Curr Neuropharmacol. 2011 март; 9(1): 63–67.
чтыкта: 10.2174/157015911795017218
Hisatsugu Miyata,a,* Мичио Итасака,b Наофуми Кимура,c жана Казухико Накаямаa
Бул макала болду тарабынан келтирилген КУП башка макалалар.
жалпылаган
Бул изилдөөнүн максаты никотин менен метамфетаминди алып салуу учурунда мээнин сыйлык функциясынын төмөндөшүн изилдөө жана сыйлык функциясынын төмөндөшү бул дары-дармектерден баш тартуу учурунда жийиркенүү менен байланышы бар-жогун изилдөө болгон. Бул максатта эркек Спраг-Доули келемиштерине өнөкөт түрдө тери астына суткасына 9 мг/кг никотин же осмотикалык мини насостордун жардамы менен суткасына 6 мг/кг метамфетамин куюшкан. Интракраниалдык өзүн-өзү стимулдаштыруу (ICSS) парадигмасында никотин менен метамфетаминдин өнөкөт инфузиясы каптал гипоталамикалык ICSS үчүн босоголорду төмөндөткөн, ал эми алардын антагонисттери, мекамиламин жана галоперидол никотамин менен мамиле кылган келемиштерде ICSS босогосун жогорулаткан. Шарттуу жерден жийиркенүү парадигмасында, мекамиламин жана галоперидол тиешелүүлүгүнө жараша никотин жана метамфетамин менен инфузияланган келемиштерде орундуктан жийиркенүүнү пайда кылышкан. Кызыктуусу, ICSS сыйлык босоголорунун көтөрүлүшү жана мекамиламин менен чөктүрүлгөн никотинди алып салуу учурунда орундан жийиркенүү галоперидол менен чөктүрүлгөн метамфетаминди алып салуу учурунда байкалган чоңдукта дээрлик бирдей болгон. Бул изилдөө 1) никотинди жана метамфетаминди алып салуу учурунда мээнин сыйлык функциясынын төмөндөшү жана 2) сыйлык функциясынын төмөндөшү никотин менен метамфетаминди алып салуу учурунда терс аффективдүү абалды (жийиркенүүнү) чагылдырышы мүмкүн экенин көрсөтүп турат.
1. КИРИШҮҮ
Клиникалык далилдер абстиненттик синдромдун аффективдүү белгилери, абстиненциянын соматикалык белгилерине караганда, баңги затын кумарланууга жана баңги затын компульсивдүү колдонуунун кайталанышына көбүрөөк тиешелүү болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат.1-3]. Ушул себептен улам, баңгизаттык көз карандылыктын аффективдүү аспектилери ар кандай эксперименталдык парадигмаларды колдонуу менен кеңири изилденген. Алардын арасында мээнин сыйлык функциясын өлчөө үчүн интракраниалдык өзүн-өзү стимулдаштыруу (ICSS) ыкмасы кеңири колдонулат. Жаныбарларды изилдөөдө, кыянаттык менен дарыларды катуу колдонуу ICSS сыйлык босогосун төмөндөтөт [4, 5] жана стимулга болгон бул жогорулаган сезгичтик дары менен шартталган эйфориянын чарасы болуп эсептелет [6]. Мындан тышкары, ICSS сыйлыгы мээнин сыйлоо системасынын нейроадаптацияланган өзгөрүүлөрүнүн натыйжасында кыянаттык менен колдонулган дары-дармекти кайра-кайра колдонуудан кийин басаңдашы мүмкүн жана дары-дармекти алып салуу учурунда дисфорияны чагылдырат деген гипотеза бар.7, 8]. Көптөгөн изилдөөлөр ар кандай кыянаттык баңги заттарын, анын ичинде амфетаминди алып салуу учурунда ICSS сыйлык босоголорунун жогорулашын көрсөттү.9], Кокаин [6], опиаттар [10], этанол [11], Ал эми никотин [12], булардын баары жогоруда айтылган гипотезаны колдойт. Ошондуктан, бул изилдөө ICSS сыйлык босоголорунун көтөрүлүшү, психостимуляторлордун, никотиндин жана метамфетаминдин эки башка түрүнө басым жасоонун терс аффективдүү абалына байланыштуу экендигин тактоо үчүн иштелип чыккан.
