Physiol Behav. Автордун кол жазмасы; PMC 2012-жылдын 25-июлунда жеткиликтүү.
акыркы редактору катары жарыяланган:
- Physiol Behav. 2011 Jul 25; 104 (1): 173-177.
- Жарыяланган онлайн 2011 Май 5. чтыкта: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.057
PMCID: PMC3107928
NIHMSID: NIHMS294810
Бул макаланын жарыяланган акыркы редакцияланган версиясын ушул жерден таба аласыз Physiol Behav
КУП башка макалаларды карагыла деп келтирет жарыяланган макала.
жалпылаган
Барт Хобель табигый сыйлыктарды да, баңгизатты колдонууга да ортомчу интегралдык нейрондук тармактын көз карашын түздү. Ал микродиализди колдонуунун пионери болгон, ошондой эле электрдик стимулдаштырууну, жараларды, микроинъекцияларды жана иммуногистохимияны эффективдүү колдонгон. Ал тамактандыруу, стимулятордук дарыларды башкаруу жана каптал гипоталамустун (LH) электрдик стимуляциясынын бардыгы аккумбенс ядросунда (NAc) дофаминдин (DA) релизинин жогорулашын аныктады. Бирок, NAcтеги DA мотивацияны күчөтсө, LHдеги DA жүйөлүү жүрүм-турумга бөгөт койгон. Халл лабораториясы ошол идеялардын айрымдарын ишке ашырды. Биз перифорникалык LHдеги серотонин (5-HT) орексин/гипокретин нейрондорун (OX/HCRT) тоскоол кылуу аркылуу сексуалдык жүрүм-турумга бөгөт коет деп сунуш кылдык, ал антпесе мезокортиколимбикалык DA трактындагы нейрондорду козгойт. Биз медиалык преоптикалык аймакта (MPOA) DA релиз эркек жыныстык жүрүм-туруму үчүн абдан маанилүү экенин көрсөттү, жана тестостерон, глутамат, азот кычкылы (NO) жана мурунку жыныстык тажрыйба MPOA DA чыгаруу жана жупташуу көмөктөшөт. Келечектеги изилдөөлөр Барт Хобельдин нейрон системаларына жана мээ аймактарынын жана нейротрансмиттерлердин өз ара аракеттенүүсүнө басым жасашы керек.
1. Барт Хобелдин изилдөөсү
Барт Хобель нейробиологдордун арасында гигант болуп саналат. Ал жаңы ыкмаларды ачкан жана мээнин иштеши боюнча негизги түшүнүктөрдү чыгарган. Анын мээнин ар кандай аймактарында нейротрансмиттерлерди чогултуу жана талдоо үчүн микродиализди жана жогорку натыйжалуу суюктук хроматографиясын (HPLC) колдонуу гипоталамус менен мезокортиколимбикалык дофамин (DA) тутумунун ортосундагы өз ара байланыштар жөнүндө маанилүү түшүнүктөрдү берген. Менин чыгармачылыгымдын көбү ал белгилеген жол менен өттү.
Анын эң алгачкы макаласы илим, тамак-аш керектөө бир гана тамактандырууну эмес, ошондой эле каптал гипоталамикалык өзүн-өзү стимулдаштырууну тоскоол кылганын жана ventromedial гипоталамус эки эффектке ортомчулук кылганын билдирди.1]. Экинчи илим макалада мотивацияланган жүрүм-турумду изилдөөнү кеңейтилген. Арткы гипоталамустун электрдик стимуляциясы копуляцияга, ошондой эле жупташуудан пайда болгон сыйлыкка өбөлгө түзөрүн билдирди.2]. Копуляцияны изилдеп жүрүп, ал серотониндин (5-HT) жөнгө салуудагы ролуна кызыгып калган. P-chloroamphetamine (PCA) курч инъекциясы 5-HT чыгаруунун натыйжасында аял келемиштердин лордозуна тоскоол болгон. Бирок, өнөкөт PCA лордозду, 5-HT азайып кетишинин натыйжасында [3]. Ошондуктан, 5-HT аялдын жыныстык жүрүм-турумуна тоскоол болгон.
