Кыскача үзүлмө Кокаин өзүн-өзү башкаруу жана ТУТУУ Sensitizes Кокаин Effects тинейджер ишкананын жана издегиле дары жогорулатат (2014)

. 2015 Feb; 40 (3): 728-735.

Жарыяланган онлайн 2014 Oct 8. Prepublished онлайн 2014 Sep 12. чтыкта:  10.1038 / npp.2014.238

PMCID: PMC4289961

жалпылаган

дары көз карандылыкты изилдөө кайталап экспериментаторго-сактап кокаин сайма төмөнкү кокаин айынан таяныч жүрүм-туруму жана тинейджер (DA) ашып-ташып турган көбөйтүү алып салттуу лугун парадигма, көп учурда үлгү катары колдонулат да, ушул сыяктуу таасирлери төмөнкү кокаин көрсөтүү үчүн оор болду өз алдынча башкаруу. Биз жакында кокаин үчүн үзүлмө мүмкүндүк (Инта) DA ташуу (DAT) жогорулоо кокаин организмден алып барышы мүмкүн экенин көрсөттү; Бирок, салттуу лугун парадигма көп алуу / антынын мезгилдерде төмөнкү аспаптын таасирин көрсөтөт. Ошондуктан, биз Инта боюнча 1 же 3 күн таасирлери, ошондой эле DA иштеп, кокаин организмден жана күчөтүү боюнча 7 күндүк антынын мөөнөтүн карап Инта айынан маа- бир убакыт курсун аныктаган. Бул жерде биз кокаин организмден бир ишти мезгилден кийинки Инта боюнча 3 күн сыяктуу аз төмөнкү жана андан ары арттырууга өстү көрсөтүп турат.

Мындан тышкары, IntA плюс кармануу кокаиндин катышуусунда башка бардык топторго салыштырмалуу көбүрөөк ДА релизин пайда кылып, андан баш тарткандан кийин, КОКАИНдин ДА релизин жогорулатуу жана ДАТдагы өздөштүрүүнү жайлатуу жөндөмү, ДА деңгээлин жогорулатуу үчүн эки өзүнчө механизм, жакшыртылган. Акыр-аягы, биз ДА системасынын IntA айынан сезгичтиги кокаиндин күчөтүлгөн күчөтүүчү натыйжалуулугун алып, 7 күндүк кармануу мезгилинен кийин күчөтүлгөн натыйжасы деп табылган. Бул жыйынтыктар, ДА тутумунун сенсибилизациясы баңги заттарды кыянаттык менен пайдалануунун алгачкы этабында маанилүү ролду ойношу мүмкүн жана баңги заттарды көзөмөлсүз колдонууга өтүүнү мүнөздөгөн дары-дармектерди көбөйтүүгө түрткү берет. Адамдардын маалыматтары үзгүлтүккө учуроо, сенсибилизация жана кармануу мезгилдери көз карандылык процессинде ажырагыс роль ойнойт деп болжолдоп, бул көрүнүштөрдү бириктирген клиникага чейинки моделдерди колдонуунун маанилүүлүгүн белгилеп, IntA парадигмалары адамдын көз карандылыгынын жаңы модели болуп бере алат деп божомолдойт.

КИРИШҮҮ

адамдардын Кайталап дары колдонуу көз карандылыкка алып келет уланткан дары колдонуу машине ойлоп жаткан дары болушу жана дары таасирлери, алдын ала таяна маа- алып көрсөтүлгөн; Ошентип, нейрохимиялык жараянын түшүнүү бул жүрүш ортомчулук көз карандылыкты жараянын кууп механизмдерин эске маанилүү түшүнүк бере алат (). лугун жана грызун моделдери көз каранды болгон, котормочулук үлгүсү сунуштаганыбызда (; ), Бирок бул парадигма башкаруу эмес контингент түрлөрүн колдонот, жана нейрохимиялык маа- контингент парадигмалар, мисалы, кан тамырга өз алдынча башкаруу органдары сыяктуу эле, жакшы үлгү адамдардын кыянат ченемдүүлүктөрү менен көрсөтүү үчүн кыйын болду. Мисалы, узун-мүмкүндүк кокаин өз алдынча башкаруу жолу тинейджер ташуу (DAT) боюнча кокаин организмден азайтуу жана тийшелүү жүрүш толеранттуулукту өндүрүү үчүн көрсөтүлгөн (, , , ; , ; , , , ; ; ). кокаин үшүктөн жүрүм-турумдук жана нейрохимиялык кесепеттери башкаруу, анын ичинде, жыштыгын бир катар себептерге көз каранды болуп, секирмелүү мүнөзүнө жана кармануунун (: ; ; ), Үзгүлтүктүү мүмкүндүк (Инта) жергиликтүү өз алдынча башкаруу менен акыркы иш айтымында, курчутулат кокаин кесепеттерин изилдөө (; ).

Инта роман өз алдынча башкаруу парадигмасы кокаин алууну (5 мүн) кыска, чектеп турат кирүү мөөнөтү ар бир 30 мүн (). IntA жакында DATда кокаиндин таасирлерин сенсибилизациялоону көрсөткөн, бул коктейлдин DATка болгон таасиринин сенсибилизациясы шарттуу администрацияны колдонуу менен байкалган биринчи жолу (). Бул иш 24 күндүк Инта төмөнкү DAT боюнча кокаин таасирин маа- 14 ч болгонун көрсөткөн, бирок бул натыйжалар убактылуу ге аныкталат бойдон калууда. Андан тышкары, салттуу экспериментаторго-салып кокаин парадигмалардын менен секирмелүү мүнөзүнө жана ажыратуу маа- жүрүшүндө маанилүү бөлүгү болуп эсептелет жана, адатта, курчутулат кокаин жооп кылбай бир мезгил өткөндөн кийин чейин билдирген эмес (; ; ). Ошентип, ал ошол замат Инта төмөнкү келбестиктер кокаин организмден көбөйөт орозо учурунда incubate мүмкүн.

