Прогр.бөт òpin Pharmacol. Author жазма; КУП 2013 Oct 7 жеткиликтүү.
акыркы редактору катары жарыяланган:
PMCID: PMC3791851
NIHMSID: NIHMS468294
Бул макаланын жарыяланган акыркы редакцияланган версиясын ушул жерден таба аласыз Прогр.бөт òpin Pharmacol
КУП башка макалаларды карагыла деп келтирет жарыяланган макала.
жалпылаган
hypocretins (кыскача "Hcrts" -Ошондой эле "orexins" деп аталат) жанынан гипоталамус нейрон кичинекей калк тарабынан гана бөлүп эки neuropeptides болуп саналат. Бул Пептиддер ар кандай акыл-эс жана психологиялык-милдеттери менен байланышкан ядролору мээде жайгашкан эки кабылдагыч байланыштыруу. Башында, мээ Hcrt системасы уйку / ойготуу жылдырганда жөнгө салуу негизги ролду бар экени айкын болгон. More акыркы изилдөөлөр Hcrts тамак, көз карандылык, жана стресс ичинде башка психологиялык милдеттерин, чечүүчү ролду ойной алат көрсөтүп турат. Чогуу алганда, бул изилдөөлөр бир организм чөйрөдө күтүлбөгөн стрессти жана чакырыктарга жооп бериш керек, айрыкча, кумарды ортомчулардын Hcrts боюнча башкы ролду сунуштайбыз.
тааныштыруу
Бул hypocretins (Hcrts) табылгандан бери он жыл болуп калды, акыркы он жылдын ичинде биз алардын сөз айкашы, түзүлүшү жана иштеши жөнүндө көп нерсени үйрөндүм. Дээрлик дароо табылышы, уктабоону сактоо Hcrts маанилүү ролу адамдар, анын ичинде бир нече түрлөрдүн билдирди [1-5]. Кийинки жыл гана Hcrts уктабоону түрткөнүн сактоо үчүн зарыл жана жетиштүү далилдерди каналында, азыр болсо алар көбүнчө "дүүлүгүшүндө-көмөк" Пептиддер болуп эсептелет [6-7]. Жакында Hcrts да психологиялык-милдеттерин жана ойгоо башка жүрүм-жылы болжолдонуп айтылып жүрөт. Бул карап, биз мээ Hcrts жана алардын кабылдагыч баяндап жана ушул ар түрдүү психологиялык кызматын Hcrts үчүн ролун тиешелүү болгон акыркы изилдөө иштерин жүргүзүү. Бул изилдөө киргизүү үчүн аракет кылып, биз Hcrts эки жалпы милдеттери уктабоону жана allostatic дүүлүгүп ортомчу керек деп божомолдошот.
hypocretins
Hcrts аягында 1990s өз алдынча эки топтун тарабынан ачылган [8,9]. Алар бөлүп пептиддердин, hypocretin-1 жана hypocretin-2 бир жуп турат (Hcrt1 жана Hcrt2; ошондой эле "orexin А" жана "Б orexin", тиешелүүлүгүнө жараша катары белгилүү). Бул Пептиддер эле генетикалык белгиси чейин иштелип чыгат, "preprohypocretin" (ppHcrt) жана мээнин perifornical каптал hypothalamic аймакта гана берилет [8,9]. Hctrs жана алардын кабылдагычтар да жатышы [көрсөтүлөт10], Бирок бул кароого биз борбордук толкунданып системасынын Hctrs багытталган.
Brain Hcrt нейрондор гипоталамус көп ядродон afferent божомолдоруна алып, allocortex, claustrum, Алюм terminalis каналынан ядросунда, periaqueductal боз, көкүрөк Тахан ядро, ал эми каптал parabrachial ядросу [11]. Hcrt нейрондор GABAergic, glutamatergic жана антихолинергикалык нейрондордон келген салымын кабыл алуу [12]. Мындан тышкары, экстракорпоралдык electrophysiology изилдөөлөр бир нече нейротрансмиттер көрсөтө / нейрохимикаттар Hcrt нейрондорду козгоо (анын ичинде corticotropin бошотуу жагдайын ghrelin, neurotensin, гормонду, кылдат) же Hcrt нейрондор (анын ичинде серотонин, норадреналин тинейджер, neuropeptide Y, жана лептина) жайлатуучу [13].
