- Neuropsychiatr Dis дарылаъыз. 2013; 9: 1499-1512.
- Жарыяланган онлайн 2013 Sep 30. чтыкта: 10.2147 / NDT.S45963
- PMCID: PMC3792955
Gabriel C Quintero1,2,3
Бул макала болду тарабынан келтирилген КУП башка макалалар.
жалпылаган
Маани-көз карандылыгы ылайык, симптомдору тобу менен мүнөздөлөт Психикалык бузулуу аныктоо жана статистикалык колдонмо, 4th Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Бул белгилер сабырдуулукту, алуу, дары колдонуунун баштапкы ниети тышкары чыгарууну, ашыкча колдонууну жоюу үчүн, ката керектөөнүн, заттын таасиринен алуу же калыбына учурда бир топ коротуп, жашоонун негизги аспектилери (мисалы эске алынбашы азайтуу камтыйт, үй-бүлө ) жана терс кесепеттерге алып какканына карабай, керектөөнүн колдоо. ядро accumbens (УАК) омурткалуу жаныбарлардын базалдык тездик жайгашкан мээ түзүлүшү болуп саналат, жана ал көз карандылыкты дары-максаттуу болду. НАК схемотехникасын баскычта ар кандай Нейротрансмиттер системалары милдеттүү пайдалануу жана андай болуп наркомания ооруулары ар кандай көйгөйлөрдүн, байланышта болушкан. протоколу системасы дары-издеп курут кийин адатым негизинен келип чыккан. тинейджер системасы милдеттүү дары колдонууга, негизинен, тыгыз байланышта элек. протоколу гомеостаз гипотеза кичинекей динамикасына айланасында борборлорду жана глутамат боюнча extrasynaptic баскычтарында жана НАК үчүн prefrontal кабыгында (МСК) чейин схемотехникасын алардын таасири. кайталануучу дары колдонуу кийин, гомеостаз ирээтсиздиги дары андай учурунда НАК үчүн Статистика чейин глутамат чыгарууну көбөйтөт. Глиалдык клеткалардагы бул гипотеза да негизги ролду ойнойт; глиалдык клеткалар кичинекей жана extrasynaptic жайларда протоколу көлөмүн өзгөртүү аркылуу Статистика жана НАК ортосундагы өз ара калыптанат. Башка жагынан алганда, кокаин өзүн-өзү башкаруу жана алуу курамдык протоколу кабылдагыч 1 (GluA1) Alpha-амино-3-Гидрокси 5-метил-4-isoxazolepropionic кислотасы бети сөздөр жогорулатат (AMPA) НАК деъгээлинде кабылдагычтардын . Ошондой эле, кокаин өзүн-өзү башкаруу жана алуу плагиоклаздагы жок, курамдык протоколу кабылдагычы 2 (GluA2) пайда болушуна шарт түзө2+-permeable AMPA кабылдагычтар (CP-AMPARs) НАК деъгээлинде. CP-AMPARs антогонизми сугарып, азайтат. Бул glutamatergic пластикалык өзгөрүүлөрдүн жакшыраак түшүнүү үчүн НАК деъгээлинде AMPA сезгич курамдык курамы жана айырмалары ары чалгындоо иштерин жүргүзүү зарыл. Ал кокаин жана Morphine актин жарыш өзгөртүү киргизүү аркылуу dendritic омурткасы Учак өзгөртүүлөрдү түзө алат деп белгилүү. Бул өзгөртүүлөр AMPA кабылдагычтар үрөйүн-жылы сөз омурткасы башчысы диаметри билдирүүгө азайтуу жана экинчи этапта кийин AMPA сезгич мааниде омурткасы башчысы диаметри жана өлчөмүн көбөйтүү баштапкы жогорулатууну камтыйт. Мындан тышкары глутамат жана тинейджер, башка себептерден улам, мээ-алынган neurotrophic эске сыяктуу (BDNF), УАК ишин таасир жана dendritic омурткасы тыгыздыгы өзгөртүүлөрдү шарт түзө алат. BDNF ошондой эле өзүн-өзү башкаруу жана иши ураган сыяктуу дары-байланышкан жүрүш-тайымдарга. Да апоптоз да neurogenesis улуулардын кокаин көз каранды (грызун же адам) үчүн жатуучу neurobiological жараянына тиешелүү ролду ойнойт. N-acetylcysteine сыяктуу ар кандай дарылоо дары (УИА), modafinil, acamprosate жана topiramate дары жасап жоюу боюнча проректор жана / же клиникалык моделдер сыноодон берилди. Мындан тышкары, бул дарылоо-дарылар Статистика жана НАК ортосундагы glutamatergic Байбичелер? Багытталган. NAC жана acamprosate клиникалык сыноолорго каршы келген натыйжаларды көрсөттү. Modafinil жана topiramate бир көрсөттү, бирок клиникалык сыноолор зарыл. Учурдагы талдоонун негизинде, ар кандай препараттарды жана Нейротрансмиттер системаларынын ортосундагы нэргизми кирет дарылоо ыкмаларын изилдөө максатка ылайыктуу болушу мүмкүн. Мисалы, кокаин плюс ичимдик жакырчылык андай же дары көз карандылык боюнча проректор каршы клиникалык сыноолорго ортосундагы кээ бир дарылоо дары-жылдын жыйынтыгы боюнча айырмачылыктар, полинаркомандар кыянаттык моделдерин туурап Клиникага чейинки моделдердин аз изилдөө менен байланыштуу болушу мүмкүн. Клиникалык деёгээлде, полинаркомандар керектөөнүн үлгүсү кыйла көп, бир окуя эмес. Акыр-аягы, акырында аны толуктап, түшүндүрүү на башка neuropsychiatric оорулар глутамат ролу (мисалы, настроение оорулар, шаблон, жана башкалар) байланыштуу киргизилген.
Протоколу жана наркомания ооруулары
дары калыбына келтирүү жараянына протоколу ролун түшүнүү glutamatergic системасына багытталган дары эмне үчүн колдонуп жатат деп түшүнүү үчүн пайдалуу болот. Бул ядро accumbens (УАК) деъгээлинде dopaminergic системанын иш препараттын милдеттүү пайдалануу ортомчулук деп кабыл алынган; ал эми, УАК деъгээлинде glutamatergic системасынын иши негизинен, дары курут кийин адатым көзөмөлдөйт.1,2 Ал буга чейин КР УАК үчүн prefrontal кабыгында чейин схемотехникасын (МСК) менен протоколу байланышкан пластикалык өзгөрүүлөр дары ураган маанилүү экендиги белгилүү;2 глиалдык клеткалар бул электр схемасында-абалын glutamatergic пластикалык өзгөртүүлөрдү байытып.2 Ошондой эле, дүүлүгүү Cysteine-протоколу алмаштыргычтар (xCT) жана протоколу Ташуучу 1 (GLT-1) жөнүндө каталитикалык курамдык ишин глиалдык клеткалары негизинен аркылуу көз карандылык менен протоколу динамикасын таасир болуп саналат.3-5 Бирок, көз карандыларды анын ишине microglia жана oligodendrocytes сыяктуу башка глиалдык клеткалардагы ролу, андан ары изилдөө дагы зарыл.
Экинчи жагынан, бул да кокаин өзүн-өзү башкаруу жана алуу Alpha-амино-1-Гидрокси 1-метил-3-isoxazolepropionic кислотасы протоколу сезгич курамдык 5 (GluA4) бети сөздөр жогорулатат (AMPA) кабылдагычтар деп таанылат жана плагиоклаздагы жетишпеген курамдык GluA2 түзүүгө үндөйт2+-permeable AMPA кабылдагычтар (CP-AMPARs) НАК менен; CP-AMPARs бөгөт жаалын эркбилдирүүсүнө төмөндөйт.6-8 Бирок, мындан ары AMPA кабылдагычтар "курамдык бөлүгү ар кандай стадияларында бүткүл курамын жана өзгөртүүлөрдү изилдөө үчүн пайдалуу (дары-уят, дары ичүү, дары-дармек алуу, жана андай) НАК жылы glutamatergic пластикалык өзгөрүүлөрдүн жакшыраак түшүнүүгө жардам алуу үчүн.
