Annu Rev Pharmacol Toxicol. Автордун кол жазмасы; PMC 2012-жылдын 10-февралында жеткиликтүү.
акыркы редактору катары жарыяланган:
PMCID: PMC3058259
NIHMSID: NIHMS277744
Бул макаланын жарыяланган акыркы редакцияланган версиясын ушул жерден таба аласыз Annu Аян Pharmacol Toxicol
КУП башка макалаларды карагыла деп келтирет жарыяланган макала.
жалпылаган
Oreksin-A жана -B (ошондой эле hypocretin-1 жана -2 деп аталат) OX1 жана OX2 кабылдагычтар аркылуу ойготуу көптөгөн аспектилерин көмөк каптал гипоталамус өндүрүлгөн нейропептиддер болуп саналат. Чынында, алар нормалдуу ойгонуу үчүн зарыл, анткени орексинди өндүрүүчү нейрондордун жоголушу адамдарда жана кемирүүчүлөрдүн нарколепсиясын пайда кылат. Бул уйкусуздукту дарылоо үчүн жаңы терапия катары чакан молекулалуу орексин рецепторлорунун антагонисттерин иштеп чыгууга чоң кызыгууну жаратты. Орексин антагонисттери, өзгөчө OX2 же эки OX1 жана OX2 рецепторлорун бөгөттөп, жаныбарлардын уйкусуна өбөлгө түзөт жана клиникалык натыйжалар кубаттайт: Бир нече кошулмалар III фазадагы сыноолордо. Орексин системасы негизинен дүүлүктүрүүгө көмөктөшкөндүктөн, бул жаңы кошулмалар, кыязы, учурдагы дары-дармектер менен кездешүүчү көптөгөн терс таасирлерге дуушар болбостон, уйкусуздукту жакшыртат.
КИРИШҮҮ
1998-жылы жаңы сигналдык молекулаларды издеген эки топ өз алдынча орексин нейропептиддерин жана алардын рецепторлорун ачышкан. Сакурай, Янагисава жана кесиптештери (1) бул пептиддерди orexin-A жана -B деп аташкан, анткени алар башында тамактандырууну көмөктөшөт деп ойлошкон (орексин термини орексис, аппетит деген грек сөзү). Де Лесеа жана Сатклифф жетектеген команда (2) пептиддерди гипокретин-1 жана -2 деп аташкан, анткени алар гипоталамуста өндүрүлөт жана пептиддердин инкретин үй-бүлөсүнө кээ бир окшоштуктары бар. Акыркы он жылдын ичинде орексин пептиддери тамактануу жана табитке бир аз гана таасир этсе да, алардын ойготууга жана уйкуга тийгизген таасири терең экени айкын болду. Чындыгында, нарколепсия, уйкучулуктун эң кеңири таралган себептеринин бири, орексинди өндүрүүчү нейрондордун жоголушу менен шартталган жана бул уйкунун пайда болушуна жана уйкусуздукту дарылоонун жаңы ыкмасы катары орексин антагонисттерин иштеп чыгууга болгон кызыгууну арттырды.
Клиникада колдонулган дээрлик бардык гипноздор γ-аминобутирикалык кислотанын (GABA) сигналын күчөтөт же моноамин сигналын өзгөртөт, бирок бул нейротрансмиттерлер мээнин көптөгөн функцияларына таасирин тийгизет, бул туруксуз басуу жана башаламандык сыяктуу терс таасирлерге алып келиши мүмкүн. Ал эми, орексин антагонисттери азыраак терс таасирлери менен уйкуга көмөктөшөт деп күтүлүүдө жана акыркы, ири клиникалык изилдөөлөр келечектүү көрүнөт. Бул макалада биз орексин сигнализациясынын нейробиологиясын, орексин антагонисттери менен акыркы клиникага чейинки жана клиникалык изилдөөлөрдү жана уйкусуздукту жана башка ооруларды дарылоо үчүн бул кошулмалардын потенциалдуу колдонмолорун карап чыгабыз.
OREXIN СИГНАЛДАШУУСУ
Орексин пептиддери
Орексин-А жана -В препро-орексиндин бөлүнүшүнөн алынган (1, 2). Орексин-А эки дисульфиддик көпүрөсү бар 33 аминокислотадан турат, ал эми орексин-В 28 аминокислотадан турган сызыктуу пептид болуп, эки альфа спиралын түзөт (3). Ар бир пептид С терминалында амидацияланат, ал эми орексин-Анын N терминалы пироглутамил калдыктары менен циклделет. Пептиддер тыгыз өзөктүү везикулаларда таңгакталган жана синаптикалык түрдө бөлүнүп чыгат (2). Орексиндердин кинетикасы жөнүндө аз эле белгилүү, бирок орексин-А, балким, пост-трансляциялык модификациялардан улам узакка созулган жүрүм-турумдук эффекттерди жаратат окшойт (1, 4). Орексин пептиддери адамдар менен чычкандардын ортосунда өтө сакталган, орексин-А окшош ырааттуулугу жана орексин-Вда эки эле аминокислота алмаштыруучу (1). Көптөгөн башка омурткалуулар, анын ичинде зебра балыктары да орексиндерди чыгарышат, бирок омурткасыздарда орексин сымал пептиддер жоктой сезилет.
Орексин пептиддери гипоталамустагы нейрондордун тобу тарабынан өндүрүлөт, алар форниксти курчап, каптал гипоталамустун боюна жайылат. Адамдын мээсинде 50,000 80,000-XNUMX XNUMX орексин өндүрүүчү нейрондор бар (5, 6) жана бул клеткалар мээнин көптөгөн аймактарына кеңири проекцияларга ээ (7). Кээ бир эң оор божомолдор дүүлүктүрүүнү жана мотивацияны жөнгө салуучу ядролорго, анын ичинде локус коерулейдин норадренергиялык нейрондоруна, туберомаммиллярдык ядронун гистаминергиялык нейрондоруна (TMN), рафе ядросунун серотонергиялык нейрондоруна жана тегаминергиялык теграненталдык нейрондорго кирет. аймак (VTA) (Figure 1). Орексин нейрондору ошондой эле базалдык алдыңкы мээдеги холинергиялык жана холинергиялык эмес нейрондорду иннервациялап, түздөн-түз кортекске чыгат. Бул проекциялар аркылуу орексин системасы ойгонуунун ар кандай аспектилерине катышкан көптөгөн нейрон системаларынын активдешүүсүн координациялоо үчүн жакшы жайгашкан.
Орексин нейрондору да ар кандай нейрондук сигналдарга жооп берүү үчүн жакшы жайгашкан.8, 9). Алар амигдала жана инсулярдык кортекс сыяктуу стресске жана вегетативдик тонуска жооп берген мээ аймактарынан, ошондой эле аккумбенс ядросу жана VTA сыяктуу сыйлыкты жана мотивацияны жөнгө салуучу ядролордон күчтүү маалымат алышат. Циркадиандык ритмдерге жана ойгонуу убактысына байланыштуу маалымат гипоталамустун дорсодиалдык ядросу (DMH) аркылуу орексин нейрондоруна таасир этиши мүмкүн.10). Бул ар түрдүү киргизүүлөрдөн маалыматты интеграциялоо менен, орексин нейрондору ар кандай шарттарда ойготууга түрткү берет. Азырынча далилдене элек болсо да, түн ичинде орексин нейрондорунун туура эмес активдешүүсү уйкусуздукка алып келиши мүмкүн, анткени уйкусуздук менен ооруган адамдарда метаболизмдин ылдамдыгы жана симпатикалык тонус көбөйүшү сыяктуу гиперазия белгилери байкалат.11, 12).
Орексин рецепторлору
Орексин пептиддери OX1 жана OX2 рецепторлору менен тандалма байланышта (OX1R жана OX2R, ошондой эле HCRTR1 жана HCRTR2 катары белгилүү) (1). Бул 7-трансмембраналык домендерге жана башка нейропептиддик рецепторлорго окшоштукка ээ G протеин-кошкон рецепторлор. OX1R жана OX2R сүт эмүүчүлөрдүн арасында катуу сакталган, адамдар менен келемиштер ортосундагы аминокислота тизмегинде 94% окшоштук (1).