Барт Хобель кийинчерээк микродиализ менен тажрыйбалуу болуп, дофамин (DA), серотонин (5-HT) жана ацетилхолин (ACh) алдыңкы планга чыкты. Тамак-аш, кокаин жана каптал гипоталамикалык өзүн-өзү стимулдаштыруу бардык мезокортиколимбикалык DA трактында DA көбөйдү.4, 5, 6]. Мындан тышкары, мээ аймактарында күтүлбөгөн өз ара болгон. Мисалы, каптал гипоталамустагы (LH) DA таасири менен NAc менен тескери байланыш бар болчу.7]. LHдеги DA жагымсыз жана жүйөлүү жүрүм-турумга тоскоол болгон, ал эми NAcтеги DA пайдалуу жана жүйөлүү жүрүм-турумду жайылткан.
2. Халл лабораториялык изилдөө
Менин лабораториям ушул идеялардын айрымдарын ишке ашырды. Биз микродиализди, микроинъекцияны жана иммуногистохимияны, жүрүм-турум тести менен бирге эркек келемиштердин сексуалдык жүрүм-турумуна ортомчу схемаларды изилдөө үчүн колдондук.
2.1. алдыңкы LH 5-HT таасирлери
Менин мурунку студентим Дэн Лоррейн микродиализди колдонуп, 5-HT эякуляция учурунда LHнин алдыңкы бөлүгүндө бөлүнүп чыгат.8] (кара Анжир. 1), Барт Хобель тамактандыруу менен ал жерде 5-HT-релизди кабарлагандай [9]. Андан тышкары, 5-HT кайра кабыл алуу ингибиторунун (SSRI) тандалма антидепрессанттын LHге микроинъекциясы эякуляциядан кийинки тыныштыкка окшош жана депрессияны дарылоодо колдонулган SSRIдин ингибитордук сексуалдык терс таасирлерине окшош копуляцияны бөгөттөгөн. Ошентип, Hoebel лабораториясы 5-HTтин системалуу өсүшү аялдын жыныстык жүрүм-турумунун бузулгандыгын көрсөттү.10], жана Халл лабораториясы, жок эле дегенде, бир мээ аймагын, жергиликтүү 5-HT көбөйөт, эркек жыныстык жүрүм-турумуна бөгөт койгон алдыңкы LH жайгашкан [8]. Кийинчерээк макалада биз 5-HTтин алдынкы (перифорникалык) LHге тескери диализ NAcдагы DA релизинин төмөндөшүн билдирди.11]. Ошондуктан, эякуляция учурунда LH менен 5-HT релиз, жок дегенде жарым-жартылай, мезокортиколимбикалык DA жолун бөгөт коюу менен, эякуляциядан кийинки тынччылыкка салым кошо алат.
