Ny DeltaFosB dia manelanelana ny fiterahana ny fiterahana c-fos aorian'ny fipoahana amphetamine mitongilana (2008)

Abstract

Ny paikady molekule izay miorina amin'ny fifindrana amin'ny fampiasana zava-mahadomelina ho an'ny fiankinan-doha dia mitoetra ho tsy takatry ny saina. Ny molekiola iray tafiditra amin'io dingana io dia ny ΔFosB, izay mampiavaka ny firaisana ao amin'ny striatum taorian'ny fijerena indray ny zava-mahadomelina sy ny fitsaboana ny valim-panontaniana azo tsapain-tanana amin'ny psychostimulants sy ny zava-mahadomelina hafa. Ny mason-tsindrim-pandaminana mifehy ny rafi-pandaminana izay manara-maso ny fitondrantena ΔFosB dia manjary takatra tanteraka. Nanazava ny rafitra fanarenana chromatin aloha izahay, ka ny ΔFosB dia manatsara ny fisehon'ny fototarazo sasany, na izany aza, mbola tsy fantatra ny fepetra nateraky ny famaizana jeneraly ΔFosB. Eto dia fantatsika c-fos, ny endri-tsoratry ny prostitution haingana dia haingana any amin'ny striatum taorian'ny fisintonana psychostimulant, ho toy ny tetikady tantara an-tsokosoko izay nopotehan'ny ΔFosB. Asehontsika fa ny fananganana ny ΔFosB amin'ny striatum taorian'ny fitsaboana amphetamine miteraka dia manjavozavo c-fos fampidirana mRNA amin'ny doka mahazatra manaraka. ΔFosB desensitizes c-fos fanehoana amin'ny famerenana ny histone deacetylase 1 (HDAC1) mankany amin'ny c-fos mpandrindra ny génie, izay mihodina manodidina ny tantam-piainana ny tantaram-piainana ary manimba ny asan'ny génie. Noho izany, ny fanakanana ny tanàna eo an-toerana HDAC1 amin'ny striatum dia manafoana ny fametrahana ny amphetamine c-fos Gene. Amin'ny fampisehoana, ny amphetamine mitaiza dia mampitombo ny methylation histone H3 amin'ny c-fos mpandrindra, fiovan'ny chromatin fantatra amin'ny fanitsakitsahana ny asan'ny hetsi-panoherana, ary koa ny ambaran'ny H3 histone methyltransferase, KMT1A / SUV39H1. Ity fandinihana ity dia maneho fomba amam-pitenenana manandramana izay ΔFosB mandrindra fandaharan-draharaha samihafa momba ny transkription ary farany ny plastika amin'ny fitondran-tena amin'ny fiparitahan'ny amphetamine.

Keywords: ny fiankinan-doha, amphetamine, striatum, chromatin, fanovàna tantana, ny fitsipika fototarazo