OX1R орексин-Аны жогорку жакындык менен байланыштырат (IC50 20 нМ атаандаштык менен байланыштыруучу анализде), бирок ал орексин-В (IC) үчүн кыйла азыраак жакындыкка ээ.50 420 нМ) (Figure 2). Орексин-А үчүн бул тандалма OX1R (EC) менен трансфекцияланган CHO клеткаларындагы кальцийдин өткөөлдөрүн өлчөөдө ого бетер айкын көрүнүп турат.50 Орексин-А үчүн 30 нМ, орексин-Б үчүн 2,500 нМ) (1). OX2R OX64R менен 1% аминокислота гомологиясын бөлүшөт, бирок ал анча тандалма эмес, орексин-А менен -Вны тең жогорку жакындык менен байланыштырат (IC).50 38 нМ жана 36 нМ, тиешелүүлүгүнө жараша) (1). Алардын башка нейропептиддик рецепторлор менен структуралык окшоштуктары болсо да, OX1R да, OX2R да Y нейропептидине, секретинге же ушул сыяктуу пептиддерге олуттуу жакындыкка ээ эмес (1, 13).
OX1R жана OX2R мРНК мээде орексин нерв терминалдарына окшош формада кеңири чагылдырылат (14). Кээ бир ядролор, мисалы, locus coeruleus OX1R мРНКсын гана, ал эми TMN сыяктуу башкалары OX2R мРНКсын гана туюнтат. Рафе ядролору, VTA, амигдала жана кортекс сыяктуу көптөгөн аймактар эки рецепторду тең өндүрөт, бирок OX1R жана OX2R бир эле нейрондор тарабынан туюндурулуп жатабы, белгисиз бойдон калууда. Орексин кабылдагычтарын картага түшүргөн эң ишенимдүү изилдөөлөр мРНКнын бөлүштүрүлүшүн изилдеген; Орексин рецепторлорунун белокторун аныктоо үчүн иммундук боёкту колдонуу менен изилдөөлөрдү этияттык менен кароо керек, анткени учурдагы антисералардын көбү спецификалык эмес боёкторду жаратышы мүмкүн.
Көпчүлүк изилдөөлөр мээге багытталган, бирок аз өлчөмдө орексиндер жана алардын рецепторлору башка жерде өндүрүлүшү мүмкүн. Урук бездери орточо өлчөмдө препро-орексин мРНКсын камтыйт, бирок рецепторлордун экспрессиясы төмөн көрүнөт (1, 15). Орексин жана OX2R мРНК бөйрөк үстүндөгү бездин кабыгында аныкталган (15, 16). Орексинди өндүрүүчү нейрондор ашказандын жана ичке ичегинин былжыр астындагы жана миентериалдык плексустарында да сүрөттөлгөн.17), бирок бул доомат талаштуу, анткени ал орексин антисера менен кайчылаш реакцияга кирген орексин сыяктуу пептидди көрсөтөт (18). Мээнин сыртында орексин пептидинин экспрессиясы төмөн болуп көрүнгөндөй, орексин антагонисттери олуттуу перифериялык эффекттерди жаратышы күмөн.
Орексин кабылдагыч сигнал механизмдери
Көптөгөн изилдөөлөр көрсөткөндөй, орексиндер нейрондорду деполяризациялап, толкунданууну жана күйүү ылдамдыгын бир нече мүнөткө жогорулатат (19-22). Жалпысынан алганда, OX1R жуп деп ойлошот Гq, жана OX2R G аркылуу сигнал бере алатq же Gi/Go, бирок бириктирүү механизмдери клетканын түрүнө жараша айырмаланат жана нейрондордо кылдат изилдене элек (16, 23).
Орексиндердин курч таасирлери бир нече иондук механизмдер менен шартталган. Кээ бир нейрондор калий каналдарын, анын ичинде GIRK (G протеин менен жөнгө салынган ички түзөтүүчү) каналдарын бөгөттөө аркылуу көбүрөөк козголушу мүмкүн.24). Мындан тышкары, орексин рецепторлору аркылуу сигнал берүү чыңалуу менен жабылган кальций каналдары, убактылуу рецепторлордун потенциалдуу каналдары аркылуу же клетка ичиндеги дүкөндөр аркылуу клетка ичиндеги кальцийдин тез жана туруктуу өсүшүн шарттай алат.1, 25-27). Акырында, натрий/кальций алмаштыргычтын активдешүүсү максаттуу нейрондордун козголушуна салым кошо алат (28, 29). Бул постсинаптикалык эффекттерден тышкары, орексиндер нерв терминалдарына пресинаптикалык таасир этип, GABA же глутаматтын бөлүнүп чыгышын шарттайт, ошентип, ылдыйкы агымдагы нейрондорго татаалыраак эффекттерди жаратат.21, 25). Орексин сигнализациясы ошондой эле нейрондук дүүлүктүрүүнүн узакка созулган жогорулашын жаратышы мүмкүн: VTAда орексиндер N-methyl-D- клетка мембранасындагы аспартат (NMDA) рецепторлору, нейрондорду бир нече саат бою глутаматтын дүүлүктүрүүчү таасирине көбүрөөк жооп берет (30, 31). Бул механизмдер аркылуу орексиндер көбүнчө дүүлүктүрүүнүн көптөгөн аспектилерине көмөктөшүүчү нейрондорду козгойт деп ойлошот.
Орексинди өндүрүүчү нейрондор ошондой эле препро-динорфинден алынган глутаматты, динорфинди жана башка нейропептиддерди чыгарышат.32, 33). Бул ко-нейротрансмиттерлердин ролу же алар чыгарылган шарттар жөнүндө азыраак белгилүү, бирок алар физиологиялык жактан маанилүү болушу мүмкүн. Мисалы, орексиндер TMN нейрондорун дүүлүктүрөт, ал эми динорфинди биргелешип колдонуу TMN нейрондорунун дүүлүгүүсүн синергетикалык түрдө күчөтүп, ингибитордук постсинаптикалык потенциалды азайтат (34). Мындан тышкары, орексин пептиддери жок чычкандарга салыштырмалуу, орексин нейрондору жок чычкандар семирүүгө жана көздүн тез кыймылы (REM) уйкусунун бузулушуна көбүрөөк тенденцияга ээ.35, 36). Ошентип, орексин антагонисттери орексиндердин таасирин бөгөттөп коюшу мүмкүн, бирок ядролук нейротрансмиттерлер дагы эле физиологиялык таасирлерге ээ болушу мүмкүн.
OREXIN СИСТЕМАСЫНЫН ФУНКЦИЯЛАРЫ
Орексиндер жана уйку менен ойгонууну көзөмөлдөө
Орексиндер ойгонууга жана уйкуга эң күчтүү жүрүм-турум таасирин тийгизет (Figure 1). Кемирүүчүлөрдүн мээсине орексин-А же -В инъекциясы бир нече саат бою ойгонууну бир топ жогорулатат, сыягы, локус коерулеус, TMN, raphe өзөктөрү, базалык алдыңкы мээ жана кортекстеги нейрондорду түз дүүлүктүрүү аркылуу.4, 20, 37-40). Орексин нейрондору ойгонуу учурунда физиологиялык жактан жигердүү, өзгөчө мотор активдүүлүгү менен ойгонуу, андан кийин REM эмес жана REM уйкусу учурунда унчукпай калышат.41-43). Демек, орексин-Анын клеткадан тышкаркы деңгээли келемиштерде активдүү, ойгонуу мезгилинде жогору болот жана уктап жатканда алардын эң жогорку деңгээли болжол менен жарымына чейин төмөндөйт (44). Ушундай эле көрүнүш тайга маймылдарда да байкалат; эң жогорку деңгээл күндүн аягында пайда болот жана маймыл түнү менен уктабай калса, жогору бойдон кала берет (45). Ошентип, орексиндер кемирүүчүлөрдүн да, приматтардын да кадимки активдүү мезгилде дүүлүктүрүүсүнө түрткү бериши мүмкүн. Адамдарда мээ жүлүн суюктугунун (CSF) орексин деңгээлинин суткалык өзгөрүшү бир топ азыраак көрүнөт (46, 47), бирок бул, кыязы, CSF жалпысынан негизги чыгаруу жерлеринен алыс, бел аймагынан чогултулгандыктан болсо керек.
Нормалдуу ойгонууну жөнгө салууда орексиндердин зарылчылыгы орексин сигналы жок адамдарда жана чычкандарда көрүнүп турат. Нарколепсия менен ооруган адамдарда өнөкөт, көбүнчө катуу уйкучулук болот, ал эми нарколепсия фенотипинин толук түрү бар адамдарда орексин-Анын CSF деңгээлинин кескин төмөндөшүнө кошумча катары орексинди өндүрүүчү нейрондор болжол менен 90% жоголот.5, 33, 48, 49). Орексин пептиддик нокаут чычкандарында да катуу уйкусу бар окшойт, алардын активдүү мезгилинде узакка сергектик сактай алышпайт (50, 51). Кызыгы, бул чычкандардын ойгонуусунун жалпы көлөмү дээрлик нормалдуу, бирок алардын ойгонуу мезгили демейдегиден бир топ кыска жана алар ойгонуудан уйкуга тез өтөт (52). Орексин сигналы бузулган келемиштер менен иттер да ушундай эле жүрүм-турумга ээ, кыска уйку менен үзгүлтүккө учурайт (53, 54). Бул байкоолор орексин пептиддери ойгонууну нормалдуу кармап туруу жана турукташтыруу үчүн зарыл экенине ынанымдуу далилдерди берет.
