PMCID: PMC2214707
Бул макала болду тарабынан келтирилген КУП башка макалалар.
жалпылаган
ар кандай психологиялык стрессти туруктуу таасири, анын ичинде наркомания ооруулары, neuropsychiatric ооруларды курчутушу мүмкүн. Көз карандылык терс саламаттыкты сактоо жана коомдук кесепеттүү экенине карабастан, жеке адамдар, ДК муктаж көзөмөлдөөгө мүмкүн эмес болгон, өнөкөт мээ оорусу болуп саналат. көз каранды адамдардын мээлери өзгөргөн жана башка көз каранды эмес, Кудайга ишенбеген адамдарга караганда стресс жооп берилет. Бул баяндама, биз көз мезгилине кыянаттык менен стресс жана дары жалпы таасири болгонун көрүүгө болот. Биз, ошондой эле көз карандыларды стресс байланышкан аспектилерин мамиле бул оору менен узак мөөнөттүү калыбына келтирүү үчүн маанилүү салым себеп болушу мүмкүн сунуш да жаныбар жана адам изилдөөлөрдү талкуулашат.
тааныштыруу
Drug кыянаттык менен экономикалык жана саламаттык сактоо чыгымдары боюнча Кошмо Штаттардын жогорку 3 саламаттык көйгөйлөрүнүн бири болуп саналат. олуттуу терс кесепеттерин карабай, ДК милдеттүү колдонуу психикалык көз карандылык катары аныктайт (1). Бирок, ушул күнгө чейин бул ооруну дарылоо үчүн абдан аз натыйжалуу дары-дармектер бар. Көз карандылык бир окуя катары мүнөздөлгөн эмес, тескерисинче, өнөкөт дары пайдаланууга өтүү менен дары курч пайдалуу таасирлери тарабынан демилгеленген бир катар иш-чараларды (Figure менен (Figure1) .1). Көптөгөн көз карандылардын кармануунун мезгилдерди сезип, бирок, көп учурда өнөкөт дары кабыл алуу бол. өнөкөт колдонуунун мезгили табияты, дары ичпей жана андан кийинки кайталануу мезгили менен, бир адамдын өмүр бою бул оору бар экендигин баса белгилейт. Animal изилдөө жана адам иштетүүчү изилдөөлөр дары баштапкы пайдалуу касиеттерин ортомчулук мээ Байбичелер аныкташкан (1); Бирок, көз каранды мамлекет катары өнүгүү жана талыкпай жооптуу молекулярдык жана уюлдук механизмдери кыял бойдон калууда. көп себептер баштапкы жана мындан ары да дары-дармек колдонуу, таасир көз айлампасынын кандайдыр бир жеринде же психологиялык же психологиялык стресске бул оору менен, бардык дары-издеп жүрүш-турушун, анын ичинде алгачкы дары-дармек алуу арттырууга начарлап көрүнөт салым кошо алабыз да, дары каалоолору менен ураган (2, 3). Бул Review стресс жана көз карандылык схемотехникасын менен бир бүтүндүктө бириктирүү боюнча маалымат жана стресс же кыянаттык менен дары да төмөнкү таасири жалпы молекулярдык жана уюлдук өзгөртүүлөрдү талкууланат. Мындан тышкары, көз карандылыкты дарылоо үчүн пайдаланылган учурда дарылоо, атап айтканда, стресс-жасалма кайталануу менен талкууланат.
Brain диаграммасы, стресс жана көз карандылык
Mesolimbic тинейджер жолду.
кыянаттык менен бардык дары-тинейджер нейрон ventral tegmental аймагында чыккан (VTA) жана ядро accumbens (УАК) жана prefrontal кабыгында (МСК) чейин турат mesolimbic тинейджер сыйлык жолуна, алардын негизги пайдалуу таасир этет (Figure (Figure2) 2) (4). Психотикалык заттардан, мисалы, кокаин, amphetamine, апийим, никотиндин жана спиртин, мисалы, жыныстык жана тамак-аш сыяктуу табигый сыйлык, кошумча иш-аракет кылып, алардын механизми НАК жылы тинейджер карабастан, бир-релизди алып эле (5). далилдер бир нече багыттар mesolimbic тинейджер сыйлык жолду да стресске жооп экенин көрсөтүп турат. Биринчиден, мындай footshock сыяктуу жаныбарлардын моделдер, бир стресс катуу кармаган таасири менен (6) Жана куйрук чымчып (7), УАК жылы тинейджер чыгарууну көбөйтүүнү пайда кылат. Экинчиден, катаал мамиле жасоо же стресске да дары таасири жаныбарлар mesolimbic тинейджер сыйлык жолуна нейрондордун electrophysiology окшош өзгөртүүлөрдү өндүрөт. Өркүндөтүлгөн excitatory кичинекей берүү, протоколу сезгич кошулуу көбөйүшү менен тастыкталат, VTA тинейджер нейрондордун кыянаттык менен бир нече дары стресс же кандайдыр бир да таасири боюнча, анын ичинде кокаин кездешет, никотиндин жана спирт (8). Акыр-аягы, дендриттер деп аталат нейрондордун адистештирилген бутактары кыянаттыктардын себеп өзгөртүүлөрдү стресс жана дары да (9-11). өнөкөт коюу стресс экспонаттын дуушар Rats досунун Статистика боюнча dendritic жайгашуусу кыскарышы (11). dendritic жайгашуусу боюнча өзгөртүүлөр да Morphine үчүн көз карандылыкты дары таасири төмөнкү, кокаин жана amphetamine таасири төмөнкү жагдайларга көбөйтүү менен, ал эми кайсы бутактуу кыскартууга пайда төмөнкү таасири байкалат (9, 10). Жалпысынан, бул ачылыштар стресс жана кыянаттык менен актынын дары ушундай Нейрохимия, electrophysiology жана сыйлык жолунан тартылган нейрондордун Учак таасир көрсөтүп турат.
