Химия жана Orexin белги биологиясы (2010)

Баруу:

жалпылаган

orexins (ошондой эле hypocretins деп аталган) биринчи эки көз карандысыз иликтөө топтору тарабынан 1998 табылган neuropeptides бар^{1, 2}. Orexins A (33 амино-кислоталар) жана B (28 аминокислоталар) бир алдын-ала жактаган orexin Хоймар алынган³. Алар Orexin Receptor 1 жана 2 (OxR1 жана OxR2) деп аталган бири менен тыгыз байланышкан эки GPCRs менен өз ара аркылуу өз иш-аракеттерин ортомчу. OxR1 OxR100 болжол менен бир эле улутка таандык эки пептиддерди уланат, ал эми Orexin B жогору жактырышат 2 эсе жөнүндө менен Orexin A бууйт. orexins мээнин ар кандай региондор үчүн долбоор гипоталамус атайын нейрон тарабынан өндүрүлөт^{4, 5}.

Кыскача төмөндө каралат, акыркы он жыл аралыгында психологиялык изилдөө, башкалардын арасында orexin ичинде азыктандырууга, энергетикалык гомеостаз, уктап / ойготуу айлануу, көз каранды жана сыйлык көздөгөн маанилүү биологиялык жараяндарга, ар бир негизги ролду ойногон деп билдирип, катышкан жок⁶. диета айынан ашыкча салмактуулук жана диабет аралашкан orexin сигналдаштыруунун кемчиликтери үчүн ачык-айкын далилдер бар^{7, 8}, нарколепсия^{9, 10}, Тынчсыздануу бузулуусун чууга¹¹, Наркомания ооруулары¹² жана тосушту оорулары¹³. Ошентип, orexin сигналдаштыруунун боёо үчүн күчтүү бирикмелерди өнүктүрүү дары тармагында олуттуу кызыкчылыгы бар. түшүнүк кат жазуу прогресс жана башкарууга orexin белги жерде каралып жатат.

уйку жетектөө жана тамактандырууда Orexin белги

orexin сигналдаштыруунун мыкты түшүнгөн ролу тоюттандыруунун жана уктап макулдашуу болуп саналат. гипоталамус orexin өндүрүшүнүн көлөмү тескери шекерге менен түз байланышы бар ¹⁴. Orexin белги, бери дегенде эле, кыска мөөнөт ичинде, ачарчылыктан сезимин алдыруучу жана, балким, neuropeptide Y жана апуу байланыштуу гормонду мээдеги нейрондорду иштетип, жүрүм-турумун азыктандыруу стимулдайт. Мындан тышкары, orexin белги сүт эмүүчү ойгоо абалын нерсени кылдыра турган негизги компоненти болуп саналат^{9, 15}. жаныбарлар ачка болгондо, башка сөз менен айтканда, orexin белги мандатын, алар да сергек болуп, бирок, тойбос напсиден, алар үргүлөп болушу мүмкүн. Себеби, алар ачка болгондо мал жакшы психологиялык маанисин, уктап жаткан жок, тамак издеп жүрүшсүн + болуп келет түзөт.

orexin ген же кабылдагычы бир түспөлүм ичинде кемирүүчүлөр натыйжасында байкаларлык катаплексия адам оору сыяктуу эле генетикалык кыскарышына, малдын так учурларда кулаганын, анын ичинде кадимки ойготуу жолу ага уктатуучу орунсуз кийлигишүүдөн кыйналып турган⁹. Ошол эле OxR2-билдирүү генде бир inactivating мутант менен иттер жөнүндө да ушуну айтууга болот¹⁰. Көпчүлүгү, баары болбосо да, адам narcoleptics, алар orexin жана анын кабылдагычтарга коддорду гендердеги пайда алып эмес, бирок, ошентсе да табылууга orexin жетишпейт. Бул мээдеги orexin өндүрүү нейрон боюнча аутоиммундук кол байланыштуу деп эсептешет^{16, 17}. Бирок, адам оору бул аутоиммундук модель далилдүүлүгү бойдон калууда жана эч нерсе чоюлду аутоиммундук кабыл жаратылышы жөнүндө белгилүү.

Ошентип, белги orexin белгилүү биология мээ-penetrant OxR2 агонисттер уктабоону жана оору дарылоо үчүн пайдалуу болушу мүмкүн түрткү керек деп божомолдойт. Домичи жана кесиптештери бул идеяны колдоп түшүнүк тажрыйба далилдеп жарыялады¹⁸. Алар orexin-кем кемирүүчүлөрдүн мээбиздин ичине orexin полипептиддин түз ичиндеги сайынуу ойгоо бир мартаба алып көрсөттү. Тескерисинче, orexin сезгич Душмандарыбыз уктай албай мамиле үчүн колдонулушу мүмкүн¹⁹, Өнөкөт orexin жетишсиздиги менен адамдардын жана жаныбарлардын көргөн катаплексия мүмкүн кошулуу, да, тынчсыздануу (ти Керри) болуп саналат.

