Addicted Synapse: Ядро Accumbens кичинекей жана структуралык пластикалык механизмдери (2010)

Айлары Neurosci. Author жазма; КУП 2011-июнда болгон акыркы түзөтүлдү түрүндө болуп 1.Published:

Айлары Neurosci. 2010 Май; 33(6): 267-276.

Жарыяланган онлайн 2010 Март 5. чтыкта:  10.1016 / j.tins.2010.02.002

Скотт J. Russo,1,* David M. Dietz,1 Dani Dumitriu,1 Роберт Купер Кабуки,2 жана Eric J. Nestler1                        

КУП башка макалаларды карагыла деп келтирет жарыяланган макала.
Баруу:

жалпылаган

Addictive дары узак мөөнөттүү жүрүш пластикалык көз карандылыктын айдоо үчүн жооптуу болот деп мээнин лимбикалык аймактарында бир нече нейрондордун клетка түрлөрү сакталып кайрадан алып келет. бул түзүмдүк өзгөрүүлөрдү, ошондой эле ядросунда таризделет орто бадал нейрондорду accumbens да, аз негизги молекулярдык механизмдерине байланыштуу белгилүү. Андан тышкары, бул түзүмдүк пластикалык жана анын кичинекей concomitants жаман адаттардан кууп болобу, же бир жерде түздөн-түз көз каранды эмес, дары менен гомеостатикалык жагы ой жокпу, азырынча белгисиз бойдон калууда. Бул жерде биз колдоо же dendritic үрөйүн-жылы дары-жасалма өзгөрүүлөр жаман жүрүм-турумун кууп гипотезага каршы же акыркы парадоксалдуу маалыматтарды талкуулашат. Биз келечек иликтөө, анын ичинде ultrastructural, electrophysiological жана жүрүш-изилдөөлөр дары-азгырган кичинекей өзгөртүп, бир кыйла толук көрүнүштү бере албайт багыттарын аныктайт.

Keywords: dendritic тишчелери, бангилик, көндүм, mesolimbic тинейджер системасы узак мөөнөттүү бөгөт (LTP), узак мөөнөттүү депрессия (LTD), орто бадал нейрон (МСН), α-амино-3-гидроксилдик-5-метил-4-isoxazole -propionate (AMPA), N-метил D-аспартат (NMDA), ΔFosB, үзгүлтүксүз AMP жооп элемент милдеттүү белок (CREB), ядролук себеп kappaB (NFκB), жана бир жүрөк клеткасына-жогорулатуу себеп 2 (MEF-2)
Баруу:

тааныштыруу

Наркомания ооруулары, мисалы, каалоолору жана андай эле, жүрүм-туруму менен узакка созулган өзгөрүүлөр менен коштолот. Бул туруктуу жүрүм-турумдук ооруу менен байланыштуу мээнин лимбикалык аймактарында көптөгөн нейрондордун клетка түрлөрү сакталып жёнгё салуу болуп саналат. структуралык пластикалык эки жалпы түрлөрү байкалган: клетка органдарынын өлчөмү [өзгөртүүлөрдү1] Жана dendritic arborizations же омуртка Учак [өзгөрүүлөр2]. көз карандылыкты зат классына жараша, алардын урмат-сый менен, дары башкаруу парадигмасы мүнөзү (мисалы, өз алдынча башкарылган каршы экспериментаторго) жана нейрондордун клетка түрү суракка алып, кыянаттык менен дары-дармек, dendritic жайгашуусу татаалдыгын өзгөртө албайт, ошондой эле бир нече мээ аймактардагы нейрондордун боюнча dendritic үрөйүн саны жана көлөмү (стол 1). Салыштыруу далилдер айрым түркүмдөрүнүн өзгөрүүлөр жаман жүрүм-маанилүү медиатор деп эсептейт. Мисалы, Morphine жана кокаин дары тарабынан берилген жаныбарлар салыштырмалуу орто бадал нейрон боюнча dendritic үрөйүн тыгыздыгын (MSNs) ядро ​​менен accumbens (УИА), негизги мээ сыйлык аймакта, жаныбарлар менен өзүн-өзү башкаруу кыйла даражада дары, өзгөртпөйт тергөөчү, ошол каалоосу деген пластикалык негизги аспектилери үчүн маанилүү болушу мүмкүн ([каралып3]). Андан тышкары, УАК dendritic түзүмүндө кокаин-жасалма өзгөртүүлөр катуу жүрүш маа- [кошулуу айкын-4]: Маа- азгыра дозада жана дары башкаруу парадигма ишенимдүү dendritic ийнелери жана бутактуу жогорулатуу. Ушул далилдерге карабастан, Аз болсо да, структуралык пластикалык жүрүш актуалдуу дагы эле белгисиз. эки кол жазмалар гипотезаны колдоо менен MSNs боюнча dendritic түзүмүндө кокаин-жасалма өзгөрүүлөрдүн жакшы жүрүм-турум актуалдуулугун жана молекулалык негизин түшүнүү үчүн ээледи-арачылыгы ген которууну жана башка ыкмаларды колдонуу менен бир катар акыркы изилдөөлөр, карама-жемиштерди да кокаин айынан dendritic омурткам көбөйөт тыгыздыгы, аны карама-каршы жүрүм-турум таптакыр маа- эки башкаларга ортомчу [5-8]. Бул карап, биз азыркы парадоксалдуу эксперименталдык маалыматтарды талкуулоо жана келечекте иликтөө үчүн аймактарды даярдоосу керек. Биз майда катаал жана дары-азгырган структуралык пластикасын ортомчу жол белги дары менен башчыны да кичинекей пластикалык түрлөрү менен баштап, негизги темалар жана омуртка гистология кыйла деталдуу талкуулоо үчүн алга илгерилөө жана көз карандылык менен актин кайра иш ролу.

стол 1  

нейрондордун Учак менен дары-жасалма өзгөрүүлөр
Баруу:

кыянаттык менен апийимге жана стимулдаштыруучу дары менен азгырган структуралык пластикалык

Дендриттердин дары-көндүрүшкөн структуралык пластикалык биринчи 1997 айтылган (каралганда [3, 9, 10]). Андан бери көптөгөн лабораториялар кыянаттык менен дээрлик ар бир дары өнөкөт башкаруу мээдеги сыйлык схемотехникасын структуралык пластикасын-тайымдарга ээ болууга көрсөттү. Бул изилдөөлөр, ошондой эле көз карандылык менен байланышкан жүрүм-турумдук мумкун атайын мээ региондордун алкагында түзүмдүк өзгөрүүлөр түз байланышы бар. Робинсон менен кесиптештери тарабынан баштапкы отчеттордун бери (каралганда [3]), Көп изилдөөчүлөр бул өсүп адабият жана нейрондордун Учак боюнча тымызын жана дары-класс-айкын таасир ачышкан кошулуп жатышат. Мисалы, апийим жана заттардан карама-каршы багытта структуралык пластикасын жөнгө салат. Opiates ventral tegmental аянты (VTA) dopaminergic нейрондор санын жана НАК MSNs, досунун prefrontal борбору (mPFC) жөнүндө dendritic тикенектен татаалдыгын жана Hippocampus пирамиданын нейрондор, ошондой эле Сома өлчөмүн азайтууга төмөндөйт [1, 3, 11, 12]. Бүгүнкү күнгө чейин, бул табылгалар үчүн бир өзгөчө бар: өнөкөт Morphine обочолонушу- кыртышынын бетинде омурткасы санын көбөйтөт (oPFC) пирамиданын нейрондор [13]. апийимдин айырмаланып, мисалы, кокаин, amphetamine жана methylphenidate сыяктуу заттардан НАК MSNs ырааттуу dendritic татаалдыгын жана омуртка тыгыздыгын жогорулатуу, VTA dopaminergic нейрондор жана mPFC пирамиданын нейрондорду [2, 8, 14-17]. бир жүрүш-көз карашы менен алганда, Morphine омурткасы тыгыздыгын жана dendritic татаал карабастан ал сабырдуулукту жана көз каранды, же шоссеси лугун жогорулатуу үчүн өндүрүү үчүн үзгүлтүксүз жүргүзүлөт карабастан, көбөйтүү стимулдаштыруучу парадигмалар эми омурткасы тыгыздыгын жана күнүмдүк үзүлмө сайма бир нече жолу бир жолу колдонуп, татаал азайтат дары-дармек маа- түрткөнүн [3, 9].