стресс-катнаш жана наркомания ооруулары менен байланышкан молекулярдык өзгөрүүлөрдү да окшош. Себеби көз карандылыкты узакка созулган мүнөздөгү, ген сөз өзгөртүүлөр ушул оорунун өнүгүшүнө жана талыкпай үчүн зарыл болушу мүмкүн. Протеиндер, ошондой эле, бул узак мөөнөттүү өзгөрүүлөрдү ген буйруйт жөнгө салуучу болуп ишке жайгашкан. далилдер көп орган копиялоо себеп орнитин, сыдырма үй-бүлө мүчөсү экенин көрсөтүп, FosB (атап айтканда, бул белок, ΔFosB бир кыскартылган түрү), кемирүүчүлөрдүн боюнча кыянаттык менен дары-өнөкөт башкаруу төмөнкү НАК топтобогонун (12). Ошо сыяктуу эле, өнөкөт стресс НАК жылы ΔFosB көлөмүн, ошондой эле түздөн-түз кабыгында жана basolateral amygdala-жылы (көбөйтөт13). копиялоо себептерден, САМР жооп элемент-милдеттүү белок (CREB) ушул эле класстагы дагы бир мүчөсү, ошондой эле дары-сыйлык жана стресс жооп кесилишиндеги иштей албайт. CREB мээнин сыйлык аймактарына да курч жана өнөкөт дары-дармекке менен жөнгө салынат (14, 15). Various стрессти пайда кылуучу, анын ичинде шок, кайталап immobilization жана аргасыз өбөктөп, hypothalamic-кичинекей-үстү (мбар) огу жана мээнин бир нече аймактарында CREB боюнча phosphorylation менен байланышкан жаратууга (16), Анын ичинде, УИА (17). Мындан тышкары, бир CREB байланышкан копиялоо себеби, inducible САМР элемент repressor бир стресс менен amphetamine башкарууну же таасири да төмөнкү НАК катар РНК өзгөртүүлөрдү көрсөтөт (18). Алсак, стресс жана көзкаранды дары көз айлампасын уланышына окшош мээ микросхемалардын ичинде жалпы молекулярдык механизмдер аркылуу иш-аракет болушу мүмкүн. Ошентсе да, кошумча изилдөө дары жана стресс бул жүргүзүлсө протоколдун жөнгө ылдый максаттуу гендерди жөнгө аныктоо үчүн зарыл.
Мбар огу.
Көпчүлүгү психологиялык стрессти пайда кылуучу гПа огу, баштапкы эндокриндик стресс жолуна өз таасирин тийгизип жатат. Corticosterone-боштондукка жагдай (CRF) adrenocorticotropin гормон (ACTH) өндүрүүнү стимулдаштыруу гипоталамус (PVN) жөнүндө paraventricular ядросу катары белгилүү гипоталамус бир аймак тартып алынган. место кичинекей аны бошотуу боюнча ACTH кийин үстү глюкокортикоиддер түзүүчү түрткү - жаныбарлар менен адамдардын кортизол жана corticosterone - кан (Figure салып (Figure2) .2). Бул аралыкта стресс чынжыры Dysfunction көз каранды, анын ичинде ар кандай стресстин айынан neuropsychiatric оорулар өбөлгө түзөт (19).
mesolimbic тинейджер жолуна сыяктуу эле, мбар огу көптөгөн жаман заттардын курч башкаруу төмөнкү кемирүүчүлөрдүн жана токтошубуз приматтардын жаратылганына - анын ичинде, кокаин, amphetamine, май, апийим жана никотиндин - жана себептери плазмада ACTH жана corticosterone көлөмүн көбөйдү (20). Мбар огу милдетинин бир туруктуу өсүшүнө да ошол эле мал моделдер жыйынтыгы боюнча кыянаттык менен дары-Өнөкөт башкаруу, кокаин жана amphetamine учурда, же дары баштапкы жандандыруу таасирин кыскартылган күчүндө, Morphine учурда, никотин жана спирт (21-24). Адам изилдөөлөр аз айырмачылыктар менен мыйзамсыз дары-дармек колдонуу төмөндөгүдөй окшош өзгөрүүлөрдү көрсөткөн. кокаин мал моделдер, курч башкаруу эле (25), Ичкилик (26), Ал эми никотин (27) Кортизол төмөндөйт кортизол, агымга курч таасири эми көбөйөт (28, 29). Мбар огунун кошуу кокаин көз каранды сакталып турат (30), Өнөкөт апийимге пайдаланууга төмөнкү, ал эми мбар жооптор убакыттын өтүшү менен кыскартылат (31), Бир стресс кайталап таасири бир кыйла мүнөздүү жооп (32, 33). Бирок, бул дары башкарууга төмөнкү мбар огу байкалган бузуулар көз карандылык бир чабалдыгын көрсөтүп же узакка созулган дары катнаштын натыйжасы болуп саналат, жокпу, белгисиз.
Extrahypothalamic CRF.