Күндүзгү өнөкөт уйкудан тышкары, нарколепсия REM уйкусунун бузулушун чагылдырган симптомдорду жаратат. Адатта, REM уйкусу кадимки уйку мезгилинде гана пайда болот, бирок нарколепсия менен ооруган адамдарда жана жаныбарларда REM уйкусу күндүн каалаган убагында болушу мүмкүн (Figure 3) (36, 55, 56). Кошумчалай кетсек, нарколептиктер көбүнчө уйкудан же ойгонгондо бир-эки мүнөткө ачык гипнагогиялык галлюцинацияга же уйкунун шал оорусуна дуушар болушат, бирок бул белгилер уйкудан ажыраган кадимки адамдарда да болушу мүмкүн. Баарынан да таң калыштуусу, нарколепсия менен ооруган адамдарда катаплексия деп аталган шал оорусунун кыска эпизоддору болот, алар күлкү же тамаша угуу сыяктуу күчтүү, позитивдүү эмоциялардан келип чыгат. Жеңил эпизоддор бир нече секундага созулган беттин же моюндун начар алсыздыгы катары көрүнүшү мүмкүн, бирок оор эпизоддордо адам жерге кулап, бир же эки мүнөткө чейин толук эсин жоготуп, кыймылдабай калышы мүмкүн.57). Орексин сигналы генетикалык жактан бузулган чычкандар менен иттерде ойгонуу учурунда капыстан катаплексия эпизоддору болот (50, 51, 54). Нарколепсия менен ооруган адамдардын дээрлик жарымында катаплексия жок жана алар көбүнчө анча оор эмес гипнагогиялык галлюцинацияга жана уйку шал оорусуна кабылышат. Бул азыраак жабыркаган адамдардын көпчүлүгүнүн CSF нормалдуу деңгээли орексинге ээ, бул алар орексинди өндүрүүчү нейрондорго анча чоң эмес зыян келтириши мүмкүн экенин көрсөтүп турат (49, 58). Орексин антагонисттери галлюцинацияларды, параличтерди же REM уйкусунун бузулушунун башка белгилерин алып келиши мүмкүнбү же жокпу, аныктоо үчүн көбүрөөк клиникалык изилдөөлөр керек, анткени орексин сигналынын курч блокадасы орексин пептиддеринин өнөкөт жоголушунан келип чыккан таасирлерден башкача болушу мүмкүн.
OX1R жана OX2Rдин ойгонууну жана уйкуну башкаруудагы өзгөчө ролу жөнүндө азыраак белгилүү. Чычкандарда OX1R генетикалык жок кылынышы ойгонуу жана уйкуга эч кандай таасир этпейт (59), бирок OX2R бузулушу катаплексиясыз орточо уйкулукту пайда кылат (60). Эки рецептору жок чычкандарда орексин пептиддик нокаут чычкандардагыдай катуу уйкусу болот жана аларда катаплексия да байкалат.61). Бирге карап, бул байкоолор OX2R тоскоол дары-дармектер уйкуну илгерилетүү үчүн орточо натыйжалуу болушу керек, ал эми OX1R жана OX2R да бөгөттөөчү дары абдан натыйжалуу болушу керек экенин көрсөтүп турат.
Орексиндер жана аппетит, сыйлык жана башка жүрүм-турумду көзөмөлдөө
Алардын аты айтып тургандай, орексин пептиддери да табитти башкарууда кандайдыр бир ролду ойнойт деп ойлошот. Жарык мезгилде колдонулганда орексиндер келемиштерге тамак-аштын керектөөсүн көбөйтөт, бирок жооп нейропептид Y сыяктуу классикалык табитти стимулдаштыруучу пептиддерге караганда бир топ азыраак болот.1, 62). Бирок, орексин-А келемиштер демейде жеген караңгы мезгилде берилгенде, ал тамак-аштын көлөмүн көбөйтпөйт, бул жарык мезгилде тамактандыруунун көбөйүшү козголуунун күчөшүнөн келип чыгышы мүмкүн (63). Ошентсе да, орексин нейрондору аппетит сигналдарына так жооп берет: Бир нече изилдөөлөр көрсөткөндөй, 1-2 күн орозо кармоо орексин нейрондорун активдештирип, препро-орексин mRNAны болжол менен эки эсеге көбөйтөт.1, 64). Жарым-жартылай бул табит сигналдары гипоталамустун arcuate жана ventromedial өзөктөрүнөн келген нейрондук киргизүүлөр аркылуу болушу мүмкүн (8, 9). Мындан тышкары, орексин нейрондору метаболикалык сигналдарга түздөн-түз жооп беришет: алар грелин же глюкозанын төмөн деңгээли (ачкалыктын белгиси) менен дүүлүктүрүлөт жана лептин (энергиянын көп запастарынын көрсөткүчү) менен тоскоол болушат.65-67). 12 сааттан ашык тамак-ашсыз калганда, чычкандардын ойгонуусу жана кыймыл-аракети алда канча жогору болот, бул ачкачылыктын жемишине жооп болушу мүмкүн. Бирок, орексин нейрондору жок чычкандар тамак-ашсыз калганда азыраак жооп беришет, бул ачкачылыкка байланыштуу сигналдар орексин нейрондору аркылуу ойгонууну, тамак-ашты издөөнү жана башка ыңгайлашуу жүрүм-турумун башкарат деп болжолдойт.66).
Ачкачылыкка жооп катары ойготуу орексин системасынын маанилүү жана потенциалдуу пайдалуу стимулдарга жооп берүүдөгү кеңири ролунун бир бөлүгү болушу мүмкүн. VTAнын допаминергиялык нейрондору аккумбенс ядросунун нейрондорун катуу иннервациялайт жана бул мезолимбиялык жол кыянаттык менен колдонулган көпчүлүк дарыларга көз карандылыкта борбордук ролду ойнойт. Бул жол ошондой эле тамак-аш жана сексуалдык жүрүм-турум сыяктуу күнүмдүк стимулдардын гедоникалык жана түрткү берүүчү аспектилерине салым кошо алат. Орексин нейрондору тамак же морфин сыяктуу сыйлыктар менен активдештирилет.64, 68) жана орексиндер OX1R жана OX2R аркылуу VTA жана ядронун нейрондорун түздөн-түз козгойт (69, 70). Орексиндер ошондой эле NMDA рецепторлорунун клетканын бетинде көп саат бою экспрессиясын жогорулатуу менен VTA нейрондорун дүүлүктүрөт.30, 31). Узак мөөнөттүү потенциациянын бул формасы кокаин менен көп жолу дарыланган келемиштерде байкалган кыймыл-аракеттин сенсибилизациясынын негизинде болушу мүмкүн, анткени эки жооп тең OX1R антагонисти менен алдын ала дарылоо аркылуу бөгөттөлүшү мүмкүн (30, 71). Ошентип, орексиндер жаныбарларды дары-дармек, тамак-аш же башка сыйлыктарды издөөгө түрткү берүүчү жолдордогу активдүүлүктү кескин жана өнөкөт түрдө күчөтүшү мүмкүн.
Орексин нейрондору ошондой эле стресстин кээ бир түрлөрүнө жүрүм-турумдук жана вегетативдик реакцияларга салым кошо алат (72). Бут шок сыяктуу стресстик стимулдар, кыязы, кортикотропинди чыгаруучу фактор аркылуу орексин нейрондорун активдештирет.73). Орексин пептиддик нокаут чычкандардын капаска кирген чычкан стрессине кабылганда жапайы тибиндеги (WT) чычкандарга караганда кан басымы жана кыймылы азыраак жогорулайт.74). Мындан тышкары, OX1R/OX2R антагонист алморексанты ар кандай стресстерге, айрыкча жогорку деңгээлде сергектикти талап кылгандарга вегетативдик жоопторду азайтат (75). Ошентсе да, орексин антагонисттери тынчсызданууну азайтат деген бир аз далилдер бар жана орексиндер стресске болгон жоопторду ойготууга болгон таасиринен көз карандысыз жөнгө сала алабы деген ачык суроо бойдон калууда.