эки дары-дармектер абдан окшош жүрүм-турум мумкун алып бери апийим каршы сигналдар аркылуу мээнин сыйлык региондорунда жасалма карама-каршы түркүмдөрүнүн өзгөрүүлөр парадокс бар. Апийим жана заттардан эки буту жандануусуна курч жана таяныч түрткөнүн, ошондой эле сыйлык маа- өнөкөт [9]. Ошондой эле, эки алуу [ичинде дары өз алдынча башкаруунун татаалданышына, ошондой эле терс сезимдерге мамлекетти (dysphoria) окшош үлгүлөрүн көрсөтүүгө азгыргандар18]. Ошентип, апийим жана сигналдар аркылуу жасалма карама-каршы түркүмдөрүнүн өзгөрүүлөр көз карандылыкты маанилүү медиатор бар болсо, же экөө багыттар боюнча баштапкы бир өзгөрүү да жүрүм-турум түспөлүм, же кичинекей иштеши тууралуу маалыматтын негизги даана бар өндүрөт турган, эки тараптуу касиеттери болууга тийиш экенин бул нейрон туруктуу күнүнө жалпы кичинекей киргизүү сактоо кичинекей күчү менен өзгөртүү менен өндүрүлүшү мүмкүн деп dendritic омурткасы тыгыздыгы олуттуу өзгөрүүлөрдү өлчөө менен басып эмес, [19]. Мисалы, спирт ичимдиктерин мурда бар болгон синапс ирилештирүү, ал эми нейрондордун татаалдыгын жана тыгыздыгы азаят [20], Ал эми апийим жана заттардан кичинекей натыйжалуулугун эле таза өзгөрүшүнө алып postsynaptic тыгыздыгы (СДП) өлчөмү боюнча окшош натыйжаларды болушу мүмкүн. Ошондой эле, көз каранды түспөлүм жалпы өзгөчөлүктөрдү эске алуу керек сыяктуу эле апийим же дүүлүктүрүүчү үчүн өнөкөт таасири, УАК синапс окшош electrophysiological өзгөрүүлөргө алып келет же жокпу азырынча белгисиз. Акыр-аягы, биз жаман жүрүм-турум бир мээ жагында кичинекей сан жана натыйжалуулугун бир дары-жасалма өзгөртүү бекемдөө же башка мээ аймактарында менен байланыш начарлашы жана айырмаланган жактарын кууп салышы ыктымал экенин эске алуу керек [21-23].

Баруу:

дары-азгырган структуралык пластикалык Neurophysiological актуалдуу

Hippocampus жана мээ кабыгында менен dendritic Омуртканын өзгөрүүлөрдүн маанисине негизги изилдөө айрым үрөйүн көлөмү жана түзүлүшү мындай узак мөөнөттүү бөгөт сыяктуу кичинекей пластикалык түрлөрү менен байланышта экенин көрсөтүп турат (LTP) жана узак мөөнөттүү депрессия (LTD) [24, 25]. Бул жарыбаган ошол турукташтыруу эсептелет, туруктуу бир жетиле элек омурткасы салып, иш омурткасына бир иш-каранды механизм аркылуу ишке ашат (каралганда [26]). ЛТД түрткөнүн стимулдоо протоколдор үрөйүн рышы же кайрып алуу менен байланышкан [27-29], LTP ал эми дарстарында жана учурдагы тикенектен жаңы үрөйүн түзүү, ошондой эле гидроэнергетика менен байланышкан [27, 28, 30]. молекулярдык деёгээлде, ал LTP жана LTD жол белги өзгөртүүлөрдү киргизүүнү демилгелейт жана α-амино-3 кеме же омуртка жетилишин жана туруктуулукту жана кандай таасир этет, же коомдук үчүн актин менен полимерлөө өзгөртө клетканын скелетинин белоктун синтези жана чектөө, деп ишенишет -hydroxyl-5-метил-4-isoxazole-пропионат (AMPA) бир дагы иш омурткасын өндүрүү үчүн протоколу кабылдагычтар (LTP) учурдагы омуртканын же артка (LTD) [24, 26]. Кийин турукташтыруу, тишчелери, козу карын сымал болуп, көп postsynaptic тыгыздыктарга ээ [31], Шоу-ай [үчүн AMPA кабылдагыч бетиндеги сөздөр көбөйүп, сакталып29, 32]. Бул өзгөртүүлөр көз карандылыктан менен байланышкан кээ бир узак мөөнөттүү, жүрүм-турумдун өзгөрүшүнүн үчүн акылга сыярлык түшүндүрмө болушу мүмкүн жогорку туруктуу уюлдук иш-чараны чагылдырат.

көз учурунда көз карандылык моделдер жазуу иши, чынында эле, УИА MSNs жогорку убакыт көз каранды жана суюк болгондуктан иш өзгөрүүлөрдү көрсөткөн (Figure 1). акыркы кокаин таасиринен кийин мөөнөтүнөн мурда убакыт-пункттарда, ичке (жогору пластик) үрөйүн жана кичинекей депрессия [өсүшү бар33, 34], Ал унчукпай синапс бир көбөйгөн көлмө мүмкүн [35, 36]. Silent Синапстын N-метил-D-аспартат (NMDA) протоколу кабылдагычтарга, бирок аз же жок AMPA кабылдагычтарга, салыштырмалуу туруктуу NMDA кабылдагыч-кыйыр excitatory postsynaptic заряддарды билдирип, ал үчүн идеалдуу субстраттардын болуп LTP камтыйт [36, 37]. Көп өтпөй кокаин дарылоо кийин, УАК ушундай унчукпай Синапстын NMDA кабылдагыч NR2B камтыган өсүшүнө үлүшүн [билдирүү көрүнөт35], А бул синапс кыйла жаңы жана [жетиле шайкеш табуу38, 39]. кокаин алуу учурунда, бул жакында эле пайда болгон тишчелери, өтө кыска болуп көрүнөт жана козу карын түрүндөгү үрөйүн кирип артка же бекемдөө мүмкүн [33], Бети сөз кёбёйъъсъ менен коштолгон бир окуя AMPA кабылдагычтарга GluR2-жок, бул glutamatergic синапс бир бөгөт [40-42]. (GluR2 жетишпеген AMPA кабылдагычтар плагиоклаздагы көбүрөөк көрсөтүү2+ жана жалпы өткөргүчтүк GluR2 камтыган AMPA кабылдагыч салыштырмалуу) жүрүм-турумдук, кокаин самаган көбөйүү кокаин өз алдынча башкаруу алуу учурунда көрүнүп турат. Бул кичинекей AMPA кабылдагыч суюктуктардын бул өзгөрүүлөрдү талап кылышы мүмкүн кокаин көздөгөн жана көндүм үчүн албоочулук, бара-бара жана прогрессивдүү өсүшү менен мүнөздөлөт [42, 43]. Бирок, бул багытта мындан аркы изилдөө жүргүзүүнүн зарылдыгын баса AMPA GluR1 курамдык калыштуусу кокаин үчүн жүрүш-туруш маа- кыскарышы overexpression деп ээледи-арачылыгы ген которуу көрсөтмөсүн колдонуп, жүрүш-изилдөөлөр [44]. Кошумча далил кыскарган омурткасы башчысы диаметри алуу жыйынтыгы 14 же 30 күн же кийин кокаин кайра-катнаш көрсөтөт [33], AMPA кабылдагыч бетиндеги сөздөрдү кыскарган [40], Бул синапс менен күч депрессия [45]. синапс түзүлүшүн жана курамын, бул утурумдук өзгөрүүлөргө учурунда, ошондой эле RhoGTPase актин Полимердик үчүн белги зарыл белоктордун, омурткасы реструкташтыруу [жооптуу боло турган күчүнө ишине олуттуу өзгөрүүлөр бар46]. Бул маалыматтар омурткасы башчысы түзүлүшү, УАК MSNs боюнча electrophysiological касиеттери жана көз карандылык байланышкан жүрүм-туруму татаал өз ара турат. көптөгөн кичинекей белоктор бул иш-чараларды жөнгө салуу мүмкүн экенин эске алып, алардын жөнгө салуу менен алектенген так молекулярдык тармактарды аныктоо маанилүү.

Figure 1  

көз карандылык байланыштуу кичинекей жана структуралык пластикалык модели
Баруу:

opiate- жана стимулдаштыруучу-азгырган структуралык пластикалык механизмдери

көз карандылык моделдер структуралык пластикалык иш актуалдуу мурун Morphine жана кокаин MSN омурткасы тыгыздыгы боюнча карама-каршы таасир бар экенин белгилеп, татаалдашат. Мындан тышкары, структуралык пластикалык бул парадокстун түшүндүрүп ылдыйкы дары-аракеттерди аз түз экспертиза бар. psychostimulant башкаруу кийин гендердин сөз өзгөрүүлөрдү изилдеп бир нече ири масштабдагы microarray изилдөөлөр бар, ал эми апийим үчүн мындай маалыматты салыштырмалуу түрдө бар. Мындан тышкары, Morphine же кокаин жооп ген сөз өзгөрүүлөрдүн изилдөөлөр көп кошкон убакыт ойлорду, режим жана дозаларын түздөн-түз салыштыруу мүмкүн эмес, колдонушкан. ктър карабастан, аны кыянаттык менен апийимге жана стимулдаштыруучу дары cytoskeleton ченемдик белок үчүн коддорду көптөгөн гендерди жөнгө экени түшүнүктүү. Мисалы, УАК жылы Morphine Гомер 1 жана PSD95 кыскарышы [47], Postsynaptic cytoskeleton менен байланышкан күтүүчү белоктор. Кызыктуусу, УАК кокаин сыяктуу эле бул протеиндерди азайтат [48-51]. Андан тышкары, Morphine азаят RhoA, Rac1 жана Cdc42 актин cytoskeleton жөнгө чакан GTPases (төмөндө кара) [47]. Бул GTPases жана ылдый жагындагы максаттуу иши кокаин менен, ошондой эле кыскартылат [52]. Бул изилдөөлөр түздөн-түз структура тиешелүү гендердин Morphine жана кокаин жөнгө салыштыруу үчүн иштелип чыккан эмес, бирок эки дары НАК MSNs боюнча dendritic үрөйүн алардын карама-каршы жөнгө салуу карабай көптөгөн өзгөрүүлөрдү көрсөтүүгө азгыргандар табылган жок. Бул жолуна жөнгө пластикалык демилгечи катары кызмат кылышы мүмкүн деп божомолдоого болот; Бирок, бул opiate- жана стимулдаштыруучу-азгырган структуралык пластикалык ортосунда экиге түшүндүрө бербейт.

