Fihetseham-po an-tendrony Mitady zava-mahadomelina mikaroka ao amin'ny fanjakana dopamine ambany (2014)

Biol Psychiatry. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223(14)00703-3. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.09.004. Mpikambana RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

Abstract

Background

Misy fiantraikany ratsy eo amin'ny toetry ny fihetseham-po ny stressors ary mitarika ny fitadiavana zava-mahadomelina, amin'ny ampahany, amin'ny fanovana ny asan'ny rafitra dopamine mesolimbic. Indrisy anefa, ny fifehezana haingana ny dopamine famantarana amin'ny alàlan'ny fanentanana aversive mahatonga ny fitadiavana zava-mahadomelina dia tsy voafaritra tsara. Tao anatin'ny andiana andrana, nodinihinay ny fanaraha-maso ny dopamine famantarana amin'ny alàlan'ny stimulus aversive, quinine, ary nanandrana ny fahafahany miteraka kôkainina. Fanampin'izany, nodinihinay ny fifehezana midbrain amin'ny famantarana dopamine sy kôkainina mitady amin'ny peptide saro-pady, corticotropin releasing factor (CRF).

fomba

Ny fampifangaroana voltammetry cyclic haingana miaraka amin'ny pharmacology amin'ny fitondran-tena, dia nandinika ny fiantraikan'ny quinine intraoral amin'ny nucleus accumbens dopamine signaling sy ny hedonic amin'ny 21 lahy Sprague-Dawley rats. Nosedrainay ny andraikitry ny CRF amin'ny fanovana ny fiovan'ny aversion amin'ny fifantohana dopamine sy ny kôkainina mitady amin'ny alàlan'ny fampidirana ny CRF antagonist, CP-376395, ao amin'ny faritra tegmental ventral (VTA).

Results

Hitanay fa ny kininina dia nampihena haingana ny dopamine famantarana amin'ny ambaratonga roa miavaka. Nanapa-kevitra izahay fa ny CRF dia niasa tao amin'ny VTA mba hanelanelana an'io fampihenana io amin'ny iray amin'ireo mari-potoana ireo. Ankoatra izany, hitanay fa ny fihenan'ny tonon'ny dopamine sy ny fikarohana kôkainina quinine dia nesorina tamin'ny fanakanana ny hetsika CRF tao amin'ny VTA nandritra ny traikefan'ny fanentanana aversive.

fehin-kevitra

Ireo angon-drakitra ireo dia mampiseho fa ny fitadiavana zava-mahadomelina ateraky ny adin-tsaina dia mety hitranga amin'ny tontolo faran'ny dopamine ambany izay miankina amin'ny fihenan'ny CRF amin'ny hetsika dopamine midbrain.

Keywords:

Ny fisehoan-javatra mampihenjana eo amin'ny fiainana dia mandrindra ny toe-po ary mety hiteraka fitondrantena manimba isan-karazany, anisan'izany ny fidorohana zava-mahadomelina (1). Na dia aretina isan-karazany aza ny fiankinan-doha, dia nisy soso-kevitra fa ny zava-mitranga eo amin'ny fiainana aversive dia mety hampiroborobo ny fiverenana amin'ny fiankinan-doha amin'ny alàlan'ny fitaomana fiantraikany ratsy sy faniriana (2, 3, 4, 5). Toy izany koa, ny fanentanana mifandraika amin'ny zava-mahadomelina dia miteraka toetry ny fiantraikany ratsy amin'ny mpampiasa kôkainina tsy mihinana izay maminavina ny fiverenana (2, 4, 6). Amin'ny farany, ireo fanentanana ireo dia heverina fa mampiroborobo ny fihetsika tsy mety mifanaraka amin'ny fitondran-tena izay mahatonga ireo mpidoroka zava-mahadomelina, miezaka ny tsy hijanona, hanitsy ny toetry ny fiantraikany ratsy eo amin'ny tontolo iainana amin'ny alàlan'ny famerenana indray ny fampiasana zava-mahadomelina (7, 8, 9, 10, 11).

Ny fisehoan-javatra aversive sy ny toetry ny fihetseham-pony dia azo inoana fa mitarika ny fitadiavana zava-mahadomelina amin'ny alàlan'ny fidiran'ny rafitra dopamine mesolimbic, saingy ny fomba anaovan'izy ireo izany dia tsy takatry ny saina. Raha ny marina, na dia mihamitombo aza ny porofo fa ny fiatraikany ratsy dia tena manapa-kevitra ny amin'ny fiverenan'ny fisotroana zava-mahadomelina aorian'ny vanim-potoana fifadiana, Ny literatiora dia mifanohitra amin'ny fanontaniana fototra momba ny fitarihana ny valin'ny dopamine amin'ny fanentanana aversive (12, 13). Ny fandalinana electrophysiologique sy electrochemical izay mandrefy ny asan'ny neuron dopamine sy ny famotsorana dopamine terminal, tsirairay avy, mifanaraka amin'ny fahatsapana avy hatrany sy ny fiheverana ny fanentanana aversive. Matetika ny fampihenana haingana ny dopamine famantarana ho setrin'ny aversive stimuli sy ny vinavina (14, 15, 16, 17, 18, 19). TNy fihenany amin'ny hetsika dopaminergika dia voalaza fa voatarika, amin'ny ampahany, amin'ny alàlan'ny neuromodulators saro-pady toy ny corticotropin-releasing factor (CRF) (20, 21). Mampalahelo fa ny firaketana electrophysiologique amin'ny neurons dopamine dia manondro fa na ny fihenan'ny dopamine neuron na ny fitsipiky ny CRF amin'io valiny io dia tsy mitovy. (22, 23, 24, 25), mitaky fomba fiasa izay mandinika ny mari-pamantarana haingana amin'ny dopamine neuronal projection target.

Kely no fantatra momba ny toetran'ny famotsorana dopamine haingana sy aversion amin'ny faritra misy azy. Tsy fantatra mazava hoe ahoana no mety hahatonga ny famporisihana toy izany hampihena ny famantarana dopamine ary ny fihenan'ny dopamine dia mety hampiroborobo ny fitondran-tena maladaptive, toy ny fitadiavana zava-mahadomelina. Ao amin'ny nucleus accumbens (NAc), toerana manan-danja ao amin'ny faritra valisoa, dia mitombo sy mihena ny fifantohana dopamine mifantina ny D1- sy D2-receptor-milaza ny neuron spiny (MSNs), izay misy fiantraikany mifanohitra amin'ny fitondran-tena mandrisika. (26, 27). Ny fampahavitrihana ireo fizaran-tany miavaka ireo dia efa fantatra hatry ny ela mba hifehezana ny fitondran-tena mandrisika isan-karazany, ao anatin'izany ny valin'ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana. (28, 29, 30, 31, 32, 33). Noho izany, ny famaritana raha mitombo na mampihena ny fiforonan'ny dopamine NAc dia azo inoana fa tena ilaina amin'ny famaritana ny fomba fiasan'ny zava-mitranga eo amin'ny fiainana mampihenjana ny circuit striatal manokana mba hiverenan'ny fampiasana zava-mahadomelina. Talohan'izay, dia nahatsikaritra izahay fa ny fanentanana cocaine-predictive dia mety hiteraka toe-javatra ratsy, ary mampihena ny dopamine famantarana ao amin'ny NAc (19). Na izany aza, mbola hotsapaina ny fiantraikan'ny fitondran-tenan'ny iray amin'ireo fandinihana ireo. Fanontaniana manan-danja momba ny fomba fitondran'ny stimuli aversive manara-maso ny famantarana dopamine ary raha toa ka ity mekanika ity dia mety hitarika amin'ny fitondran-tena mitady zava-mahadomelina amin'ny biby mpikiky. Tao anatin'ireo fanadihadiana ireo, dia nandinika ny dinamika ara-potoana marina momba ny fampihenana ny dopamine famantarana ny aversion, ny fitsipika amin'ny alàlan'ny famotsorana CRF vokatry ny adin-tsaina ao amin'ny faritra tegmental ventral (VTA), ary ny fiantraikan'ny fitondran-tena amin'ny fanodinana hedonic sy ny fitadiavana zava-mahadomelina. Amin'ny ankapobeny, ny fikarohanay dia mampiseho ny fahasarotana ara-nofo amin'ny famantarana dopamine sy ny fahafahan'ny CRF mifehy ny tonon'ny dopamine ary mampiroborobo ny fitadiavana zava-mahadomelina.