көз карандылыкты жана башка патологиялык жүрүм-жылы Orexin белги

Insula каалоолорун жана күчтүү каалоолордон эмеспи өнүктүрүүгө тартылган белгилүү бир мээ аймак болуп саналат жана жалпы сыйлык жүрүм-жетишсиз²⁰. адатын уланта тамекини менен болгон кызыктуу тамчы мээ жыйынтыгы бул аймакка зыян²¹. Ал эми тамеки чеккен менен антынын Insula жандыруу үчүн белгилүү²². мээнин ошол эле аймак Morphine, кокаин жана спирт тышкары тартылган сыйлык умтулуу сыяктуу жүрүм-тартылган окшойт. Orexin өндүрүү нейрондорду жыш мээ жана orexin сигналдаштыруунун бул аймактын innervate бул жүрүм-негизги ролду ойнойт^23-25. Мисалы, OxR1 тандап душманын SB-334867 башкаруу (кара Figure 5) Бир кыйла үчүн кемирүүчүлөрдү диски азайган никотин менен өзүн-сайыъыз¹². башка жаман кошулмалар үчүн Окшош материалдар алынган. Кызыктуусу, никотин изилдөө, OxR1 жана дары-дармек менен блокада ойгоо менен бирге олуттуу тамак-аш ичүү, басуу эмес, жылы, OxR2 тарабынан негизинен арачылык кылган деп ойлоп жатат. Ошентип, кемирүүчүлөрдүн менен Клиникага чейинки маалыматтар катуу OxR1 тандап Душмандарыбыз кызыктуу каршы көз карандылыкты дары болушу мүмкүн деп айтууга болот.

 

Figure 5

Glaxo Smith Kline (ГСК) жана Мерк тарабынан иштелип чыккан orexin кабылдагыч антагонисттер түзүмдөрү.

Orexin белги ошондой эле жакында ызы-кол жана тынчсыздануу тартылышы керек көрсөтүлгөн¹¹. натрий лактат менен тынчсызданышына малдын өнөкөт курч мамиле кийин Гебанын синтези ингибиторун менен дарылоо менен коштолот турган чычкан моделин колдонуп, ал SB-334867-кыйыр OxR1 болкадасын же катуу orexin өндүрүштүн siRNA-арачылыгы токтотуу экенин көрсөттү бул моделдин ичинде дүрбөлөң кол бөгөт коюуда. Мындан тышкары, адамдарды кол-чууга баш ийип, алардын, жүлүндүн суюктугу менен orexin көлөмүн жеткирет (жүлүндүн) ¹¹Адам тынчсыздануу тартипсиздиктерди orexin сигналдаштыруунун бир ролу менен шайкеш.

Жакында эле отчет тосушту оорусу менен уйку / ойготуу айлампасын байлоо пайда¹³. Тактап айтканда, ал amyloid Бета, оорунун белгиси, топтолушу ойгоо менен байланышы бар экендигин көрсөткөн. Мисалы, өнөкөт канбай малдын жүлүндүн менен amyloid бета көлөмүн көбөйткөн. Кызыктуусу, orexin кабылдагыч душманын башкаруу SB-334867 бул neurotoxic аралык көлөмүн азайган. Ошентип, аны эртерээк диагноз болсо OxR антагонисттер, тосушту оорусу өнүктүрүүгө жай жөндөмдүү тазалоо болушу мүмкүн тийиштүү дарылоо дешчү деп божомолдоого болот.

энергетикалык гомеостаз, диета айынан ашыкча салмактуулук жана диабет менен Orexin белги

orexin белги энергия гомеостаз маанилүү экенин кыйыр далилдер бар. Мисалы, orexin кем нарколепсия адамдар orexin боюнча нормадан менен нарколепсия адамдарга караганда жогору дене салмагынын индекси көрсөтүшөт²⁶. чычкандардын orexin нейрондордун генетикалык кыскарышына семиздик менен жаныбарлар пайда²⁷ жана бул чычкандар да курактык инсулин каршылыгына иштеп чыгуу⁷. Бул жыйынтыктар orexin белги тийет тамак-турумун өбөлгө түзөт, бул дары-дармек менен кошулуу боюнча карама-каршыдай көрүнгөн¹. Бул энергия гомеостаз боюнча кыска мөөнөттүү жана orexin сигналдаштыруунун узак мөөнөттүү натыйжасы кандай болот деп эсептейт.

Жакында, кемирүүчүлөрдүн боюнча инсулин каршылык orexin биология өзгөчө изилдөө менен ырастап, күчтүү белги деп orexin диета айынан, семиргенден каршы көрсөткөн жана андан кийинки менен иштеп баян калган бул аймак⁸. Бул дээрлик толугу менен orexin кабылдагычтын orexin ген же дары-дармек менен кошулуу билдирүүсүнө бул өнөкөт көрсөтүлгөн чычкандардын ашыкча салмактуулук жана инсулин каршылык өнүгүшүнө бөгөт жогорку майлуу тамак гана ичем. Бул дем алуу бөлүнөт-жылы, май пайдалануу vs. карбонгидрат кыйыр далил эч кандай өзгөрүү болгон жок да, өсүп энергия жумшалуусу менен шартталган деп көрсөтүлгөн. orexin сигналдаштыруунун Өнөкөт дем берүү, ошондой эле азык-түлүк керектөөсүн кыскарган. генетикалык жана дары-дармек менен эксперименттердин да ар кандай ушул көпчүлүгү OxR2 аркылуу белги, OxR1 эмес, арачылык кылган деп көрсөтүлгөн. Акыр-аягы, бул изилдөөнүн кызыктуу ачылыш orexin сигналдаштыруунун өнөкөт дем лептин жетишпеген чычкандар эч кандай натыйжа берген эмес. Бул жаныбарлар, жогорку майлуу тамак гана ичем, ал да orexin сезгич agonist менен мамиле да туруктуу obsese жана инсулин болуп калды. Ошентип, orexin коргоочу таасири лептина сезимталдыкты жогорулатуу бекем тургандай көрүнгөн. Бул изилдөө диета айынан ашыкча салмактуулук жана кант диабетин дарылоодо ачык дарылоо таасирин тийгизет.

