган. НАК кыртышында жана негизги иш-милдети дискреттик бүркөлө байланыштуу дары жергиликтүү өз алдынча башкаруу боюнча өзгөрүүлөрдүн негизинде бир даражада өзгөчө патриоттуулугу үчүн жайдагы сезилип турат жана контекстке көз каранды дары өзүн-өзү башкаруу боюнча көбүрөөк таасирдүү болуп катмарда (Bossert et al., 2007). Бул иш аралык ажырым негизги amygdala көбүрөөк салымын кабыл алат жана номиналдык Hippocampus менен жыш ихсанга жатат анатомиялык байланыштары менен колдоого алынат (Groenewegen et al., 1999 жана Флореско жана башкалар, 2001). Чычкан да НАК кыртышында гана D1 жана D2 кабылдагыч агонисттер айкалыштыруу өзүн-өзү башкаруу жана негизги эмес, (Икэмото жана башкалар, 1997), Сыйлык алардын биргелешкен иш-аракеттер, биринчи кезекте, бул жерде максаттуу номиналдык аймакка тиешеси бар деп көрсөтөт.

ушул изилдөөнүн, биз өзгөчө, VTA-прикладдык ghrelin айдалып азык-түлүк жана азык-түлүк алууда түрткү жүрүм тыюу НАК тинейджер сигналдаштыруунун таасирин изилдеген. Бирок, ошол эле ghrelin VTA үчүн afferent төшөдү жана жандандыруу менен жүрүш азыктанып кууп мүмкүн, белгилей кетүү керек. Мисалы, ghrelin каптал гипоталамус orexin нейрондорду жандандыруу менен тамак-аш күчөтүлгөн жүрүш жогорулатуу үчүн көрсөтүлгөн (Перелло жана башкалар, 2010), Бир orexinergic клетка тобу тинейджер бошотулушун VTA жана дем долбоорлор (Нарита жана башкалар, 2006). Биздин изилдөөнүн neuroanatomy колдонуу жана neuropharmacology атайын VTA-NAC жол dissects жатканда, жүгүртүүдөгү чыккан ички кырдаал ghrelin кыязы VTA үчүн чыгаруучу болжолдор менен ghrelin алуучуга билдирген башка мээ ядролору кудуктар VTA өбөлгө түзөт. Ошентип, психологиялык жагдайга, ghrelin таасири, кыязы, биргеликте иш мээде көп сайттар аркылуу бөлүштүрүлөт. Мисалы, тамак-аштын бир өзгөрүү ал турган мээ көп таратылып сайттарында бир гормондун же neuropeptide иш, ушундай бүтөрүн коштолот түшүнүгү, роман эмес, буга чейин лептина жана melanocortin үчүн сунушталган жана иштетилип жаткан (элекGrill, 2006, Лейнингер жана башкалар, 2009, Skibicka жана Grill, 2009 жана Faulconbridge жана Хейз, 2011).

Ачарчылыкты ghrelin жүгүртүүдөгү жогорку менен байланыштуу. ачарчылыкты тамак-аш берүүнүн шарттарында чажыт бир тинейджер бошотуу (алышынаКавахара жана башкалар, 2013). Ал тамак-аш, мамлекеттик, ошондой эле КР УАК жылы тинейджер кабар таасирин тийгизиши мүмкүн, тинейджер кабылдагыч РНК билдирүү боюнча азык-түлүк ажыратууга таасирин (D1 сыяктуу кабылдагычтар (D1, D5) жана D2 сыяктуу кабылдагыч (D2, D3)) жана тинейджер төмөндөтүү үчүн төмөнкүлөр энзимдер (MAO, COMT) ушул изилдөөдө бааланат. ачарчылыкты ченегенде энзимдерди бузулуудан тинейджер болбосун РНК сөздөрдү өзгөртүүгө болбосо да, биз D5 кабылдагыч vs. D2 бир түрдүү жөнгө жок. D5 кабылдагыч РНК тууралуу 30% га кыскарган, ал эми D2 кабылдагыч сөздөр дээрлик 20% га жогорулады. Бул пикир келишпестиктер ылайык, D1 сыяктуу жана D2 кабылдагыч агонисттер учурда өтүнмө мурда D2 кабылдагычтарга бирок substantia Nigra менен D1 кабылдагычтарга upregulate түшүп-жөнгө салуу (жана НАК окшош тренди менен) көрсөтүлгөн (Субраманиам жана башкалар, 1992). Кызыктуусу, УАК тинейджер сезгич билдирүү боюнча азык-түлүк ажыратууга таасири биздин маалымат D1 сыяктуу үчүн ролун көрсөтүп (D5 кирет) жана D2 кабылдагыч тамак үчүн орозо кысымы түрткү менен сүйлөшүүлөрдү.