Мындан тышкары, кокаин өз алдынча башкаруу НАК мээ-алынган neurotrophic себеби (BDNF) көлөмүн көбөйтөт жана BDNF өсүшү НАК жылы GluA1 беттик билдирүү убактылуу жогорулашына алып келет деп далилденген.9 Мындан тышкары, BDNF Hippocampus боюнча маданият изилдөөлөрүнүн негизинде dendritic жана омурткасы Учак, өзгөртө аласыз.10,11 Бирок, түркүмдөрүнүн өзгөрүүлөргө BDNF боюнча ортомчулук НАК деъгээлинде пайда же жокпу, азырынча изилденген эмес.
Жашыруун иш НАК боюнча extrasynaptic кабыкчасындагы салыштырмалуу кичинекей эле AMPA кабылдагыч исламчыл бөлүштүрүүнү карама-каршы келет.12 Бул узакка созулган кокаин алуу НАК extrasynapses менен phosphorylated S845 GluA1 көлөмүн жогорулатат белгилүү.13 Ошондой эле НАК жылы extrasynaptic metabotropic протоколу кабылдагыч 2 (GRM2) жана metabotropic протоколу кабылдагыч 3 (GRM3) дары-дармек жасап таасир этиши мүмкүн деп кабыл алынат.14 Бирок, мындан ары да изилдөө extrasynaptic AMPA кабылдагыч ортосундагы өз ара аныктоо да зарыл (phosphorylated S845 GluA1), УАК жылы GRM2 жана GRM3 кокаин алуу жана ошонун ичинде.
Бул НАК жылы тинейджер agonism алдынча глутамат кайрадан өз ордуна алып, түртүп жатат деп кабыл алынган.15 НАК жылы glutamatergic жана dopaminergic системаларынын ортосундагы өз ара бир жагдай Ca2+/ Calmodulin көз каранды белок Креатинкиназа 2 (CaMKII).15 Future изилдөө НАК жылы протоколу жана тинейджер динамикасын дары андай максат үчүн комплекстүү дарылоо изилдөө мүмкүн. CaMKII андан ары изилдөө басым үчүн максаттуу болушу мүмкүн.
НАК preoptic аймакка rostral базалдык тездик жайгашкан омуртканын мээ аймак болуп саналат. НАК эле кемирүүчүлөрдүн сыяктуу башка омурткалуу табылат.16 НАК көз карандылыкты дары үчүн негизги максаттуу болуп саналат (мисалы, никотин, кокаин жана Amphetamines үчүн). Бул эки негизги иш багыттары боюнча бөлүштүрүлгөн: НАК оболочка (NAcs) жана УИА негизги (етту).16 NAcs лимбикалык системасы менен гипоталамус үчүн кенен байланыштарды камтыйт.16 көз карандылыктан тышкары, УАК сыйлык тиешелүү ролду ойнойт, коркуу, Жара айтканда, impulsivity, окуу, жана агрессия.17,18
microdialysis аркылуу грызун изилдөө героин, кокаин, никотиндин, же келемиштер менен спирт сыяктуу жаман дары сайылгандан кийин, УАК менен клетка сыртындагы чөйрөсүндө тинейджер деёгээлден өсүшү бар деп айтууга болот.1 тинейджер Бул өсүшү кийинчерээк дары-алуу жүрүм-турумдун калыптануусуна, бекемдөө таасиринен улам келип чыккан.1 Башка жагынан, адамдардын иш иштетүүчү изилдөөлөр көз карандылыкты дары менен байланышкан экологиялык ачкычтарды НАК жылы тинейджер бошотуп экендигин көрсөттү.1 НАК жана дары кайталануу деъгээлинде glutamatergic системасынын ортосундагы мамиле тегерегиндеги карап чыгуу борборлору; Бирок, бул НАК жылы тинейджер динамикасы негизинен бир препараттын милдеттүү пайдалануу менен байланышкан, мээнин ичинде өзгөрүүлөрдү ортомчулук экенин айырмалоо үчүн абдан маанилүү болуп саналат. Же болбосо, УАК жылы протоколу динамикасы тукум курут болуп өткөндөн кийин, негизинен, дары-издеп жүрүм-ортомчулук кылат.
ылайык Психикалык бузулуу аныктоо жана статистикалык колдонмо, 4th Edition, Text Revision (DSM-IV-TR), дары-керектөө менен байланышкан кээ бир симптомдору таанып же маанай, тынчсыздануу, көзүмө, күмөндөрдүн жана талма баанын болуп саналат.19 Башка жагынан алганда, зат менен байланышкан маселелерди какканына карабай, зат көз карандылык маанилүү өзгөчөлүгү жеке зат колдонууну улантып жатат, деп көрсөтүү менен, психологиялык, өткөрүүчү жана таанып-билүү белгилери бир топ болуп саналат. Мындан тышкары, бир зат көз карандылык жолу өзүн-өзү башкаруу үлгү менен мүнөздөлөт. Бул сабырдуулукту, чыгарууну, ошондой эле милдеттүү дары-алуу жүрүм-турумун шарт түзө алат.19 DSM-IV-TR боюнча, зат көз карандылык жети негизги критерий менен мүнөздөлөт.19 Критерийи 1 сабырдуулук болуп саналат; ал затты керектүү натыйжаларды алуу үчүн заттын санын арттырууга үчүн зарылдык катары аныкталат.19 Сабырдуулук заттардын ар кандай болууда.
Критерийи 2a алуу болуп саналат. Бул тема боюнча ар дайым жалмап келген бир зат дене көлөмүнүн төмөндөшүнөн кийин ишке ашырылып жатышат билүү же психологиялык concomitants менен начар жүрүм турумдун өзгөрүүсүнүн турат.19 Анткени aversive калгандан кийин болуучу симптомдорду, предмети, оорунун белгилери (критерий 2b) жоюу же азайтуу үчүн мал-мүлкүн жалмап мүмкүн.19 Таштаганга заттар боюнча ар түрдүү.
