- Biol психиатрия. 2012 Sep 1; 72 (5): 347-353.
- Жарыяланган онлайн 2012 Mar 28. чтыкта: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.016
PMCID: PMC3388148
NIHMSID: NIHMS360457
Mario Perelló, Ph.D.1 жана Jeffrey M. Zigman, MD, Ph.D.2,3
Бул макаланын жарыяланган акыркы редакцияланган версиясын ушул жерден таба аласыз Biol психиатрия
КУП башка макалаларды карагыла деп келтирет жарыяланган макала.
жалпылаган
пептиддик гормон ghrelin таасирдүү orexigenic белги катары борбордук толкунданып системасында иштейт. гана ghrelin салттуу дене салмагын гомеостаз таасир деп ойлогон тамактандыруу райондо жана маанилүү ролду ойноп катары таанылган эмес, илимий-изилдөө жана топтоо саны азыр сыйлык негизделген, гедонисттик тамактануу жүрүм негизги жөнгө салуучу катары ghrelin аныкташкан. Учурдагы макалада ghrelin анын orexigenic иш-аракеттерин карап, ghrelin сыйлык негизделген жегенге жүрүм-ортомчулук аркылуу азык-түлүк сыйлык жүрүм-туруму, мүмкүн болуучу механизмдерин үчүн ghrelin байлоо далилдер жана стресс менен азгырган өзгөрүлгөн тамактануу жүрүм-жылы ghrelin үчүн милдеттүү ролу деген бул изилдөө.
Ghrelin ашказан oxyntic былжырлуу ичинде жайгашкан, негизинен, эндокриндик клеткалар бир-биринен айырмалуу тобу тарабынан синтезделген бир пептид гормон (1). Ghrelin өсүшү, гормон кабылдагычы (GHSR) аркылуу иш-аракет, бир G-протеин коштолгон кабылдагыч башында синтетикалык гормон secretagogues максаттуу катары аныкталган (2). GHSRs жараяндардын жана жүрүм-турум жөнүндө ар түрдүү топ алар ghrelin аракеттерин салууда көп сандаган мээ ядролору жана аралыкта орнотулган ткандарын, мындайча айтылган (3). Бул көптөгөн адамдар арасында, өсүү, гормон, кан глюкоза гомеостаз, буту-иш-аракеттери, ичеги-карын prokinesis жана маанай байланышкан жүрүм-милдеттерин камтыйт (3-5). Мындан тышкары, ghrelin дене салмагын, энергетикалык баланс жөнгө салуу үчүн зарыл болгон (6-9) Гана белгилүү orexigenic пептиддик гормонунун катары таанылат (3). Ghrelin башында гомеостатикалык hypothalamic схемаларды жандандыруу менен тамак-аш ичүү түрткү көрсөтүлгөн (10). Бул гомеостатикалык микросхемалардын турган каражаты болуп бере ghrelin жана энергетикалык болушу жана ИЧЕГИ иштин башка сигналдар, акыр аягында азык-түлүктү жана энергетикалык чыгымдарды байытып, борбордук толкунданып системасы менен өз ара белгилүү бир дене салмагын сактай алабыз (11). Жашыруун далилдер ghrelin да mesolimbic circuitries, жана натыйжада, ар кандай азык-гомеостатикалык, жегенден гедонисттик жактарын (жөнгө экенин көрсөтүп турат12-14). Гедонисттик, же сыйлык негизделген жеп, жеке натыйжалуу алууга түрткү таттуу тамак-аш азыктарынын, керектөөгө алып жүрүш билдирет (15). Бул жерде биз сыйлык негизделген жеп боюнча ghrelin таасирин басым жасоо менен orexigenic гормон ghrelin ролун карап чыгуу. Ошондой эле бул иш-психологиялык кесепеттерин талкуулоо жана, атап айтканда, стресстин айынан, сыйлык негизделген тамак-турумдарын ортомчу катары ghrelin ролу.