Биздин изилдөөнүн бир эскертүү ghrelin VTA тышкары башка ghrelin кабылдагычтар калк мүмкүн туташтырууга болот деп көлөмүн жүгүртүүдөгү деп ачарчылыкты көбөйүп турат. Алсак, тамак-аш ажыратуу ghrelin жогорулатуу үчүн ички жана психологиялык тиешелүү болуп саналат, ал эми бул тандалма VTA стимулдаштыруу үчүн жол бербейт. Ошондуктан биз НАК аныкталган тинейджер сезгич гөрткөнгө боюнча кыйыр таасири менен VTA чегинен тышкары жерлерде ghrelin иштин натыйжасы болуп саналат деп мүмкүнчүлүгүн жоюу мүмкүн эмес. Акыр-аягы, ал биздин Nac тинейджер сезгич сөз өзгөрүшүнө орозо -га шилтеме берген, ал эми андан ары эксперименттер бул күчүндө (ghrelin-сигнал) арачылык VTA-NAC dopaminergic болжолдоо көрсөтүүгө милдеттүү болот жана, чынында эле, ролун изилдөө белгилей кетүү керек каптал гипоталамус сыяктуу эле, бул таасир башка жолдор менен жибергич системасынын (жогоруда талкууланган).

neurobiological уланган көптөгөн наркомания ооруулары жана тартипсиз жегенге да кездешет, демек, азыркы ачылыштар ghrelin дары жана спирт келинген таасир D1 сыяктуу жана D2 кабылдагыч ролун көрсөтөт деп божомолдоого болот (Диксон жана башкалар, 2011). НАК жылы тинейджер бир эркиндикке да азык-түлүк жана кокаин сыйлык коргошун (Эрнандес жана Hoebel, 1988). D1 же D2 кабылдагыч блокадниктеринин кыянаттык менен пайдалануу, алкоголдук жана никотиндин дары үчүн сыйлык жүрүм азайтат. бүт бул заттарда үчүн керектөө же сыйлык жүрүш ghrelin олуттуу салым мурда келет, демек, ал ghrelin-VTA-тинейджер-NAC Байбичелер менен бул жерде сыйлык жүрүм гана тамак үчүн эмес, бир катар тиешелүү деп эмес, мүмкүн эмес. Бул идея D1 окшош кабылдагычтардын камалоого тарабынан бөгөттөлгөн деп азык-түлүк ажыратууга героин мусулман калыбына көрсөтөт маалыматтарды алууга болот алдын ала колдоо (Тобин жана башкалар, 2009).

Биздин маалыматтар азык-түлүк сыйлыгы менен байланышкан эки негизги сигналдаштыруучу тутумдун интеграциясы жөнүндө жаңы билимдерди берет: орексигендик гормон, грелин жана NAc допаминге жооп берүүчү схемаларга жооп берген VTA башкарган схемалар. Айрыкча, грелиндин VTA менен байланышкан азык-түлүккө негизделген жүрүм-турумга болгон таасири NAcте D1 жана D2 сигнализациясын талап кылаарын көрсөтөбүз. Биздин маалыматтар ошондой эле грелиндин азык-түлүк сыйлыгына болгон VTA-кууп чыккан (D1 / D2-көз каранды) таасири тамак-ашты кабыл алуу үчүн маанилүү болгон айырмачылык схемотехникасын камтыйт, анткени антагонист НАКка жеткирилгенде грелиндин айынан келип чыккан тамак-аштын кабыл алынышына таасирин тийгизбейт. Акыр-аягы, ачка (түнү бою орозо кармаган, демек, гипергрелинемиялык) келемиштердеги изилдөөлөр NAc D1 / D2 эндогендик грелиндин тамак-ашка негизделген жүрүм-турумуна таасирин тийгизет. Ошентип, NAc тинейджер сигналдаштырууга тоскоолдук кылган механизмдер жана терапия азыктандыруу контролдоо, демек, семирүү жана анын дарылоо менен байланышкан, анын ичинде сыйлык системасына грелин-арачылыгы таасирлери үчүн актуалдуулугу бар окшойт.

ачыкка билдирүү

Жазуучулар ачыкка турган эч нерсе болбойт.

шилтемелер

• Вайсенборн жана башкалар, 1996
• R. Weissenborn, V. Deroche, ГК Koob, F. Уайсс
• кокаин айынан operant боюнча тинейджер агонисттер таасири жана Душмандарыбыз бир кокаин байланышкан сигналга үчүн жооп берүү
• Psychopharmacology (Берл), 126 (1996), б. 311-322
• Scopus көрүү Record

   | 

  Түзөрүн макалалар (74)
•  
• Зигман жана башкалар, 2006
• JM Zigman, се Джонс, CE Lee, CB Saper, ЖК Elmquist
• Келемиштердин ghrelin кабылдагыч РНК билдирүү жана чычкандын мээси
• J. Comp. Нейрол., 494 (2006), 528–548-бб
• Scopus көрүү Record

  |

  Толук текст CrossRef аркылуу

   | 

  Түзөрүн макалалар (383)
• Wren et al., 2000
• AM Рен, CJ Small, HL Уорд, KG Murphy, CL Dakin, S. Taheri, AR Кеннеди GH Робертс, DG Морган, MA Ghatei, SR Блум
• романы hypothalamic пептиддик ghrelin азык-түлүктү жана өсүү, гормон өбөлгө түзөт
• Эндокринология, 141 (2000), б. 4325-4328
• Scopus көрүү Record

  |

  Толук текст CrossRef аркылуу

   | 

  Түзөрүн макалалар (1108)
• Ак, 1987
• FJ Ак
• D-1 тинейджер кабылдагыч дем ядронун ажыратуу бир D-2 сезгич agonist менен нейрондорду accumbens берет
• Eur. J. Pharmacol., 135 (1987), б. 101-105
• макала

  |

   PDF (342 K)

  |

  Scopus көрүү Record

   | 

  Түзөрүн макалалар (88)
•  
•  

•  
• Корреспондент автор. Гетеборг университетиндеги Сахлгренска академиясынын Неврология жана физиология институтунун Эндокринология бөлүмү, Медикинарегатан 11, PO Box 434, SE-405 30 Гетеборг, Швеция. Тел .: +46 31 786 3818 (офис); факс: +46 31 786 3512.