2. МАТЕРИАЛДАР ЖАНА ЫКМАЛАР
2.1. Жаныбарлар
Clea Japan Inc. (Токио) компаниясынан алынган жетимиш эки эркек Sprague-Dawley келемиштери (332-396 г) жаныбарлар бөлмөсүндө жөнгө салынган температурада (22 ± 2 ºC) жарык/караңгы цикл 12/12 болгон жекече жайгаштырылды. саат (саат 8:00дө жарык күйөт). Ар бир келемиш операцияга чейин 15 күн жана операциядан кийинки 3 күндү кошпогондо, эксперимент бою күнүнө 7 г тамак-аш (суу акысыз) менен азыктанган. Бул эксперимент Jikei университетинин Медицина мектебинин лабораториялык жаныбарларга кам көрүү принциптерине ылайык жасалган.
2.2. Drugs
(-)-никотин суутек тартраты (Сигма, Сент-Луис, МО, АКШ), мекамиламин гидрохлориди (Сигма), (-) метамфетамин гидрохлориди (Dainipponn Seiyaku, Япония) жана галоперидол гидрохлориди (Сигма) туздуу эритип, инъекцияга киргизилген. көлөмү 1.0 мл/кг.
2.3. Интракраниалдык өзүн-өзү стимулдаштыруу
2.3.1. аппаратура
29.5 (W) x 23.5 (L) x 28.7 (H) см (ENV-008; Med Associates, Inc., Сент-Албанс, VT, АКШ) стандарттык операнттык камера бир рычаг жана рычагдын үстүндөгү сигнал шамы менен жабдылган. алдыңкы дубалда жана арткы дубалда үй жарыгы колдонулган. Капталдары тунук Plexiglas жасалган.
2.3.2. хирургия
Келемиштер натрий пентобарбитал (50 мг/кг, IP) менен анестезияланган жана каптал гипоталамустун дат баспас болоттон жасалган биполярдык электрод (Нейробиология, Япония) менен даярдалган (координаттары брегмадан 3.8 мм артта; 1.4 мм капталдан орто сызыктан; 8.4 мм венралдан) dura) Паксинос жана Уотсон атласы боюнча [13]. Мээнин мүмкүн болгон асимметриясын тең салмактоо үчүн келемиштердин жарымы мээнин оң жагына, экинчиси сол жагына импланттарды алышкан.
2.3.3. процедура
ICSS тренингдеринде үй жарыгы жана сигнал чырагы күйгүзүлүп, келемиш рычагды баскандан кийин дароо электрдик стимулдар берилди. Стимулдар 1.5 мкА туруктуу ток менен 100 мсек үчүн 150 Гц менен жеткирилген 120 мссек тик бурчтуу катоддук импульстардан турган. Ар бир машыгуу 15 мүнөткө созулду. ICSS тренинги жок дегенде 6 күн берилди жана рычагдарды басуунун саны 30 күн катары менен мүнөтүнө 3дан ашканга чейин улантылды.
ICSS жооп берүүнүн баштапкы деңгээлин өлчөө үчүн, ар бир ICSS босого сынагынан 15 мүнөт мурун базалык тест аткарылды. Базалык тесттин процедурасы ICSS тренингиндегидей эле. ICSS босого тести 11 мүнөт тайм-аут менен бөлүнгөн 3 мүнөттүк 1 убакыт кутусунан түзүлгөн. Убакыттын өтүшү менен үйдүн жарыгы жана сигнал чырагы өчүрүлгөн. Ар бир сыноо урнасында бул жарыктар күйгүзүлүп, ар бир рычаг басылгандан кийин келемиштер электрдик стимуляцияны алышты. Бункерлерде электрдик стимулдаштыруу агымы 10 мкАга 120 мкАдан 20 мкАга чейин төмөндөө иретинде азайган.