Criterion 3 милдеттүү зат пайдалануунун үлгүсү болуп саналат. аты башында пландалган ашык убакыт көп санда же узак мезгил ичинде мал-мүлкүн талап кылынышы мүмкүн.19 Criterion 4 азайтуу же банги заттарды пайдаланууну токтоткон кулап баш байланыштуу.19 Мындан тышкары, аты затты алуу, аны жалмап, же мал (критерий 5) таасиринен азайтууга бир топ убакыт бөлө албайт.19 Criterion 6 зат субъекттин жашоонун борбору болуп калды, себеби, коомдук, тааныш, жана жумушка байланыштуу иштерге үчүн субъекттин кылбастан, ошондой эле түшүндүрүүгө болот.19 Акыр-аягы, критерий 7 адам терс кесепеттерге (психологиялык же физикалык) какканына карабай, заттын пайдаланууну улантып жатат.19
Kalivas жана O'Brien ылайык,20 наркомания ооруулары дары күчөтүү жооп үлгүсүнө контролдоо боюнча өзгөртүү деп аныктама берсе болот.20 Мээ схемасында абдан туруктуу дары көздөгөн тиешелүү негизинен НАК үчүн Статистика чейин прогноздук курамына, ошондой эле amygdala жана НАК үчүн Hippocampus чейин кошумча болжолдор, бирок жатат.20 Тактап айтканда, изилдөө amygdala кокаин көздөгөн шарты айынан андай ишке байланышы бар экенин көрсөттү. Ошондой эле Hippocampus электр дем кокаин-издеп жүрүш-калыбына экенин көрсөттү.21,22
Протоколу мээнин негизги жана өтө көп excitatory Нейротрансмиттер болуп саналат. Ал организм жооп жана айлана чөйрөдө жашай берет кичинекей пластикалык жараяндардын аткаруу үчүн негизги болуп саналат.23,24 Бул кичинекей пластикалык жараяндар көп Kalivas ж.б. тарабынан каралып жатат.24 glutamatergic кабылдагыч арачылык кылган кичинекей пластикалык наркомания ооруулары жана levodopa-азгырган dyskinesia, neuropathic кыйналып, шаблон, жана кем акылдыгы алдын-ала болуп, башка оорулардын бир рол ойнойт.23 мээ жана анын жөнгө салуу боюнча протоколу гомеостаз, тиешелүүлүгүнө жараша, айлана-чөйрөнү коргоо үчүн нормалдуу жана нормалдуу эмес жүрүш жасоого байланыштуу.24 глутамат жана тинейджер Мындан тышкары, башка нейротрансмиттер - сыяктуу неадреналин жана серотонин - кокаин-издеп жүрүм-калыбына келтирүү байытып алабыз.25,26
бир дагы уюлдук деёгээлде, көз протоколу таасирлери негизинен НАК деъгээлинде нейрондордун менен глиалдык ара жыйынтыгы болуп саналат.5 Өнөкөт дары алынуучу үлгүлөрү негизинен алдырып, жаман жүрүм-өсүшүнө алып кийин, УАК жылы протоколу гомеостаз таасир Статистика үчүн НАК чейин глутамат бошотуу менен бузулуусуна алып келет.5,27 Тактап айтканда, протоколу гомеостаз абалында бул бузулушу кийинчерээк азайган presynaptic GRM2 жана GRM3 боюнча presynaptic тонунан тонун алып extrasynaptic протоколу байытуу кыскарышына турат.28 presynaptic GRM2 жана GRM3 протоколу presynaptic бошотуу боюнча Тоскоол болуучу таасирлери бар болгондуктан, аз протоколу perisynaptic өтө GRM2 жана GRM3 үстүнөн тон тёмёндёшъ GRM2 жана GRM3 менен Тоскоол болуучу таасир кылууда. Натыйжада, ал PFC-NAC божомолдоо дары-издеп жүрүш учурунда жандандырылган болушат протоколу бошотуу көбөйтүүгө мүмкүндүк берет.14
ДК кайталануучу пайдалануунун натыйжасында presynaptic терминалынан протоколу баскычтарда өзгөртүүлөр postsynaptic терминал AMPA кабылдагыч жанданганын жогорулатуу; Тактап айтканда, бул кокаин өзүн-өзү башкаруу жана чыгарылгандан кийин AMPA кабылдагычы менен, анын GluA1 бети мааниде, демек, УАК пост-синапстардын терминалы бөгөт жогорулатуу көрсөтүлдү.6,7 Мындан тышкары, дагы бир байланыштуу изилдөө15 кокаин калыбына келтирүү GluA1 камтыган AMPA кабылдагычтар "транспорттук adeno байланышкан илдет 10-GluA1-C99 багыты куюуга тарабынан начар болгон төмөндөө болду. кокаин калыбына келтирүү NAcs жылы GluA1 камтыган AMPA кабылдагыч клетка-беттик билдирүү жогорулашы менен байланыштуу, анткени, анда кокаин калыбына 10-GluA1-C99 багыттуу adeno байланышкан тумоосу менен каршылашуудан таасир баанын түшүүсү менен түшүндүрүүгө болот AMPA кабылдагыч GluA1 камтыган транспорт менен.15
Кокаин калыбына келтирүү тинейджер түрү 1 кабылдагыч менен байланышта (D1) NAcs жылы -dependent өсүп, CaMKII Thr286 жана GluA1 көбөйөт Ser831 боюнча phosphorylated боюнча phosphorylated (белгилүү CaMKII phosphorylation сайттан), GluA1-камтыган сөөктөрүндө AMPA кабылдагыч клетка-беттик билдирүү көтөрүлүүсүнө кошумча.
Дагы бир ушундай изилдөө протоколу кабылдагыч agonist куюунун экенин, AMPA, УАК жасалма кокаин кайра калыбына келтирилген; бирине, AMPA сезгич окуянын 6-Cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-Дион сайынуу жолу кайрадан тосушту.29
Drug айынан AMPA сезгич пластикалык НАК аябай изилденген.30,31 НАК негизги иш AMPA сезгич калктын исламчыл протоколу кабылдагычтар 1 жана 2 (GluA1A2) турат; курамдык протоколу кабылдагычтар 2 жана 3 (GluA2A3) калкы да бар.32 Башка жагынан алып караганда, исламчыл жана калкы 4 (GluA4) кабылдагычтар протоколу өтө аз.32 Бул НАК жылы AMPA кабылдагычтар "берүү линияларынын өзгөчө GluA1A2 калкы тарабынан салынат, ал эми GluA2A3 жана GluA1A3 эле сезгич берүү маанилүү ролду ойнойт, ал тургай, кокаин өз алдынча башкаруу GluA3 бетиндеги сөздөр өзгөртө алат деп эсептелет.6,33 Айрым НАК жана бул региондордо кийинки анормалдуу жөндөмүнөн түшүнө билиши нормалдуу мээнин көз карандылык менен байланышкан башка мээ аймактарында AMPA сезгич курамдык курамын түшүндүрүү зарылдыгын белгилеп жатышат.32
бойго жеткен келемиштер, ал узакка созулган кокаин өз алдынча башкаруунун чыгып кеткенден кийин, CP-AMPARs курамдык бөлүгү пайда GluA2 жетишпеген бар НАК экенин көрсөтүп турат; Бул CP-AMPARs тосмолоо келемиштер менен кал-жасалма самаган incubating эркбилдирүүсүнө азайтат.6,8 Етту да кокаин башкаруу тобокелин NAcs структурасынан көз каранды байкалган CP-AMPARs Бул көбөйтүү; кокаин бир noncontingent дарылоо келемиштей менен жүргүзүлөт, анда, CP-AMPARs саны көбөйгөн жок.8 Бул CP-AMPA сезгич түзүү дары келген дары-катнаш жана алып коюу да схемалары менен салмактуу болот окшойт.
изилдөө дагы бир сап BDNF менен азгырган НАК AMPA кабылдагыч менен көбөйөт көрсөттү.9 Тактап айтканда, BDNF мунун етту-жылы - бирок келемиштер NAcs эмес, - тез (30 мүнөт) GluA1 беттик сөз белок синтези жана көпшөк сезгич Креатинкиназа-каранды механизмдер аркылуу көбөйөт.9 Бирок, бул таасир убактылуу болуп саналат жана эч кандай өзгөрүүлөр кийин байкалат.9 Бул кокаин алууда, ички BDNF жылы бийиктикте, УАК көбөйтүлгөн AMPA сезгич берүү жана BDNF келемиштер менен кокаин алууну байытып турган аркылуу мүмкүн механизм ортосундагы мүмкүн болгон байланышты билдирет.