Бул изилдөө негизинен семирүү-resistive түспөлүм үчүн маанилүү деп OxR2 аркылуу белги тиешеси бар, ал эми кээ бир OxR1-кыйыр таасири байкалган⁸. семирүү, бирок жазуучулар, жалгыз жогорку семиз диета айынан hyperglycemia корголгон OxR1 генетикалык кыскарышына деп табылган. Бул orexin кадимки психологиялык денгээлде менен OxR1 аркылуу белги orexin жашы же жогорку семиз диета айынан инсулин каршылык өнүктүрүүгө уруксат ролду ойнойт экенин көрсөтүп турат. Бирок, майлуу тамак-аш боюнча инсулин каршы иштеп каршы transgene аркылуу билдирүүсүнө туруктуу orexin эмес психологиялык жагдайда, OxR1- да OxR2-арачылыгы коргоону. OxR1 карата жыйынтыгы бул татаал жыйындысы кабылдагыч hyperinsulinemia өнүктүрүүгө нормалдуу жана supraphysiological orexin сөз шарттарында ар кандай ролду ойнойт, же кабылдагыч ар кандай психологиялык таасир ортомчулук деп жогорулатуу же каршы тура алабыз жана "лауреаты" деп да деп эсептейт бул атаандаш таасир orexin же анын сигналдаштыруунун убактысы жана узактыгы көлөмүнө жараша айырмаланат.

лептина сигналдаштыруунун үчүн orexin таасир кошкуч анда жакында дагы бир изилдөөгө карата кызыктуу өнүгө лептина боюнча supraphysiological сапаты диабет кемирүүчүлөр толугу менен инсулин жетишпеген жол деп табылды ²⁸. Буга чейин, лептина төмөнкү кан глюкоза чейин streptozotocin-жылы ички инсулин калдыктуу көлөмүн potentiating менен (STZ) жарым-жартылай инсулин жетишсиздиги менен диабет менен чычкандар -induced белгилүү болгон ²⁹. Ошентсе да, диабет белгилери жалгыз инсулин-кем жаныбарларды куткара алмак лептина идея сыналган эч качан бул ачылыш негизги күтүлбөгөн жерден болду. orexin лептина сезимталдыкты жогорулатуу боюнча иш окшойт деп таап менен бирге orexin жана лептина боюнча supraphysiological баскычтарында менен жаныбарлардын өнөкөт мамиле аркылуу алынган окшош мумкун, бул эки изилдөө бир эле тыйындын башка тараптар болсо жана ошол дем ойлонушкан келет orexin / лептина белги жолдору чынында түрү I же II типтеги диабет үчүн абдан келечектүү тазалоо болушу мүмкүн.

orexin белги региондордо таасири барбы?

Жогоруда сүрөттөлгөн orexin сигналдаштыруунун таасиринен көпчүлүгү гипоталамус пайда деп эсептелет. толкунданып системасынын сыртында болсо, orexin сигналдаштыруунун, ролу, карама-каршы келет. ичеги, уйку бези, бөйрөктүн, бөйрөк, кемик жана көбөйүү баракчанын ичинде orexins жана алардын кабылдагыч сөз айкашы ар кандай аралыкта кыртыштардын табылды, ^30-33, Региондордо orexin жылдырыш үчүн ролун, бирок иш далили сейрек кездешет.

Жакында эле жүргүзүлгөн бир изилдөөгө OxR1-билдирүү бези аралчалар клетка оорусу streptozotocin (STZ) менен көбөйгөн келемиштер менен hyperglycemia -induced жана глюкагон менен биргеликте жергиликтүү көрсөттү³⁴. Мындан тышкары, жабышып caspase-3 биргелешип жергиликтүү immunochemically кичине арал менен OxR1 менен. Экинчи жагынан, orexin жок жаныбарлар, жапайы түрү жаныбарлардын hyperglycemia жана жакшы глюкоза толеранттуулукту кыскарган көрсөткөн. Бул жыйынтыктар orexin уйку безинин ичинде OxR1 аркылуу белги STZ дарылоо жооп бета клетка Каххар жана диабет өнүктүрүүгө салым деп божомолдоого болот. байланыш деле болсо да, бул таасир Funato байкоо түшүндүрүп бере алган деп божомолдоого болот, ошондо ал., OxR1 генетикалык кыскарышына жогорку семиз диета айынан hyperglycemia жана hyperinsulinemia каршы коргоочу экенин, жогоруда аталган⁸.