ghrelin боюнча Orexigenic иш-аракеттер жана дене салмагы менен байланыш
карап эле [жеп боюнча Ghrelin таасири, ошондой эле белгиленген (8)]. эки сигналдарды Ghrelin жана энергия жетишсиз мамлекеттердин жооп берет. Таратылган ghrelin азык-түлүктү түрткү баскычтарында тамак чейин көбөйөт гормон тышкы башкаруу (тарабынан иштелип жатканда,8). Анын сапаты да жүзөгө ашырат жана тууралуу к³б¼л³кт¼ менен байланышкан тамак-аш ажыратуу жана арыктоо кийинки көтөрүлөт (16-22). ghrelin же GHSR агонисттер боюнча Infusions колдогон orexigenic иш-аракеттери аркылуу дене салмагын көбөйтүү жана / же энергетикалык чыгымдардын кыскарышы (10, 23-26). Ghrelin анын orexigenic аракеттер тез арада жана аз табигый тамак учурунда да жеп алып (8). түнкү орозо кийин, ghrelin Душмандарыбыз баасы ашыра тоюу, (бөгөт27). экзогендик ghrelin менен Өнөкөт дарылоо, ошондой эле тамак жана дене салмагын жогорулатат, ал ghrelin деген узак мөөнөттүү дене салмагын жөнгө салуу катышат (25). кээ бир изилдөөлөр дене салмагын, тамак-аштын боюнча ghrelin сигналдаштыруунун менен генетикалык же pharmacologic кийлигишүүгө эч кандай таасири деле көрсөттү да (28, 29), Башка изилдөөлөр өзгөрүүсүз ghrelin белги нормалдуу тамактануу жана жүрүм-турумум, дене салмагын жооп, өзгөчө hedonically арзырлык жогорку майын зтамак талап кылынат деп ырасташат (ЖТ) (6, 7, 27, 30). Мисалы, GHSR кемчилик тамак-аш ичүү, дене салмагын жана эрте ЖТ таасиринен үстүнө adiposity (азайтат6, 30). эрте турмушка ЖТ кабылган Ghrelin нокаут чычкан сыяктуу түспөлүм көрсөткөн (7). Айрым баары эмес, бирок стандарттуу чау диета таасири да айкын кыскарган орган тараза жарыяланган GHSR-кем чычкан моделдер (6, 9, 31). Кызыгы, бир изилдөөдө, ghrelin же GHSR генетикалык өчүрүүлөрдүн гана стандарттуу чау таасири боюнча дене салмагы жок байкалган өзгөрүшүнө алып келди, ал эми ghrelin белги системасынын башка молекула бөлүкчөлөрү бар деген, төмөндөө салмагы кылды да генетикалык өчүрүүлөрдүн (9).
Ghrelin адамдын дене салмагын жөнгө салуу боюнча да эч нерсе айткан эмес (32). Ghrelin башкаруу дени сак адамдарда тамак-аш ичүү жогорулатат, ошондой эле алдын-ала prandial ghrelin толкундары катары күнүнө көп жолу тамак-органдарынын ченемдик тамактандыруу иш тартиби дуушар сабактар берилет байкалат (8, 17). Мындан тышкары, ghrelin адам семирүү кээ бир түрлөрү (тиешелүү көрүнөт32). Ghrelin түрдүү диета менен жасалма арыктоо кийин, адамдар кайра тирилип, мисалы, жалпы dieters байкалган баасы салмагы пайда болушуна өбөлгө болот (33). Ошондой эле, белгиленген жана узакка созулган салмагын жоготуп Абайжан-ан-Y ашказан кыйгап өтүү менен азгырган (RYGB) хирургия көп ghrelin жүгүртүлүшү кийинки айланып кыскартуу менен жогорулатылат менен эсептелет. катары 1st 2002-жылы маалымдалгандай, RYGB сабактарынын 24-сааттык грелин профилдери семиздик контролдогондорго караганда 70% га төмөн болгон (33). Көпчүлүк кийинки RYGB сыноолор бул типтүү эмес, салыштырмалуу ghrelin жетишсиздиги, энергия жетишсиздигинен тамакка же башка учурларда байкалган ghrelin өсүшүнө каршы болуп жатышат (34-36). көпчүлүк семиздик адамдар жүгүртүүдөгү ghrelin базалык көлөмүн кыскарган, ал эми кадимки темаларга салыштырганда (32), Прадер-Willi синдрому менен, бийик ghrelin этаптары бар жана семирип кетүү бул syndromic түрүнө катуу hyperphagia жана салмак мүнөздүү салым кошуу үчүн кээ чыгарышы болду (37, 38).
Бул жыйынтыктар семирүү өнүктүрүүгө ghrelin иш тосуп дене салмагын азайтуу үчүн натыйжалуу стратегиясы болушу мүмкүн, же алдын алуу деген түшүнүктү колдоого алышты (39). Чынында, bioavailable ghrelin же GHSR күнүмдүк башкаруу азайтуу диета айынан семиздик менен чычкандар дененин төмөнкү салмактын Душмандарыбыз жана тамак-аш аз ичүү (39-42). Ошо сыяктуу эле, ghrelin бир душманын чычкандар башкаруу O-acyltransferase ghrelin маанилүү пост-котормочулук өзгөртүүнү катализатор болгон, кыйла орто чынжыр triglycerides байытылган диета жооп салмагы пайда азайтат (43).
спектрдин карама-каршы акырына карата, ар түрдүү etiologies жана анорексия тууралуу к³б¼л³кт¼ менен кемирүүчүлөр жана / же адамдар жогорку ghrelin жүгүртүүдөгү жатышат (19, 22). Биз тууралуу к³б¼л³кт¼ жана анорексия менен байланышкан ички ghrelin бийиктикте Эгерде оор түспөлүм кандай болорун коргоочу милдетин кызмат экенин түбөлүккө. Мындай байланыштуу, ghrelin психологиялык стресс учурунда чыгарышы алынган сыяктуу коргоочу ролу иш керек; атап айтканда, стресс менен жасалма жогорку ghrelin стресс-байланышкан депрессия сыяктуу жүрүм-азайтуу үчүн жардам берет (мындан ары талкуулоо үчүн төмөндө кара) (44). Чындыгында, мисалы ghrelin менен бийиктик тууралуу к³б¼л³кт¼ боюнча, жасалма шартта табигый пайда болсо да, ал тургай, мындан ары да ушул моделдер канындагы агент келемиштер келемиштей же саркомалар салдырууга cisplatin, pharmacologically ghrelin көлөмүн жогорулатуу башкаруу менен арык денеси жакшыртат массасын азык-түлүк керектөөсүн жогорулатат (22, 45). Ошондуктан, ghrelin системасындагы өзгөртүүлөр дене салмагынын ар кандай чектен жана келечекте дене салмагы оорулардын ар кандай ыкмалар ghrelin негизделген тамак жакпай турганын да камтышы мүмкүн тиешелүү көрүнөт.