Мындан тышкары, өнөкөт стимулдаштыруучу керектөө dendritic бутактануу жана омурткасы тыгыздыгы өзгөрүүлөргө алып келет, ошондой эле сыйлык менен байланышкан мээ аймактарында BDNF көлөмүн өрчүндөйт.34,35 BDNF жана анын кабылдагычы шарттуу өчүрүүлөрдүн моделдерин пайдалануу менен ар кандай изилдөөлөр бир карап, Тирозин B (TrkB), иштеп чыгуу жана бойго жеткен этабында омурткасы жыштыгын жана омуртка колдоо өзгөрүүлөргө өз актуалдуулугун колдоп келет.10 Мындан тышкары, кохлеардык маданият изилдөөлөр жеке dendritic тикенектен белок синтези көз каранды кенейтүү боюнча BDNF ролун колдойт.11 Бул BDNF жолду омурткасы тыгыздыгы жана dendritic козгоочу керектөө менен байланышкан бутактуу өзгөртүүлөрдү өбөлгө болушу мүмкүн деп божомолдоду. Бирок, дары сууларды кийин НАК жылы түркүмдөрүнүн өзгөртүүлөр жөнүндө BDNF жолуна түз арачылык чалгындоо, андан ары изилдөө жүргүзүү зарыл. BDNF көз карандылыктан байланыштуу мээ аймактарында башкаруу (ventral tegmental аянты же УАК) Locomotion, кокаин умтулган, кокаин өз алдынча башкаруу органдары, ошондой эле андай болуп көз карандылык менен байланышкан жүрүш-жыштыгын жогорулатат; бирине, BDNF төмөндөшү карама-каршы жүрүм-турум менен тыгыз байланышкан.36-39
Дагы бир кызыктуу изилдөө12 НАК деъгээлинде extrasynaptic кабыкчасындагы салыштырмалуу кичинекей эле AMPA кабылдагыч исламчыл бөлүштүрүүнү түшүндүрүп келет. Тактап айтканда, GluA1 белок Креатинкиназа A (айымдарга) сайттын (S) 845 жогорку extrasynaptic кабыкчасындагы айтылат боюнча phosphorylated. Мындан тышкары, лабораториялык изилдөөлөр боюнча, синапс салып GluA1 камтыган AMPA кабылдагыч динамикалык кусадар эки этабы болот. биринчи баскычы extrasynaptic бетине AMPA кабылдагычтарга GluA1 камтыган киргизүү турат, эми айымдарга тарабынан серин 1 боюнча GluA845 боюнча phosphorylation негизинен көмөктөштү. Экинчи этап GluA1-камтыган кичинекей кабыкча бетине AMPA кабылдагычтарга кийинки көчүрүүгө жатат жана N-метил-D-Жатакхана-акыбалын (NMDA) кабылдагыч арачылык кылат.31,40 синапс менен extrasynapses чейин киргизүү Бул механизм айымдарга жана NMDA арачылык кылган, ал эми кээ бир жазуучулар белгилегендей эле, ошондой эле башка мээ аймактарда жакшы байкалат.31,41-44 Мисалы, extrasynapses менен CP-AMPARs турукташтыруу Ser845 GluA1 күнү айымдарга phosphorylation арачылык кылган деп Hippocampus табылды; Анда sextended кокаин өз алдынча башкаруу көпкө чыгып кеткенден кийин НАК жылы CP-AMPARs өсүшү айымдарга phosphorylation эле механизм арачылык кылган деген божомол бар.6,45-47 Мындайча айтканда, бир изилдөө бул идеяны колдоп, кокаин узак чыгарылгандан кийин НАК extrasynapses менен phosphorylated S845 GluA1 баскычтарда көбөйтүүнү билдирди.13
Transmembrane AMPA кабылдагыч ченемдик белоктор (желдеп учпаш үчүн) протоколу жакындыгын, канал касиеттерин жана AMPA сезгич сатууга жөнгө белоктордун бир тобу болуп саналат.48 НАК деъгээлинде, желдеп учпаш үчүн ролу Ferrario ж.б. иши менен түшүндүрүп келет;12 Тактап айтканда, бул иш желдеп учпаш үчүн γ-2 негизинен extrasynaptic кабыкчасындагы жайгашкан, ал эми желдеп учпаш үчүн γ-4, кичинекей кабыкчасындагы байытылган экендигин көрсөттү.12 Бул extrasynaptic AMPA кабылдагыч аркылуу салыштырмалуу көп ион агымы болот.12 extrasynaptic AMPA кабылдагыч аркылуу ири ион агымы (желдеп учпаш үчүн γ-4) синапстардын AMPA кабылдагыч салыштырганда (желдеп учпаш үчүн γ-2) желдеп учпаш үчүн γ-4 γ-2 желдеп учпаш үчүн салыштырмалуу AMPA кабылдагыч берүү кыйла сергек күчөтүүнү, себеби түшүндүрүлөт .48
Дагы бир изилдөөнүн AMPA келемиштер бирдиктүү жана бир нече жолу кокаин сайма ортосундагы кабылдагыч беттик билдирүү айырмачылыктарды табылган. кокаин бир ийне 24 саат AMPA сезгич бетиндеги сөздөрдү жогорулатат, ал эми 2 саат эмес.49 Башка жагынан алып караганда, жер бетиндеги AMPA кабылдагычтар кокаин маа- чыгып кийин, бирок кийин маселе кийин курчутулат келемиштер 24 саат тёмёндёгён.49 Мындан тышкары, бул изилдөө D2 кабылдагычтар тандап agonism quinpirole intraperitoneal (IP) аркылуу НАК жылы AMPA кабылдагычтардын бети сөз кыскарган деп табылган; Бирок, D1 кабылдагычтар "тандалма agonism Жылкыда SKF-81297 жана аралаш D аркылуу1+D2 Жылкыда apomorphine аркылуу agonism НАК боюнча клеткадагы көлчүктөргө бетинен GluA1 жана GluA2 тартууга шарт түзө алган эмес.49
AMPA кабылдагыч боюнча негизги карап чыгуу жана НАК бетин ачууга, алып коюу мөөнөтү, кырылып окутуу бар, же андан да бар учуру сыяктуу кокаин башкаруу кийин НАК жылы AMPA кабылдагычтар "берилишиндеги өзгөртүүлөр, ар кандай себептерден көз каранды экенин баса белгиледи ачкычтарды кокаин менен жупташкан.31 Бул НАК жылы AMPA кабылдагычтар "берилишиндеги өзгөртүүлөр да мурунку кокаин таасир алуу жана таасир учуру көз каранды экенин айкын көрүнүп турат. Мындан тышкары, бул сын-бул кокаин methamphetamines НАК деъгээлинде AMPA сезгич пластикалык боюнча ошол эле натыйжасына ээ кекирейген жок зарылдыгын аяктады.31
НАК өзөгү же сөөктөрүндө GluA2 AMPA кабылдагычтар да кокаин издеген жүрүм-турум бир кокаин-башыма кайрадан ортомчу.50 Тактап айтканда, бир изилдөө Famous ж.б.50 AMPA / етту-жылы 6-Cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-достар менен kainate кабылдагычы же NAcs келемиштер менен ттък курсту кыскарган кокаин-башыма кайра калыбына келтирилген дозада антогонизми деп билдирди. Ошондой эле, бир эле изилдөөнүн GluA2 етту полипептиддин Pep2-EVKI талаага сатуу бузулушу же NAcs дары-издеп жүрүш кайрадан кокаин айынан начарлагандыгынын деп табылган.50
Андан тышкары, изилдөө51 postsynaptic терминалынын деъгээлинде metabotropic протоколу кабылдагыч 5 (GRM5) кокаин күчөтүү жана калыбына катышат деп билдирди.51 Тактап айтканда, GRM5 душманын куюунун, 2-метил-6- (phenylethynyl) пиридиндин касиеттери (MPEP) (1 мкг / 0.5 μL), NAcs салып кокаин дары көздөгөн кайрадан айынан Азгырык шилтемелерди жокко чыгарат.51 ((3 метил-2 thiazol-1,3-ил) ethynyl) пиридиндин (MTEP) кокаин Азгырык шилтемелерди сайынуу аркылуу алынган intraperitoneally, кокаин умтулуунун дозасын ттък курсту аттенюатор калыбына келтирүү, башкарган - бул изилдөө да MPEP жана 4 деп билдирди.51
Бул глутамат тышкары, УАК жылы тинейджер өлчөмүн көбөйтүү, ошондой эле кайталануу мал моделине негизделген кокаин көздөгөн, тиешелүү деп таанылат. Эки нейротрансмиттер - протоколу жана тинейджер - эмделип, өз алдынча түзө алат.15 Мындан тышкары, бир көрктүү изилдөө Андерсон ж.б.15 НАК эки Нейротрансмиттер ортосундагы өз ара CaMKII арачылык кылган деп айта баштады. Тактап айтканда, бул изилдөө кокаин калыбына келтирүү D жогорулашы менен байланыштуу экенин көрсөттү1НАК жылы тинейджер сезгич дем сөздөр, ал эми андан кийин, CaMKII менен NAcs жогорулоосу Thr286 боюнча phosphorylated жана L түрү Ca2+ канал жандандыруу; амалкөйлүк, CaMKII жана L-түрү Ca2+ канал Ser1 боюнча GluA1 phosphorylation аркылуу сөөктөрүндө GluA831 AMPA кабылдагыч клетка-бетиндеги сөздөрдү көбөйдү (а CaMKII phosphorylation Максаттуу сайт).15
Башка изилдөөлөр атаандаштык душманын боюнча NMDA куюуга менен антагонизм көрсөттү, AP5, же болуп етту же NAcs кокаин-издеп жүрүм-калыбына келтирүү азгыра алган кирген; Бирок, AP5 антагонизм өзөгү салыштырганда сөөктөрүндө күчтүү таасири бар.52 Кошумча изилдөө29 Окшош материалдар табылган - НАК жылы NMDA кабылдагычтын антагонизм ттък курсту кокаин мусулман калыбына дозада деп; Бирок, дагы бир изилдөө53 NMDA кабылдагыч душманын бир microinfusion, КТБ, УАК кокаин-жасалма дары-издеп таасир этиши эмес, кирген деп билдирди.29,53
билип тургандай, кокаин калыбына чажыт-жылдын AMPA, GRM жана NMDA кабылдагыч ролу татаал болуп саналат. Айрым да кокаин кабыл алынуу менен AMPA жана NMDA кабылдагыч кесепеттерин каршы кабарлашты.53
синтези менен кайталануучу кокаин-издеп жүрүш жана жергиликтүү өз алдынча башкаруу натыйжасында, УАК тарабынан extrasynapses жөнүндө протоколу, анын өлчөмүн гомеостаз кийинки өзгөртүүлөр бар, ошого жараша кайра калыбына учурунда глутамат ашыкча релиз жана кичинекей толуп бар.5 Глиалдык клеткалары да айтып калыбына келтирүү көрүнүш боюнча тиешелүү ролду ойнойт, жана протоколу пластикалык алардын ролу кийинки бөлүмдө кененирээк талкууланат.