Мини насосторду имплантациялоодон мурун бардык келемиштер үчүн ICSS жооп берүүсүнүн туруктуу базасы түзүлгөн. 1-күнү, физиологиялык эритмеде никотин же метамфетамин менен толтурулган агымы 2001 мкл/саат болгон осмостук мини насос (Alzet 1.03, Alza Corporation, CA, АКШ) диэтилетер менен анестезияланган келемиштерге тери астына имплантацияланган. Никотин менен метамфетаминдин концентрациясы дене салмагынын айырмасына ылайыкташтырылган, бирок болжол менен 116 жана 77.3 мг/мл болгон, натыйжада суткасына 9 мг/кг никотин жана 6 мг/кг ылдамдыкта тери астына үзгүлтүксүз инфузия жүргүзүлгөн. мурунку изилдөөнүн ыкмасы боюнча метамфетамин күнүнө [14]. ICSS босого тести минипомпалар имплантациялангандан кийин 2, 4 жана 6-күнү өткөрүлдү.
Минипомпаны имплантациялоодон кийин 7-күнү келемиштер никотин жана туздуу топтордо мекамиламинди (0.0, 0.1, 0.5, 1.0 мг/кг, ск) же галоперидолду (0.0, 0.1, 0.25, 0.5 мг/кг, ск) алышты. метамфетамин жана туздуу кошулган топтордо, ICSS босого тест сессиясынын башталышына 15 мүнөт калганда, предметтердин ичиндеги латынча чарчы дизайнын колдонуу менен. Жаныбарлар кийинки антагонистти же унаа инъекциясына чейин жок дегенде бир ICSS сеансы үчүн баштапкы ICSS босого деңгээлине кайтып келиши керек болчу.
2.3.4. гистология
Келемиштер натрий пентобарбиталынын терең наркозунда курмандыкка чалынган. Мээ алынып, 10% формальдегид эритмесинде сакталган. Мээ 100 мкм калыңдыкта кесилген жана электроддун учу микроскопиялык жактан изилденген.
2.4. Жагдайдан баш тартуу
2.4.1. Аппарат
Жерди кондициялоо Сузуки ыкмасы боюнча жүргүзүлгөн жана башкалар. [15, 16]. Аппарат бирдей өлчөмдөгү эки бөлүккө бөлүнгөн челекчеден (30×60×30 см: в×l×ч) турган. Бир купе ак түстө, текстураланган полу бар, экинчиси кара түстө жылмакай полу бар.
2.4.2. процедура
1-күнү келемиштер ICSS изилдөөсү үчүн сүрөттөлгөндөй шарттарда никотин, метамфетамин же туз камтыган осмотикалык мини насостор менен даярдалган.
Эртең менен (9:00) никотин же метамфетамин инфузиясынын 7-күнү келемиштерге тери астына сыноочу препараттын антагонисти (мекамиламин же галоперидол) же туздуу эритин (1.0 мл/кг) сайып, дароо бир бөлүмгө камап коюшкан. сыноо аппараты 60 мүнөт. Ошол эле күнү кечинде (21:00) келемиштер андан кийин физиологиялык же антагонист менен (мекамиламин же галоперидол) дарыланып, 60 мүнөткө башка бөлүмгө камалды. Инъекциянын жупташуулары (антагонист же туздуу) жана бөлүм (ак же кара) бардык субъекттерде тең салмактуу болгон. Никотин, метамфетамин жана туздуу кошулган топтордогу контролдук келемиштерге кондициялоо сессиясында мекамиламиндин же галоперидолдун ордуна туздуу эрин сайылган. Туздуу инъекциялардан кийин келемиштер эртең менен бир бөлүмгө, кечинде экинчи бөлүмгө камалды.