Ghrelin жеген гедонисттик аспектилери боюнча таасири
ghrelin азык-түлүктү өбөлгө турган механизмдер көп кырдуу жана бир гана гомеостатикалык механизмдери аркылуу тамак-аш ичүү дем жок кирет, ошондой эле кабыл алуучу айрым тамак-аш азыктарынын ичинен ушундай пайдалуу касиеттерин жогорулатуу натыйжалуу жагымдуу тамак-аш сатып алууга кошумча күч-аракет жумшайт (27, 46-51). төмөндө айтылгандай, GHSR сөз айкашы жана сыйлык кайра иштетүү боюнча бир нече мээ региондору менен ghrelin ара ghrelin түшүнүгүн колдойт жеп бул кошумча-гомеостатикалык аспектилерин жөнгө салат (12, 52). Бул сөз айкашы үлгүлөрүнүн байкоо жакшы тамак-аш сыйлык жүрүм-ghrelin таасирин мүнөздөө үчүн тергөөчүлөр алып келди.
Бир нече изилдөө тамак-аш артыкчылык аныктоодо ghrelin үчүн ролун карап чыктык. Ghrelin майы мүнөз бай карата азык-түлүк артыкчылык жылдырат (25, 49). Ошо сыяктуу эле, ghrelin тоюмдуу сахаринаты чечүү керектөөнү көбөйтөт жана жапайы түрүнө сахаринаты-даамы тамак үчүн артыкчылык жогорулатат, бирок GHSR-кем чычкандар жок (47). Бул жыйынтыктарын баса белгилеп, GHSR-кем чычкандар жана GHSR окуянын мамиле чычкандар аз арахис май жана Ensure® жеп, ал эми эркин тандоо протоколунун үзгүлтүксүз чау керектөөнү азайтууга эмес, (48). Ошо сыяктуу эле, GHSR окуянын убактылуу жана тандап 5% сахароза чечүү келемиштер менен кант суу эки бөтөлкө-тандоосу ичүүчү протоколго vs. башаты кыскарышы (53). GHSR окуянын да сахаринаты чечим чычкандар менен өзүн-өзү башкаруу (каншама53).
таттуу жана майлуу тамак-аш үчүн артыкчылык жогорулатуу тышкары, ghrelin дагы да татаал, сыйлык негизделген тамак жүрүш ортомчулук кылат. Алсак, тамак-аш шартталган жер артыкчылыктуу (КТБ) тестке, жаныбарлар, алар жагымдуу тамак табуу үчүн шарт бар болгон бир чөйрөдө канча убакыт өлчөмү дайыма чау же эч кандай азык-түлүк менен байланышкан ар түрдүү чөйрөдө өткөргөн учурда салыштырылат . тоюмдуулугу чектөө менен жасалма ghrelin менен ghrelin жана ички жогорулайт Pharmacologic башкаруу ЖТ үчүн КТБ алууну иштетүү (27, 46, 50). Тескерисинче, жапайы түрү чычкандар GHSR душманын аналоги мезгилинде жана GHSR-күчүн чычкандар менен мамиле да, адатта, калория чектөө боюнча байкалган ЖТ үчүн КТБ көрсөткөн эмес (27). GHSR окуянын напсиден келемиштер шоколад Таблеткалар да блоктор КТБ (48).
сыйлык негизделген жегенге жүрүм-Ghrelin таасири да сооп шыктандыруу жактарына басым operant башкарчумун-басуу же operant мурду-пой, жардамы менен баа берилди (27, 51, 54). Ghrelin operant дүлөй-басуу кант үчүн, арахис-май-даамы сахарозага жана кемирүүчүлөрдүн бир ЖТ тоголокчосу көбөйтөт (27, 51, 55, 56). Тескерисинче, GHSR окуянын 5% сахароза чечүү үчүн жооп operant азайтат (53). Белгилей кетчү жагдай, диета айынан семирүү азык-түлүк, белектерин үчүн жооп ghrelin-сигнал operant азайтат (51). Мындай жагынан алганда, азык-түлүк сыйлык жүрүм-ghrelin ортомчулук боюнча диета айынан семирүү мокорыдып таасир диета айынан семиздик менен чычкандар байкалган ghrelin анын orexigenic аракеттерине каршылык (окшош57, 58).
азык-түлүк сыйлыктан Ghrelin аракеттери, ошондой эле адамдарга тиешелүү болуп саналат. Атап айтканда, иш-магниттик-резонанстык элестетүүлөр адам субъекттерге ghrelin башкаруу amygdala ичинде гедонисттик тамактандыруу катышкан бир нече мээ аймактарында азык-түлүк сүрөттөргө нейрон жооп, обочолонушу- кортекске Hippocampus, striatum жана ventral tegmental аянттын (VTA) жогорулатат (59, 60).