Fomba sy fitaovana

lohahevitra

Iraika ambin'ny folo lahy Sprague-Dawley voalavo (275-300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) no nipetraka tsirairay tao amin'ny mari-pana sy ny hamandoana-fehezina, Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care accredited vivarium. Notazonina tamin'ny tsingerina 12/12 ora (mirehitra ny jiro amin'ny 7 maraina) ny voalavo ary nahazo fidirana amin'ny rano sy sakafo (Teklad; Harlan Laboratories) ad libitum (raha tsy misy fanamarihana manokana). Ny protocole andrana rehetra dia nankatoavin'ny Komitin'ny Fikarakarana sy Fampiasana Biby Institutional ao amin'ny Oniversiten'i Marquette mifanaraka amin'ny National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals.

 fandidiana

Ny fomba fandidiana rehetra dia natao teo ambanin'ny ketamine / xylazine (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneal). Ny implantation catheter intraoral sy intrajugular dia natao araka ny voalaza teo aloha (11). Ny cannulas mpitari-dalana ho an'ny microinjections (26-gauge; Plastics One, Roanoke, Virginia) dia natsangana avy hatrany teo ambonin'ny VTA (anterior-posterior: -5.6; medial-lateral: ± 2.2 amin'ny zoro 11º; dorsal-ventral: -7.0). Mba hiomanana amin'ny firaketana voltammetric, dia napetraka teo ambonin'ny akorandriaka NAc unilaterally (anterior-posterior: +1.3; medial-lateral: ± 1.3) ny electrode guide cannulas, ary nisy electrode reference chloride volafotsy / volafotsy napetraka mifanohitra amin'ny cannula mpitari-dalana. Fanampin'izay, napetraka teo ambonin'ny VTA ipsilateral ny bipolar stimulating electrode/microinjection guide cannula (Plastics One), ary nisy cannula mpitari-dalana napetraka teo ambonin'ny VTA contralateral. Ho an'ny fomba fandidiana rehetra, ny voalavo dia notsaboina tamin'ny anti-inflammatoire med-cam (1% fampiatoana am-bava) ny andro sy nandritra ny 2 andro taorian'ny fandidiana mba hampihenana ny fanaintainana sy ny fanaintainana aorian'ny fandidiana. Mba hitazonana ny patency, ny catheters intraoral sy intrajugular dia nosasana isan'andro tamin'ny rano voadio (intraoral) na saline heparinized ary ny antibiotika cephazolin (intravenous [IV]), tsirairay avy.

Microinjections

Ny microinjector dia nitarina .5 mm avy amin'ny faran'ny cannula mpitari-dalana. Ny fluid cerebrospinal artificial (aCSF) (.3 µL/min) na ny antagonist receptor CRF mifantina CP-376395 (.3 µg/.3 µL/min) dia nampidirina bilaterally tao amin'ny VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 dia mpanohitra CRF-R1 mifantina, fa ny fifandraisana amin'ny R2 dia mety amin'ity fatra ity. Ny microinjector dia navela teo amin'ny toerany nandritra ny 2 minitra taorian'ny tsindrona mba hamelana ny diffusion. Amin'ireo fomba roa ireo, ny fandefasana kininina dia (naverina) avy hatrany taorian'ny tsindrona.

Voltammetric Recordings

Taorian'ny sitrana tamin'ny fandidiana, ny voalavo dia zatra nandritra ny adiny 2 tao amin'ny tontolon'ny firaketana voltammetric, izay ahitana efitrano Plexiglas mazava (Med Associates, St. Albans, Vermont) napetraka ao anaty tranom-borona Faraday namboarina manokana. Ny electrode manaitaitra VTA dia nampidirina tamin'ny commutator mihodinkodina (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland), ary ny cannula intraoral iray dia nampidirina tamin'ny swivel fluid (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pennsylvania) izay afaka mahazo rano avy amin'ny paompy syringe (Razel). , St. Albans, Vermont). Ny ampitson'iny dia natao ny fandraketana voltammetric araka ny voalaza teo aloha (16). Ny antsipiriany momba ny fomba fandraketana sy ny famakafakana dia voalaza ao Ampio 1. Fehiny, nisy electrode fibre karbônina nampidinina tao amin'ny akorandriaka NAc, nisy tsipika mipetaka amin'ny cannula intraoral, ary natomboka ny fivoriana momba ny fitondran-tena. Ny fanandramana dia nahitana dingana fanaraha-maso dopamine 30 minitra (dingana 1); fe-potoana fanaterana kininina 30 minitra (dingana 2); bilateral VTA microinjection; ary fe-potoana fanaterana kininina 50 minitra aorian'ny tsindrona (phase 3). Nandritra ny dingan'ny fanaterana kininina, dia naterina 6-segondra ny kininina .2 mL (.001 mmol/L) isaky ny minitra.

Voltammetry Data Analysis

Ny antsipirian'ny famantarana analyte dia voalaza ao Ampio 1. Ny angona avy amin'ny fitsapana tsirairay (−20 sec teo aloha sy 30 sec postinfusion onset) dia nesorina tamin'ny fampiasana sakana 1-segondra amin'ny minima eo an-toerana ao anatin'ny 20 segondra alohan'ny hanombohan'ny fampidirana. Ho an'ny voalavo tsirairay, ny angon-drakitra dia natao tamin'ny salan'isa tamin'ny fitsapana fampidirana kininina tao anatin'ny 10 segondra taorian'ny fanombohan'ny vanim-potoana fampidirana kininina (kininina) raha ampitahaina amin'ny vanim-potoana 10 segondra teo aloha (prequinine) sy ny fe-potoana 10 segondra manaraka (postquinine). Ny fiovana amin'izao fotoana izao dia nodinihina tamin'ny fiovan'ny dopamine tamin'ny fampiasana ny famerenana ny singa fototra. Ho an'ny voalavo rehetra (n = 12), ny fihenan'ny tonon'ny dopamine voajanahary (tsy voahidy) dia nodinihina sy nodinihina tamin'ny fampitahana ny fitsapana 5 voalohany (aloha) miaraka amin'ny fitsapana 11 ka hatramin'ny 15 (afovoany) ary ny fitsapana 5 farany (tara) amin'ny vanim-potoana prequinine. , 10 segondra alohan'ny fampidirana kininina, amin'ny fampiasana fanadihadiana miverimberina momba ny variana (ANOVA). Ny fiovana lehibe amin'ny fifantohana dopamine rehefa mandeha ny fotoana, ny fotoana voahidy amin'ny fampidirana quinine, dia nodinihina tamin'ny fampiasana fepetra roa miverimberina ANOVA amin'ny dingana samihafa (baseline, quinine, ary quinine + zava-mahadomelina [aCSF na CP-376395]) × vanim-potoana (prequinine, kininina, postquinine). Rehefa hita ny fiantraikany lehibe na interactive, dia natao tamin'ny fitsapana post hoc an'i Tukey ny fampitahana tsiroaroa rehetra ho an'ny fampitahana marobe amin'ny alpha napetraka amin'ny .05.