orexin кабар каскад

orexin белги психологиялык деъгээлинде ургаалдуу изилденген, алардын кабылдагыч менен orexin гормондор камалышы себеп ичиндеги окуяларды мүнөздөгөн арналган андан бетер күч бар. Бул анын кабылдагычы менен гормон милдеттүү Эрк жигердүүлүгү менен байланыштырылат тт бир келүүсүнө себеп болоору белгилүү ³⁵. кабылдагычтар эле клетка ичиндеги кальций койот релиздер бир phospholipase C (КУЭТ) -mediated жолуна үчүн жубайлар.

orexin сигналдаштыруунун себеп ген копиялоо программаларынын абдан кылдат талдоо 2007 билдирди ³⁶. Бул изилдөө гендерди HEK293 клеткалардын туруктуу OxR1 билдирген күчтүү зарылдыгы же ылдый-жөнгө аныктоо маалыматтардын дүйнөлүк ген сөздөрдү колдонгон. 260 гендер чейин жөнгө жана orexin өбөлгөлөө кийин эки жана төрт сааттан кийин сурамжылоого 64 эки эсе же андан көп тарабынан жөнгө деп табылган. ген чечмелөө жогорку жөнгө гендердин дээрлик жарымы клеткалардын көбөйүшүнөн (30%) же зат (27%) катышкан деп көрсөтүлгөн. соода Ingenuity программасын колдонуу менен жолду талдоо orexin сигналдаштыруунун менен жөнгө салынуучу бир нече жол менен тиешеси бар (Figure 1). канондук TGF-β / Smad / BMP, ёёёёё, NF-килобайт жана hypoxic белги жолдору абдан белгилүү эле. клеткалар normoxic шарттарда маданияттуу бери бул изилдөөнүн бир кызыктай эле бул hypoxic жолуна кененирээк багытталган изилдөө, "ХИТ". Ошентсе да, гипоксиянын-Inducible нерсе 1α (ММК-1α) гипоксиянын жооп көтөрүлө мурда белгилүү болгон копиялоо себеп, жана анын максаттуу ген көптөгөн жогорку orexin дарылоо менен бере турган. Жылы hypoxic рак клеткалары Кошумча-1α иш жакшы изилденген, ал өнөктөш Кошумча-1β менен уюлдук зат бир reprogramming айдаган heterodimeric копиялоо ойноорун (ММК-1) пайда³⁷. Атап айтканда, ал массалык милдеттүү сайттарды суунун дээрлик бул окуяларга катышкан гендердин баары бар, глюкоза импортун жана гликолиз ап-жөнгө салат. hypoxic клеткаларда, ММК-1 Баракелде айлампасынын жана кычкылданууга phosphorylation жана кирүүсүнө КоА-acetyl ордуна кайра лактат өндүрүүгө, гликолиз, кайра карату өндүргөн шунт калууга аракет кылат. Бул эмне, жок дегенде жарым-жартылай, ММК-1 көз каранды лактат dehydrogenase көрсөтүлбөгөн чейин жөнгө A (LDH-A) тарабынан, лактат карату Кудайга кайрылганы ортомчулук энзим, ошондой эле кайра карату dehydrogenase kinas жатат ( PDH, Acetyl Co-А карату кайра ортомчулук энзим менен иштен PDHK), (кара Figure 2). Күткөн Бирок, orexin мамиле клеткалар Баракелде айлампасынын жана кычкылданууга phosphorylation аркылуу алардын зат алмашуусу өткөк көпчүлүк түртүп көрүнгөн ³⁶Бул жолдорунун кошулуу менен СПС бекем күчөтүлгөн өндүрүү жана божомолдой башка Биосинтетикалык арачылардын коштоп алып келген. Ал кандай orexin сиреналары гипоксиянын да Кошумча-1α ишин түрткү болот, бирок гипоксиянын гендердин гана көмөкчү жалпы Бул копиялоо таасирдин жандандырылган orexin-мамиле камераларда жандандырылган болушат белгилүү эмес.

 

Figure 1

orexin кабылдагыч 1 билдирген клеткаларга orexin күчүнө бир ген сөз талдоо жүргүзүүнүн натыйжалары боюнча тыянактар. Top: orexin сигналдаштыруунун тарабынан олуттуу таасир гендердин Annotated милдеттерди жалпылоо Каттама диаграмма. Төмөндө: Сунушталган белги жолдору ...

 

Анжир. 2

глюкоза зат боюнча orexin сигналдаштыруунун негизги таасир схемалык на. OxSig orexin кабар =. апельсин сүйрү бир глюкоза Transporter билдирет. Arrows көрсөтүлгөн жараяндын бир дем жана өлчөм сызыктар менен атынан көрсөтүлөт ...