азык-түлүк сыйлыктан ghrelin аракеттерин ортомчулук нейрондордун субстраттардын жана схемалары
Акыркы он жыл аралыгында, бир нече тергөөчүлөр гомеостатикалык жеп, гормон чыгарууну жана кан глюкоза гомеостаз [жөнүндө ghrelin аракеттерин салуучу үчүн жооптуу нейрондордун кыймыл-калкка жана клеткадагы белги каскад аныктоо үчүн иштеди каралганда эле (2, 61)]. ghrelin айынан азык-түлүк сыйлык жүрүш ортомчулук нейрондордун субстраттардын жана чынжырлары эле түшүнүп алышыбыз баштады, жана бул жерде сөз болот (Figure 1).
тинейджер
Dopaminergic нейрондор VTA ядро accumbens долбоор келип чыккан (УИА), amygdala, prefrontal кабында жана Hippocampus (11, 15). Бул божомолдор mesolimbic жол турат жана катуу ар кандай түрлөрүн сыйлык жүрүш кууп. актуалдуу, GHSRs жогору, анын ичинде dopaminergic VTA нейрондор VTA, мындайча айтылган (12, 52). ghrelin башкаруу кийин VTA-lesioned чычкандар атайын жасалма-lesioned жаныбарларга салыштырмалуу аз арахис май, бирок үзгүлтүксүз чау бирдей өлчөмдө тамак жеп (48). VTA-lesioned чычкандар intracerebroventricular ghrelin башкаруу жооп арахис май камтыган салууда, чалгындоо, Шам-lesioned келемиштер караганда азыраак убакыт бөлө (48). GHSR тирозин гидроксилаз-камтыган клеткалар бир antisense GHSR стенограммасы билдирген transgenic келемиштер сөз (dopaminergic VTA нейрондорду кирет) тандап далил азык-түлүктү кыскарышы (62). Мындан тышкары, өнөкөт ghrelin башкаруу VTA-NAC райондо бир нече тинейджер кабылдагыч ген сөздөр таасир этет (63).
Ghrelin түздөн-түз dopaminergic VTA нейрондордун кыймыл-аракет кандай таасир этет (12, 52). Мисалы, экзогендик ghrelin УАК, проект VTA нейрондордон тинейджер бошотулушун алдыруучу жана ghrelin бул нейрондордун боюнча иш-аракеттердин мүмкүн жыштыгын жогорулатат (5, 12, 14, 64, 65). Мындан тышкары, ички VTA ghrelin жана / же GHSR антагонисттер башкаруу эркин-штаттык чау, азык-түлүк артыкчылык, жүйөлүү азык-түлүк сыйлык жүрүм-туруму, жана Locomotion, анын ичинде башка иш-аракеттердин башаты modulates. Ошентип, ghrelin microinjection салып аралыкта ghrelin жооп бир GHSR душманын азык-түлүктү кыскарышы VTA microinjection эми VTA курч, эркин-жеткиликтүү тамак-аш продуктуларын керектөөнү көбөйтөт (12, 13). VTA өнөкөт ghrelin башкаруу доза-ттък курсту эркин-штаттык чау-ичүү жогорулатат жана дене салмагын жогорулатат (66). VTA түз ghrelin microinjection да үзгүлтүксүз чау ашуун арахис май алышына (48). Ошо сыяктуу эле, ички VTA бир GHSR душманын башкаруу тандап ЖТ башаты азайтат, азыраак белок-бай же карбонгидрат-бай азыктанган алууда, алар бирдей мүмкүнчүлүктөргө ээ болууга эч кандай таасир тийгизбейт (66). ghrelin боюнча VTA microinjection operant сахароза, сыйлоо жана банан-даамы Таблеткалар үчүн дүлөй-басуу (көбөйтөт12, 13, 48, 55, 56, 67), Бир GHSR душманын боюнча VTA microinjection, адатта, бир күндө орозо аркылуу алынган кант үчүн жооп operant кыскарышы (ал эми12, 55). Окшош таасир өнөкөт ички VTA ghrelin жеткирүү шоколад-даамы Таблеткалар үчүн жооп өнөкөт ички VTA GHSR окуянын жеткирүү operant каншама ал эми жардам болгон тамак-аш менен чектелип келемиштер, байкалат (66). Мындан тышкары, striatal тинейджер бузуучу, уу 6-hydroxydopamine тараптуу VTA берүү аркылуу алынган эле, operant дүлөй-басуу-түлүк, белектерин үчүн ички VTA башкаруучу ghrelin таасирин азайтат (67). ghrelin менен таяныч, ёбёлгё таасирлери, ошондой эле ички VTA GHSR окуянын башкаруу боюнча блоктолгон (68).