Өз кезегинде, Hcrt нейрондор noradrenergic жери coeruleus, анын ичинде белгилүү болжолдорду борбордук толкунданып системасынын ар түрдүү аймактарында, проект (LC), histaminergic tuberomammilary ядросунда (TMN), serotoninergic Тахан ядро, dopaminergic ventral tegmental аянты (VTA), антихолинергикалык pedunculopontine tegmental аянты (PPT) жана laterodorsal tegmental аянты (LDT), жана galaninergic ventrolateral preoptic ядро (VLPO) [14]. Hcrt нейрондор ошондой эле мээ кабыгында бою чачыранды ойлойбуз. Hcrts excitatory Пептиддер болуп саналат, ошондуктан, алардын чыгаруучу максаттарын [depolarize8,9].
Баары биригип бул анатомиялык жана electrophysiological изилдөөлөр Hcrt нейрондор борбордук толкунданып системасынан гомеостатикалык сигналдардын ар кандай киргизүү жана региондордо, жана долбоор көп мээ аймактарына, башка көптөгөн нейрохимикаттар билдирүүгө жана ар кандай психологиялык иш-милдеттерди жана жүрүш-турушун жөнгө салуучу болуп саналат (деп ойлоймFigure 1).
hypocretin кабылдагычтар
Both Hcrt Пептиддер эки Hcrt кабылдагычтар ар М.Ахмадинежад менен байлап, hypocretin кабылдагыч 1 жана 1 (Hcrtr-1-да "OxR2" деп аталат) (Hcrtr-2-да "OxR2" деп аталат) [8,9]. Hcrt-r1 жогорку жакындыктын менен Hcrt1 айланууда жана төмөнкү туугандык [2-бүктөө 100 менен Hcrt1000 уланат9,15]. Hcrt-r2 Hcrt1 жана Hcrt2 үчүн жогорку жасаары (Figure 2).
Жогоруда сүрөттөлгөн hypocretin нейрон, мээси болжолдор менен шайкеш структурасындагы Hcrt кабылдагычтар postsynaptic терминалдары жайгашкан (Figures 1 жана and2) 2) [6,8,9,14]. Hcrt-r1 РНК гипоталамус, ЭК, мээ кабыгында жана бир нече мээ ядролору ичинде аныкталды. Ал эми, Hcrt-r2 РНК мээ менен антихолинергикалык ядролору менен көрсөтүлөт, ventral tegmental аянттын жана TMN, ошондой эле гипоталамус Hcrt-r1 менен сөздөрдү кайталаган эле. конкреттүү антагонисттер жоктугунан-жартылай улам (кутуча 1), Аз Hcrt-r1 жана Hcrt-r2 өзгөчө милдеттери жөнүндө белгилүү. Бирок, Hcrt-r2 плей-жаныбарлар, бирок Hcrt-r1 чычкандар, Нарколепсия көрсөтүп, ошондуктан дүүлүгүшүндө туруктуулугу бул кабылдагыч үчүн көрүнүктүү ролду колдоо.
кутуча 1
Hcrt системасынын дары-дармек менен сунуудан чыгып
уйку жана башка козгойт тартипсиздиктерди Hcrts маанилүү ролун эске алып, көп дары-дармек компаниялары Hcrt системасын бутага малайларын иштеп аракет кылышты бододо, [49]. адабиятта көбүнчө колдонулган Hcrt окуянын SB-334867 [болуп саналат50]. Бул окуянын ал, ошондой эле милдеттүү түрдө Hcrtr-1 таасир так эмес болсо да, Hcrtr-2 милдеттүү системалуу жана эле тескери блокторду саюу болот. SB-334867 көп колдонулуп келет экстракорпоралдык 100 + үстүнөн Hcrt нейрон изилдөөлөр, бирок ошондой эле бододо, изилдөөлөр, көп жүрүм-жылы Hcrts ролун түшүндүрүү, анын ичинде тамак, уйку, стресс жана көз карандылык.