Бул изилдөөнүн негизги максаты, Инта өз алдынча башкаруунун алгачкы этапта DAT боюнча кокаин кесепетин маа- убактылуу статусун аныктоо кокаин организмден боюнча ишти кылбай турганын мезгил кесепеттерин жана кокаин келинген натыйжалуулугун баалоо үчүн болду. Бул жерде биз Инта кокаин организмден жана тинейджер (DA) белги да маа- натыйжасында көрсөткөн (, ). Бул таасирлер IntA кокаиндин өзүн-өзү башкаруу таасири 3 күндөн кийин байкалган, жана 7 күндүк кармануу мезгили кокаин таасиринин андан ары сезимталданышына алып келген. Нейрохимиялык өзгөрүүлөр жүрүм-турум өзгөрүүлөрү менен коштолуп, Кокаиндин күчөтүүчү натыйжалуулугунун IntA-азгыруусу абстиненция мезгилинен кийин дагы күчөтүлдү. Бул жерде биз IntAдан келип чыккан сенсибилизация көз карандылыктын жүрүм-турумдук жана нейрохимиялык кесепеттеринин көпчүлүгүнө мүнөздүү экендигин көрсөтүп, IntA моделдери кокаинге көзкарандылыкка өтүү учурунда пайда болгон өзгөрүүлөрдү изилдөө үчүн идеалдуу модель болушу мүмкүн деп божомолдойбуз.

МАТЕРИАЛДАР ЖАНА ЫКМАЛАР

жаныбарлар

Эркек Спрэг-Dawley чычкандар (375-400 г; Хэрлан лабораторияларга, Frederick, Мэриленд), бир 12 боюнча жүргүзүлөт: 12 ч арткы жарык / караңгы айлампасынын (0300 саат чечип жарык; 1500 саат боюнча жарык) тамак-аш жана суу менен ад либитум.

Өз алдынча башкаруу

Буга чейин айтылгандай, Радж өнөкөт теген күрөө catheters менен Эллисон жана туташтырылган (). Жаныбарлар зонада жайгашкан, жана бардык сабактар ​​активдүү / караңгы айлампасынын (0900-1500 саат) учурунда үй капаска болуп өттү эле. Жаныбарлар, жооп да, кокаин, бир ийне менен сайма козголгон кокаин-жупташкан куралы, бир окуу парадигманы жаныбарлар туруктуу катышы боюнча мүмкүнчүлүгү берилди, анын ичинде (FR1) тартибине өткөн (0.75 мг 4 с тундурат / кг). ар бир жооп / акчанын кийин, дүлөй эскирген жана стимул жарык 20-с маалына жарык болчу. Тренинг биринчи жолу кайсынысы 20 каражаттардан же 6 саат дегенде, кийин токтотулган. Сатып алуу критерийлери ырааттуу аралык мунун аралыгы менен эки күн бою башкарган 20 сайма менен мүнөздөлгөн.

Инта

Ар бир 6-ч сессиянын жүрүшүндө, жаныбарлар 12 мүнөт күтүү мезгили менен бөлүнүп 25 беш мүнөттүк темир поездер үчүн кокаин кирүүгө мүмкүнчүлүгү бар болчу. Ар бир 5-мин сессиянын ичинде, ар бир акчанын учурунда башка эч кандай танапис бар болчу, ал эми мал кокаин бир 1-с келүүчү алууга FR1 тартибине жагын басып алган (0.375 мг / кг / Inf). Жаныбарлар voltammetry же чектик тажрыйбаларды алдында Инта өз алдынча башкаруу 1 же 3 да ырааттуу күн кабыл алды. жаныбарлардын өзүнчө топ өз алдынча башкаруу куралы мүмкүнчүлүгү болгон эмес, анын жүрүшүндө бир 3 күндүк антынын мезгил менен Инта өз алдынча башкаруунун 7 күн өткөн.

башкаруу

Бардык жаныбарлар, заараны оорунун айынан жана өзүн-өзү башкаруу жаныбарлар, ошондой эле турак жай шарттарын жашаган башкаруу жаныбарлар менен салыштыруулар ишке ашырылган.

Менин суроом Voltammetry

Жаныбарлар тез-сканер туруучу voltammetry тажрыйбаларды акыркы алдынча башкаруу сессиядан кийин эртең менен (~18 ч), же кармануунун жетинчи күнү үчүн курман болушкан. Tissue мурда айтылгандай даярдалган (; ). А көмүр була (Goodfellow Corporation, Кораополис, ПА) токту (100-200 мкм узундугу 7 мкм радиусу) жана бекемделген стимул электрод НАК ядросуна жайгаштырылган. DA релиз бир электрдик Тамырдын тарабынан угулган жок (350 ООО, 4 мс, monophasic) кыртыштын ар 5 мин карата колдонулат. Клетка сыртындагы DA бурчтук толкундун (-0.4 + 1.2 -0.4 үчүн V үчүн колдонуу менен жазылган vs Ag / AgCl, 400 V / с). клетка сыртындагы DA жооп туруктуу болгондон кийин, кокаин (0.03-30 μmol / л) мээ траншын алуу үчүн жалпысынан колдонулган. DA кинетикасы жана дары организмден баа берүү үчүн, Д.А. өлчөмү Michaelis-Menten кинетикасы колдонуп тутунган алынган туудурду. кокаин топтолуу-жооп ийри үчүн колдонмо. Km, Dat үчүн көрүнүп жакындыктын бир өлчөм, DA жолдорун алаксыта кокаин жөндөмдүүлүгүнө өзгөрүүлөрдү аныктоо үчүн пайдаланылган.

башталыш

жаныбарлардын өзүнчө топ-жылы чектүү тартиби кокаин өзүн-өзү башкаруу боюнча Инта-жасалма өзгөрүүлөрдү аныктоо үчүн пайдаланылган. чеги тартиби Инта алдында жана андан кийин кайра Инта боюнча 3 күндөн кийинки же 3 Инта убагында жана 7 күндүк антынын мезгилден кийинки эле. чектик жол-жобосу дары жүргүзүү / издеп жана натыйжалуулугун күчөтүү баалоо үчүн жүрүш-экономика ыкма болуп саналат. чектик жол-жобосу кокаин 11 бирдик дозасы бир боюунча катар кирүүгө чычкандар берип турат (421, 237, 133, 75, 41, 24, 13, 7.5, 4.1, 2.4 жана 1.3 мкг / сайынуу жолу менен) бир FR1 тартиби жеткиликтүү күчөтүү. Ар бир бин 10-мин сессияга аркылуу катары берилген ар бир дозасы, 110 мүн үчүн жеткиликтүү. Жаныбарлар 3 катары күн тартибин жүзөгө жана колдонулган баалуулуктарын алууга орточо эле жооп. жол-жоболорун аяктоо Figure 4a сүрөттөлгөн бир мөөнөттө-сессиянын дозасы-жооп кыйшык өндүрөт. тартиби алгачкы урнанын учурунда, доза жогору болсо, мал минималдуу жооп менен кокаин астындагы сууларды алуунун артыкчылык даражасын алуу үчүн алат. дозасы урнанын азайтса болгондой, мал дозасын кокаин жактырган өлчөмү сакталып, жооп кыскарышы мүмкүн эмес экенин абдан төмөн болуп чейин, ырааттуу-түлүктү сактоо үчүн жооп көбөйтүү керек. дозасы-жооп сызыгын боюнча жооп кайчылаштыктар төмөндө сүрөттөлгөндөй, жүрүм-турумдук экономика жоболорун колдонуу менен талдоого алынышы м мк н.