glutamatergic пластикалык менен глиалдык ролу
көз менен глиалдык клеткалардагы ролу кандай жазуучуларынын таанылды.14,54,55 Дүүлүгүү негизинен көз карандылыкты жүрүш-таасир, уюлдук жана печкаларда глутамат чыгарууну көзөмөлдөө глиалдык клеткалар. Бирок, аз дары-жылы microglia жана oligodendrocytes ролу жөнүндө белгилүү. Дүүлүгүү сезими кыйла этил жана кыянаттык менен башка дары таасир тийгизет.
Изилдөөлөр xCT жана бийик-туугандык GLT-1 NAC жылы протоколу баскычтарында тейлөө боюнча негизги ролду ойнойт деп көрсөттү.28,56,57 xCT негизинен глиалдык клеткалардагы айтылат.4,5 Мээдеги протоколу өздөштүрүү көпчүлүк жооптуу GLT-1, негизинен глиалдык клеткалардагы айтылат.3
НАК деёгээлде, дары өзүн-өзү башкаруу жана жок болуп кетүү кийин байкалган протоколу деңгээл өзгөртүүлөр бузулушуна менен түшүндүрүлөт же глиалдык xCT эркбилдирүүсүнө жабыр тартат.24,28,56 Cysteine өздөштүрүү үчүн глутамат боюнча 1 stoichiometric бошотууну: xCT бир 1 көмөктөшөт.58 Изилдөө 2 кийин xCT төмөндөтүү белок кокаин же никотинге өз алдынча башкаруу жума 3 деп божомолдоого болот.56 Кадимки шарттарда xCT глутамат туруктуу perisynaptic өлчөмдө колдоо; протоколу протоколу presynaptic бошотуу боюнча Тоскоол болуучу таасир этет GRM2 жана GRM3 тарабынан аныкталды.14 Бирок, дары ошонун ичинде, xCT сапаты төмөн болуп саналат, жана протоколу perisynaptic сапаты төмөндөйт.14 протоколу баскычтарда Бул тёмёндёё GRM2 жана GRM3 үстүнөн glutamatergic үн кыскартууну алдыруучу, ал кийин GRM2 жана GRM3 менен Тоскоол болуучу таасир бошотот; натыйжада, ал дары-издөө жүрүш учурунда протоколу presynaptic бошотуу боюнча көбөйтүүгө мүмкүнчүлүк берет.14
NAC glutathione синтезделишинде камсыз кылган амино-кислота Cysteine prodrug болуп саналат. кемирүүчүлөрдүн-жылы, УАК системалык башкаруу протоколу камсыздандырууну калыбына келтирүү менен Кокаин менен героин-башыма Кайра кабыл алууга мүмкүнчүлүк берген жок.59,60 (S) -4-carboxyphenylglycine, бир xCT ингибиторун, материалдары дары кабыл алынуу менен УАК таасирлери xCT арачылык экенин далилдеп, УАК салып чакан сайгандан кийин дары кабыл алынуу менен УАК таасирлери.61 glutamatergic кичинекей берүү боюнча УАК таасири да extrasynaptic GRMs дем системалуу xCT аркылуу протоколу боштондукка аркылуу кыйыр түрдө болушу мүмкүн.5 GRM2 жана GRM3 жана ингибиторлору калыбына УАК таасири presynaptic топ II кабылдагычтар боюнча таасиринен улам болуп саналат деп эсептейт, кокаин-башыма кайрадан алаксыта УАК дараметин бөгөт.62 калыбына УАК таасири эмес, postsynaptic терминал кабылдагычтар же глиалдык кабылдагыч караганда, presynaptic GRM2 жана GRM3 турат.5
Глиалдык GLT-1 да нейрондордун excitotoxicity жана сезгич кошулуу кинетикасын чектөө, клетка сыртындагы мейкиндигинде глутамат деёгээлден контролдукту сактап калууга жардам берет.5,63 GLT-1 протоколу өлчөмдө таасир этет, ал xCT тартып glutamatergic extrasynaptic бошотулушун modulates. Plus, GLT-1 perisynaptic космостон протоколу жок; Ушундай жол менен, ал preextrasynaptic жана postextrasynaptic GRMs ишке үстүнөн эки көзөмөл турат. Preextrasynaptic GRMs глутамат боюнча presynaptic бошотулушун байытып жана postextrasynaptic GRMs кичинекей пластикасын байытып.5 наркомания ооруулары менен GLT-1 актуалдуулугу никотин же кокаин өз алдынча башкаруу кийин етту-жылы GLT-1 downregulation отчеттук изилдөөлөр көрсөтүп келатат.57,58,64 Мындан тышкары, Боррелия дарылоо өзүн-өзү башкаруу кокаин окуудан өтүштү келемиштер етту-жылы GLT-1 денгээлин калыбына жана кокаин умтулуунун cue- жана кокаин айынан кайрадан үзгүлтүккө учураткан.58
Бул нейроглия дары кабыл алынуу учурунда НАК кичинекей глутамат бийик баскычтарында негизги ролду ойной тургандыгын көрүүгө болот. GLIA менен xCT жана GLT-1 ченемдерин кыскаруусу байкалган, анткени кайра кабыл алынуу менен глиалдык таасирлер чейинки кичинекей терминалдан глутамат массалык бошотуу көмөк турат. Анткени GLIA жылы GLT-1 өлчөмүн төмөндөтүү postsynaptic клетка сыртындагы мейкиндигинде протоколу бир жагынан жол-жоболоштуруу азайышына байланыштуу кабыл алынуу менен GLIA дагы бир таасири.