жаш Hcrt кабылдагыч окуянын ACT-078573 ( "Almorexant") [51], Оозеки, даярдуулук менен кан-мээ тоскоолдук, жана эле тескери жогорку жакындыктын менен блокторун эки Hcrt кабылдагычтарга кесип алууга мүмкүн болот. Балким, алдын-ала сыноолор бул татаал, ал уйку дарылоо үчүн келечек даярдоо, катаплексия (эки Hcrt кабылдагыч натыйжалуу душманын кандай алдын ала мүмкүн карабастан) ашыгышат эмес. Ошентип, ACT-078573, сыягы, көп келечектеги изилдөө предмети болуп калат лаборатория столунун жана клиникада да.
колдонсо болот эч кандай күчтүү Hcrt агонисттер Азыркы бар бододо, эки Hcrt пептиддердин өздөрү башка. жаныбарларды изилдөө, бул Пептиддер көп учурда түздөн-түз дискреттик мээ региондорго microinjected же мээнин карынчанын системасына intracerebroventricularly куюшат. Системалуу сайгандан кийин болсо да, адамдар менен жаныбарлар, Hcrt Пептиддер салыштырмалуу натыйжасыз [52]. Ошондуктан, нарколепсия же катаплексия белгилери көбүнчө башка мээ дүүлүгүшүндө системаларын бутага кошулмаларды колдонуу менен мамиле кылынат. Мисалы, Modafinil FDA боюнча оору жана башка Уйкунун бузулуусун дарылоо үчүн бекитилген. Бул ойготкондур көмөк татаал, балким, тинейджер Transporter коркот, ал эми иш-аракеттердин так механизми [белгисиз52].
тамак-аштын, сыйлык кайра иштетүү, стресске, сергек жана депрессия менен Hcrt системасын ачылган ролун эске алып, бул Hcrt системасынын бул оюндар, мисалы, семирүү, наркомания ооруулары сыяктуу оорулардан дарылоо үчүн пайдалуу болушу мүмкүн ой толгоолорун алдай жатат, тынчсыздануу, көңүл-тартыштык оору же депрессия. Бул мүмкүн болгон дарылоо мүмкүндүктөрү жөнүндө кээ бир, бери дегенде, жогоруда сүрөттөлгөн жаңы жана жакшыртылган Hcrt кабылдагыч антагонисттер иштеп берип, азыр ишке ашырылуучу деп эсептелинет.
дүүлүгүшүндө туруктуулугунун hypocretins маанилүү ролу
Көп далилдер башка мыкты сын [кененирээк сүрөттөлгөн Hcrts, жайылтуу жана уктабоону колдоо көрсөтүп турат6-7,13]. чычкан, ит менен адамдын Hcrt системасынын бузулушу Уйкунун бузулуусунун Нарколепсия себеп болгон негизги далилдер түп таап келип чыгат [1-5]. Көпчүлүк narcoleptics алардын, жүлүндүн суюктугу менен Hcrt көлөмүн азайып, патологоанатомиялык талдоо адам нарколепсия мээбизде Hcrt бир нейрон жыйындысы кыскартуу [айтылат4,5]. Кызыктуусу, Hcrt системасы жалпы анестезия [чейин нормалдуу пайда үчүн да зарыл16]. Intracerebroventricular (онунун) Hcrt1 ийне менен жана / же Hcrt2 сергек сарпталган убакытты көбөйтүү жана омурткалуу түрлөрдүн ар жай толкун жана REM уктап сарпталган убакытты азайтууга [17-18]. Мындан тышкары, бир жарык жандырылды тастыктайт каналды колдонуп Hcrt нейрон жасалма дем, channelrhodopsin-2, жай-толкун жана REM уйкусу [да учурунда сергек уйкусунан жылдырганда болушуна алып келет19]. Ошентип, Hcrts уктабоону азгырганда, сактоого жана жетиштүү үчүн зарыл болгон, азыр бекем далилдер бар.