Parallel hypothalamic бүдүрчөлөр изилдөө бул жыйынтыкка менен жалпысынан макул жапайы түрү же OxR1 плей-чычкандар алынган жана бекитилген таасирлери көргөн orexin сигналдаштыруунун натыйжасы болду ³⁶. Кээ бир жагынан алганда, бул жыйынтык ал психологиялык деъгээлинде orexin биология түшүнүүгө чаташтырылып түшүндүрөт деп өзүнө тартып турат. биз акылга сыярлык жогорку нейрондордун зат иш менен сак абалын, өмүрү болсо, анда мээнин глюкоза аз баскычтарда жууп жатканда, бул качан болорун так болуп саналат. Ошондуктан, асма глюкоза өздөштүрүү жана кайра иштетүүнүн натыйжалуулугун жогорулатат механизми аркылуу бул жагдайга коюу талап бир мааниси бар. уюлдук зат бир orexin-кыйыр ап-жөнгө салуу, ошондой эле жогорку семиз диета айынан кууйт Туруктуу Энергия боюнча чыгашалардын жана туруктуулук сактоо менен туруктуу болуп көрүнөт ⁸. Ошентсе да, бул изилдөө жапайы түрүнөн алынган клеткаларды жана нейрондордун сындырым OxR1-билдирүү же чычкандар, уруп-чыгып OxR1 жөнүндө жүрүп жатканын эске алуу керек. жогоруда айтылгандай, диета айынан семирүү үчүн сак жана каршылык, азыр OxR2-арачылыгы сигналдаштыруунун бир таасир болот деп эсептелет. Бул байкалган жолдору дагы жүрүм-турумун жана OxR1-арачылыгы сигналдаштыруунун үстөмдүк көрүнгөнү башка жараяндарды сыйлык тиешеси бар болушу мүмкүн. Көп жумуш бул маселелерди чегарачылар ар кандай клетка түрлөрү жана кыртыштарда талап кылынат. Бирок orexin белги энергетикалык зат негизги жөнгө салуучу деген идея болочок изилдөөлөрдү жетектейт кызыктуу үлгү болуп саналат.

orexin рак маанилүү кабар бар?

orexin белги заряд глюкоза керектөөнүн турбо жөндөмдүү экенин ачылыш рак мындай бөлүнүп клеткаларда клетка жайылтпоо үчүн мүмкүн болгон шилтеме жана сунуш кылат. Бирок, жогоруда айтылган жарыяланган жыйынтык orexin кычкылданууга энергетикалык зат түрткү болот экенин көрсөтүп турат ³⁶Көптөгөн рак клеткалары, алардын зат төгүүлөр үчүн анаэробдук гликолиз колдонот, ал эми ³⁸. Мүмкүн болсо, orexin сезгич Душмандарыбыз кызыктуу дарылоо параметрлери болмок кычкылданууга таянган бир метаболизма пайда колдонушат рак клеткалары, алардын зат жана таралышына өбөлгө түзүү жана бир autocrine же paracrine ыкмада белги orexin колдонушу мүмкүн деп саналат. Башка жагынан алганда, orexin анаэробдук гликолиз эсебинен күчтөр, Ошто жана кычкылданууга phosphorylation жолдору аркылуу зат къаны белги болсо, бул жолуна анда жандантуу бир гликолиз, жашоо шишик клеткаларына "көз каранды" деп уулуу болот.

Жогорудагы анализ алдын мүмкүн эле рак клеткаларындагы orexin сигналдаштыруунун үчүн ролу кээ бир белгилер менен, бар, orexin сигналдаштыруунун таасири рак клеткаларынын ар кандай түрлөрү ар кандай болушу мүмкүн. Мисалы, orexins адам жоон ичеги рагынан, нейробластома клеткалары жана чычкан бези шишик клеткаларына апоптоздун азгырат клетка өсүшүнө бөгөт коюу ³⁹. Башка жагынан алып караганда, OxR1 жана OxR2 билдирүү кадимки үстү кабыгында караганда adenomas жогору болуп саналат. Orexin А жана Б нормалдуу adrenocortical клеткаларга караганда маданияттуу adenomatous көбүрөөк айткан клетка бул клеткалардын жана таасири боюнча таралышына алынган түрткү берет ⁴⁰. Бул отчеттор кызыктуу болсо да, биздин болсо, рак менен orexin сигналдаштыруунун мааниси жөнүндө түшүнүк, анын ымыркай жана алда канча иш белги жолуна боюнча orexin кабылдагычтар же ылдый effectors рак химиотерапия үчүн алгылыктуу максаттарды өкүлү аныктоо талап кылынат .

Orexin белги дары-дармек менен Control

Жогоруда карап биология агонисттер, Душмандарыбыз жана orexin сигналдаштыруунун potentiators олуттуу кызыкчылык клиникалык болушу мүмкүн деп болжолдойт. Мисалы, оору жана катаплексия дарылоо orexin өндүрүштүн жоктугунан келип чыккан бир orexin сезгич agonist менен дарыласа болот. Башка жагынан алганда, жаман жүрүм-турум бир orexin сезгич окуянын менен дарыласа болот. Diet азгырган-семирүү жана кант диабети менен orexin сезгич agonist же балким жакшы аллостерикалык potentiator да менен күрөшүү мүмкүн. Бир нече ири компаниялардын orexin кабылдагычтарга максаттуу молекулалардын өнүктүрүүнү жасадык ⁴¹.