Мбар ок иштетип тышкары, CRF CNS ичинде neurotransmission ортомчу болот. CRF жана анын кабылдагычтар жайгаштыруу, CRF кабылдагыч 1 (CRFR1) жана CRFR2, лимбикалык системасы жана Эпке боюнча жакында эле бир, анын ичинде депрессия, тынчсыздануу таасирлүү оорулар, бул полипептиддин үчүн маанилүү ролун, ошондой эле, сунуш, көз каранды (34). CRF сөздөр да курч жана өнөкөт дары башкаруу ызычуулар жатат (34), Ошондой эле көз карандылыкты дары алуу менен. Кокаин, Morphine жана спирт курч CRF сөздөр жогорулатуу жакын; Бирок, багыты CRF сөздөр ар кандай дары келген өнөкөт жана төмөнкү алуу өзгөрүп турган мээ району жана дары-дармек да (булак изилдеген көз каранды. 34 жана стол Table1) .1). тамеки көбүнчө стресс жардам уланткан тамеки колдонууга этүүдөбү эле, өтө аз маалымат бул CRF микросхемалардын боюнча никотиндин таасирин маалымат жеткиликтүү отчет да, атап айтканда, эки курч жана өнөкөт никотин башкаруу таасирлери. никотинге алуу учурунда, PVN жылы CRF-камтыган клеткалар жанданганын көбөйгөн байкалат (35) Жана CRF өскөн өлчөмү өзүн никотин башкарууга жол келемиштер менен баш тартышынын билдиришти жатышат (36). дары класстардын ортосунда CRF сөз айырмачылыктар ар бир дары, анын жаман касиеттери жумшап колдонот CNS боюнча өзгөчө дары-дармек жана молекулярдык механизмдерин белгилөө. Мындан тышкары, чакыртып алынып жаткан мезгил ичинде байкалган CRF протеин жана РНК-жылы өзгөртүүлөр дары башкаруу өткөн дары таасиринен кийин жүргүзүлсө протоколдун жана котормочулук өзгөртүүлөрдү себеп болот деп ойлойм.
Кошумча мээ схемалары.
Бул Review көз жүрүшүндө стресс микросхемалардын ролу багытталган да, ал бул жолду жабат, алардын иш-жалгыз эмес экенин белгилей кетүү керек. борбордук CRF системасы, чет-жакалардагы гПа стресс схемалары жана mesolimbic сыйлык жолду ички наркотикалык жана noradrenergic системаларын, анын ичинде башка жолдор менен татаал өз ара баарын тынымсыз кошуу же репрессияга жатат (37, 38), Стресс жана дары-жоопторду ортомчулардын маанилүү болгон да. Мындан тышкары, CNS боюнча көп мээ аймактар кыянаттык менен дары менен катнаш боюнча апуу кылышат. Ошондуктан, мээнин ичинде биринен көзкаранды көбүрөөк биз негизги көз молекулярдык механизмдерин аныктоо үчүн мындан ары да чечүү керек жана стресс бул жараянга аткаруудагы ролу.
көз айланышы урматында стресс таасири
Мындай тынчсыздануу жана депрессия сыяктуу стресс байланышкан психикалык бузулуулары бар адамдар, көп учурда дары колдонуунун кээ бир түрүнө катышууга. Андан тышкары, андай уруп-сабоо же зордуктоо сыяктуу өнөкөт оор турмуштук окуялардын таасири (39), Никотиндин жогорулашы менен байланыштуу, спирт ичимдиктеринин жана кокаин колдонуу (40). Жакында эле бир изилдөө көбүрөөк бала уруп экенин көрсөткөн (башкача айтканда, мындан ары ал созулган), дагы бир аты, кыязы, кийинчерээк дары азыраак иштеп чыгуу болду (41). Мындан тышкары, стресс таасири азыркы пайдаланууну жогорулатуу жана дары-алуу жүрүм-кайра алдырып бөлүнүп (2, 3). өнөкөт стрессти салмагын жоготуу, ошондой эле autonomic жана эндокриндик өндүрүштүк өзгөртүүлөрдү өндүрө алат да, көз карандылык жүрүм-чалдыгууга бул өзгөртүүлөрдү мааниси системалуу түрдө мүнөздөлгөн эмес. Ошентсе да, таасири баса адамдардын салыштыруу байкоолор көз айлампасынын ар кандай этаптарын таасир этиши мүмкүн мал изилдөөлөрдүн далил тарабынан колдоого алынат. Мындан тышкары, бул мал изилдөөлөр стресс жана көз карандылык ортосундагы өз ара тартылган негизги механизмдерди жана молекулярдык максаттарды иликтөө үчүн эмне кылуу күчөтүлгөн жатышат.
дары-дармек алуу сатып алуу.
Сатып алуу дагы өнөкөт пайдалануунун баштапкы, өнүктүрүү менен кыянаттык менен бир дарынын тобокелдигин сыйлык катары аныкталат. Бул көп оор учурда же кырдаалга таасир дары кабыл алуу сатып алуу курсун жогорулатуу деп ойлоп жатат. мал моделдер, музыканы, анын ичинде коомдук обочолонуу, психологиялык жана физикалык стрессти пайда болуп, куйрук кооптонуу жана footshock, баштапкы amphetamine жана кокаин өз алдынча башкарууну күчөтүү болот (42-44). Мындан тышкары, аргасыз сүзүп стресс кайталап таасир кокаин пайдалуу касиеттерин кошулуу болот (45). Бул изилдөөлөр көз карандылыкты дары баштапкы пайдалуу таасирин салуучу стресстерди оор кесепеттерди тийгизбесин.