Ny hetsika famotsorana dopamine dia nitranga tsy miankina amin'ny fanentanana ampiharina na fihetsika mifehy ny fitondran-tena amin'ny vanim-potoana fototra. Mba hamaritana ny fiantraikan'ny fanentanana aversive ny mety hisian'ny hetsika famoahana dopamine avo lenta, ny santionan'ny 100-msec isaky ny fitsapana ho an'ny voalavo tsirairay dia voamarika raha toa ka 40 nmol / L na ambony ny fifantohana. Ity tokonam-baravarana ity dia ao anatin'ny elanelana mifandraika amin'ny mpandray D1 avo lenta ary ny sandan'ny salan'isa eo ho eo amin'ny hetsika famoahana dopamine mandeha ho azy (34, 35). Avy amin'io famaritana io dia nodinihina sy nodinihina ny matetika sy ny amplitude mandalo. Ny ANOVA roa tonta dia nampiasaina hamantarana ny fiantraikan'ny vanim-potoana (quinine versus postquinine) sy ny zava-mahadomelina (aCSF vs. CP-376395). Ny fitsapana post hoc nataon'i Tukey ho an'ny fampitahana marobe dia nampiasaina hamantarana ny fahasamihafana lehibe ao anatin'ny vanim-potoana sy ny zava-mahadomelina. Amin'ny tranga rehetra, ny haavon'ny alpha ho an'ny lanjany dia .05. Ny fampitahana statistika dia natao tamin'ny fampiasana rindrambaiko azo amidy (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Fanadihadiana momba ny angona momba ny tsiron-tsakafo

Ny fanehoan-kevitry ny tsiro dia nodinihina tamin'ny famakafakana frame-by-frame tamin'ny fampiasana horonan-tsary nomerika voarakitra tamin'ny andro fitsapana tamin'ny voalavo aCSF- sy CP-376395 (n = 5 isaky ny vondrona). Ny fihetsehan'ny tsiro mazoto sy aversive dia voaisa tamin'ny vanim-potoana prequinine sy kininina tamin'ny fampiasana ny teknikan'ny Grill sy Norgren (36). Ny fihetsiky ny vava izay mifanandrify amin'ny endrika telozoro mandritra ny fotoana maharitra mihoatra ny 90 msec dia voaisa ho aversive. Ireo fepetra ireo dia tsy tafiditra ao anatin'izany ny fihetsiky ny vava tsy miandany sy ny fandevonan-kanina, izay voaisa misaraka. Noraisina ho fahazotoan-komana ny tranga nisehoan'ny lela nipoitra sy niampita ny tsipika afovoany. Ny fitondran-tena milelaka ambiny dia noheverina ho tsy miandany. Ny famakafakana antontan'isa momba ny angon-drakitra momba ny fitondran-tena rehetra dia natao tamin'ny fampiasana rindrambaiko azo alaina ara-barotra (Statistica).

Fitantanana tena sy famerenana amin'ny laoniny

Ny voalavo kely voarara amin'ny sakafo (15-18 g/andro) dia nampiofanina hanindry fanenitra ho an'ny pellet sucrose. Rehefa nahazo fanerena lever (~ 3-5 andro), dia napetraka ny catheters intraoral sy intravenous araka ny voalaza etsy ambony. Taorian'ny fahasitranana, ny voalavo dia noferana indray ny sakafo ary nampiofanina mba hikarakarana kôkainina (.3 mg / .2 mL / infus, IV) amin'ny fandaharam-potoana 1 amin'ny fandaharam-potoana raikitra ao amin'ny efitrano fampihetseham-batana mifandray amin'ny ordinatera voahidy ao anaty cubicle fanamafisam-peo (Med). mpiara-miasa). Rehefa nanomboka ny fotoam-pivoriana kôkainina, dia nisy jiro tao an-trano nanazava ny efitrano, ary ny jiro famantarana hita teo ambonin'ny lever mavitrika dia nanamarika ny fisian'ny kôkainina. Ny fampidirana kôkainina tsirairay dia niaraka tamin'ny famonoana ny jiron'ny trano sy ny jiro, ary ny fe-potoana naharitra 20 seg, izay nijanonan'ny lever ary voarakitra an-tsoratra ny valiny saingy tsy nisy fanamafisana. Voarakitra an-tsoratra ihany koa ny famaliana amin'ny lever tsy miasa faharoa. Taorian'ny fe-potoana fiatoana, dia nirehitra ny jiron'ny trano sy ny jiro famantarana ary nanamarika ny fisian'ny kôkainina. Ny fotoam-pitantanana tena dia nitranga tao anatin'ny andian-dahatsary efatra 6 andro fehezin'ny mpanandrana izay misy ny 3 andro amin'ny fitantanana ny kôkainina ary ny 3 andro tsy misy kôkainina ao amin'ny tranom-bahiny. Taorian'ny tsingerina fahatelo, ny voalavo rehetra dia nahazo fandidiana VTA cannulation ary nanomboka ny tsingerina fahefatra taorian'ny herinandro 2 fanarenana. Ny fotoam-pivoriana kôkainina isan'andro dia nifarana rehefa nahatratra ny isan'ny kôkainina avo indrindra ny voalavo (fampidirana 25 ho an'ny andro 9 voalohany fidirana alohan'ny fanonganana VTA sy fampidirana 30 ho an'ny fotoam-pivoriana kôkainina telo farany taorian'ny fanonganana VTA). Ny famongorana dia nahitana fotoam-pivoriana 2 ora isan'andro izay nahatonga ny fanaovan-gazety tsirairay tamin'ny fampidirana saline fa tsy misy famantarana mazava na cocaine. Raha vantany vao feno ny fepetra lany tamingana (<15 valiny lever mavitrika ho an'ny salan'isa 2 andro; Table S1 in Ampio 1), ny voalavo tsirairay dia nosedraina ho amin'ny famerenana amin'ny laoniny ny kininina. Mba hisorohana ny mety hisian'ny fisavoritahana amin'ny fahasitranana ho azy, dia natao ny fitiliana famerenana amin'ny laoniny ho an'ny biby tsirairay ny andro taorian'ny nahafeno ny fepetra ho lany tamingana. Talohan'ny fotoam-pivoriana tsirairay, ny voalavo dia nahazo microinjections intra-VTA amin'ny aCSF (n = 4) na CP-376395 (n = 5). Ny fotoam-pivoriana famerenana indray dia nanomboka tamin'ny fampidirana quinine intraoral 15 natolotra tao amin'ny efitranon'ny fitantanana ny kôkainina tamin'ny fomba mitovy amin'ny fanandramana teo aloha nandritra ny 15 minitra. Dimy minitra taorian'ny fanaterana kininina, dia nitarina ny lever ary noraketina nandritra ny adiny 1 ny valiny.

Famerenana ny angona fanadihadiana

Ny fiovana amin'ny fihetsika manindry ny lever amin'ny ora voalohany amin'ny fivoriana tsirairay dia nodinihina tamin'ny fampiasana ANOVA roa izay miovaova ny anton'ny zava-mahadomelina (aCSF, CP-376395) × ny foto-kevitra ao anatin'ny andro (fanjavonana, famerenana indray, posttest) . Ny famaliana ny famongorana dia nofaritana ho ny andro farany amin'ny fanofanana momba ny lany tamingana, ary ny famaliana taorian'ny andrana dia fotoam-pitsapana farany teo ambanin'ny fepetra lany tamingana tsy nisy fitondrana kininina. Ny fahasamihafana lehibe amin'ny fitondran-tena mitady zava-mahadomelina dia hita rehefa mety amin'ny fitsapana post hoc an'i Tukey ho an'ny fampitahana marobe amin'ny alpha napetraka amin'ny .05.

Histology

Taorian'ny fahavitan'ny fomba andrana dia nodiovina tamin'ny gazy karbonika ny lohahevitra rehetra. Mba hanamarinana ny fametrahana ny electrodes firaketana, dia noforonina ny ratra elektrôlôtika kely amin'ny alàlan'ny fampandehanana ny courant (250 µA) amin'ny alàlan'ny electrode vy tsy misy pentina napetraka eo amin'ny halalin'ny nanaovana ny fandraisam-peo. Nesorina avy eo ny ati-doha ary natsofoka tao anaty formaldehyde 10% nandritra ny 14 andro. Tetehina amin'ny fizarana 40-µm izy ireo avy eo, napetaka, nolokoina tamin'ny .25% thionin, ary nofonosina. Ny sarin'ny cannula sy ny fametrahana electrode avy amin'ny voltammetry sy ny famerenana amin'ny laoniny dia aseho amin'ny Sary S1 ary S2 in Ampio 1, (37).