Орексин пептиддери ошондой эле вегетативдик башкарууга жана метаболизмге таасир этет. Орексиндер вегетативдик тонусту жөнгө салуучу нейрондорду түздөн-түз козгойт.76, 77) жана орексиндер кан басымын, жүрөктүн кагышын, симпатикалык тонусун жана плазмадагы норадреналинди жогорулатат (78). Кадимки шарттарда орексиндер базалдык вегетативдик тонуска жана метаболизм ылдамдыгына бир аз таасир этет, анткени орексин пептиддик нокаут чычкандарынын кан басымы бир аз төмөндөйт, ал эми орексин нейрондору жок чычкандардын эс алуу мезгилинде энергия чыгымы азыраак болот жана бир аз семиз болушат (35, 79, 80). Чынында, нарколепсия менен ооруган көптөгөн адамдар нормадан азыраак тамактанганына карабастан, бир аз ашыкча салмактанышат (81, 82). Бул метаболизмдин төмөндөшүнөн же азыраак физикалык активдүүлүктөн келип чыгышы мүмкүн, анткени орексин пептиддик нокаут чычкандардын кыймыл-аракети кадимкидей азыраак болот (51, 83).
Бирге карап, бул жүрүм-турумдук жана психологиялык таасирлери orexin neuropeptides ойготуу көптөгөн аспектилерин координациялайт деп ойлойм. Орексиндер ойгонууга көмөктөшөт жана турукташтырат, REM уйкусуна бөгөт коёт жана жөнгө салат, кыймылды жана симпатикалык тонусту жогорулатат. Кыязы, орексин системасы ойгонуу мезгилинде иштейт жана ал стресс сыяктуу ички сигналдар же сыйлык алуу мүмкүнчүлүгү сыяктуу тышкы сигналдар менен шартталганда өзгөчө активдүү болушу мүмкүн. Бул байкоолор учурдагы терапиянын чектөөлөрү менен бирге, дүүлүктүрүү жана уйкусуздукту жакшыртуу үчүн жаңы жана тандалма ыкма катары орексин антагонисттерин иштеп чыгуунун негизги жүйөсү болуп саналат.
уйку качуу
Уйкусуздукка сереп салуу
Уйкусуздук жеке адамдарга жана коомго көптөгөн таасирин тийгизген жалпы клиникалык көйгөй болуп саналат. Уйкусуздук менен ооруган адамдар көбүнчө уйкуну баштоо же сактоо кыйынга турат, ал эми күндүзгү кесепеттерге чарчоо, көңүл бурбоо жана мектепте же жумушта кыйынчылыктар кирет. Ар бир адам стресске, ооруга же графиктин өзгөрүшүнө байланыштуу убактылуу уйкусуздукту баштан кечирген, бирок адамдардын 10-20% өнөкөт уйкусуздукка, башкача айтканда, ар жума сайын 3 түндөн ашык уктоо көйгөйүнө дуушар болушат.84, 85). Уйкусуздук менен ооруган адамдар көбүнчө күндүз чарчоону, начар маанайды жана жүрөк оорусунан же депрессиядан жабыркаган адамдар менен салыштырууга боло турган деңгээлде жашоонун сапатынын начарлашына дуушар болушат (86). Уйкусуздук менен ооруган адамдар ошондой эле өндүрүмдүүлүктү төмөндөтөт, жумуштун жетишсиздиги жана депрессияга же баңгиликке кабылуу коркунучу жогорулайт (87, 88). 1995-жылы Америка Кошмо Штаттарында уйкусуздукка байланыштуу түз чыгымдар жылына 14 миллиард долларга бааланган, ал эми 2 миллиард доллар дары-дармектерге жумшалган (89), жана азыр чыгымдар, албетте, алда канча жогору.
Уйкусуздук - бул адамдын уйкусу бузулууга жакын болгон оору жана ар кандай факторлор уйкуну начарлатышы мүмкүн (90). Уйкусуздук аялдарда жана улгайган кишилерде кеңири таралган жана депрессия, тынчсыздануу, акыл-эси начар, наркомания жана башка психиатриялык оорулары бар адамдарда кеңири таралган. Уктоочу маал, кофеинди көп колдонуу жана алкоголдук көз карандылык сыяктуу адаптивдик жүрүм-турум көп учурда өбөлгө түзөт. Уйкусуздук ошондой эле уйкунун бузулушу, оору, апноэ, тынчы жок буттар синдрому жана ички дене сааты каалаган уктоо убактысы менен синхрондуу эмес болгон циркаддык ритмдин бузулушу менен пайда болот. Кээде уйкусуздуктун эч кандай айкын медициналык же психиатриялык себеби жок жана негизги уйкусуздук деп эсептелет. Ошентип, көптөгөн клиницисттер биринчи кезекте пациенттин депрессиясын, терс жүрүм-турумун же башка оордотуучу факторлорду дарылоого көңүл бурушат (91), бирок бул ыкмалар кээде жетишсиз же практикалык эмес, жана көптөгөн бейтаптар уйкуга жардам берүүчү дарылардан пайда көрүшөт.
Уйкусуздук үчүн учурдагы дарылоо
Дарыгерлер көбүнчө GABAнын оң аллостерикалык модуляторлору болуп саналган бензодиазепин рецепторлорунун агонисттери (BzRAs) менен уйкусуздукту дарылашат.A нейрондук активдүүлүккө кеңири тоскоол болгон сигнал. Бензодиазепиндер (мисалы, золпидем, залеплон) түзүлүшү боюнча салттуу бензодиазепиндерден (мисалы, лоразепам, диазепам) айырмаланат, ал эми кээ бирлери α-ны артыкчылыктуу байланыштырат.1 GABA суббирдигиA рецептор. Алар уйкуга кандайча өбөлгө түзөрү белгисиз, бирок алар ойгонууга түрткү берүүчү нейрондордун GABAergic бөгөт коюусун күчөтүп, глобалдык деңгээлде кортикалдык активдүүлүктү азайтышы мүмкүн. BzRAs көбүнчө уйкунун башталышын тездетет, уйкудан козголуунун санын азайтат жана уйкунун жалпы көлөмүн көбөйтөт. Бир нече изилдөөлөр ошондой эле күндүз сергектиктин жана бакубаттуулуктун жакшыргандыгын көрсөттү (92). BzRAларга толеранттуулук сейрек кездешет жана бензодиазепиндердин эки изилдөөсү 6 айга чейин жакшы натыйжалуулугун көрсөттү (92, 93).
Тразодон, амитриптилин жана доксепин сыяктуу тынчтандыруучу антидепрессанттар уйкусуздукту дарылоодо популярдуу, анткени алар коштолгон депрессияны жакшыртат жана сабырдуулукту жана көз карандылыкты пайда кылуу ыктымалдыгы азыраак болушу мүмкүн. Бул дары-дармектер уйкуга кандайча өбөлгө түзөт, жакшы түшүнүлгөн эмес, бирок алар серотонин, гистамин, норадреналин жана ацетилхолин сыяктуу ойгонууну стимулдаштыруучу нейротрансмиттерлердин таасирин бөгөттөө аркылуу жасай алышат. Антидепрессанттар эң популярдуу гипноздордун арасында болгону менен, алардын уйкусуздукта эффективдүүлүгү жана коопсуздугу боюнча клиникалык изилдөөлөр аз (94).
Уйкусуздукту дарылоо үчүн ар кандай башка дарылар колдонулат. Мелатонин жана мелатонин агонисти ramelteon уйкунун башталышын жакшыртууда орточо натыйжалуу жана маал-маалы менен баш оорудан тышкары бир аз терс таасирлери бар (95). Рамелтеон күтүлгөндөй эле кеңири жазылган эмес, балким, уйкунун жакшыруусу жөнөкөй болгондуктан жана бейтаптар BzRAs сунуш кылган седацияны аз сезишет. Оланзапин сыяктуу антипсихотиктер абдан тынчтандыруучу таасирге ээ болушу мүмкүн, бирок алардын терс таасирлери салыштырмалуу жогору. Антигистаминдик дифенгидрамин рецептсиз уктоочу каражаттарда популярдуу, бирок антидепрессанттар сыяктуу эле, бул жана башка эски дарылардын клиникалык эффективдүүлүгү жана коопсуздугу боюнча бир нече изилдөөлөр каралган.