2.2. Алдыңкы (перифорникалык) гипоталамустагы OX/HCRT
Биз жакында каптал гипоталамикалык 5-HT окуясынын уландысын бердик. LHдеги нейрондордун тобу пептиддик орексинди (OX, ошондой эле гипокретин, HCRT деп аталат) өндүрөт. Мындан тышкары, 5-HT бул нейрондорду бөгөт коюу үчүн мурда кабарланган (12). OX/HCRT биринчи кезекте тамактандыруу жүрүм-турумун стимулдаштыруу үчүн белгилүү [13,14] жана уйку-ойгоо циклдерин башкаруу [15, 16]. OX / HCRT камтыган нейрондор мурун ventral tegmental аймакка (VTA) долбоорлоо үчүн билдирилген болчу.17], mesokorticolimibc DA тракттын булагы. Андан тышкары, OX/HCRTтин ички VTA башкаруусу NAcда DA чыгарууну жогорулатат18]. Менин мурунку студентим Джон Мусчамп эякуляциядан кийинки 5-HT тарабынан тоскоол болгон каптал гипоталамикалык нейрондор OX / HCRT камтыган клеткалар болушу мүмкүн деп божомолдогон. Биз жупташуу OX/HCRT камтыган клеткаларда c-Fos-иммунореактивдүүлүктү жогорулатканын көрсөттүк.19]. Мындан тышкары, кастрация OX/HCRT-иммунореактивдүү нейрондордун санын азайтты, алар негизинен эстрадиолдун системалуу инъекциялары менен калыбына келтирилди. OX/HCRT антагонисттин системалуу башкаруусу копуляцияны начарлаткандыктан, жүрүм-турумга тиешелүү.19]. Мындан тышкары, VTAга OX/HCRT микроинъекциясы допаминергиялык клетканын атылышына дозага көз каранды эффекттерди жаратты. Төмөнкү эки доза клетканын жанышын жана популяциянын жоопторун көбөйттү, бирок эң жогорку доза VTA допаминергиялык нейрондордун деполяризациялык блокадасына алып келди, ал DA авторецепторлорун DA агонисти апоморфин менен стимулдаштыруу аркылуу жокко чыгарылды. Акыр-аягы, үч энбелгилүү иммуногистохимиялык жупташуу OX/HCRT жипчелерине бекитилген VTAдагы допаминергиялык нейрондордо с-Фосимунореактивдүүлүктү жогорулатканын көрсөттү. Ошондуктан, OX / HCRT нейрондор мезокортиколимбикалык DA жолун активдештирүү үчүн стероиддик көз карандылыкта иш-аракет кылып, ошону менен сексуалдык жүрүм-турумду жана башка табигый жана дары-дармек менен шартталган сыйлыктарды илгерилетет.
2.3. Медиалдык преоптикалык аймакта DA чыгаруу (MPOA)
LH жана mesokorticolimbic DA системасынан тышкары, менин лабораториям эркектин жыныстык жүрүм-турумун көзөмөлдөөдө гипоталамустун алдыңкы учундагы MPOA ролун изилдеди. MPOA жаралары изилденген омурткалуу жаныбарлардын бардык түрлөрүндө эркектердин жыныстык жүрүм-турумун бузат ([[20]). MPOAнын электрдик же химиялык стимуляциясы копуляцияны жана ex copula жыныстык рефлекстер. Жергиликтүү A14 перивентрикулярдык DA нейрондору, бир нече башка сайттардын DA нейрондору сыяктуу эле MPOAды иннервациялайт.21].
MPOAдагы эркек келемиштердин сексуалдык жүрүм-туруму менен клеткадан тышкаркы DA деңгээлдеринин ортосунда тыгыз байланыш бар. DA эркек келемиштердин MPOA-да эструздук ургаачыга жооп катары жана копуляция учурунда чыгарылат [22] (кара Анжир. 2). Тестостерондун жакында болушу DA чыгаруу жана копуляция үчүн зарыл болгон. Бүтүлбөгөн эркектер, тестостерон менен дарыланган кастраттар жана май менен иштетилген кастраттар жупташканга чейинки DA көбөйгөнүн көрсөттү, ал жупташуу учурунда сакталып же андан ары көбөйдү.22, 23]. Копуляцияланбаган май менен иштетилген кастраттар көбөйгөн жок. DA жооп үчүн жүрүм-турумдук жана анатомиялык өзгөчөлүк бар эле. Андан тышкары, жупталуу башталганга чейин DA көбөйгөндүгү көбөйүү жупташуудан эмес, балким, сексуалдык мотивация менен байланыштуу экенин көрсөтүп турат. Кастраттарды тестостерон менен дарылоонун эки, беш жана он күндүк режимдери DA релизинин калыбына келиши менен тыгыз байланышта болгон копуляция жөндөмдүүлүгүн жогорулатты.24]. Эки күн бою тестостерон менен дарылоо жупташуу же DA жообун калыбына келтирген жок. Беш күндүк тестостерон менен дарыланган кастраттардын көбү көбөйө алышкан жана DA жообун көрсөтүшкөн, алардын жарымы эякуляцияга жөндөмдүү болгон. 10 күн бою тестостерон менен дарыланган кастраттардын баары эякуляцияга чейин көбөйүп, бардыгы DA жообун көрсөтүштү. Копуляциялык чаралар менен DA деңгээлдеринин ортосунда дагы көптөгөн корреляциялар бар. Ошондуктан, кастрациядан кийин копуляциянын жоголушу да, анын тестостерон менен калыбына келиши да эстроздуу аялга MPOA DA жообу менен тыгыз байланышта.