Мбар огунун аркылуу Corticosterone релиз дары башкаруу сатып алуу үчүн абдан маанилүү. Жокко corticosterone келемиштер менен adrenalectomy же pharmacologic дарылоо материалдары кокаин өз алдынча башкаруу аркылуу боштондукка (46, 47). Мындан тышкары, келемиштер жана дары башкаруу төмөнкү corticosterone-релиз өз алдынча башкаруу пайда болушу үчүн керектүү көрсөткүчүнөн жогору нейрондордун кыймыл-аракет жогорулатат (48). Мбар огунун Бул кошумча нейрондордун жандантуу кокаин аз дозада боюнча, өлчөм, адатта, үзүрлүү азыр дароо эле өз алдынча бар эмес, мисалы, ишке өзгөчө айкын көрүнөт. Бул жыйынтыктар роман айлана-чөйрөгө ар кандай жүрүм-турум жана эндокриндик жоопторду көрсөтүү келемиштер менен corticosterone денгээлин карап, бир изилдөөгө ылайык келет (49). төмөн жооп көргөзмөгө таяныч ишин жана төмөнкү corticosterone көлөмүн тёмёндёгён, ал эми бир көркөм кара сөз чыгармасына киреби айлана-чөйрөгө таасири үстүнө буту ишин жана жогорку corticosterone көлөмүн арттырып, Чычкан, жогорку жооп аталат. Бул баштапкы жашыруун кийин, жаныбарлар өзүн-өзү башкаруучу кокаин окуудан өтүштү. Төмөн жооп күчтүү өз алдынча башкаруу жогорку жооптуу катары баа келемиштер байкалган, ал эми өзүн, кокаин башкарууга үйрөнө алган жок. Кызыктуусу, күн сайын corticosterone башкаруу азгырган жана натыйжалуу жогорку жооптуу деп, алардын жүрүм-турумун өтүү (аз-жооп келемиштер менен amphetamine өз алдынча башкарууну колдоого49).
кокаин сыйлык байытып үчүн corticosterone жөндөмү глюкокортикоид кабылдагычтар тарабынан арачылык кылган болот (киришүү) mesolimbic тинейджер сыйлык жолуна боюнча нейрон жайгашкан (50). Adrenalectomized мал дары таасири да төмөнкү НАК бир мокотконго тинейджер жооп көрсөтүү (51) Же стресс (7). Corticosterone алмаштыруу бул тинейджер жооп өчүүсүн жол бербейт. Мындан тышкары, GR Душмандарыбыз 50% га НАК менен клетка сыртындагы тинейджер көлөмүн азайтууга (52), Тёмёндёё сыяктуу adrenalectomy төмөнкү байкалган (51). Мындан тышкары, GR Душмандарыбыз жергиликтүү таяныч ишине VTA төмөндөшү Morphine айынан өсүшүн эске ийне менен (52), VTA генетикалык деп жандануусуна көрсөтүү тинейджер көз каранды жүрүш чыгаруунун ортомчу болот. Кызыктуусу, GR коддогон гендин CNS атайын жок болгон чычкандар менен, өзү менен болгон бир дозасын көз каранды төмөндөө кокаин башкаруу байкалган (53). Бул жыйынтыктар дары башкаруу же төмөнкү кемирүүчүлөрдүн байкалган тинейджер көбөйтүү деп божомолдошот (51) Же стресс (7) Көз каранды болуп, жок дегенде жарым-жартылай, мбар огу тартып corticosterone бошотуу жана GR кийинки кошулуу боюнча.
дары сооп сатып CRF ролу кылдат изилденген эмес. CRF жана белок РНК тепкичтери көп жаман дары курч башкаруу төмөнкүдөй өзгөрүүгө дуушар болушат (34). CRFR1 Душмандарыбыз менен изилдөөлөр кокаин алгачкы жүрүм-турум жана биохимиялык таасири алардын катышуусун көрсөтөт. Мисалы, CRFR1 жана дары-дармек менен блокада кокаин айынан тинейджер бошотулушун коркот (54), Ошондой эле кокаин пайдалуу касиеттери азайышы (54) Жана таяныч жандандыруу таасирлери (54, 55). Бул изилдөөлөр көз карандылыкты дары баштапкы кесепеттерин салуучу жылы CRF ролун көрсөтүп, бирок изилдөөлөр толугу менен көз карандыларды өнүктүрүүдө CRF ролун аныктоо үчүн керек.
Коюу.
стресс схемотехникасын эмес болушу да, тез арада жана узак мөөнөттүү алуу менен, дары-дармек алуу токтотууга төмөнкү улантышат. ГПа огу, corticosterone баскычтарда бир кыйла өсүшү менен тастыкталды, кыянаттык менен көпчүлүк дары да адамдардын жана жаныбарлардын моделдер курч чыгып кеткенден кийин пайда кошуу (20). Кызыктуусу, бул биринчи кошулуу кийин базалдык corticosterone жана кортизол адамдар жана кемирүүчүлөрдүн-жылы кадимки кайтып, тиешелүүлүгүнө жараша (20). Бирок, psychostimulants жана апийим узак мөөнөттүү каражаттарды алууда, мбар огу бир стресс таасири боюнча бир Augmented жооп көрсөтөт. мурдагы кокаин-жылы (56) Жана апийимге көз каранды (57), ACTH жана кортизол көлөмү өскөн түрдүү химиялык стресс metyrapone башкаруу төмөнкү ченелген. Metyrapone блоктор картизол синтези, гипоталамус боюнча картизол нормалдуу терс пикир бузуп, жана ошону менен мбар стресс жолуна жандандыруу алып (20). Андан тышкары, ичкиликти кокаин пайдалануучулар, психикалык жана физикалык стресске hyperresponsiveness, ошондой эле, бир өскөн дары каалоолору боюнча, байкалууда (58бир өзгөртүлүшү мбар огу менен шайкеш болгон). келемиштер-жылы, курч алуу учурунда, corticosterone жооптор сабырдуу стресс таасири боюнча толукталган жатышат (59). Бул маалыматтар стресс жооп дары-катнаш жана андан чыгып, курчутулат болот деп ойлойм. Ал эми, акыркы далилдер жаныбарлар никотинге алуу учурунда стресс үчүн аттенюатор жооп көрсөттү. Алардын базалдык corticosterone сапаты жагынан окшош болгон, бирок Corticosterone тепкичтери, никотин алуу учурунда сабырдуу стресске дуушар келемиштер кыйла тёмён болгон (60). Өнөкөт тамеки кортизол затты көбөйгөн көрсөтүп (61, 62), Ошондой эле тамекини таштоонун кийин картизол кыскарышын жогорулаган алуу катаалдыгы жана кайталануу менен байланышта болгон (63, 64). Жалпысынан, бул изилдөөлөр дары жок кылынгандан кийин, ошондой эле издеп дары калыбына келтирүү стрессти жөндөмдүүлүгү бир ролду ойной турган узак мөөнөттүү алуу учурунда стресс менен мбар огу боюнча ийкемдүүлүгүн өзгөртүүлөр, көрсөтөбүз.