Акы төлөнүүчү Жүрүш-экономикалык талдоо максималдуу баа параметрлерин аныктоо үчүн колдонулган (Pмакс) Жана бир аз чектёё баада керектөө (Q0), Буга чейин айтылгандай, (; ; ). Кыскасы, Pмакс жана Q0 чоңдуктар суроо-талап ийри сызыгын колдонуп математикалык жол менен алынган. Суроо-талаптын ийри сызыктары ийри-буйру менен айрым жаныбарларды бир теңдеме аркылуу алуу менен пайда болгон: log (Q) = (ЖурналыQ0)+k × (e-α × Q0 × C-1) (; ). Бул эсептөөлөр боюнча, Pмакс = Биринчи туунду пункту милдетинин жантаюусу турган бирдиги баа чечкиндүү болгон -1 (). Наркы k , Бардык жаныбарлар 2 коюлган, ал эми Q0 жана α, Бааны өзгөртүүгө жооп милдетин ыкчамдашына катары, мыкты туура жетүү үчүн бааланган (; ). Бул чаралар томондо түшүндүрүлүүдө.

Q0: Q0 жаныбарлардын кокаинди керектөөнүн деңгээлин аныктоочу ченем болуп саналат. Бул дозасы жогору болгондо жана кокаин аз күч-аракет жумшаганда же минималдуу чектөөчү баада болгондо өлчөнүшү мүмкүн. Керектөөнүн мындай артыкчылыктуу деңгээли босого процедурасынын алгачкы контейнерлеринде орнотулган.

Pмакс: Баасы Ошентип, доза чеги тартиби, баанын өсүшүнө, ар бири ырааттуу бин кыскарган эле, кокаин 1 мг алууга эмитирленген жооп катары көрсөтүлөт. сессия илгерилеши, жаныбарларды туруктуу алууну кармап туруу максатында, жигердүү куралы боюнча жооп көбөйтүү керек. Pмакс алуучу жана пайдаланылган азаят сактап мал мындан ары жетиштүү жооп чыгарат турган баа болуп саналат. Алсак, жогорку менен жаныбарлар Pмакс дозасы-жооп сызыгын аралай кокаин көлөмүн сактап жооп көбөйөт; Башкача айтканда, алар кокаин үчүн бир кыйла жогорку баада төлөп берет. Мурунку иш экенин көрсөттү Pмакс жогорку дем прогрессивдүү катышы тартиби боюнча тыныгуу пунктка менен байланышы бар, чеги жол-жобосу так келинген натыйжалуулугун баа ырастоочу ().

эсептөө Кi баалары

Inhibition турактуулуктарына ээ (Ki) Сызыктуу топтолуу-натыйжалык маалыматтарда чийүү жана түз сызыктуу регрессия менен боорун аныктоо белгиленген. Ki менен эсептелген эле Km/ Эңкейиш.

статистика

Graph Pad Prism (версия 5, La Jolla, CA, АКШ) статистикалык маалыматтар т³р³н талдайт жана диаграммаларды түзүү үчүн колдонулду. Эгерде башкасы көрсөтүлбөсө, маалыматтар Г. KJENN ± ортончу жана пайыз менен берилет. Баштапкы voltammetry маалыматтар жана Ki баалуулуктар дисперсияны бир жолу анализ (Дисперс) колдонуу менен бааланган. негизги таасир алынган учурда (P<0.05), топтордун ортосундагы айырмачылыктар Tukey колдонулуп текшерилген Постту туз сыноо. Чыгарган маалыматтар жана маалымат кокаин иштеген эксперименталдык топ жана себеп катары дары топтоо менен эки жолу Дисперс дуушар кийин алынган. топтордун ортосундагы айырмачылык бир Bonferroni аркылуу сыналган Постту туз сыноо. эки колдонмо менен өлчөнөт деп Correlational талдоо, кокаин организмден менен дары алдында DA чыгарууну пикир баа берүү үчүн колдонулган. Km жана Ki. Корреляциянын күчүн өлчөө үчүн Пирсондун корреляциялык коэффициенттери колдонулган. Pмакс жана Q0 IntAга чейинки жана кийинки маанилер талданып, жупташкан Студенттиктин жардамы менен салыштырылды t-test. бардык p-0.05 мааниси статистикалык мааниге ээ деп эсептелген.

ЖЫЙЫНТЫКТАРЫ

Улам сигнал DA Бошонуп Vмакс Төмөнкү 3-Day Инта бир ишти мезгили менен Augmented жатат

Дисперс сигнал DA чыгаруу боюнча өз алдынча башкаруу тобунун негизги таасир көрсөтүлгөн бир жолу (F3, 27= 6.17, p<0.01; Figure 1a). релизи кыйла Инта кокаин өз алдынча башкаруу 1 же 3 күндөн кийин бийик болбосо да, Tukey Постту туз талдоо өнөр-релиз көзөмөлдөө менен салыштырганда бир 3 күндүк антынын мезгил менен 7-күнү Инта төмөнкү жогору экенин ачып берген (q= 5.24, p<0.01), 1 күн IntA (q= 4.99, p<0.01) жана 3 күн IntA (q= 4.16, p

Figure 1 

Үзгүлтүктүү мүмкүндүк (Инта) кокаин өз алдынча башкаруу presynaptic тинейджер системасы кинетикасы өзгөртөт. (А) тинейджер (DA) топтордун ортосундагы мкм-жылы боштондукка Аргасыз. Жаныбарлар Инта кокаин 1 же 3 күн өзүн-өзү башкарууга өткөн. Бир топ берилди ...

А бир жактуу Дисперс анализи боюнча өз алдынча башкаруу тобунун негизги таасир көрсөтүлгөн Vмакс (F3, 27= 11.24, p<0.0001; Figure 1b). Tukey Постту туз талдоо өздөштүрүү максималдуу баасы башкаруу салыштырмалуу 3 күндүк Инта топто бийик экенин ачып берген (q= 4.85, p<0.05) жана 1 күн IntA (q= 4.31, p<0.05). Андан тышкары, 7 күндүк өзүн-өзү башкаруу мезгилинен кийинки 3 күндүк кармануу мөөнөтү башкаруу органдарына салыштырмалуу көбөйүп кетишине алып келди (q= 6.83, p<0.001) жана 1 күн IntA (q= 6.37, p<0.001), бирок, кабыл алуу эч кандай кармануу мөөнөтү болгон 3 күндүк өзүн-өзү башкаруу тобунан олуттуу айырмаланган эмес.