Orexin Receptor Душмандарыбыз

Мээдеги orexin белги уктабоону өбөлгө түзөт, демек, бул жолуна жана дары-дармек менен блокада уйку жана натыйжада orexin сезгич Душмандарыбыз уктай албай дарылоодо пайдалуу дары болушу мүмкүн пайда болушу керек экенин билүүгө болот. Бирок, негизги маселе катаплексия боюнча дарстарында болмок. Чынында эле, therapeutically пайдалуу orexin кабылдагыч антагонисттер өнүктүрүү боюнча борбордук суроо orexin кабылдагычы убактылуу дары-дармек менен толук к¼рс¼тм¼ же өнөкөт orexin жетишсиздикти нарколепсия жана cataplectic түспөлүм phenocopy бекен болот.

жеткиликтүү Клиникага чейинки жана клиникалык маалыматтар бүгүнкү күнгө чейин жооп "жок" деп эсептешет. маалыматтардын көпчүлүгү Almorexant изилдөө келген (Figure 3; Ошондой эле, уйкусуздук дарылоо үчүн Actelion дары тарабынан иштелип чыгып жаткан ACT-078573) деген ат менен белгилүү болгон. Almorexant күчү жеткен OxR1 жана OxR2 да antagonizes бир оозеки жеткиликтүү tatrahydroisoquinoline болуп саналат. Actelion келемиштей, Almorexant ит жана адам субъекттер менен же классикалык Гебанын сезгич agonist, zolpidem ийгиликтүү мамиле билдирди эрте 2007 бир алдын ала изилдөө жарыяланды ¹⁹. Almorexant коопсуз жана ошондой эле бул изилдөөгө жол болуп көрсөтүлгөн. Ал уйку жекече жана объективдүү психологиялык белгилери көндүрдү. чычкан эксперименттери, ал Almorexant эмес ги жана REM уйку да жасалма экенин көрсөттү. Бул zolpidem REM уктап азгыра эмес, олуттуу болуп саналат. Маанилүүсү, катаплексия эч кандай белгилери эксперименталдык малдын же адамдын бейтаптардын кайсы байкалган.

 

Figure 3

эки orexin кабылдагычтар ар кандай тандоо менен Almorexant, уйкусуздук дарылоо үчүн клиникалык талапкер, жана башка ага жакын кошундуларды өнүктүрүү боюнча кыскача.

2009 жылдын акырына карата абал боюнча, Actelion болуп чондорго жана баштапкы өнөкөт уйку менен кары субъектилерин эки жумалык дарылоо көп этап III изилдөө иши аяктагандыгын жарыя кылды. компания сот башталгыч чекити, Жара үстүнөн Almorexant жогорку натыйжалуулугун деп, бир нече орто Endpoints эле, кабыл алынган (кара http://www1.actelion.com/en/our-company/news-and-events/index.page?newsId=1365361). Бирок, маалымат жеткиликтүү болуп жатканда, пресс-релиздин бир сырдуу сызык "... бир коопсуздук байкоолор узак мөөнөттүү этап III изилдөө андан аркы баалоону өткөрүүнү жана баа берүүнү талап кылат деп кабыл алынган." Деп айтылгандай, бул эмнени билдирерин билүү үчүн кызыктуу болот.

Almorexant tatrahydroisoquinoline менен башталган көп өнүктүрүү программасы жөнүндө пайда болгон 1 (Figure 3) ⁴². адам OxR1 же OxR2 көп санда айтып Кытай Hamster жетилген (CHO) клеткаларда бир FLIPR негизделген кальций проба аркылуу Бул татаал жогорку өткөрүү экранынан негизги хиттин катары пайда болгон. Белгилей кетчү нерсе, кошулманы 1 OxR1 үчүн кыйла тандап болуп саналат. Чынында эле, бул дары-дармек программа ар кандай күчтүү кошулмаларды чыгарган, кээ бир OxR1 же OxR2 да, негиздүү тандап ингибиторлору ал эми кээ бир, эки сезгич Душмандарыбыз кирген (кара Figure 3). тандоо даражасын кыйла чоң ачылып, жөнөкөй структуралык өзгөртүүлөрдү жыйынтыгында байкалган. Мисалы, ал "жогорку сол" жыпар жыттуу шакеги менен methoxy топтордун бири алмаштыруу 1 бир дым наркоз үчүн толугу менен OxR1 белгилүү күтүлбөгөн душманын алып менен. Дагы бир кызыктуу контраст аралашма 3, OxR2 үчүн, тескерисинче, тандап болгон, ал эми салмагы эки душманын Almorexant менен көптөгөн структуралык өзгөчөлүктөрү. Тилекке каршы, бул тандоо orexin кабылдагычы Ошентип, молекулалык негиздери боюнча эч кандай структуралык маалыматтар бар белгисиз.

tetrahydroisoquinolines алыс билдирди гана orexin сезгич антагонисттер келген. Мисалы, Actelion мындай sulfonamides катары структуралык жактан айырмаланып кошулмаларды билдирди 4 жана 5Тиешелүүлүгүнө жараша, таасири күчтүү, кош жана OxR2 тандап Душмандарыбыз болот (Figure 4) ⁴³. жогорку барак Glycine өзөгүн кирет структуралардын, текшерүү аркылуу, бир tetrahydroisoquinolines жана sulfonamides кабылдагычы боюнча сайттарды кайталаган ээлеп деген жыйынтыкка кеткиси келет, бирок, биздин билим мыкты, бул сыноодон өткөн эмес.