Тестостерондун метаболиттери узак мөөнөттүү кастраттарда DA чыгарууну калыбына келтирүүдө дифференциалдуу түрдө эффективдүү болгон.25]. Эстрадиол DAнын нормалдуу базалдык деңгээлин калыбына келтирди, бирок аялга жооп кайтарган эмес. Эстрадиол менен дарыланган кастраттар интромитацияланган, бирок эч кимиси эякуляциялык жүрүм-турумду көрсөткөн эмес. Да дигидротестостерон да, мунай каражаты да копуляцияны же базалдык же аял-стимулдаштыруучу DA чыгарууну сактаган эмес. Бирок, дигидротестостерон эстрадиол менен бирге колдонулганда, айкалыштыруу копуляцияны да, базалдык жана аялдардын стимулдаштырган DA чыгарууну да калыбына келтирди.25].
MPOA DAнын клеткадан тышкаркы деңгээли кастраттарда жыныс бездери бузулбаган эркектерге караганда төмөн болсо да, клетка ичиндеги деңгээли бузулбаган эркектерге караганда жогору.26]. Чынында эле, кыртыштын (сакталган) DA деңгээли менен көбөйүү жөндөмдүүлүгүнүн ортосунда терс корреляция бар болчу.27]. Копуляцияланбаган жаныбарларда (дигидротестостерон жана май менен иштетилген кастраттар) ткандардын DA деңгээли көбөйгөн топторго (эстрадиол-, эстрадиол+дигидротестостерон жана тестостерон менен мамиле кылган кастраттар) караганда жогору болгон. Ошондуктан, синтези жана MPOA DA сактоо, жок эле дегенде, бүтүн эркектер сыяктуу кастраттар менен улуу болуп саналат; кастраттардын жетишсиздиги DA синтездөө жана сактоо жөндөмүндө эмес, алардын мол дүкөндөрүн чыгаруу жөндөмүндө.
2.4. MPOA DA чыгарууда NO ролу
Мурунку изилдөөлөр стриатумдагы DA-нын чыгарылышына NO жардам бергенин билдирген.28, 29]. Ошондуктан, биз NO MPOAда окшош эффекттерге ээ болобу, жокпу, сынап көрдүк. Чынында эле, NO прекурсору, L-аргинин, базалдык MPOA DA чыгарууну көбөйттү жана NO синтазасынын (NOS) антагонисти L-NMMA релизди азайтты [30]. Башка NOS ингибитору, L-NAME, копуляциядан келип чыккан DA чыгарууну бөгөттөгөн [31], cGMP аркылуу болгон эффект [32]. Мындан тышкары, нейрондук NOS (nNOS) иммунореактивдүүлүгү кастрациядан кийин төмөндөгөн жана тестостеронду башкаруу менен калыбына келтирилген.33]. Демек, тестостерондун копуляциясын жеңилдетүүчү каражаттын бири - MPOAдагы nNOS жогорулатуу, бул өз кезегинде бүтүн эркектерде жана тестостерон менен дарыланган кастраттарда базалдык жана ургаачы стимулданган DA чыгарууну көбөйтөт.