8-күнү эртең менен кондициялоонун сыноолору төмөнкүдөй жүргүзүлдү: эки отсекти бөлүп турган бөлүк полдон 12 см бийиктикке көтөрүлүп, отсектерди бөлүп турган тигишке нейтралдуу платформа киргизилген. 900-сеанс учурунда ар бир бөлүмдө сарпталган убакыт инфракызыл нурлуу сенсор менен автоматтык түрдө өлчөнгөн (kn-80, Natsyme Seisakusho, Токио, Япония).
2.5. Соматикалык алып салуу белгилерин баалоо
ICSS экспериментинде, ар бир келемиш мекамиламин же галоперидолду киргизүүдөн кийин ICSS сыйлык босого сессиясы аяктагандан кийин дароо цилиндрдик пластикалык байкоо камерасына жайгаштырылды жана 10 мүнөт бою соматикалык алып салуу белгилери байкалды. Соматикалык абстиненттин белгилерин баалоодо абстиненттик симптомдордун жыштыгы никотин же метамфетаминди абстинентти баалоо үчүн өзгөртүлгөн опиат-абстиненттик шкаласын колдонуу менен жазылган.1]. Экспериментчилер ар бир келемишке карата мамилени көрүшкөн. CPP экспериментинде ICSS экспериментиндегидей эле соматикалык алып салуу белгилери байкалган, муну эске албаганда, CPP аппаратында соматикалык абстиненттик белгилерге байкоо жүргүзүлгөн.
2.6. Data Analysis
ICSS жооп чарасы үчүн өлчөө катары ар бир бункадагы мүнөтүнө арматуралардын саны колдонулган. Сыноо күндөрү ар бир электр тогу боюнча арматуралардын саны ошол күнү алынган базалык көрсөткүчтөн пайызга айландырылды. ICSS босогосун аныктоо үчүн, S түрүндөгү ийри сигмоид-Гомперц моделине ылайык жекече орнотулган. Бул моделди колдонуу менен, ICSS босогосу катары базалык жооптун 50% индукциялаган электр тогу аныкталган. Бардык маалыматтар ANOVAдагы дарылоо шарттарынын статистикалык жактан маанилүү таасирине байкоо жүргүзгөндөн кийин, дисперсиянын эки тараптуу анализи (ANOVA) менен, андан кийин Тукейдин Студенттик диапазон ыкмасы аркылуу талданды.
Кондициялоо упайлары дары жупташкан жерде өткөргөн убакытты минус унаа жупташкан жерде өткөргөн убакытты билдирет жана орточо ± SEM катары көрсөтүлөт Жүрүм-турум маалыматтары статистикалык түрдө эки тараптуу кайталануучу ANOVA менен бааланган, ал аныктоо үчүн колдонулган дарылоонун таасири антагонисттен келип чыккан жерди кондициялоо. ANOVA олуттуу эффект бар экенин көрсөткөндө, андан ары талдоо Tukey's Studentized Range Методу менен жүргүзүлгөн.
3. ЖЫЙЫНТЫКТАРЫ
3.1. ICSS босоголору
Өнөкөт колдонуу учурунда никотин (F (2, 35) = 5.28, P<0.01) жана метамфетамин (F (2, 35) = 7.62, P<0.01) ICSS сыйлык босоголорун бир кыйла төмөндөттү. Жеке каражаттарды салыштыруу никотиндин инфузиясынын 4 жана 5-күнү олуттуу таасирлерин көрсөттү (P<0.05) жана метамфетамин инфузиясынын 2, 4 жана 5-күндө (P
Сүрөттө көрсөтүлгөндөй (11), өнөкөт никотин жана метамфетамин менен инфузияланган келемиштерде, мекамиламин (F (1, 47) = 9.59, P<0.01) жана галоперидол (F (1, 47) = 10.64, P<0.01) тиешелүүлүгүнө жараша, ICSS сыйлык босоголорунда олуттуу жогорулаштарды жаратты. Жеке каражаттарды салыштыруу 1.0 мг/кг мекамиламинде олуттуу эффекттерди көрсөттү (P<0.05) жана 0.25 жана 0.5 мг/кг галоперидолдо (P<0.05). Никотин кошулган келемиштерде да дозанын олуттуу таасири болгон эмес (F (3, 47) = 1.87, P>0.05) же метамфетамин менен инфузияланган келемиштерде (F (3, 47) = 2.24, P>0.05), же никотин менен инфузияланган келемиштерде дарылоо × дозанын өз ара аракеттенүүсү (F (3, 47) = 1.56, P>0.05) же метамфетамин менен инфузияланган келемиштерде (F(3, 47) = 1.77, P> 0.05).