Fampidirana

Ny fampiasana matetika ny psicostimulants toy ny amphetamine sy cocaine dia matetika mahatonga ny fifindrana amin'ny fampiasana zava-mahadomelina ho an'ny toetry ny aretina). Ny singa iray tafiditra amin'io dingana io dia midika hoe ny fotodrafitrasa ΔFosB, vokatra tena mendri-pitokisana amin'ny haingana vao haingana fosB, izay manjavozavo amin'ny proteinina ao amin'ny fianakaviana Jeneraly mba hamolavolana ireo rafitra transcriptional AP-1 (). Ny ΔFosB dia manangona fitambarana maromaro ao anaty striatum rehefa nipoitra indray ny zava-mahadomelina mikasika ny fampijaliana, ary io fihenam-bidy io dia mifandraika amin'ny valim-pifidianana kôkainina, ny fahatsapana ny fahantrana ary ny fizakan-tena (; ; ), izay miara-miasa amin'ny anjara asan'ny toekarena amin'ny tsy fahasalamana mifandraika amin'ny fifindrana eo amin'ny fampiasana zava-mahadomelina sy ny fitsaboana. Araka io fisainana io, ny ΔFosB dia miasa ao anatin'ny tsikera mavesa-danja amin'ny valim-pifandraisana amin'ny fitomboan'ny fihetsika fitadiavana rongony, izay miteraka kokoa ΔFosB. Ny fanontaniana iray miavaka dia ny hoe ΔFosB mandany ny fiantraikany amin'ny fitondrantena mifandraika amin'ny zava-mahadomelina. Ny mikrôba mikaroka amin'ny ati-pandrefesana dia miaina amin'ny totozy izay manandratra ny ΔFosB amin'ny striatum dia manome ny fahatakarana voalohany amin'ny mety hitrangan'ny fikorontanana (). Ity fikarohana ity dia nanolo-kevitra fa ΔFosB dia mety ho mpikatroka na mpikirakira transcription, arakaraka ny gn'aina. Na izany aza, ny fandinihan-dinika dia nandinika ny firaketana an-tsoratra mifehy ny toe-draharaha miseho eo amin'ny tendrontany, ka tsy mazava hoe iza amin'ireo génes ireo dia mivantana, taranja physiological ΔFosB.

Vao haingana no namaritra ny kininina 5 kinininacdk5) Gene toy ny tanjona mivantana ny endogenous ΔFosB, izay mampiroborobo Cdk5 transcription in striatum (). Na dia izany aza, ireo rafitra misy ao amin'ny famoretan'ny ΔFosB ny fototarazam-pirazanana dia nitohy hatrany. Kandidà iray mahasarika c-fos, ny fototarazo iray izay mampihetsi-po lalina avy amin'ny psychostimulants mikiakiaka saingy ny fahalemena dia aorian'ny famerimberenana indray (; ; ), rehefa avo lenta ny ΔFosB sy ΔFosB-izay ahitana AP-1 complexes (, ). Hatramin'ny c-fos Ny gene dia ahitana tranonkala AP-1 ao amin'ny proximal promoter (), kandidan'ny olom-boafidy ho an'ny famoretana ΔFosB. Induction of c-fos dia heverina ho toy ny marika voalohany amin'ny fampidirana an-tsokosoko, satria mazavaina haingana sy tsy am-piheverana ho setrin'ny karazana fanentanana samihafa (). The c-fos Ny gnika koa dia manan-danja amin'ny valin'ny fitondran-tena amin'ny cocaine, tahaka ny tsy misy ny totozy c-fos ao amin'ny dopamine D1 izay mitovitovy amin'ny neurons, ny karazam-panafin'ny neuronal izay ΔFosB dia entin'ny psychostimulants (), dia nihena ny fisainan'ny fitondran-tena amin'ny cocaine (). Ireo fikarohana ireo dia nitarika antsika hanadihady raha mifehy ny ΔFosB c-fos Ny fiasan'ny génieux taorian'ny fiterahana amphetamine miteraka. Miresaka momba ny rafi-pitenenan'ny epigénétiques isika izay ahafahan'ny ΔFosB fametrahana ho valin'ny fanafody amphetamine miteraka kivy c-fos fampidirana any amin'ny dosie manaraka. Ity fifandimbiasana tantara an-tsoratry ny ΔFosB sy chromatin fanavaozana ny hetsika ao amin'ny c-fos Ny mpandrindra dia mety ho fitaovana tena manan-kasina ho an'ny toetr'andro mba hifehezana ny fahatsapana ny biby amin'ny fijerena indray ny zava-mahadomelina.

Fitaovana sy fomba fiasa

RNA fisorohana sy fitomboana

Ny trondro marevin'ny alikaola dia nafafy tao amin'ny TriZol (Invitrogen, Carlsbad, CA) ary novolavolaina araka ny filazan'ny mpanamboatra. Ny ARN dia nodiovina tamin'ny colonia RNAesy (Qiagen, Valencia, CA). Nivadika ny ARN manontolo ary nampiasaina tamin'ny Superscript III (Invitrogen). Ny PCR dia nampiasaina tamin'ny fampiasana SYBR Green (ABI, Foster City, CA) ary nampiasana ny fomba ΔΔCt. jereo Tabilao fanampiny ho an'ny lisitr'ireo anton-dresaka.