2.5. Жыныстык тажрыйбанын таасири
Биздин лаборатория сексуалдык тажрыйбанын кесепеттерин да изилдеген. Тажрыйбалуу эркектер көбүрөөк "эффективдүү" болушат. Алардын монтажга, интромитке жана эякуляцияга азыраак кечигүүлөрү бар жана азыраак монтаждар жана интромиссиялар менен эякуляцияга жөндөмдүү ([ каралып чыккан20]). Эркек келемишке эструздуу ургаачыга кайра-кайра тийүү анын копуляция жөндөмдүүлүгүн жогорулатуу жана бир эякуляцияда пайда болгон MPOAдагы c-Fos иммунореактивдүүлүгүн жогорулатуу үчүн жетиштүү.34]. ЖОК тажрыйбанын кээ бир уюлдук эффекттерине ортомчулук кылышы мүмкүн. NOS ингибитору L-NAME, MPOAга микроинъекцияланган, сексуалдык жактан таза эркектерде копуляцияны алдын алып, сексуалдык тажрыйбалуу эркектерде интромиссия жана эякуляциянын санын азайткан.35]. Эструздуу аялга жети таасирдин ар биринин алдында MPOAга киргизилгенде, ал ошол экспозициялардын жеңилдетүүчү таасирин бөгөттөгөн. Мындан тышкары, MPOAдагы nNOS иммунореактивдүүлүгү мурунку сексуалдык тажрыйба менен көбөйөт.36]. Ошондуктан, MPOAдагы NO өндүрүшүнүн көбөйүшү жана анын натыйжасында DA чыгаруунун көбөйүшү сексуалдык тажрыйбанын кээ бир пайдалуу таасирлерине ортомчулук кылышы мүмкүн.
2.6. MPOA үчүн медиалдык амигдаланын киргизүү
Аялга MPOA DA жооп берүү үчүн негизги стимул медиалдык амигдаланын (MeA) кириши болуп саналат. Хуан Домингес амигдаланын чоң экситотоксикалык жараларын жасап, эркек келемиштерде копуляцияны жок кылган [37]. Бирок, DA агонист апоморфиндин MPOAга микроинъекциялары ал эркектерде копуляцияны толугу менен калыбына келтирди. MeAнын кичинекей радиожыштык жаралары бузулган, бирок копуляцияны жокко чыгарган эмес. Базалдык MPOA DA деңгээли таасир эткен эмес, бирок аялга жооп катары DA көбөйүшү бөгөттөлгөн [37] (кара сүрөт 3). Ошондуктан, кастратта эстрадиолдун копуляциясын калыбына келтиргендей [25], базалдык MPOA DA деңгээли натыйжасыз жупташуу үчүн жетиштүү болгон, бирок оптималдуу копуляция үчүн кошумча аял-стимулдаштыруучу көбөйтүү талап кылынган. Анестезияланган жаныбарларда глутамат плюс глутаматтын кайра кабыл алуу ингибиторун колдонуу менен MeA химиялык стимуляциясы, MPOAдагы клеткадан тышкаркы DA деңгээлин жогорулатып, копуляциянын эффектин туурайт.38] (кара Анжир. 4). Ошондуктан, MeA копуляцияга көмөк көрсөтүүнүн бир жолу - MPOAдагы DA чыгарууну көбөйтүү.
2.7. MPOAдагы глутамат
MPOAдагы DA чыгаруунун бир ортомчусу глутамат [39]. Копуляция учурунда MPOAда бөлүнүп чыгат жана эякуляция учурунда болжол менен 300% көбөйөт.40]. Глутаматты кайра кабыл алуу ингибиторлорунун тескери диализи клеткадан тышкаркы глутаматты көбөйтүп, күтүлгөндөй, ошондой эле копуляцияны шарттаган. Бирок, серотониндин (5-HT) MPOAга тескери диализден өтүшү копуляцияны да, эякуляциядан улам пайда болгон глутаматтын бөлүнүп чыгышын да начарлатты.41]. Демек, 5-HT жупташууга тоскоол боло турган экинчи жер MPOA болуп саналат, анда ал глутаматтын чыгарылышын азайтышы мүмкүн.