наркомания ооруулары жараяндардын апоптоздун жана neurogenesis байланыштуу өзгөрүүлөрдүн салымы
Адам жана жаныбар изилдөөлөр кокаин кыянаттык апоптоздун, клетка өлүмүнө жана митохондриялык иштеши менен байланышкан долбоорлоо жана ген сөз өзгөртүүлөрдү-тайымдарга ээ сунуштайбыз.65,66 Кокаин, ошондой эле маданият клеткаларынын мээнин өрчүү изилдөөлөрдүн негизинде, мээдеги апоптоз алдыруучу; Бирок, эч кандай далил кокаин тайымдарга жеткен мээ апоптоздун тиешелүү өзгөрүүлөрдү белгиленген деп табылды.67 Тактап айтканда, жакында изилдөө67 адамдын жана чычкан кокаин көз мээ кабыгында да таандык жана ички apoptotic жолдору ишке жетишсиздигин көрсөттү. кокаин илдетин мээдеги, FS7-байланышкан клетка бетиндеги антиген (FAS) кабылдагычтын кыскартуулар, арага-байланыштуу өлүм домен (FADD) адаптер жана митохондриялык ойлонолу с табылган жок. Бул өзгөрүүлөр nonapoptotic (neuroplastic өзгөртүүлөр) белгилери болуп саналат. Бирок, өзөктүк поли бузулуусуна өсүшү (ADP-рибоз) полимераз 1 - апоптоз байланышкан клеткалардын өлүшүнүн мүмкүн болгон далили67 - табылды. Ушу сыяктуу ачылыштар кокаин каранды адамдар болгон келемиштер мээ кабыгында табылган; атап айтканда, кабылган-FADD сезгич комплексинин өзгөрүүлөрдүн жоктугу, митохондриялык ойлонолу ш, caspase-3 / чогултканда, апоптоз-кылдыра турган жагдайын жана полиметалл (ADP-рибоз) полимераз 1 жиги байкалган. Бирок, өнөкөт кокаин жана орозо дуушар келемиштер менен, тинейджер жана үзгүлтүксүз аденозин monophosphate боюнча кыскартылган түрүндө (САМР) жөнгө протеин (Т-DARPP) көбөйүшү мээ кабыгында табылган.67
Дагы бир чычкан изилдөө neurogenesis кокаин айынан коюлтулган жер артыкчылык билдирүү үчүн зарыл эмес, деп эсептейт.68 Бул изилдөө каптал карынча жана dentate gyrus менен прабабушки клетка таралышына азайтат мээ X-нурлануунун, кийин, кокаин айынан коюлтулган жер артыкчылык билдириш айырмачылыктар табылган жок экендигин көрсөттү.68
орто бадал нейрондордо пластикалык өзгөртүүлөр ортосундагы байланыш (МСН), омурткасы Саясат жана glutamatergic кабылдагыч
dendritic тикенектен микроорганизмдер, негизинен, жайылтуу же monomeric тоголок актин боюнча жарыш токтотууга себеп ортосунда өз ара көз каранды. Ал кокаин жана Morphine актин жарыш таасир аркылуу өнөкөт noncontingent кокаин (же Morphine) иш чыгарылгандан кийин dendritic үрөйүн грамматикасынын өзгөртүүлөрдү түзө алат деп көрсөтүп жатат.67,69 алып коюу жана андан кийинки курч кокаин башкаруу менен Өнөкөт кокаин таасирленүү, өлчөмү, омуртка башчысы билдирүүгө экинчи баскычы менен эки этап өзгөртүү жараянын омурткасына башчысы диаметри баштапкы жогорулатуу турган (сайган 45 мүнөт), алдыруучу (120 мүнөт). баштапкы этапта, омурткам F-актин жайгашуусу жана AMPA кабылдагычтардын жогору өсүшү бар; Экинчи жагынан, экинчи этабына, F-актин жипчелери менен бөлүшкүбүз бириндетүү жана үрөйүн менен AMPA кабылдагыч сөз кыскартуу болуп саналат.15,33,70 Мындан тышкары, ал кошуу үчүн маанилүү, - кокаин башкаруу 24 сааттан кийин (өнөкөт noncontingent парадигма) - GluA1 курамдык бети сөз бетиндеги AMPA кабылдагыч алгачкы тез өсүшү айырмаланып турат, азайтылат.15,33
дагы молекулярдык деёгээлде, актин filamentous актин Ысытуу бир акырына карата жеке тоголок актин менен depolymerized жана лампаларынын экинчи четине салып актин мономерлердин киргизүү менен узартылган турган мезгили жараянын көтөрөт.71 Изилдөөлөр кокаин жана Morphine чакыртып менен актин цикл динамикалуу байытып механизмин көрсөттү.69 Тактап айтканда, кокаин чыгып кеткенден кийин, LIM киназ кыскарышын бар, cofilin актин жипчелери кураштырууну көзөмөлдөйт бир актин-милдеттүү белок менен иштен киназ.69,72 Андан кийин, өнөкөт кокаин башкаруу кийин, cofilin LIM киназ жылдын Тоскоол болуучу бийлигинен бошотулуп, ал жеке мономерлердин менен актин жипчелери кураштырууну көмөк алат. Азыр, актин бутактарын актин мономерлердин башын бириктирип жана пайда болушу үчүн, ал кокаин аркылуу Эна жана vasodilator-сигнал белок (VASP) белоктордун мурунку phosphorylation зарыл.73 Ena жана VASP белоктор fibroblast эмгек жана аксон жетекчилик сыяктуу актин негизделген жараяндарга катышкан алынган актин-ченемдик белоктордун бир тобу болуп саналат. Тактап айтканда, Ena жана VASP белоктор актин жипчелери тикенектүү учу менен байланышуу жана ысытуу-, сугаруу, жараяндарды туруу.73 Ал кокаин да тескери таасир бар экенин көрсөтүш үчүн зарыл (бутактуу бир ажыратуу) актин байланыштуу белоктун 3 (Arp 3) азайышына арачылыгы аркасында экенин жана камеранын актин-милдеттүү белок phosphorylation көбөйүшү (тарабынан cortactin) - бутактуу түрткөнүн cofilin дараметин тоскоол болгон да.74 Андан кийин, кокаин бутактуу аракеттерине каршы келет, анткени, ал Эна жана VASP менен phosphorylation аркылуу алынган бутактуу менен Тренер таасирлери Arp 3 тыюу салуу жана cortactin менен phosphorylation менен коштолот жайгашуусу боюнча Тоскоол болуучу кесепеттерин ашып деп болжолдонот.73
ар кандай ыкмаларды киргизүү
башка жазуучулар7,75-77 кокаин башкаруу менен азгырган НАК деъгээлинде glutamatergic neuroadaptations жөнүндө негизги теорияларын бириктирүү аракет кылышкан. Бул кичинекей AMPA сезгич баскычтарда, клетка сыртындагы nonsynaptic протоколу баскычтарда өзгөртүүлөрдү жана MSN ички кабыкча жандануусу өзгөртүүлөрдү өзгөрүүлөрдү камтыйт.7,75-77 Андан тышкары, мындан ары да изилдөө НАК үчүн presynaptic ресурстарды өзгөртүүлөр изилдөө мүмкүн деп божомолдошот.75
Маанилүү алып-үй кабар жогорку кокаин ичүү CP-AMPARs пайда алып келиши мүмкүн, ошондой эле синапс өз киргизүү, ошондой эле CP-AMPARs бул жогорулатуу протоколу этаптары нормалуу болсо да туруштук бере алышат. Бул шарт presynaptic протоколу чыгарууну өз алдынча кийинки кокаин сордуруу postsynaptic терминал жооп, күчөтүшү ыктымал.75 Андан кийин, postsynaptic терминал жооп НАК MSNs жылы extrasynaptic протоколу баскычтарында алынган presynaptic бошотуу боюнча жайылтуу болуп саналат (Kalivas "гипотезасы) жана AMPA кабылдагыч менен баскычтарда өсүшү (CP-AMPARs; Wolf тобу табылгалары).6,14 Бул Beyond, MSN жооп үчүнчү буйруйт себеп кокаин алуу кесепетинен ички кабыкча жандануусу төмөндөшү болуп саналат; Na азайышына бул төмөндөө+ жана Ca2+ өткөргүчтүк жана K көбөйтүүдөн+ өткөргүчтүк.76,78-80 Маанилүү нерсе ички жандануусу бул төмөндөшү гомеостатикалык синапс-айдаган кабыкча пластикалык жана белок киназ жана phosphatase каскаддарынын өзгөртүүлөрдү орто турат.79,81 гомеостатикалык синапс-кууп кабыкча пластикалык гомеостатикалык пластикалык роман түрү болуп саналат жана андан кийинки NMDA кабылдагычтар "берилишиндеги өзгөрүүлөр туруктуу ажырагыс жандануусу менен толуктоочу өзгөрүүлөр турат; Тактап айтканда, ал SK-түрү Ca билдирет2+-activated K+ Каналы. MSN үчүн excitatory салымдар бийик болсо, гомеостатикалык синапс-кууп кабыкча пластикалык hyperpolarization дараметин кийин арачылык SK каналдын силикон негиз түзөт.