Улам Кокаин организмден 3-Day Инта төмөнкү ары 7-Day ТУТУУ мезгил менен толукталган

Дисперс кокаин организмден боюнча өз алдынча башкаруу тарыхынын негизги таасир ачып кайталап Эки тараптуу баа (F4, 100= 12.68, p<0.001; Figure 2a). 1 күндүк Инта жана контролдоо жаныбарлардын, Bonferroni ортосунда эч кандай олуттуу айырма бар болсо да, Постту туз талдоо 3 күндүк Инта кокаин өз алдынча башкаруу 10 мкм көзөмөл жаныбарлар менен салыштырганда кокаин организмден алып ачып берген (t= 2.93, p<0.05) жана 30 мкм (t= 5.54, pКонцентрациялары. Мындан тышкары, 0.001 күндүк IntA кокаиндин өзүн-өзү башкаруу 3 мкм боюнча 1 күндүк IntA жаныбарларына салыштырмалуу кокаиндин күчүн жогорулаткан (t= 3.53, p<0.01) жана 30 мкм (t= 6.11, pКонцентрациялары. 0.001 күндүк IntA кокаиндин өзүн-өзү башкаруу жана 3 күндүк кармануу мезгилинен өткөн жаныбарлар 7 мкм контролдоочу жаныбарларга салыштырмалуу кокаин потенциалын жогорулаткан (t= 4.60, p<0.001) жана 30 мкм (t= 11.44, p<0.001) концентрациялары; 1 күндүк IntA жаныбарлары 10 мкм (t= 4.39, p<0.001) жана 30 мкм (t= 10.64, p<0.001) концентрациялары; жана 3 күндүк IntA жаныбарлары 30 мкм (t= 5.35, pКонцентрация.

Figure 2 

кокаин нейрохимиялык таасирине маа- боюнча үзгүлтүктүү мүмкүндүк (Инта) жергиликтүү өз алдынча башкаруу найдено. (А) жыйындысы кокаин (0.3-30 мкм) ядро ​​өзөгүн accumbens камтыган бүдүрчөлөр менен ийилген жооп дозасы. Кокаин ...

Ki Оже анын тушалып наркынын% 50 кыскартат дары топтолуу чара болуп саналса; K мындайча төмөндөшүi көбөйдү организмден көрсөтүүдө. А бир жактуу Дисперс K боюнча топтун олуттуу негизги таасир көрсөттүi (F3, 28= 13.96, p<0.0001; Figure 2b). Tukey Постту туз талдоо көрсөттү Ki текшертип 3 күндүк Инта тобу салыштырмалуу төмөндөгөн (q= 5.58, p<0.01) жана 1 күндүк IntA (q= 4.18, p<0.05). 7 күндүк карманбоо мезгили К-нын дагы төмөндөшүнө алып келгенi башкаруу салыштырмалуу (q= 8.09, p<0.001) жана 1 күндүк IntA (q= 6.88, p

DA релизинде Кокаин-Кош күчөшү Инта жана ишти төмөнкү көтөрүлөт

Инта жана кармануунун кийин түздөн-түз DAT боюнча кокаин кесепеттерин аныктоо тышкары, биз да НАК ядродогу сигнал DA релизинде кокаин-жасалма көтөрүү кокаин өзүн-өзү башкаруу таасирин баалоо. Дисперс сигнал DA бошотуу боюнча кокаин топтолуу негизги таасир ачып эки жолу (F5, 26= 38.31, p<0.001; Figure 3a). Мындан тышкары, дем DA бошотуу боюнча өз алдынча башкаруу тарыхынын негизги таасири бар болчу (F3, 26= 7.19, p<0.001). Bonferroni Постту туз талдоо DA 0.3 Инта плюс орозо төмөнкү релизинде кокаин-жасалма өсүш кыйла көбөйөт ачып берген (p<0.001), 1 (p<0.001), 3 (p<0.001) жана 10 мкм (p<0.001) контролдоочу жаныбарларга салыштырганда концентрация. Мындан тышкары, IntAда 1 күндүк өзүн-өзү башкаруу менен салыштырганда IntA плюс кармануудан кийинки кокаин айынан чыккан DA релизинин көбөйүшү байкалган [(p<0.05), 1 (p<0.01), 3 (p<0.05) жана 10 мкм (pКонцентрациялары. Акыр-аягы, 0.05 боюнча 3-күндүк IntA салыштырганда IntA плюс кармануудан кийинки кокаин айынан чыккан DA релиз жогорулаган (p<0.05), 1 (p<0.01) жана 3 мкм (pКонцентрациялары. Андан тышкары, олуттуу концентрация - өзүн-өзү башкаруунун өз ара аракети болгон (F15, 26= 7.19, p

Figure 3 

Drug айынан тинейджер (DA) релиз үзүлмө жеткиликтүүлүк (Инта) жана кармануунун төмөнкү жакшыртылган. (А) сигнал DA чыгаруу, көзөмөлдөө үчүн бардык кокаин байытуу боюнча ченегенде, 1 күндүк Инта, 3 күндүк Инта жана 3-күн 7 күндүк антынын мезгил менен Инта. ...

Кокаин организмден релизи чаралары менен байланыштуу эмес,

өнөр бошотуу айырмачылыктар DAT боюнча кокаин организмден менен Инта-жасалма өзгөртүүлөрдү айдап жок деп ырастоо үчүн, биз K менен кокаин алдында өнөр DA бошотуу байланышыi (Figure 3b). Биз, кокаин алдында өнөр-релиз Оже тыюу салуу менен (Control салыштырылып эмес деп табылган r= -0.48, NS; Инта 1 күнү r= -0.55, NS; Инта 3 күн, r= 0.07, NS; Инта 7 дем алыш күн, r= 0.06, NS) кыжалат чыгарууну баллга өздөштүрүү жайлатып таасир олуттуу эмес жана эки чындык айрым кубулуштары бар экенин көрсөткөн.