Results

Mba handinihana ny dinamika ara-nofo amin'ny fampihenana ny dopamine nateraky ny fisehoan-javatra aversive, dia nampiasa voltammetry cyclic haingana izahay tamin'ny voalavo mivezivezy malalaka mipoitra amin'ny fampidirana intraoral fohy amin'ny tsiro mangidy sy mangidy amin'ny quinine. Ity famolavolana ity dia mamela ny fanaraha-maso miaraka amin'ny valin'ny fihetseham-pon'ny biby iray mifanandrify amin'ny fanombanana ny famoahana dopamine terminal ao amin'ny NAc amin'ny fe-potoana subsecond (16, 19). Araka ny efa nampoizina, nandritra ny fotoam-pitsapana 30 minitra (1 infusion / min), ny fiparitahan'ny quinine dia niteraka ny fanehoana ny fihetseham-pon'ny tsiro aversive izay mihidy amin'ny fihenan'ny hetsika famoahana dopamine terminal (Figure 1B; dingana 2, prequinine raha oharina amin'ny vanim-potoana kininina/postquinine, havia sy havanana; Sary S3 in Ampio 1). Mahavariana fa ny fihenan'ny dopamine dia naneho sonia ara-potoana roa miavaka: ny fihenan'ny tsimokaretina mibaribary avy hatrany mandritra ny fihanaky ny quinine tsirairay, ary koa ny fampihenana maharitra maharitra ny tonon'ny dopamine voajanahary izay tsy nipoitra afa-tsy taorian'ny nipoiran'ny quinine. Ity vokatra farany ity dia noheverina ho fihenam-bidy lehibe amin'ny fisedrana eo afovoany (fitsapana 11-15) sy tara (fitsapana 26-30), raha ampitahaina amin'ny fitsapana voalohany (5 voalohany) amin'ny vanim-potoana prequinine 10 segondra alohan'ny fampidirana kininina (Figure 1B, havanana). Ireo angon-drakitra ireo dia manamafy ny fahafahan'ny stimuli aversive hampidina ny fifantohana dopamine terminal ary manambara fahasarotana ara-potoana amin'ity valiny ity.

Hajian-tsary of Figure 1. Manokatra sary lehibe    

Figure 1

Corticotropin-famoahana ny fepetra momba ny dopamine famantarana mandritra ny traikefan'ny fanentanana tsy azo ihodivirana. (A) Ny fiovaovan'ny solontenan'ny dopamine voajanahary voajanahary ao amin'ny akoran'ny nucleus accumbens amin'ny fanaraha-maso ny fitondran-tena (ankavia) sy ny voalavo (ankavanana) amin'ny dingana fototra (dingana 1). (B) Famantarana dopamine novaina ho valin'ny fitantanana intraoral quinine (phase 2). Ny fampihenana dia azo jerena amin'ny fomba mahery vaika amin'ny valin'ny kininina (x axis) ary amin'ny ankapobeny amin'ny fitsapana (y axis, prequinine [Pre Q] vanim-potoana). (B) (farany havanana) Ny fandefasana intraoral ny quinine dia mampihena ny fifantohana dopamine tonic izay refesina amin'ny fitsapana amin'ny vanim-potoana prequinine amin'ny dingana 2 (famakafakana ny fiantraikany lehibe indrindra: fitsapana F2,22 = 11.73, p < .01; Tukey's post hoc, *p <.05, fihenam-bidy lehibe amin'ny fitsapana antonony sy tara raha oharina amin'ny fitsapana voalohany). (C) Ny fihenan'ny quinine-induced amin'ny famantarana dopamine dia nopotehina tamin'ny tsindrona faritra tegmental intraventral an'ny antagonista corticotropin-release factor, CP-376395 (phase 3). aCSF, fluid cerebrospinal artifisialy; DA, dopamine; Post Q, postquinine.

Nanontany izahay avy eo raha misy fiantraikany amin'ny famantarana CRF ao amin'ny VTA ity fihenan'ny dopamine ity.21). Ao amin'ny dingana 3, ny biby dia nahazo microinjections intra-VTA an'ny CRF antagonist CP-376395 (.3 µg/.3 µL/min) na aCSF (.3 µL/min), raha mbola nitohy ny fandefasana quinine intraoral sy ny firaketana voltammetry cyclic haingana. (Figure 1C, havanana; Sary S1 in Ampio 1). Ny fanoherana CRF ao amin'ny VTA dia tsy nisy fiantraikany teo amin'ny fahafahan'ny kininina mahatonga ny fihenan'ny dopamine haingana sy maharitra mandritra ny vanim-potoana fampidirana quinine intraoral (Figure 1C). Mifanohitra amin'izany kosa, ny CRF antagonism ao amin'ny VTA dia nanafoana ny fiantraikan'ny kininina amin'ny tonon'ny dopamine tsy voahidy mandritra ny vanim-potoana prequinine sy postquinine (Figure 1C). Amin'ny alàlan'ny salan'isa amin'ny fitsapana dia azo jerena ny fifantohana dopamine amin'ny fotoana (Sary 2A,B), miaraka amin'ny fampihenana mahery vaika vokatry ny fampidirana kininina. Ny fanalefahana an'io valinteny io dia azo jerena amin'ny alàlan'ny CRF antagonism (Figure 2D) ary nohamafisina taorian'ny fanadihadiana chemometric (Sary 3A,B).

Hajian-tsary of Figure 2. Manokatra sary lehibe    

Figure 2

Ny fiovan'ny fifantohan'ny dopamine amin'ny fotoana maharitra mandritra ny fampidirana quinine sy ny fanaraha-maso ny sakana amin'ny receptor corticotropin. Fanehoana loko roa amin'ny angon-drakitra voltammetric cyclic nangonina nandritra ny 50 segondra manodidina ny fampidirana kininina, salan'isa manerana ny fitsapana isaky ny dingana amin'ny fanandramana. Ny ordinate dia ny voltase ampiharina (Eapp) ary ny abscissa dia ny fotoana (segondra [s]). Ny fiovan'ny ankehitriny amin'ny electrode fibre karbônina dia aseho amin'ny loko. Ao amin'ny dingana 2, ny fampidirana quinine dia nampihena ny fifantohana dopamine amin'ny fotoana voafehy (A) ary andrana (B) biby. (C) Io fihenana io dia nitohy tamin'ny voalavo izay nahazo tsiranoka cerebrospinal artificial (aCSF) tamin'ny lafiny roa mankany amin'ny faritra tegmental ventral. (D) Ny fampidirana bilateral an'ny antagonist corticotropin-releasing factor CP-376395 dia nanalefaka io fihenam-bidy io. Ny tsipika mitongilana mitsangana dia manondro ny fotoana misy ny voltammograms cyclic mba hampisehoana ny fisian'ny dopamine (ankavia), ny fihenan'ny kininina (afovoany), ary ny fiovan'ny pH manaraka ny fampidirana intraoral (ankavanana).

Hajian-tsary of Figure 3. Manokatra sary lehibe    

Figure 3

Ny fanaterana intraoral ny tsiro aversive, kininina, ny fihenan'ny dopamine amin'ny fomba miankin-doha amin'ny corticotropin. Ny fiovana amin'ny fifantohana dopamine (DA), voafaritra amin'ny alàlan'ny famakafakana singa fototra, dia apetraka ao (A) ary (B). (A) Ny quinine dia nampihena ny fifantohana dopamine be dia be avy amin'ny baseline (phase 1) amin'ny fluid cerebrospinal artificial (aCSF) - voalavo voalavo (famakafakana ny vanim-potoana variana × fifandraisana amin'ny zava-mahadomelina; F4,20 = 10.683, p < .001; Tukey's post hoc, *p <.05). (B) Ny fihenan'ny dopamine vokatry ny quinine dia nihena tao amin'ny CP-376395-injected rats (famakafakana ny vanim-potoana variana × fifandraisana amin'ny zava-mahadomelina; F4,20 = 6.77, p < .01; Tukey's post hoc, *p <.05, fihenam-bidy lehibe amin'ny biby voatsabo amin'ny CP-376395 raha tsy amin'ny vanim-potoana kininina). Ny fihenan'ny dopamine dia navadika tamin'ny tsindrona faritra tegmental intraventral amin'ny CP-376395 fa tamin'ny vanim-potoana prequinine (Pre-Q) sy postquinine (Post-Q) izay tsy nahitana quinine ihany. Ny data dia aseho amin'ny hoe mean + SEM.

Ny fiovana amin'ny fifantohana dopamine terminal amin'ny fitondran-tena dia mety hitarika amin'ny fiovan'ny matetika na ny amplitude amin'ny hetsika famoahana dopamine (38). Eto izahay dia nahita fa ny kininina dia nampihena ny tonon'ny dopamine tamin'ny alàlan'ny fampihenana ny famotsorana matetika, ary io fiantraikany io dia nivadika tamin'ny fanakanana ireo mpandray CRF ao amin'ny VTA (Figure 4A). Raha ampifandraisina, ireo angon-drakitra ireo dia manondro fa amin'ny fanentanana aversive, ny famantarana CRF ao amin'ny VTA dia manafoana ny tonon'ny dopamine ao amin'ny NAc amin'ny alàlan'ny fanovana ny fatran'ny hetsika famoahana dopamine.