CRF полипептиддин жана CNS боюнча РНК баскычтарда өзгөртүүлөр кокаин жана апийим, анын ичинде кыянаттык менен бир нече дары, курч чыгарылышынан кийин байкалат, жана бул өзгөртүүлөр мээ регион боюнча, ошондой эле дары башкарган эле ар түрдүү. Кызыктуусу, көбөйтөт CRF PVN менен РНК этил жүрүшүндө тынчсыздануу жүрүм жогорулашы менен салыштырылып, кокаинди, Morphine алып коюу (65-67). Мындан тышкары, антагонисттер же антителолор менен CRF системасын блокада бул курч алуу этабына байкоо тынчсызданууга кыскарышы (65-67). CRFR1 Душмандарыбыз каранды келемиштер менен Morphine алуу дене оорунун азайган (67). Жалпысынан, бул маалыматтар CRF системасы психологиялык, ошондой эле көз карандылыкты дары курч алуу дене оорунун бир ролду ойнойт деп айтууга мүмкүндүк берет. Бирок, узак мөөнөттүү алуу менен CRF же стресс схемотехникасын ролу ге түшүнүп алышыбыз керек.
дары көздөгөн калыбына келтирүү.
көз карандылыкты көптөгөн теориялар стресс адам затына кайталануу негизги себептеринин бири болуп саналат (бул түбөлүккө2, 3). мал моделдерди пайдаланып, бир нече лабораториялар курч стресс деп таасири көрсөттү натыйжалуу, анын ичинде апийим дары ар кандай дары издеп, жыйналышка кайра кабыл алат, psychostimulants, спирт ичимдиктеринин жана никотиндин (68-71). Стресс борбордук CRF мээ тетиктерге иштетип адатым өбөлгө түзөт. өз алдынча башкаруучу дары менен чечкенге жана келген жаныбарлар бир intracerebroventricular CRF сайынуу төмөнкү басуу тебеленип жагын алып дары бар (72). узак amygdala менен CRF катышуусу менен өзүнчө диаграммасы, сезимтал жана натыйжалуу жүрүм-туруму үчүн өтө маанилүү структура, стресстин айынан адатым ортомчулардын ыркын келет. узак amygdala түзгөн структуралары amygdala борбордук ядро ичинде сыйлык жолуна адамдар менен бири-, Алюм terminalis (BNST) каналынан ядро жана УИА (Figure бөлүктөрүндө (Figure2) 2) (73). көз айлампасынын ушул жолуна мааниси, негизинен, андай же калыбына көрүнүп турат. CRF BNST түрткөнү үчүн борбордук amygdala чейин болжолдоо стресстин айынан (мисалы, footshock менен) кокаин калыбына келтирүү боюнча Inactivation (74, 75), D-Phê жана жергиликтүү сайма, бир менчиктин CRF сезгич душманын, BNST салып, бирок amygdala эмес, footshock айынан кайрадан өз коколой башы (75). Тактап айтканда, CRFR1s BNST локалдашкан, бирок amygdala эмес, УАК, издеп дары салып стресс-жасалма адатым ортомчу (68). Кызыктуусу, тандалма CRFR1 Душмандарыбыз кокаин же апийимге умтулуунун footshock айынан кайрадан атомчу (68, 76), Ал эми дары-башчыны кабыл алынуу үчүн эч кандай таасир эте (72, 77). Бул маалыматтар BNST локалдашкан бул стресс CRF камтыган жолуна дем, CRFR1 менен amygdala жана BNST кылууга, ал эми кийинки жандануусуна чыккан көрсөтүп, буга көз каранды мал издеп дары баштайсыз.
Жакында, CRF VTA, сыйлык жолуна боюнча тинейджер нейрондордун келип сайтында табылды (78). да кокаин-ишенчээк жана кокаин-тажрыйбалуу келемиштер жылы CRF курч footshock төмөнкү VTA алып чыгат; Бирок, бул CRF булагы белгилүү эмес (78). кокаин-тажрыйбалуу жаныбарлар, протоколу жана тинейджер VTA CRF менен бирдикте бир стресс жооп чыгышат. глутамат жана тинейджер Бул чыгарылыш CRF жана анын кабылдагыч кийинки кошулуу көз каранды болуп, CRF жергиликтүү сайма катары VTA бул 2 нейротрансмиттерлер чыгарууну начарлагандыгынын салып Душмандарыбыз (78, 79). Мындан тышкары, CRFR2 антагонисттер башкаруу, бирок VTA өзүн-өзү башкаруу парадигмасы издеп кокаин калыбына келтирүү footshock жөндөмдүүлүгүн тосуп жергиликтүү салып, Душмандарыбыз CRFR1 жок (79). Чогуу алганда, бул изилдөөлөр атайын дары тажрыйбасы кийинки CRF жылы тинейджер клетка ишин салуучу ролун сунуштайбыз.