Учурдагы гипноздордун чектөөлөрү
Уйкусуздукту дарылоодо колдонулган дарылардын көбү GABA, моноаминергиялык жана холинергиялык системаларда нейротрансмиссияны өзгөртөт, ошондуктан бул дарылар ар кандай терс таасирлерди жаратышы таң калыштуу эмес (стол 1). GABA мээдеги негизги ингибитордук нейротрансмиттер болуп саналат жана ал таанып-билүүнү, басууну, тең салмактуулукту жана маанайды башкарган дээрлик бардык жүрүм-турум системасына таасир этет. BzRAs жалпысынан жакшы чыдайт, бирок эртең менен тынчтандыруу жана психикалык тумандуулук, айрыкча, узакка созулган агенттер менен тынчсыздандырышы мүмкүн. Кээде, бейтаптар дозалап убакыт айланасында окуялар үчүн амнезия болушу мүмкүн, жана сейрек, BzRAs уйку жана ушул сыяктуу жүрүм-турумга алып келиши мүмкүн. BzRA токтотулгандан кийин, бир же эки түн бою кайра уйкусуздук пайда болушу мүмкүн, негизинен, кыска таасирдүү дарылар менен. Дем алуу депрессиясы нормалдуу дозаларда жалпы тынчсыздануу эмес, бирок бул седативдер уйку апноэсин начарлатышы мүмкүн. Улгайган кишилерде жыгылып калуу, жаракат алуу жана башаламандык BzRA жана антидепрессанттар менен көбүрөөк кездешет (96, 97). BzRAs көз карандылыгы жана кыянаттык, айрыкча, наркомания тарыхы бар бейтаптарда тынчсызданууну жаратышы мүмкүн (98, 99).
Кээ бир дарыгерлер антидепрессанттарды BzRAга караганда коопсузураак деп эсептешет, бирок жалпысынан, терс таасирлери мурунку менен көбүрөөк кездешет. BzRAs сыяктуу эле, терс таасирлери күндүз тынчтандыруу жана башаламандык камтышы мүмкүн. Антихолинергиялык касиеттери бар антидепрессанттар ооздун кургап же заара кармап калышына алып келиши мүмкүн, ал эми норадренергиялык сигналды бөгөттөгөндөр кээде ортостатикалык гипотензияга себеп болот. Салмактын көбөйүшү жана аритмия да тынчсыздандырат. Антипсихотиктер гипотензияны, салмак кошууну жана экстрапирамиддик реакцияларды жаратышы мүмкүн, ал эми антигистаминдер узакка созулган седацияны, таанып-билүүнүн начарлашын жана салмак кошууну алып келиши мүмкүн.
Орексин системасы негизинен ойгонууга өбөлгө түзгөндүктөн, орексин антагонисттери уйкуну тандап, азыраак терс таасирлерди жаратышы мүмкүн. Көз карандылык жана кыянаттык азыраак тынчсызданууга тийиш, анткени жаныбарларды изилдөө орексин антагонисттери дары издөөнү азайтарын көрсөттү (69, 100-102). Тең салмактуулуктун бузулушу жана жыгылышы көйгөй болбошу керек, анткени orexin системасы тең салмактуулукка же басууга түздөн-түз таасирин тийгизет деген эч кандай далил жок. Дозаны ашыкча колдонуунун кесепеттери өтө кооптуу болбошу керек, анткени орексин антагонисттери дем алууну олуттуу түрдө төмөндөтпөшү же кан басымына таасирин тийгизбеши керек. Орексин антагонисттеринин потенциалдуу терс таасирлери, анын ичинде REM уйкусунун бузулушу төмөндө талкууланат, бирок жалпысынан, көптөгөн изилдөөчүлөр бул дары-дармектер азыркы дарылар менен кездешкен көптөгөн терс таасирлерсиз уйкуга көмөктөшөт деп болжолдошот. Ошондой эле, орексин антагонисттеринин иш-аракетинин жаңы механизми бар болгондуктан, алар башка агенттерди натыйжасыз деп тапкан бейтаптарда уйкусуздукту жакшыртуу мүмкүнчүлүгүнө ээ. Азыр жүрүп жаткан клиникалык изилдөөлөр орексин рецепторлорунун антагонисттеринин артыкчылыктарын жана чектөөлөрүн жакшыраак аныкташы керек.
ОРЕКСИН АНТАГОНИСТТЕРИНИН ФАРМАКОЛОГИЯСЫ
Бир нече топтор тез өнүккөн жана чакан молекулалуу орексин антагонисттерин мүнөздөшкөн (сын көрүү үчүн Шилтемелерди караңыз). 103-106). Бул кошулмалардын көбү кемирүүчүлөрдүн жана иттердин уйкуну күчөйт, ал эми OX1R/OX2R антагонисттери almorexant жана MK-4305 адамдарда уйкуга көмөктөшөт (107, 107a).
Клиникага чейинки фармакология
Орексиндер ачылгандан кийин эле, GlaxoSmithKline (GSK) антагонисттерди, анын ичинде гетероциклдүү мочевина кошулмаларын (108-110). Алардын арасында OX1R антагонисти SB-334867 кеңири изилденген, анткени ал жагымдуу клиникага чейинки фармакокинетикага ээ жана оңой жеткиликтүү (стол 2). Анын OX1Rге жакындыгы OX50Rге караганда ~2 эсе жогору, бирок жогорку дозаларды колдонуу менен айрым in vivo изилдөөлөрдү этияттык менен кароо керек, анткени ал дозалар эки рецепторду тең бөгөттөп коюшу мүмкүн. Мындан тышкары, GSK башка тандалма антагонисттерди, анын ичинде SB-408124 жана SB-410220, адамдын OX50R үчүн байланыштыруучу изилдөөлөрүндө ~1 эсе тандалмалыгын жана SB-674042, >100 эсе тандалма (108, 109, 111, 112). 2009-жылы GSK SB-649868, кош OX1R/OX2R антагонисти келемиштер менен суурларда REM жана REM эмес уйкуга көмөктөшөөрүн жарыялады.113). Бул молекула боюнча тереңдетилген клиникага чейинки фармакология маалыматтары жарыяланган эмес, бирок SB-649868 II фазадагы клиникалык изилдөөлөргө кирди (114).
2007-жылы, Actelion алморексанттын (ACT-078573), күчтүү кош орексин рецепторлорунун антагонистинин деталдуу сүрөттөмөсүн жарыялады.50 адамдын OX13R жана OX8R үчүн клетка негизиндеги анализдеринде 1 нМ жана 2 нМ маанилери, тиешелүүлүгүнө жараша (103, 107). Almorexant OX1Rдин атаандаштыкка жөндөмдүү антагонисти жана OX2Rдин атаандаш эмес антагонисти (115). Бул 90дон ашык башка потенциалдуу максаттарга анча жакындыгы менен өтө тандалма; ал келемиштер менен адамда ~ 99% протеин менен байланышкан; ал келемиштерде (8-34%) жана иттерде (18-49%) оозеки дозалоо менен төмөн жана орточо биожеткиликтүүлүккө ээ; жана ал мээге жакшы кирет. Almorexant иттерде жакшы сиңирүүгө ээ (Тмакс = 0.5-2 с) жарым ажыроо мезгили 8-9 с. Алморексантты келемиштерге оозеки кабыл алуу, активдүү мезгилде берилгенде REM эмес жана REM уйкусун дозага жараша көбөйтөт, дарылоонун 5 түнүндө эффективдүүлүгүн жоготпойт (107, 116). Ал эми золпидем менен дарыланган келемиштер REM эмес көбүрөөк уйкуга ээ болгон, бирок REM уйкусу азыраак болгон жана бир нече түн дозалаганда толеранттуулук пайда болгон.107). Бирок, алморексант эс алуу учурунда берилгенде, ал уйкуга азыраак таасир эткен, бул препарат орексиндин тонусу жана ойгонуу кыймылы жогору болгондо эффективдүү болот деп болжолдойт (107, 117) (бирок Шилтемени да караңыз 112). Алморексанттын вегетативдик тонуска тийгизген таасири салыштырмалуу аз; изилдөөгө уруксат келемиштерде, ал жүрөктүн кагышын жана кан басымын бир аз төмөндөткөн, бирок эс алуу мезгилинде аз таасир эткен (75). Иттерде дененин температурасына, кан басымына же жүрөктүн кагышына олуттуу таасирин тийгизбестен кыймыл-аракетти азайткан (107). Бул жагымдуу фармакология жана жаныбарлардын уйкуну жакшыртуучу таасирлери менен Actelion андан кийин төмөндө сүрөттөлгөн almorexant клиникалык изилдөөлөрүн жүргүзгөн.