Hajian-tsary of Figure 4. Manokatra sary lehibe    

Figure 4

Ny Quinine dia nampihena ny fatran'ny hetsika famoahana dopamine. (A) Ny stimulus quinine aversive dia nampihena ny faharetan'ny dopamine nandritra ny vanim-potoana taorian'ny fampidirana intraoral, ary io vokatra io dia navadika tamin'ny antagonista corticotropin-releasing factor [fluid cerebrospinal artificial (aCSF) raha oharina amin'ny aCSF postquinine (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p < .05]. (B) Ny fampidirana kininina dia tsy nisy fiantraikany tamin'ny amplitude famotsorana nandritra io vanim-potoana io (F1,10 = .75, p > .05). Ny data dia aseho amin'ny hoe mean + SEM.

Ny stimuli aversive dia tsy vitan'ny hoe manara-maso ny toetry ny fihetseham-po, fa koa ny fitondran-tena tsy mety amin'ny fitadiavana zava-mahadomelina (3, 9, 39, 40), izay mifamatotra akaiky amin'ny famantarana dopamine midbrain (41, 42) ary fehezin'ny CRF (43, 44, 45, 46). Noho izany dia nosedrainay raha ampy ny fiparitahan'ny quinine sy ny fidinan'ny mpanatrika ao amin'ny NAc dopamine hitondrana zava-mahadomelina amin'ny paradigma famerenana indray. Ny voalavo dia nampiofanina hanindry lever mba hampidirana kôkainina IV. Taorian'ny fe-potoana nisian'ny fitantanan-tena maharitra, dia novonoina ny fihetsika manindry ny lever tamin'ny fampitsaharana ny fisian'ny kôkainina. Taorian'ny lany tamingana, ny voalavo dia nahazo tsindrona quinine intraoral tsy azo ihodivirana (1 infusion / min mandritra ny 15 minitra) arahin'ny fahafahana manindry ny lever izay nanome kôkainina teo aloha. Ny fitondrana kininina dia nampitombo ny lever izay manindry fotsiny amin'ny lever mavitrika (Figure 5A; Sary S4 in Ampio 1), mampiseho fa ny stimulus aversive izay manafoana ny tonon'ny dopamine dia afaka mamerina ny fitondran-tena mitady zava-mahadomelina. Ankoatr'izay, ny fitondran-tena amin'ny famerenana amin'ny laoniny dia voasakana tanteraka tamin'ny fanakanana ireo mpandray CRF ao amin'ny VTA (Figure 5A; Sary S2 in Ampio 1). Mahavariana fa na dia nanakana ny fitondran-tena amin'ny famerenana amin'ny laoniny aza ny CRF, dia nitsimbina ny toetran'ny kininina izay heverina ho aversive, araka ny asehon'ny fanehoana tsy mitsahatra ny fanehoana tsiro aversive (Figure 5B). Raha atambatra, ireo angon-drakitra ireo dia mampiseho fa ny fanentanana aversive izay manafoana ny tonon'ny dopamine dia afaka mamerina ny fitondran-tena mitady zava-mahadomelina ary ireo valinteny roa ireo dia azo sorohina amin'ny fanakanana ireo mpandray CRF ao amin'ny VTA.

Hajian-tsary of Figure 5. Manokatra sary lehibe    

Figure 5

Ny fizotry ny fanentanana, fa tsy ny fanehoana hedonic, dia nofehezin'ny corticotropin-release factor. (A) Taorian'ny famongorana (Ext), ny fampidirana quinine intraoral dia nahatonga ny kôkainina mitady amin'ny fitsapana famerenana amin'ny laoniny (Rein) amin'ny tsiranoka cerebrospinal artificial (aCSF) voalavo voalavo, vokatra iray navadika tamin'ny tsindrona faritra tegmental intraventral amin'ny CP-376395 (fanadihadiana momba ny zava-mahadomelina). × fifandraisana andro; F2,16 = 5.83, p < .05; Tukey's post hoc, *p <.05). (B) Ny fanaterana intraoral ny tsiro aversive, kininina, dia nahatonga ny fanehoana ny fihetseham-pon'ny tsiro aversive amin'ny voalavo aCSF. Ity vokatra ity dia tsy novaina tamin'ny tsindrona faritra tegmental intraventral amin'ny CP-376395 (t1,9 = .98, p > .05). Ny data dia aseho amin'ny hoe mean + SEM. Postquinine.

Discussion

Ity tatitra ity dia manasongadina mekanika iray ahafahan'ny stimuli aversive mampandeha ny fizaran-taona mandrisika hitarika ny fitondran-tena mitady zava-mahadomelina. Ny fampidirana intraoral amin'ny quinine aversive, dia nahatonga ny fihenan'ny phasic sy tonic amin'ny famantarana dopamine terminal (izany hoe, fihenan'ny segondra sy minitra). Ny tatitra teo aloha dia nanoritsoritra ny fihenan'ny famotsorana dopamine haingana, phasic, aversion (16). Na izany aza, amin'ny tsy fisian'ny famporisihana mivantana, ny hetsika famotsorana mandalo izay misy famantarana tonika dia mety ho salan'isa ao anatin'ny minitra (47). Amin'ny fampiasana an'io fomba io dia hitanay fa ny fanentanana cocaine-predictive dia mety hiteraka fiantraikany ratsy ary mampihena ny dopamine phasic sy tonic ao amin'ny NAc. (19). Mahaliana fa nahatsikaritra izahay fa ny tonika, fa tsy ny phasic, ny fampihenana dia nivadika tamin'ny fanakanana ireo mpandray CRF ao amin'ny VTA.. Na dia tsy nisy fiantraikany tamin'ny toetran'ny quinine aza io fanodikodinana io, dia namadika ny fitadiavana kôkainina avy amin'ny quinine izy io, izay mampiseho fa ny stimuli aversive dia afaka mitondra ny fitadiavana zava-mahadomelina amin'ny toetry ny dopamine ambany. Ny fianarana fanampiny dia ilaina mba hamaritana ny mekanika sy ny mety ho dikan'ny fitondran-tena amin'ny fihenan'ny phasic amin'ny dopamine ho setrin'ny fanentanana aversive.

Ireo valim-pikarohana ireo dia manasongadina fa ilaina ny mandinika ny fomba sarotra izay ahafahan'ny stimuli aversive miasa amin'ny circuitry valisoa hanentanana ny fitondran-tena, ny fampiakarana ny dopamine famantarana amin'ny toe-javatra sasany ary ny fampihenana ny dopamine famantarana amin'ny hafa. Ohatra, naseho fa mampitombo ny hetsika CRF ao amin'ny VTA ny fikotrokotroka elektrika aversive (45, 46), izay, ho setrin'izany, dia mety hampitombo ny asan'ny neuron dopamine (25, 44, 45, 48) arynd hamerina ny fitadiavana rongony (43, 45, 46). Na dia toa mifanohitra amin'ny tatitra amin'izao fotoana izao aza ireo fikarohana ireo, dia mifanaraka amin'ny fepetra faran'ny dopamine famantarana amin'ny fampiasana microdialysis izay matetika mitatitra ny fiakaran'ny dopamine mandritra ny minitra maromaro mandritra sy aorian'ny fanentanana aversive izay mampiroborobo ny fikarohana. (49, 50, 51, 52). TNy angon-drakitra amin'izao fotoana izao dia mihantsy satria izy ireo dia mampiseho fa ny stimuli aversive izay mampihena ny famantarana dopamine dia mety hitarika amin'ny fitadiavana zava-mahadomelina ary ireo tranga roa ireo dia eo ambany fifehezan'ny CRF.

Ny fanazavana iray azo atao momba ny fitomboana sy ny fihenan'ny dopamine famantarana dia mety hitarika amin'ny fitadiavana zava-mahadomelina dia hita ao amin'ny fikambanan'ny sela dopamine faritra kendrena.

Ny mponina neuron striatal miavaka amin'ny phenotypically dia amboarina mba ho saro-pady amin'ny fitomboana na ny fihenan'ny dopamine.