ички жандануусу жана кокаин жүрүш оригиналдары төмөндөтүү ортосундагы мамилелер чычкандар бир изилдөө тарабынан колдоого алынган K overexpressing+ бир кокаин шек (маа-) үчүн көбөйгөн Locomotion жооп белгиленет канал курамдык Kir2.1.82 Kir2.1 бир жетине каталарды K саналат+ ал эксперименттер overexpressed жатканда канал курамдык бөлүгү ишенимдүү бир нече ар кандай нейрондордун клетка түрлөрүн жандануусу ындыныбыз өчүшү.82 Андан тышкары, дагы бир изилдөө77 MSN-ички жандануусу жоктугуна салыштырмалуу жогору менен келемиш штаммдарды салыштырып, жогорку даражалуу тобуна салыштырмалуу төмөн жандануусу штамм күчөтүлгөн кокаин өзүн-өзү башкаруу жана буту-жооп белгиленет менен чычкандар көрсөттү. Башка жагынан алып караганда, өнөкөт дары таасир да НАК менен белги айымдарга САМР жолуна жана өсүшүнө байланышкан.83,84 НАК Бул neuroadaptations MSN менен electrophysiological касиеттерин таасир этет; Тактап айтканда, САМР жолуна баары көбөйүшү, ал эми айымдарга белги ион каналдары боюнча айымдарга түздөн-түз таасирин аркылуу MSN жандануусу азайтат.82 Бирок, лагерь жана айымдарга САМР жооп элемент-милдеттүү белок жаратууга (CREB) УАК, жандануусу бул төмөндөө баллга кийинки түшүүсү менен.82
Бул MSN жандануусу төмөндөшү-бирине карама-каршы көрүнүшү мүмкүн кокаин көздөгөн жана маа- өсүшүнө алып келди деп эсептейт. Бул үчүн мүмкүн болгон комплекстүү түшүндүрмө MSN ички жандануусу төмөндөшү кокаин байланыштуу сигналдар үчүн сигнал-а-чуу катышы баштады болуп саналат.85 Андан кийин, кокаин алууда тарабынан MSN ички жандануусу бул кыскарышы табигый пайдалуу сигналга карата төмөнкү жүрүм-турумдук жооп түшүндүрүп бере алган жок, (стимул эмес кокаин менен байланышкан) жана бул стимул жөнөкөй excitatory салымын кошууга негиз түзөт.85 Ошондой эле, кокаин алууда тарабынан MSN ички жандануусу Бул азайышы да кокаин жана ага тиешелүү сигналга жакшыртылган жүрүш-жооп (күчтүү excitatory ресурстар менен байланышкан) түшүндүрүп бере алган жок.85 Башка тарабынан дагы бир себеби кокаин алуу учурунда жандануусу тёмёндёшъ кокаин жана кокаин тиешелүү сигналга жооп казып үчүн жооптуу кичинекей AMPA сезгич катмарын боюнча эл күчөтүүнү,-тайымдарга ээ болууга болот.82
Адам кыйынчылыктарга протоколу пластикалык негизинде дары учурдагы абалы
дары көз карандылыкты дарылоо үчүн кээ бир жазуучулар арасында протоколу негизделген дарылоо жакында актуалдуулугун белгилеп жатышат.86,87 глутамат пластикасын кайталануу жана пилоттук клиникалык сыноолорго клиникага моделдер чалгындалган жатат; Kalivas жана Volkow2 сунуш кылынган мамиле presynaptic терминалында, пост-синапстардын терминалында, жана глиалдык механизмдерин киргизүү кокаин көз карандылыкты дарылоодон керек. Мисалы, буга чейин айтылгандай, xCT өнөкөт дары колдонуу кийин өзгөрүп, ал эми дары-дармекке бул белок изилдөө аракети адегенде ийгиликтерге ээ болгон. NAC бир амино-кислота Cysteine prodrug болуп xCT жана GLT-1 көлөмүн көбөйтөт жана glutathione синтезделишинде өбөлгө түзөт.5,61 NAC Клиникага чейинки жана клиникалык изилдөөлөр боюнча дары-дармек жасап жоюу үчүн сынап жатат. кайталануу бир грызун өз алдынча башкаруу модели боюнча, NAC системалык башкаруу протоколу камсыздандырууну калыбына келтирүү менен Кокаин менен героин-башыма Кайра кабыл алууга мүмкүнчүлүк берген жок.59,60 Мындан тышкары, өнөкөт NAC башкаруу төмөнкү героин өз алдынча башкаруу дарылоо таштоонун 6 жумадан кийин калыбына келтирүү тоскоол боло албайт.59,60
Бирок, УАК менен клиникалык сыноолор менен тескери жыйынтыктарды көрсөттү. Drug Abuse онлайн отчету боюнча саламаттык сактоо-улуттук институтунун АКШ Улуттук, ЖОЖдор (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy) NAC дары эмделип, алдын алуу гана чекте натыйжалуулугун бар экени айтылат. Башка жагынан алганда, башка изилдөөлөр дары иши ураган боюнча УАК тарабынан салуучу таасирин ырайым. Тактап айтканда, изилдөө NAC кокаин сайган дары каалоосун төмөндөйт деп билдирди.88 дарылоо алдында сабактар жума секстен болсо, бир эки сокур изилдөө NAC (1,200 мг же 2,400 мг) деп ырастайт кокаин кайталануу төмөндөтүү үчүн Жара алда канча жогору.89 Мындан тышкары, адам иштетүүчү изилдөөлөр NAC кокаин көз каранды мээлеринде протоколу көлөмүн өзгөртүү мүмкүнчүлүгү бар экендигин тастыктап турат.90,91 Бул NAC протоколу көлөмүн өзгөртүү менен кокаин адатым азайтышы мүмкүн мүмкүнчүлүгүн ачат. Тактап айтканда, бир голландиялык изилдөө90 NAC кокаин көз каранды бейтаптарды протоколу камсыздандырууну калыбына келтирет деп билдирди. Андан ары изилдөө дары жасап дарылоодо УАК пайдаланууну бекемдөө үчүн пайдалуу болмок.90 Дагы бир сүрөт иштетүүчү тергөө (магниттик-резонанстык спектроскопиялык) кокаин көз карандылардын УАК уникалдуу башкаруу кийин өтүү cingulate кабында протоколу өлчөмүн кыскартуу бар экенин билдирет.91
Modafinil, бир Alpha-adrenergic / протоколу agonist, протоколу Модулатион негизделген кокаин көз карандылык, дагы бир келечектүү дарылоо болуп саналат; клиникалык сыноолор айрым ийгиликтерди көрсөттү.92,93 Ошентсе да, анын жатуучу механизми толугу менен эмес, глутамат жана муктаж эмес, ар кандай нейротрансмиттерлер нэргизми (тинейджер, глутамат, гамма гормондор кислотасы [Гебада], норадреналин жана hypocretin / orexin системасы) менен түшүндүрүүгө болот; иш-аракеттер, анын механизми так түшүнүп алышыбыз керек.93 Modafinil УАК сыяктуу иш-аракеттер бир механизм бар; ал presynaptic GRM2 жана GRM3 боюнча glutamatergic үн менен көбөйтүүнү нерсени кылдыра турган, глутамат менен клетка сыртындагы көбөйтүүчү таасирге ээ.94 Буга чейин айтылгандай, GRM2 жана GRM3 PFC-NAC божомолдоо дары-издеп жүрүш учурунда жандандырылган кийин протоколу релизинде presynaptic протоколу бошотуу боюнча кыскарышы Тоскоол болуучу таасирлери бар эле.14 modafinil-кыскартуу кокаин калыбына натыйжалуулугу ар кандай изилдөөлөр тарабынан колдоого алынган.94-96
Topiramate Gaba жана протоколу neurotransmissions өз салуучу таасиринин негизинде көндүм алдын алуу үчүн дагы бир сонун дары болуп саналат.97 Тактап айтканда, УАК деъгээлинде, ал topiramate блоктор AMPA / kainate кабылдагычтарга көрсөтүлгөн жана келемиштер менен кокаин адатым тоскоолдук болуп калды.29 Бул кокаин же протоколу кабылдагыч agonist куюунун, AMPA, УАК салып калыбына келтирүү алдыруучу, себеби түшүндүрүлөт; Анда, УАК блокторуна topiramate менен AMPA кабылдагычтын антагонизм калыбына келтирүү.29 Клиникалык изилдөө да topiramate дарылоо кийин кокаин көз карандылыкты төмөндөтүү колдоого алышты.98
Acamprosate алкоголдук көз карандылыкты дарылоо боюнча АКШнын азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы тарабынан бекитилген бир дары болуп саналат. Бул иш-аракет acamprosate механизми NMDA кабылдагычтарга же GRM5 кыжырдантып менен glutamatergic обон азайтуу таянат деп болжолдоп жатат.99 Ошентсе да, протоколу кабылдагыч боюнча acamprosate таасири NMDA сезгич ишин эс көз каранды болушу мүмкүн; Ошондуктан, acamprosate жакшы бир NMDA жарым-жартылай agonist катары каралышы мүмкүн.99 адам Алкоголдук иши ураган боюнча acamprosate таасири сыйышпас келет; кээ бир жазуучулар азайган, отчет жана башка спирт адатым алдын жөнөкөйлүк таасирлери тууралуу.100-102
Башка жагынан алып караганда, эркек жана ургаачы кокаин көз каранды бейтаптарды жасаган изилдөө acamprosate кокаин суусап азайтуу жана кокаин алуу белгилерин азайтуу боюнча Жара кем эмес жакшы экенин билдирди.99 жакырчылык дары ураган НАК деъгээлинде дарылоо дары негизги максаттарын атынан диаграмма сүрөттөлгөн Figure 1.