Chromatin immunoprecipitation (ChIP)

Voamarina ny chromatin ary avy eo nohavaozina (jereo Fanampiny fanampiny) amin'ny fampiasana antibodiana histone (Millipore, Billerica, MA), anti-HDAC1, na anti-H3K9me2 avy amin'i Abcam (Cambridge, UK), anti-FosB (C-terminus) (), anti-FosB (N-terminus) (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, State), na higadra IgG (Millipore). Ny IP dia nangonina tamin'ny fampiasana proteinina A from Millipore. Taorian'ny nanasana, dia nodiovina tamin'ny kirany ny chromatinina ary niverimberina nifanerasera tamin'ny fisian'ny proteinase K. Ny ADN dia nodiovina sy novaina tamin'ny alalan'ny PCR.

Immunoprecipitation

Ny cellules PC12 dia nafindrafana tamin'ny V5-tagged HDAC1 (), FosB, na ΔFosB araka ny voalaza teo aloha (). Ny lysa sela dia navaravara na nidiran-doza niaraka tamin'ny antibodie IgG (Sigma) na antibody anti-FosB (sc-48, Santa Cruz) nandritra ny alina teo amin'ny 4 ° C. Ny immunoprecipitation dia natao tamin'ny proteina G (Sigma). Ny proteinina immunoprecipitated dia natao niaraka tamin'ny SDS-PAGE ary nodinihan'ny fandikàna tandrefana amin'ny fampiasana antibody (polyclonal anti-FosB (N-termus) antilody (antibody)) ary anti-V5 antibody (Abcam). Mba hamaritana raha HDAC1 sy ΔFosB dia mpiara-miasa mifandray in vivo, nampiasa matetika ny fanenjehana elektrônika izahay mba hampiakatra ny haavon'ny proteinina ΔFosB (). Ny vatan'ny kortika dia nalaina avy amin'ny fitsaboana vonjimaika (7 isan'andro) na ny ratinina maloto, voapetaka, ary tsy voavolavola araka izay voalaza etsy ambony amin'ny antikôla anti-HDAC1 (Abcam).

Laser mihetsika mikrodissection

Amin'ny fampiasana stereotactic, ny striata vriata avy amin'ny totozy dia voan'ny virosy voan'ny adeno (AAV) izay maneho ny gnome voalaza na GFP amin'ny lafiny hafa amin'ny atidoha. Taorian'ny fitsaboana amphetamine, ny atidoha nangatsiaka dia natsipy tao amin'ny sehatra 8 μm-matevina ary nipetaka tamin'ny fitaratra (Lyca, Wetzlar, Alemana). Ny faritra AAV-infected dia laser (Leica) mba hanilihana ireo sela tsy misy trondro ary voatsabo amin'ny kitapo PICPure RNA (MDS, Sunnyvale, CA). Ny RNA dia nanamafy ny kitapo RiboAmp HSS (MDS) ary dia naverina nadika tahaka ny voalaza etsy ambony. jereo Fanampiny fanampiny ho an'ny antsipiriany feno.

Results

ΔFosB desensitizes c-fos Fampidirana mRNA amin'ny striatum taorian'ny fipoahan'ny amphetamine