VTA боюнча түздөн-түз иш-аракет ghrelin ролун иликтөө үчүн изилдөөлөрдү, биз CRE recombinase сөз тирозин гидроксилаз колдоочусу көздөп жатат турган чычкандар үчүн, GHSR ген киргизилген бир loxP-курчоосунда жүргүзүлсө протоколдун тосуулар кассеталарды бар GHSR-күчүн чычкандар, өтүп (50). тандап тирозин гидроксилаз-камтыган клеткалар адатта GHSR жана тирозин гидроксилаз да билдирүүгө программаланган жылы CRE transgene экспресс GHSRs боюнча GHSR-күчүн allele жана бир нускасын эки көчүрмөсүн камтыган Mice. Бул VTA dopaminergic бир нейрон жыйындысы топторду, менен эле чектелбейт да кирет. Ghrelin бул негизинен dopaminergic нейрондор атайын белги гана эмес, эркин-штаттык чау-ичүү стимулдаштыруу ghrelin жөндөмүн ишке ортомчулук кылат, ошондой эле ЖТ үчүн КТБ боюнча өз иш-аракеттерин салууда жардам берүүгө жетиштүү болот (50). Бардыгы болуп, бул көптөгөн изилдөөлөр жогорку dopaminergic VTA нейрондорду азык-түлүк жана азык-түлүк алууда сыйлыктан ghrelin аракеттери үчүн GHSR-камтыган маанилүү ролду сунуштайбыз.
опиоиддер
Опиоиддер мүмкүн ghrelin-жооп VTA dopaminergic нейрон үчүн белгилүү жөнгө салуучу ролду ойнойт. Чейин intracerebroventricular μ-наркотикалык кабылдагыч-артык башкаруу окуянын naltrexone, блоктору intracerebroventricularly сахароза Таблеткалар үчүн чычкандар берген ghrelin менен жооп operant (56). Тактап айтканда, борбордук ghrelin мунун VTA ичинде μ-наркотикалык сезгич РНК сөз айкашы жогорулатат (56). Ошондой эле, ghrelin түз VTA microinjection аркылуу алынган кант үчүн жооп operant naltrexone алдын ала VTA microinjection боюнча бөгөттөлгөн (56). Кызыктуусу, intracerebroventricularly naltrexone көбөйгөн ghrelin айынан эркин жеткиликтүү чау керектөөнү да бөгөттөлгөн эки кошулма башкарган кийин, ал эми мындай компоненттер түз VTA microinjection боюнча байкалган эмес (56). сыяктуу эле, опиоиддер азык-түлүк жана азык-түлүк алуучу сыйлык экөөндө ghrelin аракеттерине оор, бирок, бул жараяндарды контролдук микросхемалардын анатомиялык жер, жок эле дегенде, жарым-жартылай айырмаланган мүмкүн.
NPY
Ghrelin-жооп VTA нейрондор да arcuate hypothalamic neuropeptide Y (NPY) клеткалар тарабынан таасир этиши мүмкүн. Жогоруда айтылган изилдөөлөрдүн naltrexone эле, NPY-Y1 сезгич окуянын LY1229U91 (LY) LY аны ghrelin да ички VTA башкаруу боюнча натыйжалуу эмес (бирок ghrelin айынан operant сахароза Таблеткалар үчүн жооп LY жана ghrelin качан блоктору, intracerebroventricularly башкарат56). naltrexone айырмаланып, LY ghrelin-сигнал эркин жеткиликтүү чау-ичүү каншама болобу, эки сайма intracerebroventricularly же ички-VTA (56). Ошондуктан, ал опиаттар байкалган эле, NPY белги бул жараяндарды контролдоочу микросхемалардын жок дегенде жарым-жартылай анатомиялык айырмаланса да, ghrelin анын orexigenic иш-аракеттери жана азык-түлүк сыйлык боюнча өз иш-аракеттери үчүн абдан маанилүү болуп саналат.
Orexins
ghrelin-VTA кыдырып кирип, дагы мүмкүн киргизүү orexins (hypocretins) болуп саналат. Orexins үзүрлүү жүрүм жакшы мүнөздөлгөн neuropeptide катышуучулары болуп саналышат. азык-түлүк сыйлыктан Ghrelin иш orexin-нокаут чычкандар же жапайы-түрү чычкандардын orexin кабылдагыч 1 окуянын SB-334867 intraperitoneally ghrelin дарылоо жооп ЖТ үчүн КТБ алууга берилген аткарбагандыгы (далил катары, orexin өзгөртүүсүз кабар талап кылат27). Дагы бир жолу бул нейрондордун микросхемалардын татаалдыгын көрсөтүп, SB-334867-pretreated чычкандар менен orexin-кем чычкандар да ghrelin толук orexigenic жоопторду көрсөтүү (27).
nAChR
Ghrelin тамак-сыйлык алуу боюнча иш-чаралар, ошондой эле антихолинергикалык сигналдаштыруунун таасири тийген. жер артыкчылык шарт эмес тандалма, борбордон-активдүү никотин acetylcholine кабылдагыч (nAchR) окуянын mecamylamine кемирүүчүлөрдүн-жылы орозо айынан азык-түлүктү кыскарышы жана шоколад негизинде азык-түлүк сыйлыктан жөндөмү төмөндөйт боюнча Intraperitoneal башкаруу (69). Тактап айтканда, intraperitoneal mecamylamine сайынуу intracerebroventricularly башкаруучу ghrelin айынан келемиштер-жылы азык-түлүк алууну азайтат (69). НАК жылы Intraperitoneal mecamylamine же 18-methoxycoronaridine башкаруу, α3β4 никотин кабылдагыч тандап душманын, intracerebroventricular ghrelin айынан тинейджер ашып кыскарышы (5), УАК ичиндеги VTA башкарган ghrelin айынан тинейджер ашып кетти (64), Жана / же ички-VTA башкаруучу ghrelin айынан азык-түлүктүн (69). Мындан тышкары, өнөкөт intracerebroventricular ghrelin mesolimbic жолунан nAChRb2 жана nAChRa3 ген сөздөр modulates (63). mecamylamine азык-түлүк уюму менен ghrelin айынан алуу мокотконго турган азык-түлүк сыйлыктан ghrelin ортомчулук боюнча антихолинергикалык таасир түздөн-түз далили изилдөөдөн келип чыккан (47) Жана 18-methoxycoronaridine боюнча тышкы башкаруу эки бөтөлкө ачык мүмкүндүк алуу протоколу учурунда 5% сахароза чечим сууларды ичиндеги VTA ghrelin айынан көбөйөт тосуп турган дагы бир (64).