апийим жана заттардан ушу сыяктуу көптөгөн cytoskeleton жөнгө салуучу гендерди азгыра экенин копиялоо себептерден, анын ичинде окшош жүргүзүлсө протоколдун жөнгө алардын кошулуу таандык болушу мүмкүн, ΔFosB жана үзгүлтүксүз AMP жооп элементтин белок милдеттүү (CREB), УАК-жылы [53-56] (Figure 2). ΔFosB кыянаттык [каражаттарды дээрлик бардык класстары боюнча УИА менен башчыны да ынандырууга болот57] Жана Morphine жана кокаин [акыбеттерин таасирин жогорулатат58, 59]. ΔFosB мындай cofilin актин байланышкан белок-25 (ARP4), ошондой эле иш-жөнгө клетканын скелетинин белок (Жанна) сыяктуу кичинекей пластикалык менен байланышкан бир нече ген, анын ичинде өнөкөт кокаин менен НАК жөнгө бүт гендердин болжол 4% ын көрүнөт [58, 60]. Мындан тышкары, ΔFosB dendritic омурткасы жыштыгы [менен кокаин-жасалма өзгөртүү үчүн зарыл жана жетишерлик болгон да7]. Бирок Morphine кокаин да ΔFosB азгыра турган болсо, жана ΔFosB күчөтүлгөн spinogenesis негизги арачы бар, эмне үчүн өнөкөт Morphine НАК MSN омурткасы тыгыздыгы азаят кылат? Мүмкүн ΔFosB катышкан башка жүргүзүлсө протоколдун өзгөртүүлөр жараша, кокаин башкаруу салыштырмалуу Morphine шартында гендердин жарым-жартылай айырмаланган тилдердин жөнгө салат, же Morphine жалгыз spinogenesis түрткү НАК нейрон ΔFosB белги жокко, башка жасоого-тайымдарга ээ болууга болот. Андан ары изилдөө ушул жана башка түшүндүрмөлөрдү чечүү үчүн зарыл.

Figure 2  

көз карандылык байланышкан cytoskeleton кайра тартылган кабар жолдору

ΔFosB айырмаланып, дары-жасалма структуралык пластикалык менен CREB ролу алда канча гипотетикалык болуп саналат. далилдерге карабастан НАК ошол CREB дарстарында Morphine жана кокаин сыйлык толеранттуулукту жана көз каранды ортомчулук кылат (каралганда [61]), CREB кыянаттык менен дары таасири төмөнкү түзүмдүк өзгөрүүлөр ортомчулук кылат же жокпу, карап чыгуу бир нече маалыматтар бар. бир нече башка мээ райондордо, CREB spinogenesis [алдыруучу37, 62, 63], Таасирлери, сыягы, ошондой эле көз карандылык байланышкан пластикалык тартылган, алардын ичинен экөө тең ушундай бир жүрөк клеткасына жогорулатуу эске 2C катары жүргүзүлсө протоколдун максаттуу (MEF2C) жана мээ-алынган neurotrophic себеби (BDNF) аркылуу кыйыр [5, 64, 65]. CREB жакында эле жарым-жартылай, маданият кохлеардык нейрондордун neurite алдыга озуу менен азгырганда, көрсөтүлгөн microRNA кошулуу аркылуу пластикасын, mir132, ортомчу болушу мүмкүн, GTPase p250GAP [көлөмүн азайтат66]. башка нейрон чынжырларын структуралык пластикалык жылы CREB ролун тиешелүү далилдерди чоң денесин эске алып, УАК-жылы дары-жасалма структуралык пластикасын ортомчулардын CREB ролу түздөн-түз иликтөө келечектеги иликтөө үчүн башкы приоритетибиз болуп саналат. Бул жерде да, бирок, dendritic түзүмү жөнүндө карама-каршы таасир нерсени кылдыра турган, ал эми НАК жылы CREB ишин апийим жана заттардан түрткөнүн да парадокс бар.

Баруу:

кокаин айынан структуралык пластикасын ортомчулук молекулярдык механизмдери

1. RhoGTPase белги жолдору структуралык пластикасын жөнгө

актин cytoskeleton түзүмдүк өзгөрүүлөр чакан GTPases бир үй-бүлө менен жөнгө чоң бөлүгү болуп саналат, атап айтканда, Rho, клетканын бөлүнүшү цикл 42 (Cdc42), Рас, жана Улууттук (кара Figure 2). Бул чакан GTPases гуанин нуклеотид алмашуу таасирлер (GEFs), мисалы, Рас-гуанин нуклеотид бошотуп себеби катары (RasGRF1 / 2) деген ысмым менен, Kalirin 7 жана Tiam1, GTP [ИДПнын алмашууга күчөтүүнү бардык болгон жандандырылган болушат67-71]. GEFs өздөрү көптөгөн клетка сыртындагы сигналдар, анын ичинде мээ neurotrophic себеби (BDNF) бир тирозин, сезгич киназ аркылуу алынган жандандырылган (TRKB) механизми, шишик өсүү себеп-B (TGF-B), клетканын адгезия белоктор (integrins) жана NMDA протоколу кабылдагыч аркылуу Ca өсүшү2+ жана Ca кошуу2+/ Calmodulin көз каранды белок Креатинкиназа-II (CAMKII) [71-74]. Аккорды камалышы бул GTPases, анда актин cytoskeleton агым жөнгө ишке алып келет, анын ичинде Лим домен КРЕАТИНКИНАЗА (LIMK), Wiskott-Aldrich синдрому протеиндердин (Wasps), Кытай, жана Жигер тобы-үй-бүлө verprolin homologues кыймылга (толкундары) [75-77]. Бирок, толук молекулярдык кадамдар ар кандай протеиндер аркылуу клетка сыртындагы сигналдар, алар жеке dendritic үрөйүн өндүрүү, кайра артка, же түзө жөнгө салуучу механизмдерин кезегинде менен жөнгө салынат, изилденбеген бойдон калууда.

Жакында эле, бул кичинекей GTPases жана алардын ААК жандандыргандан дары-азгырган структуралык пластикалык алардын ролу үчүн тергөөлөргө катышкан. ААК Рас-GRF1 көргөзмө кокаин сезимталдыкты начарлагандыгынын, мээнин ичинде уюмдаштыруу ашуун-сөз, ал эми дары маа- сыйлык жардам жетишпей Mice [78]. Мындан тышкары, Рас-GRF1 ΔFosB [эркбилдирүүсүнө ортомчу көрүнөт78Жогоруда белгиленгендей, анын], УАК MSNs [жөнүндө spinogenesis өбөлгө түзөт6, 7] Кызыктуусу, өнөкөт кокаин жакында GTP-байлап RhoA көлөмүн азайтуу үчүн көрсөтүлгөн, ушу сыяктуу LIMK жана cofilin [катары молекулаларды кесилип ылдый актин кыскарышы алып баруучу52].

кичинекей GTPases жигердүү түрү Аккорды гидролиз, ошентип, RhoGTPases карата терс көзөмөл иш жогорулатуу GTPase-жандандыруу протеиндердин (кемчиликтер) менен токтотулат. көз карандылыктан кемчиликтер караганда алда канча аз ролу жөнүндө белгилүү болсо да, бир изилдөө RhoGAP18B менен болбосо, май, никотиндин жана кокаин үчүн өзгөртүлүп, сезимталдык менен жеткирүү экенин көрсөттү Drosophila [79]. Бул жыйынтыктар кокаин же башка көз карандылыкты дары менен катнаш боюнча RhoGTPases жана ченемдик протеиндердин жөнгө салууну аныктоо үчүн көп келечектеги изилдөө керек экенин көрүүгө болот.

2. структуралык пластикалык жүргүзүлсө протоколдун жөнгө

НАК MSNs жөнүндө так молекулярдык кадамдар ΔFosB кокаин айынан омурткасы тыгыздыгы өзгөртүүлөрдү ортомчулук аркылуу белгисиз бойдон калып жатса да, бир нече акыркы изилдөөлөр кичинекей каалады тартылышы мүмкүн экенин талапкерлер ΔFosB төмөн гендерди мүнөздөлөт бар (кара Figure 2). ген жалпы талдоону колдонуу, ΔFosB spinogenesis [ортомчу белгилүү болгон бир нече генди жөнгө салуу боюнча көрсөтүлгөн58]. Алардын бири максаттуу ΔFosB [аркылуу НАК менен кокаин менен башчыны да ынандырууга болот cyclin каранды Креатинкиназа 5 (Cdk5) болуп саналат,80] Жана RhoGTPases жөнгө салуу үчүн башка системаларда белгилүү. Cdk5 жергиликтүү к¼рс¼тм¼ же НАК [-жылы кокаин-жасалма омурткасы таралышына тоскоол8]. Cdk5 бир максат MEF2: Cdk5 менен дарстарында phosphorylates жана НАК MSNs [кезегинде dendritic ийнелери жогорулатат жылы MEF2, тоскоол5]. кокаин жооп MEF2 ишин Репрессиялар cytoskeleton-байланыштуу гендер, N-салгычы алардын proximal колдоочусу аймактарда чоюлду MEF милдеттүү сайттарды жана толкундар, буйруйт уруксат бериши мүмкүн. бир өзгөчө WAVE белок сунуш далилдер да бар, WAVE1, бир Cdk5-каранды абалда омурткасы жасалышы жөнгө [81, 82]. Ошентип, ΔFosB аркылуу өнөкөт кокаин менен Cdk5 боюнча дарстарында, MEF2 көз тартылган узак мөөнөттүү өзгөрүүлөрдү ортомчу болгон сөз айкашы жөнгө мүмкүн, ал эми WAVE ишин жөнгө салуу алып келиши мүмкүн. иштеп жаткан көз караштан алганда, Cdk5 тыюу салуу, же MEF2 ишке, УАК dendritic үрөйүн боюнча КОКАИН таасирин каршы турган эки, канчалык парадоксалдуу жакшыртат кокаин [үчүн жүрүш-жооптор5, 83, 84]. Бул күтүлбөгөн жыйынтыктар жалпы омурткасы тыгыздыгы олуттуу өзгөрүүлөр сөзсүз курчутулат дары жооп тары алып, бирок, мындай glutamatergic дем кыскарышы сыяктуу өнөкөт кокаин таасири менен шартталган жана башка өзгөрүүлөргө ордун толтуруу үчүн, "гомеостатикалык кайра жасоого", натыйжасы болушу мүмкүн эмес экенин көрсөтүп турат prefrontal камеранын afferents тарабынан MSNs боюнча [34, 85].