изилдөөлөр так башка молекулярдык механизми стресс-башчыны кабыл алынуу үчүн маанилүү, же жокпу, суракка алып, өтө эле аз эле стресс-жасалма дары умтулуунун калыбына менен CRF үчүн ролун көрсөттү да. Стресс жана көз карандылык да катышкан копиялоо себеп CREB, жакында стресстин айынан кайра тартылат көрсөтүлгөн. CREB-кем чычкандар кокаин-шартталган жер артыкчылык стресстин айынан кайрадан көрсөтүү эмес, (70). Бирок, бул чычкандар кокаин бир Азгырык шилтемелерди дозада дары көздөгөн кайрадан өз ордуна алып көрсөтүү болот (70). stress- эмес, дары-башчыны кабыл алынуу Бул тартыштыгы кыянаттык менен дары стресс-жасалма жүрүм-турумдук жооп CREB белгилүү бир талапты көрсөтүп турат. кызыктуу бир алыскы CREB максаттуу гендин мээ-алынган neurotrophic себеби (BDNF) mesolimbic тинейджер сыйлык жолуна боюнча VTA жана НАК локалдашкан, өнөкөт кокаин тартып алуу төмөнкү жогорулаган (80). бул мээ аймактарында BDNF өсүшү алгылыктуу келемиштер дары-байланышкан таяна жооп менен байланыштуу, иншаАллах (80), Жана акыркы изилдөөлөр BDNF дары-издөө жүрүш жасап өбөлгө болот (экенин көрсөтүп турат81). стресс-жасалма калыбына молекулярдык машинага маалымат Кошумча эксперименттер толугу менен бул татаал ишти түшүнүү зарыл.
Дарылоонун
жаныбар жана адам изилдөөлөр айкын көз жараяны боюнча стресс үчүн рол ойноорун көрсөттү. Addicts кылбай мезгил дары колдонуу уланып же дары-дармек алуу кайра жугузса, негизги себептеринин бири катары басым сүрөттөлөт. Ошондуктан, айрыкча алуу учурунда көз карандылык айлампасынын, бою стресс таасирин азайтуу, көз карандылыкты дарылоо зарыл. Бирок, көз карандылыкты учурдагы дарылоо бардык көз каранды жарым дары алуу кайра адатым жөнүндө болуп, жетишсиз. кайталануу жогорку карабастан, дары дарылоо бир нече класстар көз каранды кээ бир жактарын дарылоодо убадасын көрсөтүп жатабыз. жогоруда айтылган extrahypothalamic CRF микросхемалардын бул дарылоонун кээ бир стресс жана көз карандылык схемаларды, максат да, башкалар стресс жана көз карандылык төшөдү байытып үчүн орто системасынын коопсуздугуна, алардын дарылоо механизмдерин бир көркөм кара сөз чыгармасына киреби мамиле алгам.
CRFR1 Душмандарыбыз.
мал модели айкын көрсөтүп тургандай, CRFR1 Душмандарыбыз дары кабыл алуу стресс-азгырган адатым бөгөт коюу маселелери боюнча натыйжалуу болуп саналат (76, 82-84). CP-154,526 бир CRFR1 nonpeptide окуянын келемиштер издеп дары үчүн стресс-азгырган эмделип, ошондой але (77). Antalarmin, MJL-1-109-2 жана R121919 бардык CRFR1 nonpeptide Душмандарыбыз, nondependent келемиштер менен этил сууларды эч кандай зыян келтирбестен, этанол көз каранды келемиштер менен этил өз алдынча башкаруу азаят (85). Мындан тышкары, antalarmin жүрүш тынчсыздануу көптөгөн азайтуу тышкары токтошубуз приматтардын менен ACTH жана corticosterone көлөмүн азайтууга көрсөтүлгөн (86). Бирге бул маалыматтар CRFR1 дармектер дары көз карандылыкты дарылоодон үчүн натыйжалуу дарылоо максаттуу болушу мүмкүн деп божомолдосо болот. Бирок, адам калкынын, көз карандылыкты дарылоо бул кабылдагыч жай болгон максаттуу кошулмаларды колдонуу жагынын ойлоодо. Учурда, бул изилдөөнүн эч кандай жыйынтык коомдук болду да antalarmin, депрессия дарылоо үчүн баскычында Мен этабы II клиникалык сыноолор менен (87). Мындан тышкары, R121919 ачык-жазуучу клиникалык сыноо адамдардын депрессия жана кыжаалат сыяктуу оорунун азайтуу боюнча натыйжалуу болушу үчүн көрсөтүлгөн (88, 89), Жана жакында эле, бийик-туугандык CRFR1 окуянын NB1-34041 бийик стресс жооп бөгөт коюу маселелери да жаныбарлар жана адамдардын натыйжалуулугун көрсөттү, бирок, эч кандай изилдөөлөр дары-каранды калкты дарылоодо Бул кошулмалардын дарылык мааниси баа берген (90).
Varenicline.