көндүм жана дары карандылыгы кубулуштар тинейджер жана глутамат тышкары, ар кандай Нейротрансмиттер системаларды камтыйт. Келечекте нэргизми негизинде көбүрөөк стратегияларын иликтөө үчүн пайдалуу болушу мүмкүн. ар кандай нейротрансмиттер системасын Максат (мисалы, глутамат + Гебада + hypocretin + Гебада) төмөн дозасын керексиз терс таасиринин коркунучун азайтуу мүмкүн. Ошол эле учурда, башка Нейротрансмиттер системасын эске алуу менен дары көз карандылыкты жана адатым азайтуу ар түрдүү механизмдери жөнүндө, балким, чыгуу үчүн уруксат алышкан. NAC Клиникага чейинки материалдар убада карабастан, адам клиникалык сыноолорго келбеген материалдар алынган (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy).59,60,88,89
Ошондой эле, ал адам көз карандылардын полинаркомандар (эки же андан көп ар кандай дары-дармектерди колдонгон адамдар) болушу мүмкүн экенин эске алуу керек. Клиникага чейинки моделдер кыянаттык менен бир дары жасалат, бирок, адам дары көйгөйлөр полинаркомандар пайдалануу моделдерин билдирбейт, анткени акыркы суроо, анда дарылык препараттарды изилдөө Клиникага чейинки жана адам сыноолорду (бутага glutamatergic же башка системаларды) жыйынтыгы ортосунда айырмачылыктар түшүндүрүүгө мүмкүн болушу мүмкүн. Бул Клиникага чейинки полинаркомандар моделдерин эске алуу менен, ал эми ар кандай дарылык препараттарды кайра карап чыгуу үчүн ылайыктуу болушу мүмкүн.
башка neuropsychiatric жабыркаган глутамат ролу
glutamatergic системасын өзгөртүү бангилик көйгөйлөр башка neuropsychiatric оорулардын жараяндарды жатуучу байланышта болушкан. бул оорулардын кээ бир ооруларды, шаблон, депрессия, тосушту оору, аутистикалык спектри бузулушу, учугу менен neuropsychiatric компоненттерин, Тарик X синдрому (FXS) жөнүндө neuropsychiatric компоненттерин, Паркинсон оорусу, жадатма милдеттүү тартипсиздик жана талма кирет.103-117
Тактап айтканда, шаблон менен glutamatergic системасынын тартуу phencyclidine жана кетамин дары аркылуу NMDA кабылдагыч кастыкты кийин шаблон окшош белгилердин сүрөттөп жыйынтыктары тарабынан колдоого алынган; Мындан тышкары, glutamatergic системасын жана шаблон ортосундагы байланышты кошумча далилдер schizophrenics жылы NMDA кабылдагыч менен байланыштуу ген сөз жана зат алмашуу жолдору өзгөртүүлөр сүрөттөп отчетторунан келет.103,118,119
Кээ бир мутант чычкан моделдер NMDA кабылдагычы менен шаблон ортосундагы мамилени сунуш кылышат. Мисалы, NMDA кабылдагычтын Glycine сайтында пункту мутант менен NMDA кабылдагычы, жана дагы бир мутант чычкан бир 90% чейин азайышы менен чычкан мутант болмок.120,121
Lupus neuropsychiatric белгилери glutamatergic системасында өзгөртүүлөрдү байланышта болушкан. учугу дисплей neuropsychiatric белгилери менен ооруган бир жарым тегерегинде; башка өзгөртүүлөргө арасында кургак учугу менен ооруган NMDA кабылдагыч бөлүмдөрү NR2A жана NR2B бутага патогендик autoantibodies көрсөтөт. Мындайча айтканда, neurolupus менен ооруган бейтаптарды тегерете 50% ы, жүлүндүн суюктугу бул антителолордун бар.104
FXS морт X психикалык басаъдоосу белок (FMRP) иштешине бир бузулуусуна себеп бир эске тутуунун оору болуп саналат. FMRP тартыштыгы FXS боюнча neuropsychiatric өзгөчөлүктөрүн neurobiological субстрат болушу мүмкүн metabotropic протоколу кабылдагыч (топ 1) ишин, терс таасирин тийгизет.106 Мындан тышкары, глутамат жана FXS ортосундагы байланышты дагы бир далили metabotropic glutamatergic кабылдагычтардын аллостерикалык медиаторлорго менен дарылагандан кийин мутант чычкан FXS моделдери жана клиникалык FXS бейтаптардын изилдөө шарттарын жакшыртуу тууралуу изилдөө келип чыккан.106
Башка жагынан алганда, Паркинсон оорусу өзгөртүүлөр dopaminergic системасын өзгөртүү менен гана түшүндүрүүгө, ошондой эле glutamatergic системасын өзгөртүү менен. Позитронду 6-Гидрокси тинейджер менен радиологияны изилдөөлөр (6-OHDA) lesioned келемиш denervated striatum, Hippocampus жана мээ кабыгында менен GRM5 ligand ([11C] -MPEP) байланыштуу изоиндикатор өздөштүрүү кёбёйгёндъгъ байкалган.122 Бул Паркинсон оорусу патология менен базалдык ganglia жана мээ кабыгында менен тинейджер жана глутамат ортосундагы өз ара мамилелердин салымын колдойт.123 Дагы бир далили GRM5 антогонизми (MPEP) 6-OHDA lesioned келемиштер мотор тартыштыгы азайып баратат.124 Мындан тышкары, GRM5 кабылдагычтар (Рой) жетишпеген мутант чычкандар 6-OHDA ооруларды кийин кыймыл этикасынын жана нейрохимиялык өзгөртүүлөрдү көргөн эмес.125
Эпилепсия да glutamatergic системасын өзгөртүү, атайын kainate кабылдагыч менен тыгыз байланышта келет.114-116 кабылдагыч GluR6 түрү деъгээлинин бир грызун кыскарышына турган талма модели изилденген; Бул грызун модель kainate айынан талма төмөндөтүүгө алсыздык көрсөттү.114 Мындан тышкары, дагы бир грызун изилдөө kainate кабылдагычтар жана эпилепсия ортосундагы байланышты колдоо, GluK1 кабылдагыч антагонизм локарпиндин тарабынан талма тоскоолдук деп билдирди.116 Ошентсе да, адам эпилепсия менен kainate кабылдагычтардын актуалдуулугу ушунчалык ачык-айкын эмес.105
Жадатма милдеттүү оору да атайын кабылдагыч kainate түрүнө, glutamatergic системасына өзгөртүүлөрдү киргизүү менен тыгыз байланышта келет.111,112 Атап айтканда, протоколу сезгич, ionotropic kainate 2 (GRIK2), бир нуклеотид polymorphisms колдонуп изилдөө жадатма милдеттүү бузулуудан келип чыккан.111
Acknowledgments
SENACYT-IFARHU стипендиясына рахмат (SENACYT - Secretaria Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación; IFARHU: Instituto para la Formación y Aprovechamiento de Recursos Humanos), Programa de Becas de Doctorado y Post-Doctorado, and Nón De Sistado, and SNI ( ) (SENACYT – Панама) GCQ менен сыйланды. Лабораториялык шарттар жана колдоо үчүн Питер В Каливаска (MUSC) рахмат.
шилтемелер