кийинки изилдөө, биз дагы бир копиялоо ойноорун, ядролук себеп κB (NFκB) каралат. Биз кокаин NFκB MSNs боюнча УИА жана NFκB натыйжасында жандантуу кокаин айынан dendritic омурткасы түзүү үчүн зарыл экендигин иш [-тайымдарга ээ болууга ашык6]. Cdk5-MEF2 жолуна сыяктуу эле, ΔFosB НАК MSNs менен spinogenesis барып такала өзгөртүп ген сөз масштабдуу программасын жөнгө көрсөткөн ΔFosB, NFκB исламчыл Кокаин кошулуу үчүн талап кылынат. Кызыктуусу, биз да NFκB жолуна ажыратуу кокаин үчүн жүрүш-жооп тосулуп, талаада сүрүп гипотезага ылайык омурткасы тыгыздыгы деп кокаин айынан өсүп-турумдук маа- [ортомчу деп табылган6].

Cdk5-MEF2 аракеттеринин таасиринен ортосундагы парадокс айырмачылыктар vs. эки жолдорунун дарстарында ΔFosB аркылуу кыйыр жана dendritic омурткасы тыгыздыгын жогорулатат болгондугуна карабастан, NFκB таасирлери, бул клеткадагы жолдорунун татаалдыгын жана келечектеги изилдөө маанилүү экенин баса белгилеген. Биздин гипотеза кокаин таза таасир ΔFosB, УАК, омуртка тыгыздыгы бир нече ылдый жагындагы максаттуу аркылуу (мисалы, NFκB, Cdk5-MEF2, көптөгөн башкалар) жана таза натыйжасы кокаин үчүн жүрүш-жооп, курчутулат аркылуу, түрткөнүн турат. Ошол эле учурда, бирок, Cdk5-MEF2 сыяктуу жеке максаттуу жолу өзүнчө, өзүнүн ар түрдүү ылдый молекулярдык кесепеттерин аркылуу айырмаланган жүрүш таасир этиши мүмкүн. Демек, бул кийинки изилдөөлөр көп кокаин жана ΔFosB максаттуу кокаин менен кокаин айынан spinogenesis жана өзгөртүлөт жүрүш-жооптордун ар бир жолуна өзгөчө салымы жөнүндө түшүнүк алуу үчүн, ылдый молекулярдык төшөдү Перейти турганыбыз абдан маанилүү. Бул айырмачылыктар натыйжалары да transgenic жана нокаут чычкандар же ээледи overexpression системалар менен байланыштуу жүрүштү менен түшүндүрүүгө болот. структуралык пластикалык тартылган молекулярдык төшөдү жана изилдөө боюнча сын-пикирлерди айтып жатышат бул модели, алыш-максаттуу ген натыйжаларды, ошондой эле дары-катнаш кийин ошол тышкары денгээлде ген өнүмдөрдү шарт түзө алат. Акыр-аягы, биз жалпы dendritic омурткасы санын өлчөө менен, моюнга алышы керек эле, биз бул тишчелери, активдүү синапс түзүү жана ошону менен районго аркылуу маалымат агымын өзгөртүү же жокпу тууралуу маанилүү маалыматтарды жоготуп жатабыз. эске ктър менен, келечектеги изилдөө омурткасы түзүмү жана курамы жана алардын presynaptic чечтим толук өзгөрүүлөрдү карап чыгуу керек (кутуча 1), Ошондой эле дары-азгырган омурткасына жана кичинекей пластикалык контекстинде бул молекулярдык курал electrophysiological кесепети (кутуча 2).

Бокс 1 методдору НАК MSNs структуралык пластикасын сандык баалоо үчүн

(A) микроорганизмдер жана dendritic үрөйүн тыгыздыгы бир нече ыкмалары, күчтүү жана алсыз жактарын ар тарабынан изилденген. Golgi тактар ​​арзан жана аткарууга салыштырмалуу жеңил болуп саналат. мисалы, ачкан эле Fluorescent протеиндер Интернетте чагылдырылуусу-арачылыгы сөздөр структуралык пластикасын жөнгө ички молекулярдык төшөдү жана иликтөө мүмкүнчүлүгүн берет. Ошентсе да, Golgi да ээледи transfection Омуртканын түзүлүшү же санын толук 3 өлчөмдүү (3D) талдоого мүмкүндүк берет. башка diolistics (ген курал жеткирүү боюнча - көбүнчө - carbocyanide боёк сурунаала) боюнча ыкмаларды жана жогорку чечим 3D confocal элестетүүлөр менен айкалышкан Alexa Fluor краску кызыткан Желтый, ошондой Fluorescent молекулалардын microinjection, микроорганизмдер кирип болуп көрбөгөндөй билдирүүнү сунуш dendritic тикенектен. (B) microinjection (же уюлдук жүктөгөндөн) НАК нейрон Lucifer Желтый 10X боюнча чагылдырылган боюнча (төмөнкү панели), 40X (жогорку панелдүү) мисалы, жана 100X (оң панели). (C) тандап Drd2- же нейрондордун (сол бир кашектин) Drd1-көрсөтпөө ачкан билдирүү transgenic чычкандар пайдалануу менен, биз микроорганизмдер клетка-түрү белгилүү өзгөрүүлөрдү изилдеп diolistics же боёк microinjections максаттуу болот. (D) бир microinjection артыкчылыгы ал NeuronStudio менен пайдалануу үчүн жарактуу болуп калды, башкача айтканда, омурткасы жыштыгын жана Саясат жана технологиялар 3D талдоо жүргүзүү программасы, ошондой эле, жука, козу карын, Stubby жана башка чакан салып үрөйүн калыс категорияны (http://www.mssm.edu/cnic/tools-ns.html). Мындай сурунаала [сыяктуу системалары кабыкча байланыштуу краску менен колдонуу үчүн жок33]. (E) Бардык жарык микроскоп негизделген ыкмалары электрондук микроскопту (ЭМ) салыштырганда олуттуу жетишпестиктери бар. ЭМ, синапс жүгүртүүдөн үчүн алтын стандарты, синапс бир уникалдуу мүмкүнчүлүктү пайдаланган: postsynaptic курбакалар (PSDs) электрон-тыгыз жана даярдуулук менен көрсөтүлөт болот. Мындан тышкары, бир нече кичинекей boutons (сары жаа) жана тыткылап синапс (апельсин кутуча) сыяктуу кээ бир кичинекей өзгөчөлүктөрдү гана Em тарабынан көрсөтүлөт болот. PSDs өлчөмү PSD көлөмү кичинекей кызматына менен байланышы бар жана пластикалык [бери синапс күч-кубатка камсыз кылат91]. маалымат Бул деңгээл көз карандылык моделдер маанилүү болуп калышы мүмкүн. Мисалы, кыянаттык менен бир дары клетканын иш көлөмүн өзгөртүү жок омурткасы тыгыздыгын өзгөрүп, же азыраак, бирок күчтүү адамдар иштеп жаткан синапс бириктирүү менен, же жаңы, бирок унчукпай синапс түзүү аркылуу мүмкүн. Тескерисинче, омурткасы өлчөмү же абалда бир дары-жасалма өзгөртүү - жана милдети - жалпы омурткасы саны өзгөргөн жок болушу мүмкүн. келечектеги изилдөө бул суроолорду чечүү үчүн, биз кичинекей мамлекеттин electrophysiological тапкым өлчөө менен бирге түздөн-түз жарыкты колдонуу НАК жана башка нейрон структуралык пластикасын opiate- жана стимулдаштыруучу-азгырган салыштыруу жана электрондук микроскопия жана омуртка түрү 3D morphometric талдоо керек . Мындан тышкары, капастын глутамат боюнча жергиликтүү uncaging менен бирге көп .Толкундар микроскопия, же канал rhodopsins менен аныкталган presynaptic нерв терминалдардын дем менен тажрыйба, түздөн-түз иш-милдетин жана айрым жаңы үрөйүн натыйжалуулугун текшерүү үчүн зарыл. көрүү кутуча 2 Бул иш изилдөөлөр жөнүндө толук баяндоо. Масштаб тилкеси:-жылы 5 мкм (А), (е) 1 мкм. Жылы (D) ачык көк, ачык кызыл, жашыл жука, козу карын, тиешелүүлүгүнө жараша Stubby түрү ийнелери көрсөтүп турат. Жылы (E) көк көлөкөлүү аксон деп көрсөтүп, кызгылт көлөкөлүү омурткасын көрсөтүп, жебелер PSDs турат.