Инта төмөнкү көбөйүшү баса кокаин натыйжалуулугу бир 7-Day ТУТУУ кийин Augmented болду

кокаин каршы кёргён DA системасын жана кокаин организмден боюнча Инта айынан маа- кесепеттерин аныктоо үчүн, мал-өзүнчө топ жооп кокаин жолу сатып алуу боюнча эки жолу пункттарында чектик жол-жобосун жүзөгө (Figure 4a, Сол кашек, өкүл жаныбар) жана кайра кийинки жалгыз 3 күн Инта менен же 3 күн Инта плюс бир 7 күндүк антынын мезгил (Figure 4a, оң панел, өкүл жаныбар). 3 күндүк IntA тобунда, Студенттик t-test олуттуу өсүшүн көрсөттү Pмакс базалык салыштырмалуу Инта пост (t9= 2.21, p<0.05; Figure 4b), бул IntA кокаиндин күчөтүүчү эффективдүүлүгүн жогорулатат. Ошо сыяктуу эле, Студенттики t-test олуттуу өсүшүн көрсөттү Pмакс Төмөнкү 3 Инта күндөрү плюс бир 7 күндүк антынын мезгилде (т6= 3.11, p<0.05; Figure 4c). Мындан тышкары, Студенттики t-test көбөйтүү көрсөттү Pмакс 7 күндүк антынын тобунда бир кыйла көп болгон, кокаин келинген натыйжалуулугун менен Инта айынан көбөйүп жатканын көрсөткөн бир ишти мезгилде өстүрүү (t15= 2.25, p<0.05; Figure 4d).

Figure 4 

Кокаин арматуралар үзүлмө жеткиликтүүлүк (Инта) менен толукталган жана андан ары кармануунун тарабынан күчөтүлгөн. 3 күндүк Инта жана 3 күндүк Инта таасири плюс боюнча кармануунун 7 күн Pмакс (Б-ж) жана кокаин бир аз курууда баада керектөө (Q0; E-ж) ...

Кокаин Керектөө Инта жана ишти төмөнкү кыскартылган жатат

кокаин келинген натыйжалуулугун аныктоо тышкары, чектик жол-жобосу, ​​ошондой эле иш-чаралар Q0, керектөө чара. 3 күндүк Инта тобу менен эч кандай өзгөрүү болгон эмес Q0 (Figure 4e), Бул Инта көбөйүп да көрсөтүү Pмакс, ал жаныбар керектей турган артыкчылыктуу дозасын өзгөртпөйт. Тескерисинче, Студенттики t-test олуттуу тёмёндёшънё ачып Q0 (t6= 3.80, p<0.01; Figure 4f) 3 Инта убагында плюс бир 7 күндүк антынын мезгилден кийинки. А ортосундагы-топко салыштыруу 7 күндүк антынын мөөнөтү берилген жаныбарлар көбүрөөк кыскартуу көрсөткөн Q0 жок орозо менен Инта жаныбарлардын (t13= 1.78, p<0.05; Figure 4g). Буга чейин көрсөтүлгөндөй, дары-дармек реакциясы төмөн болгон учурда, жаныбарлар кошулманын субъективдүү таасири менен аныкталат деп болжолдонгон мээнин кокаин деңгээлинин тегерегинде титрлешет. Кокаиндин субъективдүү таасири DA тутумуна көз каранды болгондуктан, кокаиндин DA нейротрансмиссиясына тийгизген таасиринин сезгичтиги жаныбарларды төмөнкү деңгээлде титрлейт.

Жалпысынан, бул маалыматтар Инта да түрткү, ошондой эле керектөө жагынан кокаин күчөтүү өзгөчөлүктөрүн өзгөртөт, жана бул таасирдин масштабы кетүүнүн мөөнөтү менен күчөтүлгөн экенин көрсөтүп турат.

ТАЛКУУЛОО

Бул изилдөө үзүлмө кокаин айырмаланып нейрохимиялык өзгөртүүлөр боюнча жергиликтүү өз алдынча башкаруу жыйынтык гана DA системасы милдетин таасир этет, ал эми ошондой эле организмден жана кокаин натыйжалуулугун күчөтүү көрсөтөт. анын ичинде күчөп, бир адам көз патология менен грызун өзүн-өзү башкарууну келтирүүгө багытталган иш көп, алган жок, жана ал түр тукум курут / калыбына келтирүү / көндүм парадигма жооп жазалаган (, ; ; ). дары таасири менен байланышкан акы механизмдери өзүн-өзү башкаруу жана алып коюу үлгү да таян- эле, Котормодо тиешелүү моделди тандоодо Бул жерде биз кокаин өз алдынча башкаруунун убактылуу кароо жана антынын мезгилдерде кароонун маанилүүлүгүн баса белгилеген. грызун моделдери адам көз карандыларды бардык аспектилерин камтуу мүмкүн эмес, анткени, бул так жараяндардын дискреттик жактарын моделдештирүү моделдерди тандоо үчүн өзгөчө маанилүү болуп саналат. кокаин өз алдынча башкаруунун үзүлмө ченемдүүлүктөрү адам керектөө структурасынын мүнөздүү жана Инта модель адам көз жүрүшүндө пайда болгон сезимталдыгын көз каранды изилдөө үчүн романы парадигманы камсыз кылат.

Биздин мурунку ишибизде жана азыркы учурда кабыл алынган кокаиндин өзүн-өзү башкаруу моделдеринин көпчүлүгүндө жаныбарларды көп ичүү көбүрөөк нейрохимиялык таасирлерге алып келет жана адамдын кокаинге болгон кыянатчылыгынын профилин так аныктайт деп ойлоп, аны көп пайдаланган. Бул жерде биз андай эмес экендигин көрсөтөбүз, анткени күчтүү нейрохимиялык таасирлерди жаратуу үчүн көп, үзгүлтүксүз ичүү зарыл эмес. Учурдагы изилдөөдө байкалган DATда кокаин потенциалынын сезгичтиги, кеңейтилген кокаинди өз алдынча башкаргандан кийин кокаин потенциалынын төмөндөшүнө карама-каршы келет (; , , , ; , ; ) Жана кокаин кыскача үзүлмө пайдалануу төмөнкү НАК ядродогу Э жогорулап боюнча кыйла натыйжалуу жана бир ишти мезгил таасирин жогорулатат деп эсептейт. кармануунун мезгилдерден кийин НАК негизги дары умтулуунун калыбына катышып жатат (), Жана көбөйгөн кокаин бул аймакта организмден мүмкүн милдеттүү же жаман сыяктуу кокаин башатынын көбүрөөк коркунуч алып келүүчү, кокаин, пайдалуу жана бекемдөө таасири көбөйгөн колдой алат. Чынында эле, биз өзүн-өзү башкаруучу кокаин үчүн түрткү кыйла Инта төмөнкү өсүп жаткандыгын көрсөтөт. Ошентип, туруктуу пайдалануу жана көз салып өтүүгө үндөгөн, курчутулат кокаин жооп адамдар жыйынтыгы менен кокаин үзүлмө пайдалануу деп божомолдоого болот.