Мерк бир нече өзүнчө структуралык класстарда орексин рецепторлорунун антагонисттеринин спектрин иштеп чыккан (104, 105, 118, 119). DORA-1 пролин бис-амид сериясындагы күчтүү, кош орексин рецепторунун антагонисти (120). Ал жаныбарларда жагымдуу фармакологиялык касиеттерге ээ, OX1R жана OX2R экөөнө тең жогорку жакындыкка ээ, мээге жакшы өтүүгө ээ жана келемиштерде орточо биожеткиликтүү. In vivo, DORA-1 орексин менен шартталган кыймылдын көбөйүшүнө бөгөт коёт жана келемиштерде дозага жараша уйкуга көмөктөшөт (121). Дагы бир оозеки биожеткиликтүү кош орексин рецепторунун антагонисти, DORA-5, N, N-диалмаштырылган-1,4-диазепан склад (118, 122). Бул кошулма клеткага негизделген анализдерде күчтүү жана келемиштин арка рафе нейрондорундагы орексин-А-индукциялаган нейрондук отту антагонизациялайт. DORA-5 ошондой эле келемиштердин кыймыл-аракетинин активдүүлүгүн азайтып, REM жана REM эмес уйкуларды жогорулатып, активдүү ойгонууну эффективдүү азайткан (122). MK-4305 диазепан сериясындагы күчтүү жана тандалма кош орексин рецепторунун антагонисти, клетканын негизиндеги анализдерде наномолярдык антагонизмди көрсөтөт (OX1R IC)50 = 50 нМ, OX2R IC50 = 56 нМ) жана 6,000 рецепторлор жана ферменттерден турган панелге каршы >170 эсе тандоо. Бул кошулма оозеки биожеткиликтүү, мээге жакшы өтүүгө ээ жана келемиштердин мээсинде орексин рецепторунун ээлейт. Кемирүүчүлөрдүн уйкусун изилдөөлөрүндө, MK-4305 дозага жараша активдүү ойгонууну азайтып, REM жана REM эмес уйкуларды 10, 30 жана 100 мг кг-да оозеки кабыл алганда көбөйткөн.1. Бул бекемдээрлик клиникага чейинки натыйжалар менен колдоого алынган, MK-4305 клиникалык өнүгүүгө өттү (123).
Хоффман-Ла Роше EMPA деп аталган күчтүү OX2R антагонистти иштеп чыкты, ал OX900R үстүнөн OX2R менен байланышууда >1 эсе тандалмалыгын көрсөтөт (124). Бул кошулма стихиялуу кыймылды азайтат жана орексин-В фрагментинен келип чыккан кыймылдын көбөйүшүнө бөгөт коёт, бирок анын уйкуга көмөктөшүүчү таасирлери ачыкталган эмес.
Джонсон жана Джонсондун изилдөөчүлөрү күчтүү алмаштырылган 4-фенил-[1,3] диоксандарды OX800R антагонизациясы үчүн >2 эсе тандаганын сүрөттөшкөн.125). Бул топ жакында JNJ-10397049 (OX2R антагонисти) жана алморексант REM жана REM эмес уйкуларды кыйла жогорулатып, активдүү ойгонууну азайтканын билдирди (112). Ал эми, OX1R антагонисти SB-408124 келемиштерде уйкуга олуттуу таасир тийгизген эмес, бул орексиндердин ойготуучу таасирлери негизинен OX2R же OX1R жана OX2R айкалышы аркылуу ишке ашат деген жалпы байкоону колдойт.
Башка компаниялар orexin антагонисттерин аныкташкан, бирок колдо болгон маалыматтар негизинен in vitro мүнөздөмөсү менен чектелген (Шилтемелерди караңыз) 105 жана 106 сын-пикирлер үчүн). Баню Цукуба Изилдөө Институту OX45Rге караганда OX250R үчүн 2-1 эсе селективдүүлүгү бар, >50 рецепторлор жана ферменттерден турган панелге каршы жакшы эригичтиги жана селективдүүлүгү менен бир катар тетрагидроизохинолин амиддик бирикмелерин сүрөттөгөн.126). Sanofi-Aventis OX20R үчүн 600дан 1 эсеге чейинки селективдүүлүк менен бир нече антагонисттерге патенттерди, ошондой эле OX5R боюнча OX20R үчүн 1-2 эсеге чейин селективдүүлүгү бар салмактуу антагонисттерди сунуштады. Biovitrum OX30R үчүн 2 нМден 1 мМге чейинки потенциалы бар кошулмаларды билдирди.
Клиникалык Pharmacology
Эч кандай орексин рецепторунун антагонисттери жөнгө салуучу органдардын жактыруусуна берилген эмес, бирок Actelion, GlaxoSmithKline жана Merck ар бири уйкусуздук үчүн орексин рецепторлорунун антагонисттеринин активдүү клиникалык өнүгүүсүн билдиришкен.
Actelion 2007-жылы алморексанттын уйкуга көмөктөшүүчү таасири жөнүндө кубаттандыруучу Фаза I маалыматтарды берди (107). Дени сак, жаш эркектерде алморексант 1000 мг чейин жакшы кабыл алынган, эч кандай олуттуу терс таасирлери жок (107). кошулма тез сиңирүүнү көрсөткөн (Тмакс = 1.0 - 2.3 саат) жана 100 мг дан 1000 мг чейинки дозаларда плазманын AUC өлчөөлөрүнүн негизинде экспозициянын пропорционалдуу өсүшү. Almorexant 6.1 19.0 саат жарым ажыроо мөөнөтү менен, эки фазалуу жоюу кинетикасына ээ болгон. 200дөн 1000 мгга чейинки дозалар REM эмес уйкуга өтүүнүн кечиктирүүсүн олуттуу кыскартты, уйкунун көлөмүн көбөйттү жана уйкучулуктун субъективдүү сезимдерин жогорулатты (107).
II фазада, негизги уйкусуздугу бар 147 бейтаптын кош сокур изилдөөсүндө 200 же 400 мг алморексант уйку мезгилинин алдында берилген дозага жараша уйкунун эффективдүүлүгүн түндүн ~75%тен ~85%ке чейин жогорулаткан.127). Ошол эле дозалар ошондой эле уйку башталгандан кийин ойгонууну 35-55 мүнөткө жакшыртуу тенденциясына ээ болгон жана туруктуу уйкунун кечигүү убактысын кыскарткан. Уйкунун кечигүү жана уйкунун өлчөмдөрүнүн субъективдүү таасирлери да жакшырган. Күтүлгөндөй эле, REM уйкусуна кирүү кечигүү бир аз кыскарган, ал эми REM уйкусу бир аз көбөйгөн. 2008-жылдан бери Actelion 100 мг жана 200 мг дозада Almorexant менен III этап изилдөөлөрүн жүргүзүп келет.
GlaxoSmithKline алардын OX1R/OX2R антагонисти SB-649868 дозага жараша уйкусуздуктун моделинде 10 жана 30 мгга көбөйгөнүн билдирди, мында дени сак волонтерлордун уйкусу ызы-чуу менен бузулган (113). Бул кошулма да эртең мененки тынчтандыруучу дары жоктой сезилди. Уйкусуздук менен ооруган бейтаптардагы изилдөөлөр көрсөткөндөй, SB-649868 тынымсыз уйкуга жана уйку башталгандан кийин ойгонууга кечигүүнү азайтып, жалпы уйку убактысын көбөйтөт (114). Клиникага чейинки сыпатталбаган уулуулугунан улам, SB-649868ди иштеп чыгуу 2007-жылдын аягында токтотулган, бирок учурда II фазада иштеп чыгууда (128). GSK уйкусуздукка каршы алморексантты иштеп чыгуу үчүн 2008-жылы Actelion менен кызматташкан.
MK-4305 - уйкусуздукту дарылоо үчүн Merck тарабынан иштелип чыккан OX1R/OX2R антагонисти. Бул кошулма жагымдуу фармакокинетикалык касиеттерге жана клиникага чейинки жакшы эффективдүүлүккө ээ (123). 2009-жылы Мерк уйкусуздук менен ооруган бейтаптарда MK-4305 менен II этап изилдөөлөрүн жүргүзгөн, ал эми 2010-жылы алар MK-4305 III этаптын өнүгүшүнө киргенин жарыялаган.
Орексин антагонисттери менен уйкуну баштоо жана сактоодогу бул жакшыртуулар уйкусуздукту дарылоонун жаңы ыкмасы катары орексин антагонисттеринин өнүгүшүнө маанилүү колдоо көрсөтөт. Бир нече өз алдынча иштелип чыккан кошулмалар кадимки гипноздордо байкалган үлгүдөн айырмаланган REM эмес жана REM уйкуларынын көбөйүшү менен окшош эффекттерди көрсөтөт.