Кутуча 2 аныктоонун айрым MSN синапс кичинекей күч: Бул эмне үчүн зарыл?

Маанилүү артыкчылыктуу өөрчүшүнө изилдөө түздөн-түз кичинекей берүү структуралык омурткасы өзгөртүүлөрдү жана иш өзгөртүүлөр ортосундагы себептик байланыш болушу мүмкүн, ошондуктан жеке омурткасы синапс кичинекей күчүн өлчөө болуп саналат. Учурда, бул мыкты камап глутамат эле жеке ийнелери жандантууга көп .Толкундар лазер сканер көп .Толкундар менен бейнеси жеке ийнелери микроскопия лазер uncaging бириктирип, жетүүгө болот [92, 93]. кичинекей түзүлүшү жана иштеши дары-жасалма өзгөртүүлөр киргизүү (мисалы, кохлеардык каршы amygdala караганда НАК MSNs үчүн кабык салым жараша ар кандай болушу мүмкүн, себеби кошумча маанилүү техникалык алдын ала, жеке үрөйүн боюнча синапс даярдоо белгилүү afferent ресурстарды аныктоо мүмкүнчүлүгү болот. An Бул максатка жетүү үчүн кызыктуу, бирок татаал ыкмасы конкреттүү afferent ресурстарды кичинекей терминалдарында жарык жандырылды каналдарды мындай канал rhodopsins болуп, билдирүү болуп саналат. Бул көрүнөө аныкталуучу, бул турган убакта ийнелери сү эми кесим даярдык айрым синапс жандануусуна жол мүмкүн Синапстын бошотулган протоколу synaptically үчүн жеке жооп жазуу жүргүзүлөт. Ошентип, тексттин басым катары, белгилүү бир НАК клетка түрү дары-башчыны жана кызмат кичинекей өзгөртүүлөр, кыязы, Drd1- жана Drd2-көрсөтпөө MSNs ортосунда айырмаланат, анткени, аныкталышы керек ошондой эле КР УАК жылы interneurons ар кандай түрлөрү үчүн.

3. структуралык пластикалык Cell-түрү өзгөчөлүгү

НАК MSNs негизинен Drd1 же Drd2 тинейджер кабылдагычтарга да камтыган, эки негизги чакан бар. кабылдагыч ылдый клеткадагы жолдору абдан айырмаланат, жана натыйжада нейрондордун структурасын жөнгө салуучу молекулярдык жолдору жараша айырмаланышы мүмкүн. psychostimulants менен дарылоо кайталап кийин dendritic тикенектен дарстарында да Drd1- жана Drd2-билдирүү MSNs пайда болсо да, жаңы үрөйүн узак мөөнөттүү туруктуулук Drd1 нейрон көбүрөөк окшойт. Бул Drd1 байкоолор төмөн клеткадагы белги жолдору деген ырастоо Drd2 нейрон караганда үрөйүн узак мөөнөттүү турукташтырууга ортомчу болот [17, 86]. Ооба, Drd1-камтыган MSNs жогорулаган dendritic үрөйүн сакталууда жогорку өнөкөт дары таасири менен Drd1 MSNs жылы ΔFosB жана жүрүш-жооп, курчутулат туруктуу кошулуу менен чагылышат [87, 88]. Ошентип, ал Morphine жана кокаин Drd1 жана Drd2 MSNs ар башка клеткадагы каскад жөнгө салуу мүмкүн эмес. Негизги маселе, ошондуктан бул өзүнчө НАК MSNs менен ген сөз тандап жөнгө салуу аркылуу кыянаттык менен түрдүү дары-differentially нейрондордун структурасын жөнгө салуу да болот. Бул эки калк НАК милдетинин так тармагында тиешеси бар катары маанилүү карап чыгуу болуп саналат, дагы деле толук КОКАИН жүрүш таасиринен ар кандай тартууларыбызды, анын ичинде аныкталган. Мисалы, 32 KDA (DARPP-32) жөнүндө Drd1 Drd2 клеткаларга салыштырмалуу чейин тинейджер жана ылганган нокаут САМР-жөнгө белок кокаин айынан Locomotion [боюнча карама-каршы таасири күчтүү89]. Мындан тышкары, дозада бир катар бирге Drd1 нейрон башаты кокаин түрткү кыскарган жана тыюу тартып глюкокортикоид кабылдагычтын тандап нокаут [90]. Drd1 жана Drd2 MSNs менен молекулярдык өзгөрүүлөрдү ойлондурарлык азыр көбүрөөк сезимтал методологияны колдонуу жөндөмдүүлүгү (кутуча 1) Келгиле, кыянаттык менен дары ар башка класстарда жооп бул нейрондордун клетка түрлөрү болгон молекулярдык өзгөрүүлөрдү нейрондордун түзүмүндө айырмаланган өзгөрүүлөргө алып келиши мүмкүн экенин, жана бул өзгөртүүлөр жаман адаттардан таасир болорун түшүнүүгө жардам берет.

Баруу:

Тыянактар

Drug айынан структуралык пластикалык көз карандылык моделдер менен байланышкан дагы копиялай жана туруктуу өзгөрүүлөрдүн бири болуп саналат. Көптөгөн салыштыруу изилдөөлөр, ошондой эле бир нече иш-чаралар, бул neuroadaptations кокаин үчүн жүрүш-туруш маа- ортомчулардын оор экенин далил болуп бере алат. Бирок, ошондой эле дары-жасалма омурткасы пластикалык маа- байланышпаган бир EPI-көрүнүш болуп саналат деп эсептешет бир нече иш отчеттор бар. Ал көп жумуш толугу менен жаман жүрүм-кичинекей жана түзүмдүк пластикалык тартуу түшүнүү керек экени көрүнүп турат. Бул этапта бул Омуртканын пластикалык көптөгөн өзгөчөлүктөрүн эске албай, көптөгөн жарыяланган изилдөөлөр жалпы dendritic Омуртканын тыгыздыгы ченөөнүн таянсак, эки жагына биротоло талашып эрте болот ( кутуча 1). Бул сын-бою, кыскача биз келечектеги иликтөө үчүн негизги багыттарын белгиленген жок стол 2, Парадоксалдуу эксперименталдык маалыматтарды тактоого жана көз карандылык менен dendritic Омуртканын пластикалык ролун түшүндүрүп жардам берүү үчүн зарыл болгон. көп Photon жана электрондук микроскопия жана башка ыкмаларды пайдаланып Future изилдөөлөр көрсөткөндөй, мындай камдык бассейн көбүкчөлөр ичинде, ДСД жана активдүү зонасы узундугу, омуртка каршы бекитилген саны excitatory синапс толук структуралык өзгөчөлүктөрү боюнча кыянаттык менен апийимге жана стимулдаштыруучу дары кесепеттерин салыштыруу талап кылынат башчысы тыгыздыгы жана көлөмү. Бул Morphine жана кокаин кийин жалпы dendritic омурткасы тыгыздыгы, байкалган парадоксалдуу айырмачылыктар, чынында эле, синапс сан жагынан жана күч-айырмасын болот деген суроо менен жооп бере алышат. Ошондой эле, көптөгөн electrophysiological өзгөрүүлөргө убактылуу мүнөзүнө байланыштуу, биз алда канча dendritic пластикалык көбүрөөк убакыт Албетте, маалымат, ЖЧК / LTP жана атап айтканда, жүрүм-турум өзгөчөлүктөрүн чагылдырган мүмкүн киргизүү же апийим жана сигналдар аркылуу жасалма протоколу кабылдагыч internalization деп керек көз каранды. себептүүлүк түзүү үчүн, бул иш жана түзүмдүк өзгөрүүлөр жөнүндө бири-каранды сыяктуу жүрүм-туруму кандай таасир аныкташы керек. Ушул акыркы сүйлөм өзгөчө маанилүү жана бир нече ыкмалар менен бир бүтүндүктө талап кылат. Биринчиден, молекулярдык бир жолу эч кандай тиешелүү түзүмдүк пластикалык байланыштуу гендер Баяндамада көрсөтүлгөн кыянаттык менен дары жана ылдый жагындагы максаттуу гендер тарабынан жөнгө катары аныкталган. Андан кийин, колдонуу менен ээледи-арачылыгы ген өткөрүп, shRNAs эркбилдирүүсүнө, же inducible генетикалык мутант чычкандар бул молекулярдык жол менен бурмалоого, ал electrophysiological, структуралык жана өнөкөт дары башкаруу төмөнкү жүрүм-турумдук өзгөрүүлөрдү алардын өзгөчө ролун аныктоо мүмкүн болот. Акыр-аягы, ал изилдөөлөрдүн баарын көз карандылыктан мээ патология так механизмдердин маанилүү түшүнүү үчүн бир клетка-түрү менен мээ аймак-айкын негизде каралышы керек.