Никотин тамеки пайдалануу жаман касиеттери үчүн жооптуу негизги себеби болуп эсептелет. атайын НАК жылы тинейджер чыгаруу аркылуу, бул дарынын акыбеттерин аспектилери боюнча тартылган α4β2 кабылдагыч боюнча никотин актылар (91). Ошондуктан, бул кабылдагыч бир жарым-жартылай agonist, кабылдагычтын милдеттүү бөгөт коюу жолу менен, абалды азайтуу мүмкүн. Varenicline, бир α4β2 acetylcholine никотин кабылдагыч жарым-жартылай agonist никотинге көз карандылыкты убадага көрсөттү. бир нече клиникалык сыноолорго маалым болгондой, тамеки тартып, үзгүлтүксүз орозо арымы Жара салыштырмалуу varenicline берген бейтаптарды жогору (92, 93). Азайтылган каалоо жана алуу белгилери да байкалган (92, 94). мал изилдөөлөрдө, varenicline никотин өз алдынча башкаруу (азайтат95), Жана жакында эле, чычкандар курч жана өнөкөт varenicline башкаруу төмөнкү этил керектөө азайган көрсөттү (96). Бул изилдөөлөр көрсөтүп тургандай, varenicline тамекини таштоонун натыйжалуу дарылоо болуп саналат. Бирок, эч кандай изилдөөлөр жаныбарлардын моделдерге кайра калыбына келтирилген учурунда атайын дары токтолдук.
Депрессияга.
депрессия дарылоодо CRFR1 антагонисттер ролу боюнча, жана стресс депрессия жана көз карандылыктын да бөлүнүп мүмкүн экенин эске алып, башка чечмелөө дармектер дары кыянаттык менен дарылоодо натыйжалуулугун үчүн жылдар бою баа берилген. Bupropion, бир типтүү эмес чечмелөө, никотинге көз карандылыкты дарылоо олуттуу убада көрсөттү (97). тамекини таштоонун жылы Bupropion анын натыйжалуулугун баланын депрессияга үчүн бейтаптарды дарылоо үчүн баалоочу тарабынан байкалган (98). Бул абдан байкоо бери bupropion тамеки агенти катары көптөгөн клиникалык сыноолорго натыйжалуу болуп көрсөтүлгөн, никотин алмаштыруу терапиясы менен бирге, өзгөчө (98). Bupropion бул нейротрансмиттерлер reuptake жокко, неадреналин жана тинейджер ташуучу аракет. Мындан тышкары, ал α4β2 никотин кабылдагычтарга бир душманын катары иштеп (99). Жакында, никотинге көз карандылыктын грызун моделин колдонуп изилдөө bupropion башкаруу төмөнкү никотин алуу менен байланышкан жеке белгилери байкалбайт, көрсөткөн (100).
классикалык депрессияга гана desipramine (DMI), бир tricyclic чечмелөө, кокаин көз карандылыкты дарылоо боюнча убадасын көрсөттү. өзүн-өзү башкаруу келемиштер менен кокаин алуунун акыркы изилдөөлөр азайган билдирди (101) Жана өнөкөт DMI дарылоону төмөнкү адамдардын кокаин каалоолору боюнча кыскарышы (102). Бирок, андагы жаракалар кокаин затына бир аз изилдөө DMI мамиле жок натыйжалуулугун аз көрсөткөн (103). Учурда, DMI сейрек мындай modafinil башка дары-дармектер, анткени кокаин көз карандылык, дарылоо үчүн колдонулат, клиникалык сыноолорго дагы убадасын жатышат (98). ал тинейджер жана норадреналин, ошондой эле протоколу жандантууга reuptake үгүттөө менен Гебанын neurotransmission жайлатуучу таасир көрсөткөн болсо да modafinil боюнча иш-аракеттердин так механизми, белгилүү эмес (104). кызыктуу, Гебада системасын бутага башка кошулмалар, Геба жанданганын көбөйтүү турган, атап айтканда, кокаин суусап жана эмделип, дарылоо натыйжалуу болушу үчүн болду (98).
Lofexidine.
noradrenergic системасы дары умтулуунун стресстин айынан кайра аткыланды келет. Lofexidine, бир α2 adrenergic сезгич agonist, CNS жылы noradrenergic агылып азайтуу аркылуу наркотикалык алуу белгилерин азайтаары (105). Animal модели lofexidine дары умтулуунун footshock айынан кайрадан өз коколой башы экенин көрсөттү (106), Α2 adrenergic кабылдагыч агонисттер башкаруу же тандап натыйжалуу келемиштер менен стресстин айынан калыбына келтирүү материалы аймактарды тездик менен noradrenergic болжолун lesioning (106, 107). Мындан тышкары, BNST жана борбордук amygdala салып noradrenergic антагонисттер жергиликтүү сайма издеп дары калыбына келтирүү footshock мүмкүнчүлүгүн тосулуп (108). Мындан тышкары, жалгыз naltrexone салыштырмалуу бир аз мурда адам изилдөө lofexidine жыйындысы экенин көрсөткөн жана naltrexone бир μ наркотикалык душманын, олуттуу апийимге пайдалануучулардын антынын чендер ёскён, ошондой эле стресс-жасалма дары жыйып азайтуу сыяктуу (109). lofexidine Улуу Британияда наркотикалык каражаттарды колдонуу үчүн бекитилген да, изилдөөлөр стресстин айынан апийимге кайталануу менен lofexidine толугу ролун аныктоо үчүн керек.
Кошумча дары-дармектер.
Бир нече башка дары-дармектер атайын алкоголизмден дарылоо үчүн, зат кыянаттык менен пайдалангандыгы үчүн бекитилген. Naltrexone базалык ичүү көлөмүн, ошондой эле спирт ичимдиктерин суусап жана жалпы кайра Алкоголду керектөөнүн салып көндүм эпизоддордун саны (төмөндөйт110). Бирок, naltrexone мал моделдер стресстин айынан кайрадан тосуп натыйжалуу эмес (111), Да, ал адамдардын стресс-жасалма дары жыйып дарылоодо натыйжалуу болуп калды (112). Acamprosate, N-метил-D-аспарапш кислотасы кабылдагычы бир модуляторлор, ошондой эле алкоголдук көз карандылыкты дарылоо үчүн бекитилген. кайра аракечтик салып эмделип, алдын алуу үчүн колдонулат, ал спирт ичимдиктерин азыраак ичүү, ошондой эле каалоолору азайтуу үчүн көрсөтүлгөн (113). Мындан тышкары, acamprosate спирт алуу менен байланышкан тынчсызданууга жумшартат жана спирт анттарын (көбөйтөт98). Бирок, аз стресс-жасалма адатым бөгөт acamprosate жөндөмдүүлүгүнө байланыштуу билүү болуп саналат.