Адамдар кокаинди туруктуу деңгээлде кармабастан, үзгүлтүккө учуратуучу ыкма менен башкарып, кокаиндин таасирлеринин нейрохимиялык жана жүрүм-турумдук кесепеттерин аныктоонун маанилүүлүгүн белгилеп, ушул сыяктуу схемада колдонушат (). өз алдынча башкаруу парадигмаларды менен кокаин көз салттуу Клиникага чейинки моделдер көп күн бою кокаин үчүн узак жетүү таянабыз. узак мүмкүндүк алуу учурунда көбөйүшү (ЖӨБ) өз алдынча башкаруу бою көз карандылыкка эс дары пайдаланууга берүүдөн моделдештирүү үчүн чыгарышы болду (). Бирок, Инта салыштырганда ЖӨБО менен байланышкан туруктуу кокаин керектөө так адам алынуучу моделдерин жана карама-каршы нейрохимиялык кесепеттерин өндүрөт, жол мүмкүн эмес (). Бул жерде биз IntA 3 күндүн ичинде өздөштүрүү ылдамдыгын жана кокаиндин DATга бөгөт коюу мүмкүнчүлүгүн жогорулатуу үчүн жетиштүү болгонун көрсөтөбүз. IntA ошондой эле кокаинди күчөтүүчү эффективдүүлүктүн коштолушуна алып келип, кокаинди үзгүлтүксүз колдонуу кийинки баңги заттарды колдонууну шарттап, көз карандылыкка алып келүүчү процессти күчөтөт. Бул табылга, 7 күндөн кийин чыгарылгандан кийин кокаинди башкарууга түрткү берген күч-кубат менен коштолуп, жаныбарлар коктейндин IntAдан жана кетүүдөн кийинки жалпы таасирлерине сезимтал болуп калышат. НАКтагы күчөтүлгөн кокаин потенциалы, IntAдан кийинки кокаиндин күчөтүлгөн күчүн арттырат. Чындыгында, биз кокаин потенциалы жогорулаган учурларда, Pмакс, Натыйжалуулугун толуктап турган бир чара, ошондой эле өсүп жатат. Андан тышкары, күч-аракет, анткени мал дары алуу үчүн жумшап, даяр (Pмакс) Алуу учурунда жогорулатат, бул көнүктүрүү кармануунун көпкө төмөнкү иши ураган бир ролго ээ болот.

ошонун Мында, узак убакыт бою кокаин жогорку даражалуу пайдаланууну кам көп кокаин көз каранды байкалган эмес, бирок, тескерисинче, кокаин кыянаттык менен кайталап ортосунда кокаин колдонуучулар цикл риязат жана андай кийин (). Бул колдонуу схемасы алуу мезгилинде пайда нейрохимиялык өзгөрүүлөрдү түшүнүү маанилүүлүгүн баса белгилейт. IntA, андан кийин 7 күндүк кармануу мезгили андан ары сезгичтикке алып келди (1) кокаиндин айынан чыгарылган DA релизин көбөйтүү, (2) DATда кокаин потенциалы жана (3) күчөтүүчү кокаин эффективдүүлүгү, бир гана IntAга салыштырмалуу. . Кокаиндин пайда болгон DA чыгарылышына тийгизген таасири, эки өлчөөнүн ортосундагы корреляциянын жоктугунан көрүнүп тургандай, суу алууну басаңдатуудагы өзгөрүүлөргө байланыштуу болгон эмес. DA релизиндеги кокаиндин айынан көбөйүшү мурда синапсинге көз каранды механизм аркылуу ишке ашкан жана кокаиндин DATга тоскоол болуу жөндөмүнөн көзкарандысыз (). Бул жерде биз IntA кокаиндин DATке болгон таасирин, ошондой эле анын экзоцитотикалык DA чыгарылышына таасирин күчөтөрүн жана кокаиндин айынан чыгарылган жана өркүндөтүлгөн кабыл алуу ингибирлөөсүнүн DA деңгээлин жогорулатуу үчүн синергетикалык иш-аракет кылышы жана ушул мезгилде кокаинди башкарууга түрткү бериши мүмкүн экендигин көрсөтөбүз. . Кокаиндин нейрохимиялык жана жүрүм-турумдук таасирлеринен баш тартуу мезгилинин таасири көпчүлүккө шайкеш келет бододо, microdialysis менен ченегенде, изилдөөлөр, бул экспериментаторго-сактап кокаин лугун парадигмаларды алуу менен көрсөтүп / антынын мөөнөтү өскөн козгоочу жана кокаин-азгырган да ашып-ташып алып (; ; ; ). Андан тышкары, биз Инта жана чакыртып алуу төмөнкү кокаин күчөтүү өнүктүрүлүшү байкалган, ал статуя DA релизинде кокаин организмден жана кокаин-азгырган жогорулайт өзгөрүүлөрдү алып коюу төмөнкү кокаин жана кайталануу күчөтүлгөн таасирин күчөтүү кууп сүйлөшүүлөрдү мүмкүн.

адамдар, бир өөрчүшүнө тарыхы жана дары-дармекке байланыштуу таяна тарабынан ventral striatum көбүрөөк кошулуу менен бирге чыгарышы, ошондой эле дары-узактыгы жакшы тогошуусуна баллга менен байланышы бар (). Бул жерде биз Инта кокаин өз алдынча башкаруунун бир 3 күндүк тарыхында төмөнкү, DA релиз өзгөрүүсүз эле туудурган экенин көрсөтүп турат. Бирок, Инта кийин 7 күндүк антынын мезгил көзөмөлдөө менен салыштырганда начардыгын, кокаин жок болгон учурда, DA бошотулушун сигнал келди. көбөйдү DA релиз .Суигон белги окуялар учурунда боштондукка күчөтүшү мүмкүн releasable DA көлмөгө көтөрүлүүсүнө, көрсөтүшү мүмкүн. жооп .Суигон DA нейрон атышуудан ичинде релиз чөйрөдө дүүлүктүрүүчүлөргө күчөтүлгөн кал-сыйлык бирикмелердин алып келиши мүмкүн жана кармануунун мезгилдерде төмөнкү эмделип, көмөк көрсөтүү ().