hypocretin системасынын башка мүмкүн болуучу иш-милдеттери
Hcrts уктабоону сактоо башка көптөгөн психологиялык милдеттерин катышкан жатышат. Мисалы, Hcrts, "orexins" деген кошумча аты Hcrts ичинен онунун документтери мунун кемирүүчүлөрдүн-жылы азык-түлүк алууну көбөйдү [анткени дайындалган9]. Бул жыйынтыктар азыр Hcrts боюнча ойготууга көмөк таасирлер кыйыр таасири катары каралат, бирок бул дагы тергөө жигердүү аймак болуп саналат. arcuate ядрого жабышып Hcrts боюнча Microinjection orexigenic GABAergic нейрондорду стимулдайт жана anorexigenic POMC-билдирген нейрондорду жайлатат. Hcrts да ventromedial гипоталамус нейрондорду жайлатуучу, белгиленген тойгондон борбору [20]. Ошентип, Hcrts гипоталамус маанилүү энергия гомеостатикалык аймактарда тойгондон лептин гормону да бир тараптуу түрдө иш-аракет.
Жакында Hcrts үчүн кызыктуу ролу сыйлык көздөгөн жана көз-жылы түзүлгөн. Hcrt нейрон кошуу дары жана азык-түлүк менен байланышкан сыйлык таяна менен байланыштуу, иншаАллах. Hcrt нейрон же VTA же карынча салып Hcrt1 боюнча microinjection стимулдоо мурда дары-издей жүрүш өчпөйт калыбына жана бул таасир бир Hcrtr-1 окуянын [тарабынан блоктолгон21,22]. Бул уругун изилдөөлөр бир нече жолу Hcrts сыйлык иштетүү [байытып тастыктайт изилдөө тез денесин өсүп пайда кылууда23].
дүүлүгүшүндө / уктабоону жогорулатуу сигналдарды да көп кыйынчылыктар менен көбөйтүү. Ошондуктан, уктабоону көмөк Hcrts жөндөмү бул Пептиддер стресс-турумдук жана психологиялык жайылышына жогорулатуу чечүүчү ролду ойной алат деп эсептейт. Бул гипотеза боюнча иш-аракетти колдоо максатында, Hcrt1 ичинен онунун документтери ийне көп стресс менен байланышкан жүрүш-алышына [17,24]. Көбөйтүү Hcrt иши, ошондой эле орточо артериялык кан басымы мындай бийиктикте катары стресс-байланыштуу autonomic жараяндарга, ар түрдүү менен байланышы бар, жүрөк согушу, кычкылтек керектөөнүн жана дене температурасы [25-27]. Мындан тышкары, Hcrt жипчелери долбоордун себеби бошотуу corticotropin үчүн (CRF) paraventricular ядронун ичиндеги нейрондор (PVN) [28-29], Гипоталамус-кичинекей-үстү (мбар) ок organismal стресске жооп жандантууга нейрондор. Hcrt1 менен Бат өтүнмө ушул CRF клеткаларындагы жыйрылуу жана өсүп Spike жыштыктарды алышына [28]. Бул далил Hcrts мбар огу жана башка стресс байланышкан ишти жандандыруу үчүн борбордук CRF системалары менен өз ара мүмкүн экенин көрсөтүп турат.
тамак-аштын, көз карандылык, жана кыйналганынан тышкары, Hcrts да көңүл [жана грызун моделдер тургандыгы болжолдонуп айтылып жүрөт30] Жана эркектердин сексуалдык жүрүм-турум [31]. Hcrts ошондой эле Паркинсон оорусу [белгилери бир ролду ойноого гипотеза кылынган32], Шаблон [33-34], Депрессия жана [35-36]. Кыскасын айтканда, Hcrt системасынын изилдөөлөр чейин уйку жана ойгоо абалда Hcrts тартуу алгачкы ачылган ары илгерилеп. Бул изилдөөлөр суроо суранам: кантип Hcrts тамак, көз каранды эмес, стресске кабылган, сергек, ал тургай, сексуалдык жүрүм-туруму үчүн ойгоо чейинки жүрүм-мындай ар түрдүү арсеналы бир ролду ойной алат? Төмөндө, биз бул суроого алдын ала жооп берет.