стол 2  

белгилүү суроолор
Баруу:

Acknowledgments

Бул кароого даярдоо Наркология улуттук институтунун гранттык тарабынан колдоого алынды

Баруу:

Шарттардын Глоссарий List

Көз карандылык менен байланышкан жүрүм-туруму
Бул көп учурда дары жергиликтүү өз алдынча башкаруу парадигмалардын, анын ичинде сатып алуу жана жергиликтүү өз алдынча башкаруу камсыз кылуу, алып коюу жана жок болуп кетүү пайдалануу менен изилдеп, ошондой эле калыбына келтирүү (андай)
Стимулдаткычы дарылоо режим
Бул убакыттын белгилүү узактыгы experimenter- же өз алдынча башкарылган кокаин amphetamine, же никотин бир дозасын жана жыштыгы камтыйт. Жаныбарлар анда акыркы дары дозасын кийин ар кандай учурда талдоого алынат
Opiate дарылоо парадигмалар
Бул убакыттын белгилүү узактыгы бир дозасын жана жыштыгы experimenter- же өз алдынча башкарылган Morphine, героин, же кыянаттык менен башка апийимге дары камтыйт. Жаныбарлар анда акыркы дары дозасын кийин ар кандай учурда талдоого алынат
Brain сыйлык аймактар
Бул ventral tegmental аймакта midbrain dopaminergic нейрондорду камтыйт, жана ядро ​​accumbens ичинде лимбикалык аймактарды үчүн бул нейрондор долбоору, (ventral striatum) amygdala, Hippocampus жана prefrontal кортексинин бир нече аймактарда (мисалы, ою, обочолонушу-, ж.б.)
протоколу кабылдагычтар
Мээнин ичинде негизги ionotropic протоколу кабылдагычтар белгилүү агонисттер, α-амино-3-гидроксилдик-5-метил-4-isoxazole-пропионат (AMPA) жана N-метил-D-аспартат үчүн аталган (NMDA)
тинейджер кабылдагыч
Алардын кийинки сезгич белги механизмдери менен айырмаланат Drd1 же Drd2 кабылдагычтарга да камтыган тинейджер кабылдагыч эки негизги түрлөрү, ядро ​​accumbens менен берилет. Drd1 кабылдагычтар Gs-коштолгон жана adenylyl cyclase түрткү болуп, Drd2 кабылдагычтар Жи / о-коштолгон жана adenylyl cyclase үгүттөө болуп саналат, ал эми ичи K каталарды жандыруу+ каналдар жана үгүттөө чыңалуу жагынан чектөөлөр бар, Ca2+ Каналы. Эки кабылдагычтар да клетка сыртындагы сигнал жөнгө Креатинкиназа (ЭРК) каскад жөнгө салуу мүмкүн
RhoGTPases
Бул чакан G белоктор dendritic үрөйүн өсүшү жана кайрып алуу менен ажырагыс деп актин cytoskelelton жөнгө салуу боюнча борбордук ролду ойнойт. Алар гуанин нуклеотид алмашуу таасирлер (GEFs) тарабынан ишке GTPase-жандандыруу протеиндер тарабынан тыюу салынат (кемчиликтер)
копиялоо жагдайлар
Бул жооп ген атайын ДНК тизмектеринин (деп жооп элементтерин) байлап, жана ошону менен көбөйтүү же гендер копияланат турган болуусун төмөндөтүү белоктор. dendritic ийнелери жөнгө копиялоо себептерден, мисалы: ΔFosB (а FOS үй-бүлө белок), үзгүлтүксүз AMP жооп элемент белок милдеттүү (CREB), ядролук себеп κB (NFκB), жана бир жүрөк клеткасына-жогорулатуу себеп-2 (MEF2)
протеин kinases
өздөрүнүн милдеттерин жөнгө салуу үчүн башка белокторго phosphorylate нече белок kinases, энзимдер, dendritic Омуртканын түзүү көзөмөлдөп тургандыгы болжолдонуп айтылып жүрөт, анын ичинде плагиоклаздагы2+/ Calmodulin көз каранды белок Креатинкиназа-II (CaMKII), cyclin көз каранды Креатинкиназа-5 (Cdk5), p21-жандырылды Креатинкиназа (PAK1) жана Лим домен Креатинкиназа (LIMK), башкалар
Актин байланыштуу белоктор
актин cytoskeleton белок көп сандаган менен жөнгө салынат, бирок, акыры омуртка өсүп же баш тартышы, же омуртка анын көлөмү жана түзүлүшү өзгөртүү ар бир толук ролу, толук түшүнүшкөн эмес. Мисалы, актин байланыштуу белоктор (ARPs) кирет, Wiskott-Aldrich синдрому белоктор (Wasps), homologues verprolin Жигер тобы-үй-бүлө (толкундары), жана cofilin, башка көптөгөн адамдар арасында
Баруу:

Шилтемелер

Publisher's Disclaimer: Бул жарыялоо үчүн кабыл алынган бир Unedited кол жазманын бир PDF сөп. Биздин кардарлар үчүн кызмат катары кол жазмасынын бул алгачкы нускасын менен камсыз кылат. кол жазма анын акыркы citable түрүндө жарыяланат чейин натыйжасында далилдөө copyediting, калыптоо жана экспертизадан өтүп калат. өндүрүштү каталар мазмунуна кандай таасир этиши мүмкүн болгон ачылган мүмкүн ичинде экенин эске алууну суранабыз, жана журналына тиешелүү бардык юридикалык тартуу байланыштуу.

Баруу:

шилтемелер

1. Sklair-Tavron L, .Удаалаш. Өнөкөт Morphine mesolimbic тинейджер нейрон Учак көрүнүп өзгөртүүлөрдү негиз түзөт. Жаздын Natl Acad ЭЕ АКШ А. 1996;93(20): 11202-7. [КУП акысыз макала] [PubMed]
2. Робинсон TE, Kolb B. ядро ​​accumbens жана amphetamine менен мурунку тажрыйбасы менен өндүрүлгөн prefrontal борбору нейрондордо Persistent түзүмдүк өзгөртүүлөр. J Neurosci. 1997;17(21): 8491-7. [PubMed]
3. Робинсон TE, Kolb B. кыянаттык менен дары таасири менен байланышкан структуралык пластикалык. Neuropharmacology. 2004;47(Адамдардын тобу 1): 33-46. [PubMed]
4. Li Y, Acerbo MJ, Робинсон TE. жүрүм-турумдук лугун жана дарстарында ядросу accumbens өзөгү (бирок бомбалашын эмес) менен кокаин айынан структуралык пластикалык менен байланыштуу. Eur J Neurosci. 2004;20(6): 1647-54. [PubMed]
5. Pulipparacharuvil S, .Удаалаш. Кокаин кичинекей жана жүрүш-пластикасын көзөмөлдөө MEF2 жөнгө салат. Нейрон. 2008;59(4): 621-33. [КУП акысыз макала] [PubMed]
6. Russo SJ, .Удаалаш. Ядролук себеби KAPPA B белги нейрондордун Учак менен кокаин сыйлык жөнгө салат. J Neurosci. 2009;29(11): 3529-37. [КУП акысыз макала] [PubMed]
7. Лабиринт I, .Удаалаш. кокаин айынан пластикалык менен гистон methyltransferase G9a негизги ролу. Илим. 327(5962): 213-6. [КУП акысыз макала] [PubMed]
8. Norrholm SD, .Удаалаш. ядросу accumbens менен dendritic тикенектен Кокаин айынан жайылтпоо cyclin көз каранды Креатинкиназа-5 ишине көз каранды. Neuroscience. 2003;116(1): 19-22. [PubMed]
9. Russo SJ, .Удаалаш. Neurotrophic себептер менен көз карандылык түзүмдүк пластикалык. Neuropharmacology. 2009;56(Адамдардын тобу 1): 73-82. [КУП акысыз макала] [PubMed]
10. Dietz DM, .Удаалаш. psychostimulant айынан структуралык пластикалык молекулярдык механизмдери. Pharmacopsychiatry. 2009;(42 Suppl 1):S69–78. [КУП акысыз макала] [PubMed]
11. Nestler EJ. наркомания ооруулары молекулярдык механизмдери. J Neurosci. 1992;12(7): 2439-50. [PubMed]
12. Russo SJ, .Удаалаш. midbrain тинейджер нейрондордо IRS2-Akt жолду агымга жүрүм-турумдук жана уюлдук жооп жөнгө салат. Nat Neurosci. 2007;10(1): 93-9. [PubMed]
13. Робинсон TE, .Удаалаш. ядросунда dendritic үрөйүн боюнча өз алдынча башкарылган Morphine каршы experimenter- кеӊири, бирок аймактык, белгилүү бир таасири accumbens, гиппокампты жана бойго келемиштер улгайып калган. Synapse. 2002;46(4): 271-9. [PubMed]
14. Робинсон TE, .Удаалаш. Кокаин өз алдынча башкаруу ядросу accumbens жана Эпке менен дендрит жана dendritic тикенектен Учак өзгөртөт. Synapse. 2001;39(3): 257-66. [PubMed]
15. Робинсон TE, Kolb B. өзгөртүү ядро ​​accumbens жана prefrontal кабында дендрит жана dendritic тикенектен Учак менен amphetamine же кокаин менен дарылоо кайталап Артынан. Eur J Neurosci. 1999;11(5): 1598-604. [PubMed]
16. Шарты F, .Удаалаш. Курч кокаин таасири ventral tegmental аймакта омурткасы тыгыздыгын жана узак мөөнөттүү бөгөт өзгөртөт. Eur J Neurosci. 2007;26(3): 749-56. [PubMed]
17. Lee KW, .Удаалаш. Кокаин айынан dendritic омурткасы D1 жана D2 тинейджер ядросу accumbens орто бадал нейрондорду кабылдагыч-камтыган түзүү. Жаздын Natl Acad ЭЕ АКШ А. 2006;103(9): 3399-404. [КУП акысыз макала] [PubMed]
18. Koob ГК, көз карандыларды Le Moal M. пластикалык сыйлык neurocircuitry жана "караңгы тарабы". Nat Neurosci. 2005;8(11): 1442-4. [PubMed]
19. Zito K, .Удаалаш. Омуртканын актин cytoskeleton жөнгө салуу боюнча омурткасы өсүшү жана синапс түзүү клуб. Нейрон. 2004;44(2): 321-34. [PubMed]
20. Hamilton ГК, Whitcher LT, Klintsova AY. mPFC катмарын II / III пирамиданын нейрондор жетилген үрөйүн тыгыздыгын жогорулатып, ал эми төрөттөн ичимдик сыяктуу алкоголь таасирленүү dendritic татаалдыгын азаят. Synapse. 2009;64(2): 127-135. [КУП акысыз макала] [PubMed]
21. Luscher C, Bellone C. Кокаин-жылдын апрел айында кичинекей пластикалык: көз карандылык ачкычы? Nat Neurosci. 2008;11(7): 737-8. [PubMed]
22. Ikemoto S. тинейджер сыйлык схемасында: ядро ​​accumbens-жыт tubercle тизмедегилерди ventral midbrain эки долбоорлоо системалары. Brain Рез Аян 2007;56(1): 27-78. [КУП акысыз макала] [PubMed]
23. Belin D, Everitt BJ. Кокаин издеген адаттар көкүрөк striatum менен ventral байлоо тинейджер көз каранды сериялык байланышы көз каранды. Нейрон. 2008;57(3): 432-41. [PubMed]
24. Борн J, Харрис KM. арык тишчелери, эстеп карын тишчелери болууга үйрөнө алабыз? Прогр.бөт òpin Neurobiol. 2007;17(3): 381-6. [PubMed]
25. Карлайл HJ, Кеннеди MB. Spine архитектура жана кичинекей пластикалык. Айлары Neurosci. 2005;28(4): 182-7. [PubMed]
26. Тада T, dendritic Омуртканын жасалышы боюнча Sheng M. молекулярдык механизмдери. Прогр.бөт òpin Neurobiol. 2006;16(1): 95-101. [PubMed]
27. Nagerl UV, .Удаалаш. кохлеардык нейрондор менен эки тараптуу иш-каранды түркүмдөрүнүн пластикалык. Нейрон. 2004;44(5): 759-67. [PubMed]
28. Okamoto K, .Удаалаш. актин динамикасын тез жана туруктуу Модулатион эки тараптуу пластикасын негизги postsynaptic кайра жөнгө салат. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1104-12. [PubMed]
29. Zuo Y, жана башкалар. мээ кабыгында түрдүү аймактарында узак мөөнөттүү dendritic Омуртканын туруктуу өнүктүрүү. Нейрон. 2005;46(2): 181-9. [PubMed]
30. Matsuzaki M, жана башкалар. бир dendritic үрөйүн узак мөөнөттүү бөгөт структуралык негизи. Nature. 2004;429(6993): 761-6. [PubMed]
31. Харрис KM, Дженсен FE, Tsao B. чычкан Hippocampus (CA1) менен dendritic үрөйүн синапс үч өлчөмдүү түзүлүшү төрөттөн күн 15 жана улуу курактагы: кичинекей дене жана узак мөөнөттүү бөгөт жетилүүнүн кесепеттери. J Neurosci. 1992;12(7): 2685-705. [PubMed]
32. Holtmaat AJ, .Удаалаш. бододо, Эпке утурумдук жана туруктуу dendritic тишчелери. Нейрон. 2005;45(2): 279-91. [PubMed]
33. Шен HW, .Удаалаш. кокаин-кайра чакыртылып келемиштер өзгөртүлүшү dendritic омурткасы пластикалык. J Neurosci. 2009;29(9): 2876-84. [КУП акысыз макала] [PubMed]
34. Thomas MJ, .Удаалаш. ядронун узак мөөнөттүү депрессия accumbens: кокаин үчүн жүрүш-туруш маа- бир нейрон кишиге. Nat Neurosci. 2001;4(12): 1217-23. [PubMed]
35. Huang Ю, .Удаалаш. Vivo кокаин тажрыйбасы унчукпай синапс жаратат. Нейрон. 2009;63(1): 40-7. [КУП акысыз макала] [PubMed]
36. Маленка RC, Николл RA. Узак мөөнөттүү потенциал - прогресстин он жылдыгыбы? Илим. 1999;285(5435): 1870-4. [PubMed]
37. Мари H, .Удаалаш. CaMKIV жана CREB боюнча Vivo сөз курч тарабынан унчукпай синапс өндүрүү. Нейрон. 2005;45(5): 741-52. [PubMed]
38. Sheng M, жана башкалар. чычкан кортексинин иштетүүдө heteromeric NMDA кабылдагыч курамдык курамын өзгөртүү. Nature. 1994;368(6467): 144-7. [PubMed]
39. Elias GM, .Удаалаш. SAP102 жана PSD-95 тарабынан AMPA жана NMDA кабылдагыч түрдүү сатуу синапс өнүктүрүүгө негизинде. Жаздын Natl Acad ЭЕ АКШ А. 2008;105(52): 20953-8. [КУП акысыз макала] [PubMed]
40. Boudreau AC, .Удаалаш. чычкан ядро ​​клеткалардын беттик AMPA кабылдагычтар кокаин алуу учурунда жогорулатууга accumbens бирок mitogen-жандырылды белок kinases такое кошулуу менен бирге кокаин шек кийин коомдук. J Neurosci. 2007;27(39): 10621-35. [КУП акысыз макала] [PubMed]
41. Boudreau AC МЕНИ карышкыр. кокаин үчүн Жүрүш маа- ядросу accumbens жогорулаган AMPA сезгич беттик ишеним көрсөтпөө менен байланыштуу. J Neurosci. 2005;25(40): 9144-51. [PubMed]
42. Конрад КЛ, .Удаалаш. accumbens AMPA кабылдагыч GluR2-жетишпеген түзүү кокаин самаган укма ортомчулук кылат. Nature. 2008;454(7200): 118-21. [КУП акысыз макала] [PubMed]
43. Андерсон SM, .Удаалаш. CaMKII: биохимиялык көпүрө шилтемени кокаин издөөдө тинейджер жана протоколу системаларын accumbens. Nat Neurosci. 2008;11(3): 344-53. [PubMed]
44. Bachtell RK, .Удаалаш. ядросунда GluR1 сөз ролу кокаин лугун жана кокаин издеген жүрүм нейрондорду accumbens. Eur J Neurosci. 2008;27(9): 2229-40. [PubMed]
45. Kourrich S, .Удаалаш. Кокаин тажрыйбасы ядросу accumbens-жылы эки тараптуу кичинекей пластикасын көзөмөлдөйт. J Neurosci. 2007;27(30): 7921-8. [PubMed]
46. Toda S, .Удаалаш. Кокаин актин жарыш жогорулатат: дары умтулуунун калыбына келтирүү моделдин таасири. J Neurosci. 2006;26(5): 1579-87. [PubMed]