nAChR ghrelin иш белги ролу боюнча изилдөөлөр дагы, сыягы, түз борбордук иш-сайтты ачышты - laterodorsal tegmental аянты (LDTg) = ÷ = ghrelin азык-сыйлык алуу боюнча кесепеттерин. LDTg GHSR сөз белгилүү сайт (52, 69, 70), Деги GHSR РНК холин acetyltransferase РНК менен биргеликте нараазычылыктар болуп жатат (69). LDTg башкаруучу ghrelin менен азгырган Intra-VTA nAChR душманын башкаруу, α-conotoxin MII, блоктор НАК тинейджер ашып кетти (65). Ошентип, анын таасири менен, жок дегенде, айрым, ghrelin VTA, проект LDTg антихолинергикалык нейрон боюнча түздөн-түз иш-аракет кылышы мүмкүн.
протоколу
N-метил-D-аспарапш кислотасы сезгич душманын AP5, блоктордун ghrelin айынан тинейджер НАК жана ghrelin-азгырган, таяныч дем ашып кетти ичиндеги VTA башкаруу менен жетишилген, glutamatergic сигналдаштыруунун дары-дармек менен бөгөт коюу (68). Ошентип, ал VTA үчүн glutamatergic киргизүү, ошондой эле тамак-аш сыйлык жүрүм байытып үчүн ghrelin жөндөмүн таасирин тийгизет деп божомолдоого болот.
Endocannabinoids
Endocannabinoids тоюмдуу тамак-жалмап азык-түлүктү жана жогорулатуу (71). ghrelin endocannabinoid кабылдагыч түрү 1 нокаут чычкандар менен ghrelin Борбордук ийне endocannabinoid сигналдашуу системасы ghrelin анын orexigenic күчүнө үчүн зарыл деп айткан, азык-түлүк алууну көбөйтүү албаса, ошондой эле иш-чараларды гедонисттик ортомчу болот (72).
стресс-азгырган татаал тамак-турумдарын ортомчу катары ghrelin ролу
Мындай энергия жетишсиз мезгили болуп, плазма ghrelin, адатта, бийик турган кырдаалдарда ghrelin абдан айкын азык сыйлыктан кесепети көрүнөт психологиялык мааниси (73, 74). Мисалы, ЖТ үчүн КТБ узартылышы калориялуу чектөө менен жапайы түрү чычкандар менен башчыны да ынандырууга болот (27, 54), GHSR окуянын таштоого жапайы түрү чычкандар же башкаруу, GHSRs генетикалык алып таштоого, бул калориялуу чектөө менен байланышкан тамак-аш сыйлык жүрүм-турумун сактайт, ал эми (27, 54). GHSR окуянын башкаруу, ошондой эле калориялуу чектөө байланышкан operant келемиштер-жылы кант үчүн басуу менен башкарчумун (тоскоол63). Бир ghrelin системасы мал тоюмдуу калория тыгыз тамак сыйлык негизделген тамак пайдасына энергия жетишсиз мамлекеттер менен күрөшүүгө жардам берүү үчүн келип жатат деши мүмкүн.
Стресс ghrelin бийиктиктен да да байкалат (44, 75-81). Мисалы, ашказан ghrelin ген сөз жана плазмалык ghrelin менен бийиктик куйрук чымчып стресс жана суу качуу стресске Rodents "жооп пайда (75, 76). Плазма ghrelin бийиктик да үзгүлтүксүз суу капаска таасири менен баса кемирүүчүлөрдүн же муздак айлана-тин (44, 50, 77, 82). Улгайган жана көп кол менен коомдук баш ийген кайталап ахлаксыздыкка эркек чычкандар жарандарынын өнөкөт коомдук кыйратылышын стресс (CSDS) тартиби, туруктуу плазма ghrelin бийиктиктерде алып келүүдө (44, 50, 83). Ошо сыяктуу эле, бир 14 күндүк өнөкөт күтүүсүз стресс протоколго чычкандардын таасири плазма ghrelin (туудурат81). Адамдар курч психологиялык стресс же стандарттуу азыткы коомдук стресстик текшерүү дуушар да көбөйгөн плазма ghrelin көрсөтүү (78, 80). ghrelin жүгүртүлүшү, бул стресс-байланыштуу жогорулатуу үчүн жооптуу механизмдери ghrelin затты үчүн catecholamines менен тилектеш толкунданып системасы жана / же бошотуу жанданганын байлоо изилдөө менен жана макулдашылган сунуш кылып, бирок sympathoadrenal жооп аркылуу кыйыр мүмкүн аныкталган эмес, жүрүм-турумдук стресс-жооп (84-86).