Hypocretins: каалоолор жана allostasis жөнгө салуучу
уктабоону көмөк hypocretin системасынын ролу көп ролун деп айтылат: "каалоолор." жалпылаштырылган каалоолор сезүү жана сезимдик негизги стимулдарга көбөйгөн кыймыл-аракетин жана ого бетер буруусун тарабынан белгиленген [37-40]. Анча көп баса белгилеген, бирок, дүүлүгүшүндө системалары сыяктуу көптөгөн психикалык бузулууларда сергек, тынчсыздануу жана белгилер сыяктуу эле уйку / ойготуу орбиталарында жөнгө салуучу, алда канча көп тартылган деп [41]. Маанилүүсү, мээ структуралар жүлүн жана Pons, midbrain боюнча reticular түзүү, анын ичинде жалпы каалоолор, катышкан жана paraventricular, dorsomedial жана каптал hypothalamic ядролору [42], Hcrt нейрондордон божомолдоруна алышат. Биз Hcrts бул дүүлүгүшүндө тармакты байытып, эгер мүмкүн болсо да, бул тармак боюнча уюштурган жүрүш байытып мүмкүн бере алат деп сунуштайбыз. ролу кумарды уйку жаатындагы тышкары изилдеп, мындай жүрүм-ойноп белгилүү түшүнүү менен, тергөөчүлөр эмес уйку жүрүм-жылы Hcrts мааниси тууралуу көбүрөөк роман, бирок белгилүү бир божомолдорду жасоого түрткү бериши мүмкүн. Мисалы, депрессияга murine моделдер Hcrts жүрүм байытып жаткан акыркы маалыматтар [35-36] Деп дүүлүгүшүндө иштетүүнү көрсөтүү психиатриялык жылдарга созулган изилдөөлөргө карабастан, түшүнүктүү, ал тургай, anticipatable болуп депрессия менен адамдардын бузулган [43].
Hctrs алардын зор таасир дүүлүгүшүндө ачкачылык, тынчсыздануу, же жыныстык машине сыяктуу негизги гомеостатикалык кыйынчылыктарды жөнгө салуу үчүн зарыл болгон учурда турат окшойт. Ошондуктан, биз Hcrts allostasis үчүн өзгөчө маанилүү экенин сунуштайбыз. гомеостаз айырмаланып, allostasis кадимки катар тышкары денгээлде туруктуулукту сактап, жана экологиялык талабын билип жана күтүлгөн дал ички тосулду ар кандай аркылуу ишке ашат [44,45]. Мисалы, стресс жана депрессия боюнча акыркы изилдөө калория чектөө кесепеттерин сынап карап [46]. стресс жана депрессия байлоо Иш preprohypocretin нокаут чычкандар жана Hcrt нейрон-ablated чычкандар курч жана өнөкөт стрессти үчүн стресс жооп кыскарган көрсөтүп [экенин көрсөтүп турат47]. Бирок, кээ бир стресс жооптор да аргасыз сүзүп сыноо жана өнөкөт коомдук боорун азгырган өнөкөт стресс менен башчыны да катуу стресске, сакталып турат. Бул стресс-депрессиянын белгилери пайда болот [46]. Сүйлөмгө, allostatic кысымга алынып, Hcrts чындыгында мээ дүүлүгүү "гомеостатикалык" көзөмөлдү калыбына келтирүү, стресстин айынан депрессиялык оорунун жайлатуучу болот. Калория чектелген чычкан аргасыз сүзүп сыноо жакшыраак аткарат (кыймылдабай жана аз кыймылдабай көбүрөөк лык латенттүүлүк бар) жана салыштырмалуу коомдук өз ара тартыштыкка көрсөтүү эмес, ад либитум-fed чычкандар. Hcrt күчүн чычкандар бул калория-чектөө пайданы да көрсөткөн эмес. Мындан тышкары, калория чектөө менен жасалма с-FOS оң Hcrt нейрондордун саны коомдук өз ара сынак [жөнүндө жакшыртуу менен бекем байланышта46]. Бул Hcrt нейрондор мал өнөкөт стресс менен башчыны да начар иштеген депрессиялык оорунун арылууга мүмкүндүк берет калория чектөө үчүн жалпыланган стресс жооп бир allostatic ортомчу деп божомолдоого болот. Ошо сыяктуу эле, Hcrts сөзсүз кадимки шарттарда азык-түлүк алууну стимул бербейт да, калория-чектөө кырдаалдарда, Hcrts азык-алдын ала жүрүш ийкемдүү өсүш үчүн зарыл болгон [48]. Бул изилдөө мындан ары Hcrt нейрондор жаныбарлар ал колдо бар чектелген учурунда тамак-аш сатып алууга, сергек жана жүйөлүү болот камсыз кылуу бул учурда, жүрүм-allostatic өзгөртүүлөрдү ортомчу экенин көрсөтөт. көп изилдөө экологиялык маселелердин ар түрдүү типтериндеги Hcrts милдеттерин түшүнүү үчүн зарыл болсо, бул мисалдар гомеостаз жана allostasis менен Hctrs ролун жогору баалайбыз жатканда Hcrts боюнча психологиялык, кызматтары кандай гана толук ачылбай болот мисал.