47. Spijker S, .Удаалаш. Morphine таасири жана антынын чычкан ядросу accumbens менен ген сөз белгилүү бир этаптарын аныктайт. FASEB J. 2004: 03-0612fje.
48. Рош KW. PSD-95 менен өсүп жаткан ролу: көз карандылык үчүн жаңы шилтеме. Neurosciences боюнча жалпы көрүнүш. 2004;27(12): 699-700. [PubMed]
49. Szumlinski К.К., .Удаалаш. Гомер Isoforms Differentially жөнгө Кокаин-Кош алары аныкталган. Neuropsychopharmacology. 2005;31(4): 768-777. [PubMed]
50. Yao WD, .Удаалаш. PSD-95 боюнча тинейджер-арачылык кылган кичинекей жана жүрүм-турумдук пластикалык бир Жөнгө катары аныктоо. Нейрон. 2004;41(4): 625-638. [PubMed]
51. Heiman M, жана башкалар. CNS Cell түрлөрү молекулярдык мүнөздөмө үчүн котормочулук Profiling мамиле. Клетка. 2008;135(4): 738-748. [КУП акысыз макала] [PubMed]
52. Ким WY, .Удаалаш. Кокаин ezrin-radixin-moesin белокторду жана ядро ​​accumbens менен билдиребиз RhoA жөнгө салат. Neuroscience. 2009;163(2): 501-505. [PubMed]
53. Hope Б.Т., .Удаалаш. өнөкөт кокаин жана башка өнөкөт дарылоо аркылуу мээдеги өзгөртүп FOS сыяктуу протеиндерди курамында узак AP-1 комплексинин клуб. Нейрон. 1994;13(5): 1235-44. [PubMed]
54. Alibhai IN, .Удаалаш. fosB жана DeltafosB РНК сөз жөнгө салуу: бододо, жана лабораториялык изилдөө. Brain Рез. 2007;1143: 22-33. [КУП акысыз макала] [PubMed]
55. Шоу-Lutchman TZ, .Удаалаш. naltrexone-тундурулган Morphine алуу учурунда САМР жооп элемент-арачылыгы буйруйт аймактык жана уюлдук картасын түзүү. J Neurosci. 2002;22(9): 3663-72. [PubMed]
56. Шоу-Lutchman TZ, .Удаалаш. amphetamine тарабынан чычкан мээдеги CRE-арачылыгы буйруйт жөнгө салуу. Synapse. 2003;48(1): 10-7. [PubMed]
57. Perrotti LI, .Удаалаш. кыянаттык менен дары тарабынан мээдеги DeltaFosB кошулуу айкын ченемдүүлүктөрү. Synapse. 2008;62(5): 358-69. [КУП акысыз макала] [PubMed]
58. McClung CA, Nestler EJ. CREB жана [Delta] FosB тарабынан ген сөз менен кокаин сооп жөнгө салуу. Nat Neurosci. 2003;6(11): 1208-1215. [PubMed]
59. Zachariou V, .Удаалаш. ядросунда [Delta] FosB үчүн абдан маанилүү бир рол Morphine иш accumbens. Nat Neurosci. 2006;9(2): 205-211. [PubMed]
60. Renthal W, .Удаалаш. кокаин менен хроматин жөнгө геному жалпы анализ sirtuins боюнча билүүгө болот. Нейрон. 2009;62(3): 335-48. [КУП акысыз макала] [PubMed]
61. Carlezon WA, Jr, Duman RS, Nestler EJ. CREB көп жүздөрү. Айлары Neurosci. 2005;28(8): 436-45. [PubMed]
62. Murphy DD, борбордук нейрондордо dendritic тикенектен Segal M. түркүмдөрүнүн пластикалык САМР жооп элементи милдеттүү протеин жигердүүлүгү менен арачылык кылат. Жаздын Natl Acad ЭЕ АКШ А. 1997;94(4): 1482-7. [КУП акысыз макала] [PubMed]
63. Seigo S, .Удаалаш. CREB жана MKK1 менен карама-каршы иш-өстүрүүдө синергетикалык Көрүү кабында dendritic тикенектен геометрияны жөнгө салат. Салыштырмалуу Neurology журналында. 2007;503(5): 605-617. [PubMed]
64. Грэм DL, .Удаалаш. кокаин пайдалануу менен ядросу accumbens динамикалуу BDNF иши өзүн-өзү башкаруу жана адатым жогорулатат. Nat Neurosci. 2007;10(8): 1029-37. [PubMed]
65. Пу L, Liu QS, Poo MM. BDNF көз каранды кокаин чыгып кеткенден кийин midbrain тинейджер нейрондор кичинекей маа-. Nat Neurosci. 2006;9(5): 605-7. [PubMed]
66. Vo N, .Удаалаш. белок айынан microRNA милдеттүү лагеринде-жооп элементи нейрондордун жасалышы жөнгө салат. Жаздын Natl Acad ЭЕ АКШ А. 2005;102(45): 16426-31. [КУП акысыз макала] [PubMed]
67. Абэ K, .Удаалаш. Vav2 Cdc42, Rac1 жана RhoA бир Activator болуп саналат. J Biol Chem. 2000;275(14): 10141-9. [PubMed]
68. Б.Сандерс CL, .Удаалаш. нейрондордун алмашуу себеп Рас-GRF тарабынан АККнын кальций кошуу арачылык кылган. Nature. 1995;376(6540): 524-7. [PubMed]
69. Krapivinsky G, .Удаалаш. NMDA кабылдагыч NR2B жана RasGRF1 ортосунда түздөн-түз өз ара аракеттенүү менен ЭРК жолуна менен байланыштырылат. Нейрон. 2003;40(4): 775-84. [PubMed]
70. Penzes P, .Удаалаш. транс-синапстардын ephrinB-EphB кабылдагыч Rho-ААК kalirin жигердүүлүгү менен dendritic Омуртканын жасалышы тез дарстарында. Нейрон. 2003;37(2): 263-74. [PubMed]
71. Tolias KF, .Удаалаш. Rac1-ААК Tiam1 жубайлар dendritic алачыктар үрөйүн иши көз каранды өнүктүрүүгө NMDA алуучуга. Нейрон. 2005;45(4): 525-38. [PubMed]
72. Эдлунд S, .Удаалаш. актин cytoskeleton өзгөртүүгө өсүшү себеп-бета-жасалма тартуу чакан GTPases Cdc42 жана RhoA менен билдиребиз талап кылат. Mol Biol Cell. 2002;13(3): 902-14. [КУП акысыз макала] [PubMed]
73. Wang Джетстар, .Удаалаш. Протоколу striatal нейрондордо Рас-MAPK үчүн белги: inducible ген билдирүү жана пластикалык механизмдери. Mol Neurobiol. 2004;29(1): 1-14. [PubMed]
74. Yuan XB, .Удаалаш. аксон жетекчилигине ортомчулардын Rho GTPases белги жана Crosstalk. Nat Cell Biol. 2003;5(1): 38-45. [PubMed]
75. Machesky LM, .Удаалаш. Scar, бир жумуртка байланышкан белок, Arp2 / 3 комплекс менен актин жипчелеринде nucleation жандырат. Жаздын Natl Acad ЭЕ АКШ А. 1999;96(7): 3739-44. [КУП акысыз макала] [PubMed]
76. Miki H, .Удаалаш. бир WASP байланыштуу актин-depolymerizing белок менен filopodium түзүү клуб N-салгычы. Nature. 1998;391(6662): 93-6. [PubMed]
77. Miki H, Suetsugu S, Takenawa Т. алынып, Улууттук тарабынан жасалма актин кайра тартылган бир көркөм кара сөз чыгармасына киреби Жигер тобы-үй-бүлөсү менен бир белок. Нуруузунда J. 1998;17(23): 6932-41. [КУП акысыз макала] [PubMed]
78. Fasano S, .Удаалаш. Рас-гуанин нуклеотид-чыгаруу болушу 1 (Рас-GRF1) клетка сыртындагы сигнал-жөнгө КРЕАТИНКИНАЗА (ЭрК) кошулуу көзөмөлдөйт Striatum мөөнөттүү жана узак мөөнөттүү Жүрүш-жооп Кокаин менен Токойчу. Biol психиатрия. 2009
79. Rothenfluh A, .Удаалаш. этил даана жүрүш-жооптор кошумча RhoGAP18B isoforms менен жөнгө салынат. Клетка. 2006;127(1): 199-211. [PubMed]
80. Кумар A, .Удаалаш. Хроматин каалады striatum менен кокаин-жасалма пластикасын артында турган негизги механизм болуп саналат. Нейрон. 2005;48(2): 303-14. [PubMed]
81. Ким Y, жана башкалар. WAVE1 боюнча Phosphorylation актин полимерлөө жана dendritic омурткасы Учак жөнгө салат. Nature. 2006;442(7104): 814-7. [PubMed]
82. Сун JY, .Удаалаш. WAVE1 dendritic үрөйүн да нейрондордун кыймыл-аракет-жасалма митохондриялык бөлүнүшүн көзөмөлдөйт. Жаздын Natl Acad ЭЕ АКШ А. 2008;105(8): 3112-6. [КУП акысыз макала] [PubMed]
83. Benavides DR, .Удаалаш. Cdk5 кокаин сыйлык, дем жана striatal нейрон жандануусу modulates. J Neurosci. 2007;27(47): 12967-76. [PubMed]
84. Батлер JA, .Удаалаш. кокаин үчүн өнөкөт катнаш Effects нейрондордун белок Cdk5 менен жөнгө салынат. Nature. 2001;410(6826): 376-80. [PubMed]
85. Berglind WJ, .Удаалаш. BDNF бирдиктүү ички-PFC куюунун ядросу accumbens ичинде клетка сыртындагы глутамат менен кокаин-жасалма өзгөртүүлөр жол бербейт. J Neurosci. 2009;29(12): 3715-9. [КУП акысыз макала] [PubMed]
86. Ким Y, жана башкалар. ядросу accumbens менен dendritic омурткасы калыптандырууга жана DeltaFosB сөздөр Methylphenidate-көндүрүшкөн. Жаздын Natl Acad ЭЕ АКШ А. 2009;106(8): 2915-20. [КУП акысыз макала] [PubMed]
87. Hope Б.Т., .Удаалаш. өнөкөт кокаин жана башка өнөкөт дарылоо аркылуу мээдеги өзгөртүп FOS сыяктуу протеиндерди курамында узак AP-1 комплексинин клуб. Нейрон. 1994;13(5): 1235-1244. [PubMed]
88. Nestler EJ. Review. көз карандылыкты жүргүзүлсө протоколдун механизмдери: DeltaFosB ролу. Статс Транс R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3245-55. [КУП акысыз макала] [PubMed]
89. Bateup HS, .Удаалаш. орто бадал нейрон айкын калкы differentially striatal мотор жүрүш жөнгө салат. Жаздын Natl Acad ЭЕ АКШ А. басма сөз.
90. Ambroggi F, .Удаалаш. Стресс жана көз карандылык: dopaminoceptive нейрондордо глюкокортикоид сезгич кокаин мусулман болушуна өбөлгө түзөт. Nat Neurosci. 2009;12(3): 247-249. [PubMed]
91. Lisman се, Raghavachari S, Tsien RW. борбордук glutamatergic синапс quantal берүүнү негизинде иш-чаралардын тизмеги. Nat Аян Neurosci. 2007;8(8): 597-609. [PubMed]
92. Штайнер: P, .Удаалаш. PSD-95 серин 73 phosphorylation тарабынан postsynaptic тыгыздыгы аргасыз омурткасы өсүшүн жана кичинекей пластикасын жайлатат. Нейрон. 2008;60(5): 788-802. [КУП акысыз макала] [PubMed]
93. Kantevari S, .Удаалаш. Эки-түсү, эки-.Толкундар глутамат менен Гебанын uncaging. Nat ыкмалары. 7(2): 123-5. [PubMed]