Көпчүлүк адамдар стресс отчет алардын тамак-адаттар менен өзгөртүү - менен стресске чейин кеминде кээ бир тамак-ашка жана кээ бир жеп (87, 88). Мындан тышкары, иш-тажрыйбасы, стресс, алардын жалпы тамак-аш ичүү жооп карандысыз жогорку тоюмдуу тамак-аштын кескин жогорулап адамдар (87, 88). Стресс менен байланышкан татаал тамактануу жүрүм-туруму, стресске кабылган адамдардын арасында ашыкча салмак жана семиздиктин көбөйүшүнө өбөлгө түзөт. Кызыгы, "жогорку эмоционалдык жегичтерден" табылган плазма грелининдеги стресстин деңгээли көтөрүлүп, алардын тажрыйбалуу тамак-ашка болгон кумарлары жана терс эмоцияларга жана стресстерге жооп катары углеводдор жана майлар көп болгон тамак-ашты көп колдонушкандыктан деп аталат - тамактан кийин кескин төмөндөй албайт. керектөө (80). Бул стресс алардын тамак ичип бир аз өзгөртүү тууралуу адамдардын тамак үстүндө байкалган ghrelin жооп айырмаланып турат (80), Жана ошентип андан аркы стресс негизделген тамак жүрүм-жылы ghrelin үчүн ролун билдирет.
Биз атайын азык-түлүк сыйлык жүрүм стресс-жасалма өзгөртүүлөрдү киргизүү жөнүндө ghrelin ролун иликтөөгө CSDS колдонуп келишкен. ghrelin жүгүртүүдөгү көтөрмөлөйт, жогоруда, эркин-штаттык чау-жылдын hyperphagia менен байланышкан учурунда жана талкалоо мезгил өткөндөн кийин, жок дегенде, бир айдын ичинде айтылгандай CSDS, (44, 89, 90). Бул hyperphagia, GHSRs жетишпеген чычкандардын байкалган эмес, жогорку органы салмак жапайы түрү чычкандар-ачык CSDS байкалган өбөлгө болот (44, 89, 90). гана CSDS жапайы түрү чычкандардын бир hyperphagic жооп түрткөнүн кылат, бирок ошол эле ЖТ үчүн КТБ (жогорулатат50). Мындай ЖТ үчүн КТБ катары стресс-жасалма азык-түлүк сыйлык жооп, ghrelin сигналдаштыруунун таянат CSDS-ачык GHSR-күчүн чычкандардын байкалган эмес, (50). Мындан тышкары, тирозин, гидроксилаз-камтыган нейрондордо тандап GHSRs билдирүү CSDS протокол менен гедонисттик жеп жүрүм-кошулуу үчүн уруксат берет (жогоруда айтылгандай, dopaminergic VTA нейрондорду кирет) (50). Ошондой эле глюкокортикоиддер жогорку corticosterone этаптары ушундай мамиле GHSR-күчүн ОДНОПОМЕТНИКИ караганда CSDS дуушар жапайы түрү чычкандардын байкалган катары стресс-жасалма сыйлык негизделген жеген ghrelin ортомчулук бир колдоо рол ойнойт деп божомолдоого болот. Бул жогорку тоюмдуу тамак стресс-байланыштуу, глюкокортикоид заттын бери GHSR-күчүн ОДНОПОМЕТНИКИ салыштырмалуу жапайы түрү байкалган сыйлык негизделген жегенге түрткү жүрүш күчөтүп жатат жана алышына айырмачылыктарга тийиштүү көрүнөт (88).
жапайы түрү жана GHSR-күчүн жаныбарлар жогоруда CSDS ачылыштар өнөкөт стресс өнөкөт күтүүсүз стресс чычкан моделинин байкалган айырмаланып турат (81). CSDS жана өнөкөт күтүүсүз стресс да Пайдасы плазма ghrelin да, өнөкөт күтүүсүз стресс-дуушар жапайы түрү чычкандар тажрыйбасы дарылоо мезгилинин узактыгы ичинде азык-түлүктү жана дене салмагын пайда кыскарган, GHSR-кем чычкандар ушундай мамиле бул параметрлерди өзгөртүүлөрдү жок болсо (81). стресс-негизделген тамак ар түрдүү грызун моделдер арасында андан ары иш тамак жөнүндө ghrelin боюнча мүмкүн болгон түрдүү денесинде катылып тактоо керек, азык-түлүк, белек жана дене салмагы (91-96) Жана ар түрдүү стресске жүрүш-жооп жеп менен адамдардын арасында.