Бул иш адам банги заттарды пайдалануунун, конкреттүү аспекттер боюнча клиникалык тиешелүү жана котормочулук моделдерин тандоонун маанилүүлүгүн баса белгилейт. ЖӨБО адамдардын өнөкөт оор кокаин алууда кийин иштеп толеранттуулук үчүн жакшы үлгү катары кызмат кылат да, Инта жакшы моделдери дары кыянаттык менен шыктандыруу аспектилерине лугун, ошондой эле дары бар алдын ала таяна курчутулат жооп. Баары биригип бул маалыматтар секирмелүү мүнөзүнө жана алуу кокаин өз алдынча башкаруунун нейрохимиялык жана жүрүм-турумдун кесепеттерин аныктоо абдан маанилүү ролу бар экенин көрсөтүп турат. Бул адамдардын, дары-дармек колдонуу Токтотулган структурасындагы дары башкарууга адамдарды алып келиши мүмкүн болгон чектелген болушу шартында, кездешет (сунушталат), Жана жеткиликтүү адам адабият Бул тастыкталбаган колдойт. Андан сырткары, адамдардын кокаин нейрохимиялык жана жүрүш-туруш таасирин кыянаттык кийин узак убакыт аралыгында, жылга, анткени, курчутулат жана стимулдаштыруучу көз мүнөздүү кайталануу жана дары башкаруунун үзүлмө ирекет кууп деп жатышат (). Ошентип, кокаин башкаруу жана антынын мөөнөткө убактылуу ге кокаин башкаруунун нейрохимиялык жана жүрүш-туруш кесепеттери изи бар, анткени, кокаин кыянаттык модели так адам кокаин көз карандылар менен кокаин башкаруунун моделдерин эске алууга аракет кылышы керек. Менен бирге, адам маалыматтар секирмелүү мүнөзүнө, сезимталдык, жана Котормодо тиешелүү Клиникага чейинки моделдерин аныктоо ушул аспектилерди эске алуу маанилүү экенин баса кармануунун жана кайталануу мезгили, көз жараянын алга жылдыруу үчүн сүйлөшүүлөрдү экенин көрсөтүп турат.

КАРЖЫЛОО ЖАНА АЧЫККА ЧЫГАРУУ

Бул иш NIH грант R01 DA024095, R01 DA030161, R01 DA014030, P50 DA006634 (SRJ), T32 DA007246 жана F31 DA031533 (ESC), жана T32 AA007565 (CAS) тарабынан каржыланат. Жазуучулар кызыкчылыктардын эч кандай чыр-жар.

Acknowledgments

Биз учурдагы кол жазмасындагы өз алдынча башкаруу изилдөөлөр менен жардам Dr Аманда Gabriele ыраазычылык билдирип кетким келет.