Тыянактар
Алардын ачылышы тартып он жыл ичинде, биз мээнин Hcrt системасы жөнүндө көп нерсени үйрөндүм. Чынында эле, уктабоону көмөк Hcrts ролу талашсыз. Бул карап чыгуу, ошондой эле башка жүрүм-жылы Hcrts үчүн жалпы ролу жөнүндө ой жүгүртүү үчүн негиз болот. көп изилдөө Hcrts так милдеттерин аныктайт талап кылынат, ал эми Hcrt системасынын, балким, ролу гана толугу менен organismal гомеостаз жана allostasis контекстинде бааланат. татаал жаңы сүрөт иштетүүчү жана optogenetic технологиялар менен, кийинки он жыл, албетте, бул кызыктуу мээ дүүлүгүшүндө системасын түшүнүүгө ийгиликтер уландысы болот.
кутуча 2
hypocretin системасы жөнүндө чечилбеген суроолор
- Hcrt ядросунун ичиндеги иш бөлүмдөрү барбы? Бул Hcrt нейрон жок дегенде, эки, дискреттик иш калкы бар деген божомолдоолор бар: тамак-аштын жана көз карандылык бир ролду ойноп каптал калкты жана каалоолор жана стресс бир рол ойногон дагы макулуктардын калктын [53]. Future изилдөөлөр бул гипотезасын текшерүү үчүн зарыл.
- эки Hcrt кабылдагычтар differentially айырмаланган психологиялык иш-милдеттерди жана жүрүш-турушун жөнгө салуу керек? Алар жүрүм-турумун жөнгө салуу үчүн зарыл болгон, же бир кабылдагыч жетиштүү эмеспи?
- Hcrt нейрондор мээдеги көп сайттарга долбоорлоого, же жөн эле нейрон бир нече негизги калкы менен уктабоону өбөлгө келеби? Мындай уйкудан байла- / Flop модели катары уйку / ойготуу схемотехникасын бир нече моделдери, Hcrt мындай ЭК башка каалоолор борборлорго долбоорлоого менен сергек абалын жогорулатат деп ырасташат, TMN жана көкүрөк Тахан ядролору [7]. Бирок, бул ядросунун = лъмг = баары ушул ядро бир жаныбар [менен ablated болгон күндө да, туруктуу түспөлүм жана кадимкидей сергек кармап алып келбейт54]. Ошентип, Hcrt neurotransmission аракетин ортомчу керек postsynaptic сайттар дагы эле белгисиз.
- Hcrt-арачылыгы кумарды кууп эмне allostatic кысым зарыл жана жетиштүү болгон? Кандай экологиялык кысым Hcrt система ишке кирип которулат?
Acknowledgments
MEC жана АКБ Улуттук илимдер корунун бүтүрүүчүсү изилдөө стипендиалык Awards тарабынан колдоого алынат. MEC да Ден соолук улуттук институтунун Улуттук изилдөө Кызмат сыйлыгына тарабынан колдоого алынган. LDL Наркология улуттук институтунун, DARPA жана NARSAD гранттык тарабынан колдоого алынган.
шилтемелер