Жагымсыз кесепеттерге
Азырынча, орексин антагонисттеринин терс таасирлери жөнүндө жалпыга жеткиликтүү маалымат аз, бирок колдо болгон далилдердин жана орексин блокадасынын болжолдонгон кесепеттеринин негизинде, орексин антагонисттери учурда бар көптөгөн гипноздорго караганда жакшыраак терс окуя профилине ээ болот деп болжолдоого болот. (стол 1). Orexin антагонисттери тынчсыздануулардын өзүнүн уникалдуу топтомуна ээ болушу мүмкүн жана кошумча клиникалык маалыматтар керек. Бирок, BzRAs айырмаланып, алар кыянаттык же туруксуз басуу үчүн аз потенциалга ээ болушу керек, жана тынчтандыруучу антидепрессанттардан айырмаланып, алар ортостаз сыяктуу вегетативдик терс таасирлерди жаратышы күмөн.
Эртең мененки же күндүзгү уйку ойгонгондо орексин сигналын бөгөттөп турган дарылар үчүн тынчсызданууну жаратышы мүмкүн. Мүмкүн, бул уйкучулук BzRA менен болгонунан башкачараак болушу мүмкүн, анткени нарколепсия менен ооруган адамдар ойгонгондо сергек болушат, анан кийинчерээк уйкусу келет. Ошентип, клиникалык сыноолордо, эртең менен эле эмес, бүткүл күн бою уйкучулукту көзөмөлдөө маанилүү болот.
Башка гипноздордон айырмаланып, орексин антагонисттери нарколепсияда кездешкендей REM уйкусунун айрым дисрегуляциясын алып келиши мүмкүн. Гипнагогиялык галлюцинациялар жана уйкунун шал оорусу уйку башталганда же ойгонгондо пайда болушу мүмкүн, бирок алар билдирилген эмес. Жалпысынан алганда, бул белгилер тынчсыздандырат, бирок тез эле болуп саналат, жана алар сабыр билим берүү жана дозасын азайтуу менен башкарууга тийиш. Катаплексиянын потенциалы чоң кооптонууну жаратат, анткени капыстан кулап түшүү жаракатка алып келиши мүмкүн, бирок нарколепсия менен ооруган адамдар уктап жатканда катаплексия сейрек кездешет жана рецепторлордун блокадасынын жогорку деңгээлине карабастан келемиштерде, иттерде жана адамдарда алморексант менен катаплексия байкалган эмес.107). Бирок, бул изилдөөлөр катаплексия тенденциясын байкабай коюшу мүмкүн, анткени ал адатта күчтүү, позитивдүү эмоциялар (мисалы, чоң тамашага күлүү) менен шартталган жана лабораторияда аны аныктоо кыйын (57, 129). Мындан тышкары, жаныбарлар жана субъекттер катаплексияга карата кандайдыр бир тенденцияны жаап-жашыруу мүмкүн болгон изилдөөлөрдүн көпчүлүгүндө уктоого уруксат берилген. Кыязы, катаплексия клиникалык максатка ылайык келбеген адаттан тыш жагдайларда, мисалы, бейтап сергек болуп, орексин антагонистинин жогорку дозасын кабыл алгандан кийин коомдоп жатканда тынчсызданууну жаратат.
Орексиндер ойгонууга көмөктөшөөрүн жана REM уйкусун басаарын эске алсак, кээ бир нарколепсия менен ооруган адамдардын уйкусу орточо бөлүнүшү, REM эмес уйку учурунда уйкуда жүрүү жана REM уйкусунун жүрүм-турумунун бузулушу деп аталган REM уйкусу учурундагы кыймылдар болушу таң калыштуу жана таң калыштуу болушу мүмкүн.130). Мүмкүн, бул белгилер өнөкөт орексин жетишсиздигинин же орексиндерди өндүрүүчү нейрондордон башка зыяндын кесепети. Бул симптомдорду учурдагы моделдер менен түшүндүрүү кыйын болгондуктан, алар орексин антагонисттери менен пайда болушу мүмкүнбү же жокпу, алдын ала айтуу кыйын. Бирок, иттерде, алморексант уктап жатканда буту-колдун алыскы бөлүктөрүнүн кыбырашын көбөйтөт (107), жана клиникалык изилдөөлөр кыймылдарды же уйкунун башка бузулушун көзөмөлдөө керек.
Орексин сигнализациясы сыйлыкты жана мотивацияны жөнгө салуучу мезолимбиялык жолдордогу активдүүлүктү күчөтөт окшойт жана бул системадагы активдүүлүктүн төмөндөшү маанайды же мотивацияны начарлатышы мүмкүн. Нарколепсия менен ооруган адамдар депрессиянын көбүрөөк таралышы мүмкүн (131), бул орексин сигналынын төмөндөшүнүн түздөн-түз кесепети же өнөкөт оорунун чакырыгына жоопбу белгисиз. Же болбосо, депрессия менен ооруган бейтаптарда жакшы уктоо маанайды жакшыртышы мүмкүн. Уйкусуздук менен ооруган бейтаптардын көбү депрессияга кабылгандыктан, дарыгерлер маанайдагы өзгөрүүлөрдү байкап турушу керек.
BzRAs дем алдыруу жана обструктивдүү уйку апноэ же катуу өпкө ооруларын начарлатышы мүмкүн, ал эми ашыкча дозалануу, айрыкча, алкоголдук же башка тынчтандыруучу каражаттар менен бирге колдонулса, өлүмгө алып келиши мүмкүн. Орексинди нокаут чычкандары салыштырмалуу нормалдуу вентиляцияга ээ (132), орексин антагонисттери дем алуу кыймылын олуттуу азайтышы күмөндүү көрүнөт. Бирок, алар гиперкарбияга болгон реакцияны азайтышы мүмкүн. Жогорку деңгээлдеги CO2 дем алуу ылдамдыгын жана толкундун көлөмүн жогорулатат, ал эми орексин антагонисттери бул жоопту, айрыкча, ойгонуу учурунда токтото алат (132, 133). Ошентип, өпкөнүн оор өнөкөт обструктивдүү оорусу (COPD) же дем алуу булчуңдарынын алсыздыгы бар адамдар сыяктуу гиперкарбия менен ооруган бейтаптарда орексин антагонисттерине кылдат баа берүү акылдуулукка жатат.
Орексин адамдын аппетитине же метаболизмине таасир этеби, белгисиз бойдон калууда, бирок нарколепсия менен ооруган адамдар жана чычкандар нормадан азыраак жегенине карабастан, бир аз ашыкча салмакта болушат (35, 80, 81). Ошентип, орексин жетишсиздиги метаболизм ылдамдыгын төмөндөтүшү мүмкүн, ал эми орексин антагонисттери өнөкөт түрдө колдонулса, жеңил салмактын өсүшүнө өбөлгө түзөт. Иш жүзүндө, орексин антагонисттери негизинен түнкүсүн берилет, ал эми күндүз нормалдуу орексин сигналы метаболизмдин же түн ичинде ачкачылыктын төмөндөшүнүн ордун толтурууга тийиш.
BzRAs жана тынчтандыруучу антидепрессанттар туруксуз басууну, баш айланууну жана жыгууну пайда кылышы мүмкүн, бирок бул орексин антагонисттерине байланыштуу болушу күмөн, анткени мээчеде жана вестибулярдык ядролордо орексин жипчелери жана рецепторлору жок.7, 14). Орексинди нокаут чычкандар кадимки ылдамдыкта чуркашат (51, 83) жана келемиштер EMPA же алморексант менен жакшылап, айлануучу таякчага тең салмактуулукту (124, 134). Адамдарда алморексантты пилоттук изилдөөлөр дозалагандан кийин 1-3 сааттан кийин дененин солкулдашы бир аз гана жогорулаганын көрсөттү.135), ошондуктан орексин антагонисттери кулап калуу коркунучун олуттуу түрдө жогорулатат деп күмөндүү көрүнөт.
Нарколепсия менен ооруган бейтаптарга орексин антагонисттеринен оолак болуу керек, анткени алар бейтаптардын кээ бир белгилерин начарлатышы мүмкүн. Паркинсон оорусу жана мээнин оор травматикалык жаракаты сыяктуу орексинди өндүрүүчү нейрондор жабыркаган башка ооруларда бул кошулмалар күндүз нарколепсияга окшош таасирлерди пайда кылуу коркунучу жогору болушу мүмкүн.136-138). Ошентип, мындай бейтаптарда клиникалар аз дозалар менен дарылоону баштоону ойлонушу мүмкүн.