  • Ao amin'ny striatum dorsal, ny MSNs D1-receptor-expressing MSN izay misy ny lalan'ny motera mivantana dia alefa amin'ny alàlan'ny dopamine izay mampiroborobo ny hetsika an-tsitrapo..
  • Mifanitsy amin'izany, ny MSNs D2-receptor-expressing avo lenta, izay misy ny lalan'ny motera ankolaka, dia voasakana amin'ny feo dopamine avo lenta fa saro-pady, ary mihetsika amin'ny fiatoana phasic amin'ny dopamine izay manafoana ny fitondran-tena [ho famerenana, jereo (26)].

TIty misy porofo mihabetsaka fa ity fikambanana ity dia mifanitsy amin'ny ambaratonga lehibe ao amin'ny striatum ventral. Ao amin'ny NAc, ny fitomboan'ny phasic amin'ny mari-pamantarana dopamine dia manetsika ny MSNs dopamine ambany kokoa izay mampiroborobo ny fianarana valisoa.

Mifanohitra amin'izany, ny fihenan'ny famantarana dopamine dia manetsika ny MSNs dopamine avo lenta avo lenta ary mampiroborobo ny fialana. (27, 30, 53).

Ao amin'ny fanadihadiana amin'izao fotoana izao, ny kininina dia mety ho tafiditra ao amin'ny faritra farany, miasa ho toy ny adin-tsaina ara-tontolo iainana izay mampihena ny dopamine famantarana amin'ny fomba miankina amin'ny CRF ary mampiroborobo ny fitadiavana zava-mahadomelina.. Ny fanentanana ara-tontolo iainana hafa mifandraika amin'ny etika dia mety hampitombo ny famantarana dopamine ao amin'ny NAc ary mety hitarika amin'ny vokatra mitovy amin'ny fitondran-tena amin'ny fandraisana anjara amin'ny circuitries samihafa.

Ny mari-pamantarana dopamine NAc dia voarohirohy mafy amin'ny rafitra mampiroborobo ny fiankinan-doha. NAc dopamine dia tena ilaina amin'ny fianarana mifandraika amin'ny valisoa (54) ary ny valin-kafatra mety amin'ny famantarana famporisihana (55), manohana ny hevitra fa ny famantarana dopamine dia manome famporisihana na marika amin'ny sandan'ny fanentanana amin'ny fanamafisana ny fanentanana (42) ary mandray anjara betsaka amin'ny fitadiavana zava-mahadomelina (41, 56).

Manaiky izany, dia mety ho intuitive ny maka sary an-tsaina ny dopamine-manandratra stimuli mahatonga ny fikarohana zava-mahadomelina fa kely kokoa ny sary an-tsaina ny fomba aversive stimuli izay mampihena ny dopamine famantarana manatanteraka izany.

Na izany aza, ny sasany amin'ireo teoria voalohany momba ny fidorohana zava-mahadomelina dia nanoro hevitra fa ny fialana amin'ny zava-mahadomelina dia miasa amin'ny alàlan'ny rafitra fanamafisana ratsy mba hampiroboroboana ny fiverenan'ny mpidoroka zava-mahadomelina izay manandrana mijanona amin'ny tsy firaharahiana (57, 58, 59). Na dia eo aza ny fitsapana manaraka an'ireo teoria ireo dia nanontany raha mety hitondra fikorontanana miavaka amin'ny fihemorana maharitra ny fisintonana mahery vaika taorian'ny fifadian-kanina nandritra ny fotoana maharitra (60, 61, 62, 63), mazava ho azy fa manana anjara toerana ny mekanisma fanamafisana ratsy.

Ny mpampiantrano ny neuroadaptation izay miaraka amin'ny fampiasana zava-mahadomelina mitaiza ary mampiroborobo ny tsy fahampian-tsakafo sy ny fandeferana (7, 56, 64, 65, 66) dia mety hahatonga ny fahatsapan-tena amin'ny adin-tsaina ara-tontolo iainana ho zava-dehibe kokoa amin'ny fampiroboroboana ny fiverenana indray amin'ny mponina tsy mifoka rongony.

IRaha ny marina, na dia ny fitantanan-tena amin'ny kôkainina amin'ny fotoana iray aza dia toa tafiditra ao anatin'ny fianarana fanamafisana ratsy ateraky ny famantarana dopamine striatal. Rehefa mihena ny fifantohan'ny dopamine, dia miverina amin'ny laoniny ny fitantanana ny tena ary ny biby dia manondraka ny fihinanana kôkainina mba hitazonana ny fifantohana dopamine ao amin'ny atidoha. (67, 68). Mandritra ny fitondran-tena, ny biby dia mety hianatra hamaly mba hisorohana ny dopamine ambany kokoa, ary ny vokatra avy amin'ity fianarana fanamafisana ratsy ity dia mety ho tafiditra amin'ny fanentanana aversive izay ambany dopamine feo. Ny tatitra amin'izao fotoana izao dia mamaritra ny mety ho mekanika dopaminergika amin'ity motivation aversive ity izay misy ny CRF, neuromodulator mihetsiketsika.

Ny fanentanana aversive dia mampihena ny famantarana dopamine, mandray anjara amin'io mekanika io sy ny toetry ny fihetseham-pony (ohatra, fiantraikany ratsy na faniriana) raha tsy misy ny fanafody. Raha ny marina, ny fikarohana amin'izao fotoana izao dia manoro hevitra fa ireo mpidoroka zava-mahadomelina dia mianatra manitsy ny fihenan'ny adin-tsaina amin'ny dopamine famantarana amin'ny fomba mahomby indrindra amin'ny alàlan'ny cocaine mitantana tena.

Fankasitrahana sy fampahafantarana

Ity asa ity dia novatsian'ny US National Institutes of Health (R01-DA015758, JRM, ary R00-DA025679, RAW).

Misaotra an'i M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans, ary E. Hebron izahay noho ny fandraisana anjara tamin'ny sora-tanana.

Ny mpanoratra dia manambara fa tsy misy tombontsoa ara-bola biomedical na mety ho fifandonana mahaliana.