шилтемелер

  • Ахмед SH, Koob ГК. Өткөөл мезгилдеги орточо чейин ашыкча дары-дармек алууга: гедонисттик белгиленген пунктунда өзгөрүү. Илим. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Ахмед SH, Koob ГК. келемиштер менен татаалданышына кийин кокаин өзүн-өзү башкаруу үчүн белгиленген пунктка жогорулоосу узакка созулган. Psychopharmacology (Берл) 1999; 146: 303-312. [PubMed]
  • Ахмед SH, Ленуар M, тандоо жоктугу менен шартталган Guillem K. дары-каршы көз карандылыктын Нейробиология пайдалануу. Прогр.бөт òpin Neurobiol. 2013; 23: 581-587. [PubMed]
  • Beveridge * GADILBEK, Рэй P, Брюэр A, Шапиро B, Махони JJ, Newton TF. Animal көз карандылык модели иштеп маалымат Адам Кокаин бюллетендерди пайдалануу анализдөө. Drug көзкарандылыгы Жылдык жыйынынын маселелери колледжинин үчүн абстрактуу Жарыяланган. Палм-Спрингс, CA; 2012.
  • Bouayad-Gervais K, Minogianis EA, Levesque D, Samaha AN. 2014The тез кокаин салып өзүн-өзү башкаруу дары алууга көбүрөөк түрткү өбөлгө: operant жооп кокаин алууда Psychopharmacology (Берл) (басма) алдын ала көлөмүн салымдары. [PubMed]
  • Calipari ES, Beveridge TJ, Джонс SR, Porrino LJ. кирүүгө мүмкүндүк кокаин өз алдынча башкаруунун төмөнкү лимбикалык мээ аймактарда иш-аракетин туруктуу төмөндөп жатат. Eur J Neurosci. 2013; 38: 3749-3757. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Calipari ES, Көрүүчү MJ, Caron MG, Робертс DC, Джонс SR. Methylphenidate өз алдынча башкаруу бир тинейджер Ташуучу механизми аркылуу releasers организмден жана таасирин бекемдөө жогорулатат. Nat Commun. 2013; 4: 2720. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Calipari ES, Көрүүчү MJ, Melchior JR, Bermejo K, Salahpour A, Робертс DC, .Удаалаш. Methylphenidate жана кокаин өз алдынча башкаруу так тинейджер терминалы өзгөртүүлөрдү өндүрүшөт. Addict Biol. 2014; 19: 145. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Calipari ES, Көрүүчү MJ, Робертс DCS, Джонс SR. тинейджер-орунга жана таяныч-дем кокаин таасири көтөрүмдүүлүктү Extended мүмкүндүк кокаин өз алдынча башкаруу найдено. J Neurochem. 2013; 128: 224-232. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Calipari ES, Көрүүчү MJ, Siciliano CA, Джонс SR. Үзгүлтүктүү кокаин өз алдынча башкаруу тинейджер ташуу боюнча стимулдаштыруучу таасирин маа- өндүрөт. J Pharmacol Exp Ther. 2014; 349: 192-198. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Calipari ES, Көрүүчү MJ, Zimmer BA, Робертс DCS, Джонс SR. кокаин башатынын убактылуу үлгү тинейджер ташуу боюнча кокаин таасирин маа- салыштырмалуу толеранттуулукту аныктайт. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 2385-2392. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Кристенсен C, Silberberg A, HursH S, M Huntsberry, Riley A. келемиштер менен кокаин жана тамак-аш азыктарынын негизги Наркы: суроо эсеге моделдин сыноо. Psychopharmacology. 2008; 198: 221-229. [PubMed]
  • Коэн Петир, Sas Arjan. nondeviant subcultures Амстердам Кокаин пайдалануу. Addict Рез. 1994; 2: 71-94.
  • Шайтандын MJ, Calipari ES, Матео Y, Melchior JR, Робертс DC, Джонс SR. тинейджер Ташуучу блокаторлор жана организмден боюнча түрдүү таасирлери, releasers жана methylphenidate: Кокаин өз алдынча башкаруу pharmacodynamic толеранттуулук өндүрөт. Neuropsychopharm. 2012; 37: 1708-1716. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Шайтандын MJ, Calipari ES, Melchior JR, Робертс DC, Испания RA, Джонс SR. дары-колдонуу-жакын жаныбарлардын алгачкы supersensitivity кийин кокаин үчүн парадокс толеранттуулук. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2628-2636. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Шайтандын MJ, Calipari ES, Yorgason JT, Джонс SR. тинейджер чыгарууну комплексти жөнгө салуу жана дары-азгырган пластикасын изилдөө жана мээ бүдүрчөлөр менен voltammetry аркылуу өздөштүрүү. ACS Chem Neurosci. 2013; 4: 693-703. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Шайтандын MJ, Матео Y, Робертс DC, Джонс SR. өзүн-өзү башкаруу органдары тарабынан өндүрүлгөн бекем субстрат транспорт менен Кокаин-сезбей тинейджер жүк ташуучулар. Biol психиатрия. 2011; 69: 201-207. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Hurd YL, Weiss F, Koob ГК, эми NE, Ungerstedt У. Кокаин арматура жана чычкан ядросундагы клетка сыртындагы тинейджер ашып-accumbens бир бододо, Microdialysis изилдөө. Brain Рез. 1989; 498: 199-203. [PubMed]
  • HursH SR, Silberberg A. Экономикалык суроо-талап жана негизги мааниси. Psychol Аян 2008; 115: 186-198. [PubMed]
  • HursH SR, Уингер G. дары жана башка reinforcers үчүн Нормалуу суроо-талап. J Exp анал Behav. 1995; 64: 373-384. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Джонс SR Ли TH, Уайтман RM, Ellinwood EH. striatum менен тинейджер чыгаруу жана Оже жөнгө салуу боюнча үзгүлтүктүү жана үзгүлтүксүз кокаин башкаруунун таасири: экстракорпоралдык voltammetric баалоо. Psychopharmacology (Берл) 1996; 126: 331-338. [PubMed]
  • Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. жазага кокаин издөөдө dorsolateral жана midlateral striatum ролун түрдүү. J Neurosci. 2012; 32: 4645-4650. [PubMed]
  • Kalivas PW, Сүрөткө P. убакыт клетка сыртындагы тинейджер жана кокаин үчүн жүрүш-туруш маа- албетте. I. тинейджер аксон терминалдардын саны, алардын ичинен. J Neurosci. 1993; 13: 266-275. [PubMed]
  • Koob ГК, Le Moal M. Drug Abuse: гедонисттик гомеостатикалык dysregulation. Илим. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  • Millan EZ, Марчант NJ, McNally GP. дары умтулуунун курут. Behav Brain Жен. 2011; 217: 454-462. [PubMed]
  • Oleson EB, Ричардсон JM, Робертс DC. келемиштер бир көркөм кара сөз чыгармасына киреби IV кокаин өз алдынча башкаруу тартиби: Студенттерди тинейджер, серотонин жана Геба дары төлөнүүчү кокаин жана максималдуу бааны алдын ала дарылоо таасирлери. Psychopharmacology (Берл) 2011; 214: 567-577. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Oleson EB, Робертс DC. акыркы катышы же астындагы сууларды алуунун же өтүшүп кетишине өндүрүү өзүн-өзү башкаруу тарых төмөнкү баа менен кокаин жүрүш-экономикалык баа берүү. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 796-804. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Oleson EB, Робертс DC. келемиштер Кокаин өзүн-өзү башкаруу: чектик жол-жоболору. Методдору Mol Biol. 2012; 829: 303-319. [PubMed]
  • Ostlund SB, Бурмаа KH, Kosheleff AR, Wassum KM, Maidment NT. .Суигон mesolimbic тинейджер белги кайталап кокаин таасири менен өрчүгөн унаасында түрткү көмөк коддолушат. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: 2441-2449. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Парсонс LH, адилет JB., Jr серотонин жана тинейджер кайталап кокаин башкаруу төмөнкү ядро ​​accumbens, ventral tegmental аянты жана көкүрөк Тахан ядросу менен маа-. J Neurochem. 1993; 61: 1611-1619. [PubMed]
  • Пирс RC, Kalivas PW. amphetamine сымал psychostimulants үчүн жүрүш-туруш маа- көрсөтпөө боюнча электр схемасында модели. Brain Рез Brain Рез Аян 1997; 25: 192-216. [PubMed]
  • Post RM. үзгүлтүксүз дем каршы үзгүлтүктүү: лугун жана сабырдуулукту өнүктүрүү боюнча убакыт аралыгында таасири. Life Sci. 1980; 26: 1275-1282. [PubMed]
  • Prisciandaro JJ, Жусуп се, Гари H, Макрей-Clark AL, Хендерсон S, Pfeifer J, .Удаалаш. кокаин жана жооп тыюу салуу үчүн кокаин пайдалануу жана мээ туташуу жашка чейинки 2014The мамилеси көз каранды (басма сөз) ачкычтарды. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Робинсон TE, Бекер JB. striatal кыртыштын amphetamine-сигнал тинейджер релизинде Жүрүш маа- күчөтүү менен коштолот экстракорпоралдык. Eur J Pharmacol. 1982; 85: 253-254. [PubMed]
  • Робинсон TE, Бекер JB. өнөкөт amphetamine башкаруу өндүрүлгөн мээнин жана жүрүм-карыткан өзгөрүүлөр: amphetamine психоздун жаныбарлардын моделдеринин талдоо жана баа берүү. Brain Рез. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  • Робинсон TE, Jurson PA, Беннетт JA, Bentgen KM. ventral striatum менен тинейджер neurotransmission туруктуу маа- (ядро accumbens) (+) менен мурунку тажрыйбасы менен өндүрүлгөн - amphetamine: эркин көчүп келемиштер бир microdialysis изилдөө. Brain Рез. 1988; 462: 211-222. [PubMed]
  • Чазын Y, Матрунчик U, Лк L Де Wit H, Stewart J. дары кайталануу калыбына келтирүү модель: тарыхы, методология жана ири ачылыштар. Psychopharmacology (Берл) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  • Siciliano CA, Calipari ES, Көрүүчү MJ, Джонс SR. тинейджер терминалында amphetamine иш Biphasic механизмдери. J Neurosci. 2014; 34: 5575-5582. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Venton BJ, Seipel AT, шилт ишкер, Wetsel WC, Сериал D, Greengard P, .Удаалаш. Кокаин бир synapsin көз каранды камдык бассейндин чегинде тинейджер чыгарууну көбөйтөт. J Neurosci. 2006; 26: 3206-3209. [PubMed]
  • Vezina P, Лейтон M. шартталган төлөтүүгө жана жаныбарлардын жана адамдардын бир стимулдоочу маа- чагылдырбайт. Neuropharmacology. 2009; 56 (тобу 1: 160-168 [.КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Zimmer BA, Oleson EB, Робертс DCS. өзүн-өзү башкарууга түрткү кокаин мээ денгээлдери Муаммар тарыхына кийин көбөйгөн. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1901-1910. [КУП акысыз макала] [PubMed]