жыйынтыктоо
адамдардын ойлоп калды эле, азыр мал изилдөө ынандыргыдай кылып көрсөткөн, стресс алгачкы дары-катнаш менен байланышкан сыйлык көмөк негизги себептеринин бири болуп саналат. Мындан тышкары, стресс дары көздөгөн кайра дары жыйып жана адатым жогорулатат. адамдардын таануу стресстен жана дары каалоосу менен жакшы байланыш көрсөттү (114), Бир стресс таасири төмөнкү сыйлык жолдорунун бир жанданганын көрсөтүү (115). көз карандылыкты түшүнүүгө олуттуу ажырым өнөкөт көз каранды байкалган мээ химия боюнча экологиялык себептерден, мисалы, физикалык же сексуалдык зомбулукка, мыйзамсыз дары пайдаланууга алып белгилүү болгон менен шартталган, же узак мөөнөттүү дары менен өзү колдоно өзгөртүүлөр деп эсептейби же жокпу, . Жакында, ал өзүн-өзү билдирди көбөйүп, жашоо стресс экрандын менен адамдар amphetamine кескин сайынуу үчүн дары сыйлык жогорулаган көрсөтүлдү (116), Андан ары өнөкөт стресс айлана-чөйрөгө таасир жаман жүрүм-өөрчүү коркунучун жогорулатат деген гипотезаны колдоо. Андан сырткары, жогорку стресс тобу окубаганын тинейджер бошотуу төмөндөшүн көрсөткөн, ошондой эле amphetamine жооп (116), Бул тинейджер жооп кыскарган көз карандылык бир аялуу болуп калышы мүмкүн экенин көрсөтүп турат. коомдук иерархия бир маймыл модели боюнча, тинейджер D2 кабылдагыч суммасы же болушу үстөмдүк маймылдардын жогорулады, ал эми эч кандай өзгөрүү ийген капас жубайлардын байкалган (117). Кызыктуусу, кокаин үстөмдүк маймылдардын караганда төмөн турган дагы каршы болгон (117), Тинейджер системасынын экологиялык өзгөртүүлөр көз карандылыктан чалдыгышын өзгөртүүгө мүмкүн экенин көрсөткөн. Бирок, молекулярдык максаттарын жана өнөкөт экологиялык, денелик жана психологиялык стресс жана жаман жүрүм-турум жөнүндө өз таасирлери менен өзгөртүлөт жол белги изилдеп келечектеги изилдөө аяктады керек.
дары үчүн натыйжалуу дарылоо да, жүрүм-терапияны жана дары кирет да, көз, кутунун дарылоо менен бекитилген дары-дармектердин тизмеси чектелген. Чынында эле, азыркы учурда кокаин көз карандылыкты жок бекитилген дары-дармектер бар. Мындан тышкары, жеткиликтүү дарылоо көп нерсеге жигердүү көз карандылыкты затты колдонуп жатканда берилет. спирт, никотиндин жана апийимге көз учурдагы дарылоо азайтуу же банги заттарды колдонууну токтотуу үчүн колдонулат. Мисалы, naltrexone кыйла үзүрлүү жашоо үчүн уруксат, спирт ичимдиктерин азыраак азаят. Bupropion оорулуу дагы эле чегип жатканда никотинге алмаштыруу терапия менен бирдикте белгиленген жатат. Абдан аз дарылоо алуу мезгилинде белгиленген, атап айтсак, адатым алдын алуу. акыркы 10-15 жылдан бери көз айланышы стресстин таасирлеринен салып изилдөө стресс жана көз карандылыкты байланыштырган негизги оюнчулар катары да, тышкы жана борбордук CRF системасын аныктады. Бул системаны багытталган дарылоо-дары, алардын дарылоо натыйжалуулугун үчүн суракка алып да, атап айтканда, стресс-азгырган андай-жылы чыгарып кетүүнү жана эмделип, изилдеп кошумча изилдөө, андан ары алыскы дарылоо максаттарды аныктоо үчүн керек.
Acknowledgments
Жазуучулар сын бул кол жазманы окуп үчүн Charles P. О'Брайэн үчүн ыраазычылык билдирет. Бул иш Drug Abuse грант DA116-49-01A2 (JA Blendy чейин) боюнча улуттук институту тарабынан колдоого алынган.
Шилтемелер
Стандарттуу эмес кыскартуулар колдонулат: ACTH, adrenocorticotropin гормон; BNST, Алюм terminalis каналынан ядросу; CREB, САМР жооп элемент-милдеттүү белок; CRF, corticosterone-бошотуп жагдай; CRFR, CRF кабылдагыч; GR, глюкокортикоид кабылдагыч; ГПа, hypothalamic-кичинекей-үстү (ок); УАК, ядро accumbens; Баку, prefrontal борбору; PVN, гипоталамус paraventricular ядросу; VTA, ventral tegmental аянты.
Кызыкчылыктардын келишпестиги: Жазуучулар кызыкчылыктардын эч бир карама-каршылык бар экенин жарыялаган.
Ушул макала үчүн шилтеме: J. Clin. Invest. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.
шилтемелер