Fanampiny A. Fitaovana fanampiny

References

  1. American Psychiatric Association. Torolàlana momba ny diagnostika sy statistika momba ny aretin-tsaina. 5th ed. American Psychiatric Association, Arlington, VA; 2013
  2. Paliwal, P., Hyman, SM, ary Sinha, R. Ny faniriana dia maminavina ny fotoana hiverenan'ny kôkainina: Fanamarinana bebe kokoa ny dikan-teny ankehitriny sy fohy amin'ny fanontaniana momba ny faniriana cocaine. Miankina amin'ny zava-mahadomelina. 2008; 93:252–259
  3. Hizaha lahatsoratra
  4. | Abstract
  5. | Full Text
  6. | PDF Full Text
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Hizaha lahatsoratra
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Hizaha lahatsoratra
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Hizaha lahatsoratra
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Hizaha lahatsoratra
  22. | Abstract
  23. | Full Text
  24. | PDF Full Text
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Hizaha lahatsoratra
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Hizaha lahatsoratra
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Hizaha lahatsoratra
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Hizaha lahatsoratra
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Hizaha lahatsoratra
  44. | Abstract
  45. | Full Text
  46. | PDF Full Text
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Hizaha lahatsoratra
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Hizaha lahatsoratra
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Hizaha lahatsoratra
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Hizaha lahatsoratra
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Hizaha lahatsoratra
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Hizaha lahatsoratra
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Hizaha lahatsoratra
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Hizaha lahatsoratra
  78. | Abstract
  79. | Full Text
  80. | PDF Full Text
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Hizaha lahatsoratra
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Hizaha lahatsoratra
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Hizaha lahatsoratra
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Hizaha lahatsoratra
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Hizaha lahatsoratra
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Hizaha lahatsoratra
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Hizaha lahatsoratra
  108. | Abstract
  109. | Full Text
  110. | PDF Full Text
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Hizaha lahatsoratra
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Hizaha lahatsoratra
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Hizaha lahatsoratra
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Hizaha lahatsoratra
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Hizaha lahatsoratra
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Hizaha lahatsoratra
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Hizaha lahatsoratra
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Hizaha lahatsoratra
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Hizaha lahatsoratra
  145. | Abstract
  146. | Full Text
  147. | PDF Full Text
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Hizaha lahatsoratra
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Hizaha lahatsoratra
  155. Hizaha lahatsoratra
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Hizaha lahatsoratra
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Hizaha lahatsoratra
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Hizaha lahatsoratra
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Hizaha lahatsoratra
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Hizaha lahatsoratra
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Hizaha lahatsoratra
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Hizaha lahatsoratra
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Hizaha lahatsoratra
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Hizaha lahatsoratra
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Hizaha lahatsoratra
  195. | Abstract
  196. | Full Text
  197. | PDF Full Text
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Hizaha lahatsoratra
  201. | PubMed
  202. Hizaha lahatsoratra
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Hizaha lahatsoratra
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Hizaha lahatsoratra
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Hizaha lahatsoratra
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Hizaha lahatsoratra
  217. | PubMed
  218. Hizaha lahatsoratra
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Hizaha lahatsoratra
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Hizaha lahatsoratra
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Hizaha lahatsoratra
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Hizaha lahatsoratra
  234. | PubMed
  235. Hizaha lahatsoratra
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Hizaha lahatsoratra
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Hizaha lahatsoratra
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Hizaha lahatsoratra
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Hizaha lahatsoratra
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Hizaha lahatsoratra
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Hizaha lahatsoratra
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Hizaha lahatsoratra
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Hizaha lahatsoratra
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D., ary O'Malley, S. Faniriana vokatry ny adin-tsaina sy valin-kafatra amin'ny olona miankina amin'ny kôkainina. Psychopharmacology (Berl). 1999; 142:343–351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR, ary O'Malley, SS Ny adin-tsaina ara-tsaina, ny famantarana mifandraika amin'ny zava-mahadomelina ary ny faniriana cocaine. Psychopharmacology (Berl). 2000; 152:140–148
  273. Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM, ary Kreek, MJ Hypothalamic-pituitary-adrenal axis sy sympatho-adreno-medullary valinteny mandritra ny fihenjanana-induced sy ny zava-mahadomelina cue-induced cocaine faniriana. Psychopharmacology (Berl). 2003; 170:62–72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW, ary O'Brien, CP Ny toe-po sy ny fampiasana kôkainina vao haingana dia tsy misy ifandraisany amin'ny haavon'ny fihetsehan'ny cocaine cue. Miankina amin'ny zava-mahadomelina. 2000; 59:33–42
  275. Koob, GF sy Le Moal, M. Fiankinan-doha sy ny rafitra antireward atidoha. Annu Rev Psychol. 2008; 59:29–53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR, ary Blacktop, JM Mekanisma neurobiolojika izay manampy amin'ny fampiasana kôkainina mifandray amin'ny adin-tsaina. Neuropharmacology. 2014; 76:383–394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR, ary Fiore, MC Nohavaozina ny antony manosika ny fiankinan-doha: Modely fanodinana mampihetsi-po amin'ny fanamafisana ratsy. Psychol Rev. 2004; 111:33–51
  278. Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K., ary Sinha, R. Nitombo ny fahatsapan-tena amin'ny adin-tsaina sy ny faniriana zava-mahadomelina / toaka amin'ny olona tsy miankina amin'ny kôkainina raha oharina amin'ny mpisotro toaka. Neuropsychopharmacology. 2008; 33:796–805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS, ary Carelli, RM Ny indices amin'ny fitondran-tena sy electrophysiologique misy fiantraikany ratsy dia maminavina ny fitantanan-tena cocaine. Neuron. 2008; 57:774–785
  280. Cabib, S. ary Puglisi-Allegra, S. Ny dopamine mesoaccumbens amin'ny fiatrehana ny adin-tsaina. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36:79–89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL, ary Roitman, MF Encoding ny aversion amin'ny dopamine sy ny nucleus accumbens. Front Neurosci. 2012; 6:137
  282. Mirenowicz, J. sy Schultz, W. Fampahavitrihana manokana ny neurons dopamine midbrain amin'ny alàlan'ny fientanam-po fa tsy aversive stimuli. Natiora. 1996; 379: 449–451
  283. Unless, MA, Magill, PJ, ary Bolam, JP Ny fanakanana tsy mitovy amin'ny neurons dopamine ao amin'ny faritra tegmental ventral amin'ny alàlan'ny fanentanana aversive. Siansa. 2004; 303: 2040–2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM, ary Carelli, RM Ny valin'ny simika amin'ny fotoana tena izy ao amin'ny nucleus accumbens dia manavaka ny stimuli mahafa-po sy aversive. Nat Neurosci. 2008; 11:1376–1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC, ary Cheer, JF Ny famotsorana dopamine subsecond ao amin'ny nucleus accumbens dia maminavina ny sazy voafehy sy ny fisorohana ny fahombiazany. J Neurosci. 2012; 32: 14804–14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S., ary Aragona, BJ Ny stimuli aversive dia manova ny dinamika fifindran'ny dopamine tena izy ao anatin'ny nucleus accumbens core sy shell. J Neurosci. 2012; 32: 15779–15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. et al. Ny cocaine cues dia mitondra fiovana mifanohitra amin'ny toe-javatra mifandraika amin'ny fanodinana valisoa sy ny toetry ny fihetseham-po. Biol Psychiatry. 2011; 69: 1067–1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP, ary Williams, JT Fampitomboana CRF ny fifindran'ny fantsona GIRK amin'ny neurons dopamine. Neuropsychopharmacology. 2009; 34:1926–1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A., ary Phillips, PE CRF dia miasa ao amin'ny midbrain mba hampihenana ny famotsorana dopamine accumbens amin'ny valisoa fa tsy ny mpaminaniny. Nat Neurosci. 2013; 16:383–385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI, ary Ungless, MA Fihetseham-po mahery vaika amin'ny neurons dopamine ao amin'ny VTA ventral amin'ny alàlan'ny fanentanana manimba. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894–4899