3.2. Шарттуу жерлерден баш тартуу (CPA)
Сүрөттө көрсөтүлгөндөй (22), туздуу контролдоочу келемиштер эки бөлүмгө тең артыкчылык көрсөтүшкөн эмес. Мекамиламин жана галоперидол туздуу чычкан чычкандарда маанилүү орунга артыкчылык берген эмес. Башка жагынан алганда, mecamtlamine (F (1, 47) = 8.62, P<0.01) жана галоперидол (F (1, 47) = 11.28, P<0.01) тиешелүүлүгүнө жараша никотин жана метамфетамин менен инфузияланган өнөкөт келемиштерде орундан жийиркенүү пайда болгон. 1.0 мг/кг мекамиламинде олуттуу орундан жийиркенүү байкалды (P<0.01) жана 0.25 жана 0.5 мг/кг галоперидолдо (P<0.05 жана P<0.01). Никотин кошулган келемиштерде да дозанын олуттуу таасири болгон эмес (F (3, 47) = 1.98, P>0.05) же метамфетамин менен инфузияланган келемиштерде (F (3, 47) = 2.56, P>0.05), же никотин менен инфузияланган келемиштерде дарылоо × дозанын өз ара аракеттенүүсү (F (3, 47) = 1.74, P>0.05) же метамфетамин менен инфузияланган келемиштерде (F (3, 47) = 2.28, P> 0.05).
3.3. Соматикалык белгилер
Соматикалык белгилердин жалпы саны ICSS экспериментинде никотин жана туздуу чычкандар менен мекамиламинди башкаруу учурунда айырмаланган эмес.F (1, 47) = 2.02, P>0.05) же CPA экспериментинде (F (1, 47) = 1.87, P>0.05). Мындан тышкары, алар галоперидолду башкаруу учурунда метамфетамин жана туз менен дарыланган келемиштердин ортосунда ICSS экспериментинде да айырмаланган эмес.F (1, 47) = 1.53, P>0.05) же CPA экспериментинде (F (1, 47) = 2.33, P> 0.05).
3.4. Гистологиялык анализ
Гистологиялык анализдин натыйжалары электрод учтары каптал гипоталамустун аймагында, брегмадан -3.84 ммден -4.20 ммге чейин созулган алдыңкы/арткы диапазондо жайгашканын көрсөттү. Контролдук жана эксперименталдык жаныбарлардын электроддорунун ортосунда эч кандай айырмачылыктар болгон эмес (сүрөт. 33).