 

Figure 4

Actelion дары тарабынан иштелип чыккан башка orexin кабылдагыч антагонисттер түзүмдөрү.

ГСК биринчи orexin кабылдагыч душманын, бирин SB-334867 билдирди ^44-46 (Figure 5), OxR1 салыштырмалуу тандай турган татаал жана orexin биология окуп-изилдөө лабораторияларынын абдан көп колдонулган "курал зат" бойдон калууда. Ошондой эле, SB-334867 салыштырмалуу алыскы тууганы билдирди 6, Бул эки кабылдагыч каршы канча жакшы организмден менен Каунсил бирдик камтыйт, бирок алар акылга сыярлык OxR1 тандоого сакталат ⁴⁷. Бул деген божомолдор айтыла элек 6 SB-674042 деп уйкусуздук менен ГСК дарылоо үчүн клиникалык сыноолорду эске алып, жабык структурасын имараттын жакын тууганы болушу мүмкүн ⁴¹. ГСК 2007-жылы II клиникалык сыноолорго этабына бул кошулмаларды жылган жарыялаган, бирок эч кандай андан аркы клиникалык маалыматтарды Биздин билишибизче, мыкты боло турган болду.

А Merck командасы Каунсил-камтыган orexin сезгич Душмандарыбыз иштеп чыкты ⁴⁸. Бирикме 7 (Figure 5) Жогорку өткөрүү экранынан туруп, OxR2 каршы OxR1 каршы, ошондой эле жөнөкөй иш-ЭКУга организмден жакшы тагдырга, бирок, бододо, начар кан мээ тоскоолдук киришин көрсөткөн. Бул P гликопротеинге үчүн субстрат болуп натыйжасы деп табылган. Алар бул маселе benzimidazole азот methylation менен толукталып, кошумча болушу мүмкүн деп табылган ^{41, 48}. Бирикме 8, Ошондой эле молекуланын "үстүнкү оң" Quadrant бир phenyl шакек pyrrole олжонун бир эмес, бар турган, сонун кан мээ тоскоолдук болуп кирүү менен таасирдүү эки сезгич соттошот. 8 келемиштер жигердүү айгинеледи.

Башка дары компаниялар orexin кабылдагыч каршы лабораториялык иш бир нече кошунду билдирди, бирок бул жерде каралып калат.

Бул дарылоо режимин ачык о¾ таасирин кош сезгич Душмандарыбыз болсо, бул иштер уйкулуу кылам деген болот да, ошол эле кошулмалар уйку куралдар катары иштелип чыккан, ошондой эле өнөкөт көз карандылыкты, дарылоо үчүн пайдалуу болушу мүмкүн деген божомолдорду азгырып жатат. Ошентсе да, жаман жүрүм-белги orexin ролун ачылыш биздин билим мыкты жана салыштырмалуу жакында, бул көрсөтүү үчүн жогоруда айтылган кошулмаларды колдонуу менен эч кандай клиникалык сыноолор козголгон.

Orexin Receptor агонисттер жана Potentiators

Жогоруда айтылгандай, Домичи жана кесиптештери нарколепсия бир orexin сезгич agonist менен дарыласа болушу керек мал моделдер негизинен ынанган жок ¹⁸. Алар бул сабактан барак orexin пептид иштеген. Кызыктуусу, бирок, эч кандай эмес пептиддик агонисттер биздин билим мыкты адабият маалымдаган. Ал сезгич антагонисттер жүргүзүлгөн иштердин көп суммасы берилген мындай кошулмалар үчүн экран, ишке ашырылган эмес экенин элестетүү да абдан кыйын. Ошентип, ал бул үчүн так эмес да күчтүү агонисттер табуу кыйын болушу мүмкүн.

Жакында эле, orexin кабылдагычы биринчи оң аллостерикалык potentiator, 9 (Figure 6), Аныкталган. Бул зат fortuitously бир peptoid негизделген orexin кабылдагыч душманын менен организмден жогорулатууга багытталган жөнөкөй дары химия өнөктүгүнүн жүрүшүндө учурунда ачылган ⁴⁹. Peptoid 10 клеткалар турган экранында аныкталган же OxR1 билдирүү жок, бирок бирдей, ар түрдүү түстөгү краску менен белгиленген болчу (кызыл жана жашыл, тиешелүүлүгүнө жараша) жана кесиндилерин айнек жылбай бир нече киши peptoids көрсөтүүдө microarray үчүн инкубатордо болуп саналат. OxR1-билдирүү клеткалары тандап жогорку кызыл аныкталды байлап кошундулар: ошол жерге басып Fluorescent краску жашыл катышы (булак карагыла. ⁵⁰ Бул методологиясын иштеп чыгуу боюнча). А sarcosine сканер эксперимент ⁵¹ молекуласындагы ушул тогуз каптал чынжырындагы эки гана кабылдагыч-билдирүү клеткаларга милдеттүү үчүн абдан маанилүү экенин ачып берген (кызыл түс менен белгиленген жана Анжир. 6). кошулманын Кийинки жалпылоо жана талдоо 11 ал кабылдагыч милдеттүү үчүн "минималдуу pharmacophore" деп ырастады. 11 бир IC менен эки orexin кабылдагычтардын абдан начар соттошот₅₀ гана, болжол менен 300 мкм экстракорпоралдык.