Кээ бир изилдөөчүлөр нарколепсияга окшош жүрүм-турумдук эффекттерди пайда кылуунун мааниси барбы деген суроону коюшкан.139), бирок жалпысынан алганда, орексин антагонисттери азыркы көптөгөн гипноздорго караганда азыраак жана азыраак зыяндуу терс таасирлери менен уйкуга көмөктөшүшү керек окшойт. Учурдагы клиникалык сыноолор REM уйкусунун дисрегуляциясына байланыштуу бардык симптомдорду кылдаттык менен байкап турат, ошондой эле чачыранды уйкуга, уйку учурундагы кыймылдарга жана маанайдын начарлашына байкоо жүргүзүү да маанилүү болот. Күндүзгү седация күндүз нормалдуу орексин сигналын берүүгө мүмкүндүк берген жагымдуу кинетикасы бар кошулмалар үчүн көп тынчсызданбашы керек.
КЕЛЕЧЕКТЕГИ ӨНҮГҮҮЛӨР
Кайсы уйкусуздук менен ооруган бейтаптар орексин антагонистинен көбүрөөк пайда көрүшү мүмкүн? Биз уйкусуздук менен ооруган адамдарда орексин тонусу анормалдуу жогору экендигине эч кандай далил жок (49), бирок көпчүлүк шарттарда орексин сигналынын азайышы уктап калуу жана кайра уйкуга кетүүнү жеңилдетет. Бул дары-дармектер, өзгөчө, орексин тону жогору болгон биологиялык активдүү мезгилде уктоого аракет кылган сменалык жумушчуларга же реактивдүү лаг бар адамдар үчүн натыйжалуу болушу мүмкүн. Алар ошондой эле жогорку симпатикалык тону бар көптөгөн уйкусуздук менен ооруган бейтаптарга пайдалуу болушу мүмкүн (11) анткени жогорку симпатикалык тон уйкунун башталышын кечеңдетет (140) жана симпатикалык активдештирүү орексин нейрондорун дүүлүктүрүү аркылуу дүүлүктүрүүгө түрткү бериши мүмкүн. Айрыкча, улгайган адамдарда, BzRAs дисбаланс жана башаламандыкка алып келиши мүмкүн (141), ошондуктан орексин антагонисттери кээ бир улгайган бейтаптар үчүн жакшы тандоо болушу мүмкүн, анткени алар бул терс таасирлерди пайда кылуу ыктымалдыгы азыраак болушу мүмкүн. Башка жагынан алганда, орексин сигналын бөгөттөөчү дарылар тынчсыздануу же оору менен шартталган уйкусуздуктан жапа чеккен адамдарда азыраак натыйжалуу болушу мүмкүн; орексин антагонисттери тынчсызданууну азайтат же бензодиазепиндер сыяктуу сезүү босогосун жогорулатат деген эч кандай далил жок.
Орексин антагонисттери ошондой эле булимия жана түнкү тамактануу сыяктуу затты кыянаттык менен пайдалануу жана тамактануу ооруларын дарылоо үчүн жаңы ыкманы камсыздай алат, анткени алар мезолимбиялык сыйлык системасындагы активдүүлүктү азайтышы мүмкүн. Келемиштерде кокаинди, алкоголду же никотинди өз алдынча башкаруу OX1R антагонисти SB-334867 тарабынан азайтылат (100-102). Орексин нейрондору жок чычкандарда жана SB-334867 менен дарыланган чычкандарда морфинге карата шарттуу орун артыкчылыктары (дарыларды киргизүүчү жерге көчүү) кыйла төмөндөйт.69). Акыркы иш ошондой эле SB-334867 кокаин же майлуу тамак-аш сыяктуу пайдалуу, көрүнүктүү стимулдар үчүн иштөө мотивациясын азайтат деп болжолдойт.142). Орексин антагонисттери дарыларды алып салууга жана абстинентти сактоого да жардам бериши мүмкүн, анткени SB-334867 менен дарыланган чычкандарда жана орексин пептиддик нокаут чычкандарда морфинди алып салуу симптомдору азаят.143, 144). Баңги зат издөөсү өчүрүлгөн жаныбарларда стресс же башка сигналдар аркылуу баңги зат издөөнү калыбына келтирүү OX1R антагонистинин жардамы менен азайтылат (68, 145). SB-334867 ошондой эле, балким, ошол эле сыйлык жолдорун бөгөт коюу менен, келемиштер үзгүлтүксүз жана жогорку майлуу тамактарды алууну азайтат (146, 147). Ошондой эле кемирүүчүлөрдүн токчулукту күчөтүп, ал тургай, арыктоого жардам берет (148). Эгерде OX1R адамдарда ушундай эле ролду ойносо, анда тандалып алынган OX1R антагонисти өтө көп седативациясыз дарыларга же тамак-ашка болгон каалоону азайтышы мүмкүн.
Тескерисинче, орексин агонисттеринин өнүгүшү күндүзгү уйкусу бар адамдар үчүн, өзгөчө нарколепсия менен ооруган адамдар үчүн абдан пайдалуу болушу мүмкүн. Кичине молекулалуу орексин агонистин иштеп чыгуу кыйын болушу мүмкүн, бирок орексин сигналын тандап күчөтүүчү аллостерикалык модуляторлорду өндүрүү мүмкүн болушу мүмкүн. Эгерде OX2R мезолимбиялык активдүүлүккө аз салым кошсо, анда OX2R сигнализациясын тандалма түрдө жакшыртуучу кошулма көз карандылыкка азыраак потенциалы менен ойгонууга түрткү бериши мүмкүн.
Орексин системасынын ачылышы ойготуу жана уйкунун нейробиологиясы боюнча көптөгөн түшүнүктөрдү берди жана жаныбарлар менен адамдардагы орексин антагонисттеринин акыркы изилдөөлөрү бекемдээрлик. Жакынкы бир нече жыл ичинде биз бул кошулмалардын эффективдүүлүгү, алардын коопсуздугу жана уйкусуздук менен ооруган бейтаптарга көбүрөөк пайда алып келери жөнүндө көбүрөөк билүүнү күтөбүз.
Acknowledgments
Бул сын-пикирди жазуу Улуттук Саламаттыкты сактоо Институтунун NS055367 жана HL095491 гранттары тарабынан колдоого алынган. Авторлор Т.Мочизуки, Дж.К.Уолш жана Дж.Ж.Ренгердин текст боюнча ойлуу комментарийлерин жогору баалашат.
сөздүк
- TMN
- tuberomammillary ядро
- VTA
- ventral tegmental аймагы
- DMH
- гипоталамустун дорсодиалдык ядросу
- GIRK каналы
- G протеин менен жөнгө салынуучу ички түзүүчү канал
- NMDA
- N-methyl-D-aspartate
- Көздүн тез кыймылы (REM) уйку
- ачык түш көрүү, мээнин кабыгынын активдешүүсү, көздүн саккалык кыймылы жана скелет булчуңдарынын жалпы шал оорусу менен мүнөздөлгөн уйкунун этабы
- REM эмес уйку
- азыраак жандуу ойлор же толук эс-учун жоготуп, жай кортикалдык активдүүлүк менен уйку этабы
- жүлүндүн
- мээ-жүлүн суюктугу
- Гипнагогиялык галлюцинациялар
- уйкунун башталышынын же аягындагы түш сыяктуу галлюцинациялар
- Уйку параличи
- ойгонгондо же уктап жатканда кыймылдай албай калуу
- катаплексия
- бир нече секундадан бир нече мүнөткө чейин сакталып калган жарым-жартылай же толук шал; көбүнчө күлкү сыяктуу күчтүү позитивдүү эмоциялар менен шартталган
- таяныч маа-
- дарынын бир эле дозасына жооп катары кыймылдын көбөйүшү
- Негизги уйкусуздук
- айкын психиатриялык же медициналык себептерден улам пайда болбогон уйкусуздук
- BzRAs
- бензодиазепиндин сезгич агонисттер
- Уйкунун эффективдүүлүгү
- уктап жаткан төшөктө убакыттын пайызы
- Уйку башталгандан кийин ойгонуу
- уйку башталгандан кийин сергек өткөргөн убакыттын көлөмү
Шилтемелер
АЧЫККА БИЛДИРҮҮ
TES Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann-La Roche жана Actelion үчүн орексин антагонисттери темасы боюнча консультация берди. CJW Merck Sharp & Dohme Corp. компаниясынын кызматкери жана компаниянын акцияларына ээ жана акциялардын опциондорун ээлейт.
LITERATURE келтирилген