Тыянактар жана келечеги
Акыркы изилдөөлөр азык-түлүк алуучу жана тоюмдуу тамак-кызыктыруучу наркынын тездиги менен ghrelin ролу тууралуу бир нече татаалдыктар менен ачып бердим. Бул таасир mesolimbic жолдорунун актуалдуулугун баса көпчүлүк. Кызыктуусу, mesolimbic системасына ghrelin таасири карап эле сыйлык бир катар [жана гедонисттик наркынын жогорулашы менен, ошондой эле азык-түлүк ghrelin деген ажыратуу жана / же стресс ортосунда байланыш болушу мүмкүн, заттуу жана спирттүү кууп жүрүш жайылтылат жылы (97-99)]. Ghrelin өзү табиятынан үчүн сыйлап белгилүү (100). Mesolimbic жолдору да маанайына ghrelin таасиринин үчүн маанилүү болуп саналат. Атап айтканда, чычкан моделдерди пайдаланып, биз калория чектөө же курч Жылкыда сайыъыз 10 күнгө ghrelin көлөмүн жүгүртүүдөгү жогорулатууга аргасыз сүзүп сыноо боюнча чечмелөө сыяктуу жооп өндүрөт деп көрсөттү (44). Бирок, калориялуу чектөө мындан ары чычкандардын ghrelin сигналдаштыруунун менен кийлигишүү деген, GHSRs жок бул жооп алдыруучу калория чектөө менен байланышкан чечмелөө сыяктуу жүрүм-жараксыз (44). Ошондой эле, CSDS таасири боюнча GHSR-күчүн чычкандар көп башкалардан обочолонууга көрсөтө (чөгүү сыяктуу жүрүм-бири бла) жапайы түрү ОДНОПОМЕТНИКИ караганда (44). Ошентип, биз өнөкөт стресс жооп ghrelin белги жолдорунун жандантуу адамдар стресс менен күрөшүүгө жардам берет гомеостатикалык ылайыкташуу болушу мүмкүн деп кооптонушат. башка жол тышкары биз ghrelin-жооп catecholaminergic нейрон жүктөөгө алдык, catecholaminergic нейрон менен жергиликтүү GHSRs аркылуу белги түз ghrelin (анын ичинде жогоруда VTA dopaminergic нейрондордун), ошондой эле өнөкөт стресс төмөнкү өзгөчө маанай жооп үчүн жетиштүү болуп саналат (50).
Бул көп ghrelin аракеттери жана бири-бирин кайталаган көрүнгөн нейрондордун микросхемалардын эске алганда, анорексия кайра азыктандыруу терапия дуушар менен жеке ghrelin Миметикалык башкаруу ghrelin жүгүртүлүшү салыштырмалуу тамчыларын тоскоолдук кыла турган бир жагдайды бербеши мүмкүн. ghrelin-алектенген райондо чыгуучу туруктуу обон болсо, азык-түлүк алууну дем Эгерде депрессияга (анорексия субъекттеринин арасында тез-тез бирге патологиялык абалы) начарлап мүмкүн экенин, жана жакшы жашоо-турмушу жакшы мааниде (үчүн алып азайтууга жардам бере турган ghrelin таандык пайдалуу касиеттери).
Тескерисинче, mesolimbic жолдору гомеостатикалык тамактануу боюнча кээ бир ghrelin кесепети кеминде жөнгө гедонисттик тамак жана маанай бир салмагын жоготуп, дары максат катары анын натыйжалуулугун чектеши мүмкүн. макулдашылган жүрүш стресс жооп ортомчулук нейрондордун жолдорунун тыгыз мүнөзү башка талапкер каршы семирүү кошулмалар үчүн, улам катуу депрессия өскөн отчетторго FDA жактыруусуна ээ болуу эмес, каршы-семирүү дары Rimonabant, ошондой эле тагдырын алдын ала айтуу мүмкүн. Мындай дене салмагын гомеостаз, сыйлык, стресс жана маанай менен байланышкан жүрүм-жеп ghrelin аракеттерин көзөмөлдөөчү анатомиялык төшөдү союп багытталган изилдөөлөрдүн көрүнгөн маанилүүлүгүн тыгыз жүрүм-туруму да, андан ары баса тыгыз байланышта. бул мүмкүн болуучу кемчилик болгонуна карабастан, биз тамак-аш сыйлык жүрүш ghrelin байланыштырып колдо болгон маалыматтардын баарын катуу мамиле жана / же дене салмагынын чектен өнүгүшүн алдын алуу үчүн акылга сыярлык стратегия катары ghrelin системасын бутага түшүнүгүн колдойт деп ишенем.
Acknowledgments
Жазуучулар Бул кол жазманын даярдоонун жүрүшүндө көптөгөн пайдалуу комментарийлер доктор Майкл Lutter жардам моюнга кетким келет. Бул изилдөө Florencio Fiorini Foundation тарабынан колдоого алынган, эл аралык Brain изилдөө уюму жана PICT2010-1954 акча-кредит саясатынын грант жана JMZ үчүн R01DA024680 жана R01MH085298 NIH гранттардын эсебинен.
Шилтемелер
Каржы чечмелёёлёр
Жазуучулар жок ЖОЖго каржылык кызыкчылыктарын же кызыкчылыктардын кагылышуусун отчет.
Publisher's Disclaimer: Бул жарыялоо үчүн кабыл алынган бир Unedited кол жазманын бир PDF сөп. Биздин кардарлар үчүн кызмат катары кол жазмасынын бул алгачкы нускасын менен камсыз кылат. кол жазма анын акыркы citable түрүндө жарыяланат чейин натыйжасында далилдөө copyediting, калыптоо жана экспертизадан өтүп калат. өндүрүштү каталар мазмунуна кандай таасир этиши мүмкүн болгон ачылган мүмкүн ичинде экенин эске алууну суранабыз, жана журналына тиешелүү бардык юридикалык тартуу байланыштуу.
шилтемелер