 

Figure 6

бир orexin кабылдагыч оң potentiator өнүктүрүү. милдеттүү экрандан негизги хиттин пайда peptoid түзүмү үстү жагында көрүнүп турат. молекуласынын бир бөлүгү кызыл баса белгиленген милдеттүү кабылдагычы үчүн маанилүү болуп табылган. бул ...

структурасы 11 Almorexant үчүн алсыз окшош сунуш көрүнгөн (Figure 6) Татаал дээрлик ошол эле бирдик, ал эми ал эми Пиперонил ордуна dimethoxybenyl шакеги менен Glycine бирдигине тиркелүүчү бир пиперонил шакек, бар деп, Almorexant бар. өрнөк катары бул моделди колдонуп, бир нече туундуларын жөнүндө 11 суутек бирдиктер синтезделген алынган reductive шин'жилегенинин аркылуу аминотуындысы азот кошулган. А бензил туунду, 12Дагы бир гана жөнөкөй организмден менен болсо да кошумча метилен, ошондой эле жыпар жыттуу шакеги менен бир кыйла жакшыртылган окуянын болушу үчүн азот менен киргизилген болчу турган (Анжир. 6), Модель туура болушу мүмкүн деген божомолдор бар. Эгерде peptoid туунду аныктоо Конкурс изилдөөлөр 12 жана Almorexant кабылдагычы менен милдеттүү дагы бир бири менен атаандаша кабарланган эмес.

андан ары оптималдаштыруу аракети учурунда, татаал 9 айырмаланган бул, синтезделдт 12 бир гана ошол пиперонил шакек Glycine азот жана курамда ушул эле жыпар жыттуу шакектин ортосунда эки methoxy бирдиктердин бирдиктүү метилен Азаттык чейин ачылган 10 калыбына келтирилди. Белгилей кетчү нерсе, 9 бир клетка маданият тамганы менен OxR1 төбөлдөр менен эмес, тескерисинче, бир аз бир orexin көз каранды кабарчы ген сөздөр жогорулатуу көрүнгөн. сынамыгын Ошондуктан төмөнкү orexin байытуу боюнча кайталанышы (EC₂₀ гормон) жана жыйынтыгы жөнүндө ачык-айкын көрсөткөн 9 кабылдагычтын orexin-арачылыгы кошулуу бир оң potentiator болуп саналат. Бул гормон топтолуу учурда, 9 бир EC көргөзмөгө₅₀ 120 Н.М. жакын. пробасы potentiator менен каныктыруу денгээлде өткөрүлүп жатканда 9 жана orexin деъгээли Мисирден жазалары, ал ЕКнын деп табылды₅₀ orexin болжол менен төрт эсеге азайган жана кабарчы ген сөз максималдуу деңгээл жөнүндө orexin көлөмүн каныктыруу жолу менен алып караганда көбүрөөк үч эсе деп саналат. Окшош материалдар OxR2 билдирген клеткаларды колдонуу менен көрсөтүп, тажрыйба менен алынган 9 кош кабылдагыч potentiator болуп саналат.

Биринчи orexin кабылдагыч potentiator табылышы каршы семирүү / кант диабети менен дарылоо мүмкүн арыздарды эске алуу менен мүмкүн болгон кызыктуу ⁸Жок, бирок ушул күнгө чейин бододо, эксперименттер ушул кошулманы пайдалануу тууралуу кабарланууда. Жогоруда да айтылгандай, Домичи кемирүүчүлөрдүн түрү II диабет менен пептиддик негизделген orexin кабылдагыч agonist блоктордун диета айынан семирүү жана өнүктүрүү экенин көрсөттү ⁸. Бул жаныбарлар жана болжолдуу үстүнөн тамактанган адамдар дагы orexin гормон нормадан оюн баштап, жакшы potentiator бул адамдардын гормон жагымдуу табигый иш-аракет түрткү пайдалуу болушу мүмкүн. Албетте, potentiator жабыр тарткан адамдар аз же жок orexin өндүрүү, анткени оору дарылоодо кызыктуу болушу күмөн.

Жыйынтык

Бул neuropeptide orexin жана тектеш кабылдагычтар менен азыктанып, уктап, энергетикалык чыгымдарды, сооп издеп, башка жүрүм-турум жөнүндө ар кандай жөнгө салууда башкы ролду ойнойт деген азыр ачык болуп саналат. Литтл orexin сигналдаштыруунун менен жолго ичиндеги окуялар тууралуу белгилүү. компаниялардын жана академиялык лабораториялардын orexin сигналдаштыруунун жана бир катар дары-дармек менен иштөө боюнча medically улуу убада бар экендиги айкын болуп турат бул багытта активдүү программалар бар. эч кандай кошулмалар клиникада элек болсо да, таасири күчтүү, кош orexin сезгич окуянын Almorexant, кыязы, уйкусуздук дарылоо үчүн ийгиликтүү этабы III клиникалык сыноо кандай аяктады. ге ылайык, эч кандай orexin сезгич агонисттер билдирилди. Бул кийинки бир нече жылдан бери бул багытта иштин көп болушу да мүмкүн.

Acknowledgments

шилтемелер