Глутаматтын DAга жеңилдетүүчү таасири үчүн мүмкүн болгон түшүндүрмө NO кирет. nNOS ингибитору L-NAME, MPOAга тескери диализден өткөндө, базалык DAны төмөндөтүп, глутаматты козгогон DA чыгарууну бөгөттөгөн. активдүү эмес изомери D-NAME эч кандай таасир эткен жок. Глутамат NMDA рецепторлору менен байланышып, кальцийдин агып киришине көмөктөшөт, ал калмодулинди активдештирет, ал өз кезегинде nNOSти активдештирет. NO кошуна терминалдарда DA-нын кабыл алынышын токтотушу мүмкүн, анын таасирин узартат, ошондой эле везикулярдык агып кетишине көмөктөшүшү мүмкүн, DA-нын түз чыгарылышын көбөйтөт.42]). Ошондуктан, глутамат nNOS стимулдаштыруу аркылуу MPOAдагы DA релизин көбөйтөт, бул өз кезегинде копуляцияны жеңилдетет. MPOA глутамат да эякуляцияны чыгарууга жардам берет.
3. Жыйынтык
Кыскача айтканда, Барт Хобель табигый сыйлыктарга жана кыянаттык менен колдонууга болгон мотивацияга таасир этүүчү мээ аймактарынын "чоң сүрөтүн" жараткан. Электрдик стимулдаштырууну, жараларды, микроинъекцияларды, микродиализди жана иммуногистохимияны, ошондой эле кылдат жана системалуу жүрүм-турумга байкоо жүргүзүү аркылуу ал мээнин аймактарын жана тамактанууну, жупташууларды, агрессияны, дары-дармекти кабыл алууну жана сыйлыкты көзөмөлдөгөн нейротрансмиттерлердин картасын түздү. Халл лабораториясы LH менен мезокортиколимбикалык DA тутумунун өз ара аракеттенүүсүн камтыган кээ бир идеяларды ишке ашырды. Биз perifornical LH 5-HT башка VTA DA нейрондорду козгой турган OX / HCRT нейрондорду, бөгөт коюу менен жыныстык жүрүм-турумуна тоскоол болушу мүмкүн деп сунуш кылдык. Биз биринчи кезекте эркектин сексуалдык жүрүм-турумун изилдеп, тестостерон жана сексуалдык тажрыйба MPOAдагы nNOS көбөйөрүн жана натыйжада NO өндүрүшүнүн көбөйүшү базалдык да, аялдардын да стимулдаштырган DA релизинин көбөйөрүн көрсөттүк. Мындан тышкары, глутамат жупташуу учурунда, айрыкча эякуляция учурунда MPOAда бөлүнүп чыгат жана NMDA рецепторлору жана кальцийдин агылышы аркылуу аракеттенген глутамат NO көбөйүшү мүмкүн, ошону менен DA чыгарылат. Биз Барт Хобель микродиализди жана башка ыкмаларды пионер катары колдонгонуна гана эмес, ошондой эле анын нейрон системаларына жана мээ аймактарынын жана нейротрансмиттерлердин өз ара аракеттенүүсүнө басым жасаганы үчүн өзүбүздүн ийгиликтерибизге милдеттүүбүз.
Акыр-аягы, биз илимде да, жеке жашоодо да жылуу, колдоочу, укмуштуу окуяларга бай, коллегиалдуу жана кызыктуу атмосфераны коргогону үчүн Барт Хобелге милдеттүүбүз. Аны билүү, баарлашуу жана андан үйрөнүү чоң ырахат.
Acknowledgments
Бул жерде билдирилген изилдөөлөр NIH гранты MH040826 тарабынан EM Hull тарабынан колдоого алынган.
Шилтемелер
Publisher's Disclaimer: Бул жарыялоо үчүн кабыл алынган бир Unedited кол жазманын бир PDF сөп. Биздин кардарлар үчүн кызмат катары кол жазмасынын бул алгачкы нускасын менен камсыз кылат. кол жазма анын акыркы citable түрүндө жарыяланат чейин натыйжасында далилдөө copyediting, калыптоо жана экспертизадан өтүп калат. өндүрүштү каталар мазмунуна кандай таасир этиши мүмкүн болгон ачылган мүмкүн ичинде экенин эске алууну суранабыз, жана журналына тиешелүү бардык юридикалык тартуу байланыштуу.
шилтемелер