  291. Matsumoto, M. and Hikosaka, O. Ny karazany roa ny neuron dopamine dia mampita mazava tsara ireo famantarana mandrisika tsara sy ratsy. Natiora. 2009; 459: 837–841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA, ary Budygin, EA Nitombo ny famantarana dopamine phasic amin'ny lalan'ny mesolimbic mandritra ny faharesena ara-tsosialy amin'ny voalavo. Neuroscience. 2009; 161:3–12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE, ary Bonci, A. Ny fatran'ny famoahana corticotropin dia mampitombo ny dopamine neuron faritra tegmental ventral amin'ny alàlan'ny proteinina kinase C-miankina amin'ny Ih. J Physiol. 2008; 586: 2157–2170
  294. Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M., ary Hikosaka, O. Dopamine amin'ny fanaraha-maso fanentanana: valisoa, aversive ary fanairana. Neuron. 2010; 68:815–834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S., ary Nakanishi, S. Ny fitondran-tena aversive vokatry ny inactivation optogenetic ny faritra tegmental ventral dopamine neurons dia tarihin'ny dopamine D2 receptors ao amin'ny nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 6455–6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR, ary Wang, Z. Ny Nucleus accumbens dopamine dia manelanelana ny fananganana sy fikojakojana ny fatorana mpivady monogamous. Nat Neurosci. 2006; 9:133–139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Ny fanakanana neuronal mandalo dia manambara ny anjara andraikitry ny lalana ankolaka sy mivantana amin'ny fahatsapana. Nat Neurosci. 2011; 14:22–24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Masoandro, H., Damez-Werno, D. et al. Ny fahaverezan'ny karazana sela amin'ny famantarana BDNF dia manahaka ny fifehezana optogenetika amin'ny valisoa kôkainina. Siansa. 2010; 330: 385–390
  299. Lobo, MK, ary Nestler, EJ Ny fifandanjana striatal amin'ny fiankinan-doha amin'ny zava-mahadomelina: anjara asa miavaka amin'ny lalana mivantana sy ankolaka ny neurons spiny midadasika. Front Neuroanat. 2011; 5:41
  300. Self, DW sy Stein, L. Subtypes mpandray amin'ny opioid sy valisoa manentana. Pharmacol Toxicol. 1992; 70:87–94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ, ary Aragona, BJ Ny fampivoarana ny safidin'ny fitondran-tena ho an'ny safidy tsara indrindra aorian'ny tsy fahampian'ny valisoa tsy ampoizina dia ampitaina amin'ny fampihenana ny tonon'ny mpandray ny D2 ao amin'ny nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38:2572–2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB, ary Young, AB Ny fampitahana anatomika sy fifandraisana misy eo amin'ny dopamine D1 sy D2 receptors ao amin'ny rafi-pitabatabana afovoany. Neuroscience. 1989; 30:767–777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM, ary Carelli, RM Ny famongorana ny fitantanan-tena kôkainina dia mampiseho famantarana dopaminergika miavaka sy ara-potoana ao amin'ny nucleus accumbens. Neuron. 2005; 46:661–669
  304. Grill, HJ ary Norgren, R. Ny fitsirihana reactivity tsiro. I. Valiny mimetika amin'ny stimuli gustatory amin'ny voalavo ara-dalàna. Brain Res. 1978; 143:263–279
  305. Swanson, LW Sarintanin'ny atidoha. 3rd ed. Elsevier Academic Press, Oxford, UK; 2004
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Day, JJ, Carelli, RM, ary Wightman, RM Ny fampivoarana ny fifindran'ny dopamine ao amin'ny nucleus accumbens shell amin'ny kôkainina dia vokatry ny fitomboana mivantana amin'ny hetsika famoahana dopamine phasic. J Neurosci. 2008; 28: 8821–8831
  307. Koob, GF sy Le Moal, M. Fanararaotana zava-mahadomelina: Hedonic homeostatic dysregulation. Siansa. 1997; 278:52–58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., ary Stewart, J. Ny modely famerenana amin'ny laoniny ny zava-mahadomelina: tantara, fomba fiasa ary fikarohana lehibe. Psychopharmacology (Berl). 2003; 168:3–20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM ary Carelli, RM Ny famoahana dopamine subsecond dia mampiroborobo ny fitadiavana kôkainina. Natiora. 2003; 422:614–618
  310. Wise, RA Dopamine, fianarana ary antony manosika. Nat Rev Neurosci. 2004; 5:483–494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN, ary Mantsch, JR Ny kôkainina mihabetsaka mitady ho valin'ny adin-tsaina na CRF natolotra tao amin'ny faritra tegmental ventral taorian'ny fidiran'ny-tena maharitra dia mpanelanelana amin'ny CRF receptor type 1 fa tsy CRF receptor type 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396–11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW, ary Bonci, A. Ny kôkainina mitaiza dia manatsara ny fatran'ny kortikotropin-famoahana miankina amin'ny fifindran'ny excitatory amin'ny neurons dopamine ventral tegmental. J Neurosci. 2009; 29: 6535–6544
  313. Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA, ary Ianao, ZB Ny traikefa cocaine dia mametraka ny fifehezana ny glutamate midbrain sy dopamine amin'ny alàlan'ny famotsorana corticotropin: anjara asa amin'ny fiverenan'ny adin-tsaina amin'ny fitadiavana zava-mahadomelina. J Neurosci. 2005; 25: 5389–5396
  314. Wang, B., You, ZB, Rice, KC, ary Wise, RA Ny fiverenan'ny adin-tsaina amin'ny fitadiavana kôkainina: Ny anjara asan'ny CRF (2) receptor sy ny proteinina CRF-binding ao amin'ny faritra tegmental ventral amin'ny voalavo. Psychopharmacology (Berl). 2007; 193:283–294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et al. Loharano mandray anjara amin'ny salan'isan'ny dopamine extracellular ao amin'ny nucleus accumbens. J Neurochem. 2012; 121:252–262
  316. Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D., ary Bonci, A. Ny famotsorana corticotropin dia mitaky proteinina mifamatotra CRF mba hanamafisana ireo mpandray ny NMDA amin'ny alàlan'ny CRF receptor 2 amin'ny neurons dopamine. Neuron. 2003; 39:401–407
  317. Kalivas, PW; Duffy, P. Fotoan'ny dopamine extracellular sy ny fahatsapana ny fitondran-tena amin'ny kôkainina. I. Dopamine axon terminals. J Neurosci. 1993; 13:266–275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G., ary Glowinski, J. Fampahavitrihana ny rafitra DA mesocortical amin'ny alàlan'ny adin-tsaina. Natiora. 1976; 263:242–244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS, ary Zigmond, MJ Ny fiantraikan'ny adin-tsaina amin'ny famoahana dopamine vivo ao amin'ny striatum, nucleus accumbens, ary ny cortex frontal medial. J Neurochem. 1989; 52:1655–1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC, ary Kalivas, PW Ny limbika sy ny motera dia mifototra amin'ny famerenana indray ny fihetsika mitady kôkainina. J Neurosci. 2004; 24:1551–1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y., ary Nakanishi, S. Ny fiovan'ny lalana manokana amin'ny nucleus accumbens amin'ny valisoa sy fitondran-tena aversive amin'ny alàlan'ny mpitatitra mpandefa mifantina. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110:342–347
  322. Smith-Roe, SL sy Kelley, AE Ny fampahavitrihana mifanandrify amin'ny NMDA sy ny dopamine D1 receptors ao amin'ny nucleus accumbens core dia ilaina amin'ny fianarana fitaovana mazoto. J Neurosci. 2000; 20: 7737–7742
  323. Berridge, KC sy Robinson, TE Inona no andraikitry ny dopamine amin'ny valisoa: Fiantraikan'ny hedonic, fianarana valisoa, na salience famporisihana?. Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28:309–369
  324. Wise, RA ary Koob, GF Ny fampandrosoana sy ny fikojakojana ny fiankinan-doha amin'ny zava-mahadomelina. Neuropsychopharmacology. 2014; 39:254–262
  325. Solomon, RL sy Corbit, JD Ny teorian'ny fizotry ny fanoherana. II. Fiankinan-doha amin'ny sigara. J Abnorm Psychol. 1973; 81:158–171
  326. Solomon, RL sy Corbit, JD Ny teorian'ny fizotry ny mpanohitra. I. Fihetseham-po ara-potoana. Psychol Rev. 1974; 81:119–145
  327. Wikler, A. Fandrosoana vao haingana amin'ny fikarohana momba ny fototry ny neurophysiologique amin'ny fiankinan-doha amin'ny morphine. Am J Psychiatry. 1948; 105:329–338
  328. Robinson, TE; Berridge, KC Ny fototry ny fiankinan-doha amin'ny zava-mahadomelina: teoria momba ny fiankinan-doha amin'ny fanentanana. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18:247–291
  329. Stewart, J. Ny vokatry ny zava-mahadomelina misy fepetra sy tsy misy fepetra amin'ny fiverenana amin'ny opiate sy ny fitantanana ny zava-mahadomelina manaitaitra. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983; 7:591–597
  330. Stewart, J., de Wit, H., ary Eikelboom, R. Ny anjara asan'ny vokatry ny zava-mahadomelina tsy misy fepetra sy voafehy amin'ny fitantanana tena ny opiates sy ny stimulants. Psychol Rev. 1984; 91:251–268
  331. Stewart, J. ary Wise, RA Famerenana ny fahazarana mifehy tena amin'ny heroin: Ny morphine sy ny naltrexone dia manakana ny fanavaozana ny valin-kafatra aorian'ny fanjavonana. Psychopharmacology (Berl). 1992; 108:79–84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A., ary Koob, GF Ny fisintonana misy fepetra dia mitarika ny fihinanana heroin ary mampihena ny fahatsapana valisoa. J Neurosci. 2006; 26: 5894–5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA, ary Phillips, PE Ny fampiasana kôkainina be loatra dia vokatry ny fihenan'ny dopamine phasic famantarana ao amin'ny striatum. Nat Neurosci. 2014; 17:704–709
  334. Koob, GF Fanamafisana ratsy amin'ny fiankinan-doha amin'ny zava-mahadomelina: Ny haizina ao anatiny. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23:559–563
  335. Tsibulsky, VL; Norman, AB Satiety tokonam-baravarana: Modely maromaro amin'ny fitantanana ny kôkainina. Brain Res. 1999; 839:85–93
  336. Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D., ary Justice, JB Jr. Ny fiovaovan'ny nucleus dia mampitombo ny fifantohana dopamine mandritra ny fitondrana cocaine intravenous amin'ny voalavo. Psychopharmacology (Berl). 1995; 120:10–20