4. ТАЛКУУЛОО
Учурдагы изилдөөнүн натыйжалары никотин жана метамфетаминди өнөкөт колдонуу ICSS сыйлык босогосун төмөндөтөт, ал эми алардын антагонисттери, мекамиламин жана галоперидол ICSS сыйлык босогосун жогорулатат жана тиешелүүлүгүнө жараша никотин жана метамфетамин менен дарыланган келемиштерде CPA пайда кылат. Алып салуу учурунда мээнин сыйлоо схемасынын өзгөрүшүнө байланыштуу, көз карандылыктын өнүгүшү менен нейроадаптациялар ошол эле мээ схемаларында пайда болот, алар курч колдонуудан кийин кыянаттык менен колдонулган дары-дармектердин бекемдөөчү же сыйлоочу таасирине ортомчулук кылып, терс аффективдүүлүктүн көрүнүшүнө алып келет. баңгизаттарды колдонуудан баш тартуунун белгилери [7, 8]. Бул түшүнүк менен шайкеш, бул изилдөө никотин, ошондой эле метамфетамин курч башкаруу учурунда ICSS сыйлык босогосу азайгандыгын көрсөттү, ал эми антагонист-чөкпөгөн алып салуу учурунда көбөйөт. Кокаин сыяктуу кыянаттык кылуучу башка дарылар [6], опиаттар [10] жана этанол [11] ошондой эле ICSS сыйлык босоголоруна таасирлердин окшош үлгүсүн жаратат деп билдирди. Мээнин сыйлоо схемасындагы мындай өзгөрүүлөрдүн терс таасирдүү кесепеттерин эсепке алуу үчүн жетиштүүбү деген суроо иликтенип жатат. CPA парадигмасы никотинди камтыган мурунку изилдөөлөрдө айтылгандай, алып салуудан баш тартууну аныктоо үчүн пайдалуу жана сезимтал жүрүм-турумдун индекси.15, 16] жана опиаттар [17, 10]. Бул изилдөөдө, мекамиламин жана галоперидол ICSS сыйлык босогосунун жогорулашын көрсөткөн дозаларда CPA индукциялаган, бул ICSS сыйлык босогосунун көтөрүлүшү никотин менен метамфетаминден баш тартуу учурунда жийиркенүүгө ортомчулук кылышы мүмкүн. Башка жагынан алганда, mecamylamine жана галоперидол соматикалык алып салуу белгилерин түрткү бере алган жок. Психостимуляторлордон баш тартуунун соматикалык белгилери апийимдерге, барбитураттарга жана алкоголдук ичимдиктерге караганда алсызыраак экендиги белгилүү. Андан тышкары, никотин антагонисттери тарабынан пайда болгон соматикалык абстиненттин белгилерин байкоо өзүнөн-өзү токтоп калуудан пайда болгондорго караганда кыйыныраак.12]. Кызыктуусу, бул изилдөөдө, никотинди алып салуу учурунда ICSS сыйлык босоголорунун жана орундуктан жийиркенүүнүн жогорулоосу метамфетаминди алып салуу учурунда байкалгандай чоңдукта дээрлик бирдей болгон, бул мээнин сыйлоо функциясынын төмөндөшү, баш тартуудан жийиркенүүгө алып келүүчү, олуттуу айырмаланбашы мүмкүн. никотин менен метамфетаминдин ортосундагы интенсивдүүлүктө, бул дары-дармектердин сыйлык системасына курч таасирине карабастан. Башкача айтканда, мээнин сыйлык схемасындагы нейроадаптациялар никотин менен метамфетаминдин ортосунда дээрлик бирдей деңгээлде өнүгөт деп болжолдонууда, бирок алар курч метамфетамин курч никотинге караганда күчтүүрөөк болуу менен сыйлык системасын башка даражада стимулдайт. Бирок, бул суроону тактоо үчүн дары дозаларынын кеңири спектрин же эксперименталдык парадигмалардын башка түрлөрүн колдонуу менен кошумча изилдөөлөр керек.
Жыйынтыктап айтканда, бул изилдөө 1) никотинди жана метамфетаминди алып салуу учурунда мээнин сыйлык функциясынын төмөндөшү жана 2) сыйлык функциясынын төмөндөшү никотин менен метамфетаминди алып салуу учурунда терс аффективдүү абалды (жийиркенүүнү) чагылдырышы мүмкүн экенин көрсөтүп турат.
ЫРААЗЫЧЫЛЫК
Бул изилдөө жарым-жартылай Япониянын Билим берүү, маданият, спорт, илим жана технология министрлигинин (No 16591166) жана Тамеки тартууну изилдөө фондунун гранттары менен колдоого алынган.
REFERENCES
;