Mba hijerena raha toa ny tsy fahampian-tsakafo c-fos Ny fitenin'ny mRNA dia adin-tsolika voafehin'ny ΔFosB, dia nizara raty misy saline izahay na amphetamine acute na chronic ary avelao izy ireo hiditra ao amin'ny tranom-bahiny ao 1 ka hatramin'ny 10 andro. Ny hoditra dia nodinihina tamin'ny 1 hr taorinan'ny dipoavatra saline na amphetamine. Araka ny naseho teo aloha (jereo Fampidirana), c-fos Ny mRNA dia voan'ny 4-fold ao amin'ny striatum amin'ny fitantanana amphetamine acute. Ao amin'ny voalavo efa tratran'ny amphetamine aloha, ny fanehoana c-fos Ho setrin'ny fanamby ho an'ny zava-mahadomelina, dia nihena be ny famongorana azy ireo hatramin'ny andro 5 andro fanafody.Figure 1A), teboka iray izay ΔFosB dia mbola mitombo hatrany amin'ity faritry ny atidoha (). Ankoatra izany, tamin'ny raty izay nesorina tamin'ny amphetamine nandritra ny andro 5 dia hita fa c-fos Ny fametrahana mRNA dia ambany noho ny dingana ambany hita amin'ny fanaraha-maso voatokana (Figure 1A). Zava-dehibe, ny habetsaky ny c-fos Ny fampidiran-doha amin'ny fanamboarana amphetamine dia niova tsikelikely tamin'ny andro 1 ny fisintonana raha oharina amin'ny biby nentin'ny biby. Ny voka-pifidianana dia mampiseho ny vokatry ny amphetamine mitandavana amin'ny fototra sy indrin-javatra c-fos mRNA, na dia eo aza ny fiantraikany roa amin'ny fotoan-tsarotra.

Figure 1  

ΔFosB desensitizes c-fos Fampidirana mRNA amin'ny striatum taorian'ny fipoahan'ny amphetamine

Mba hamaritana raha mitombo ny fitrandrahana ΔFosB aorian'ny amphetamine mitongilana mivantana dia mivadika amin'ny tsy fahampiana c-fos Fanambarana, nataonay voalohany ny ChIP ho an'ny ΔFosB amin'ny c-fos géno promoter in striatum. Araka ny aseho ao Figure 1B, ny c-fos Ny mpandrindrana dia mihamitombo kokoa ny ΔFosB mifatotra aorian'ny fiterahana amphetamine miteraka, ny vokatra hita nandritra ny andro vitsivitsy farafahakeliny 5 momba ny fitsaboana zava-mahadomelina. Ireo angon-drakitra ireo dia mifandraika amin'ny fonenan'ny FOSB amin'ny c-fos mpanentana miaraka amin'ny kinetikan'ny fampihenana c-fos génie activity. Avy eo, mba hitsapana mivantana na tsia ny ΔFosB c-fos Ny fampidirana ho setrin'ny fanamboarana amphetamine, nampiasanay vinaingitra AAV mba hampandrosoana ny ΔFosB, na ny GFP ho fifehezana, eo amin'ny sehatra. Avy eo dia nosarahinay ny striatum voan'ny aretin'ny laser microdissection (Figure 1C) ary nanao ny qRT-PCR c-fos mRNA. Tsy dia nandinika loatra izahay c-fos Ny mRNA dia voan'ny tsiranoka amphetamine ao amin'ny tazo voapoizina voan'ny AAV-ΔFosB raha ampitahaina amin'ny sisin'ny contralateral amin'ny AAV-GFP, raha toa ka β-tubulin Tsy niova ny mRNA (Figure 1D). Ireo tahirin-kevitra ireo dia milaza fa c-fos Ny fametrahana ny fanavotana dia raisina amin'ny famongorana ny ΔFosB amin'ny fampiroboroboana azy aorian'ny fiterahana amphetamine miteraka.

ΔFosB dia mamerina HDAC1 mankany amin'ny c-fos mpanentana mba hanelanelana c-fos famoretana

Mba hijerena ireo rafitra izay ahafahan'ny ΔFosB mediates c-fos Ny fanivanana dia nifantoka tamin'ny vanim-potoana izay c-fos no tena navadika: 5 andro nialàna tamin'ny amphetamine mitaiza. Rafitra manan-danja voakasika c-fos fanentanana ho valin 'ny karazan-tsindrimandry isan-karazany, anisan'izany ny kôkainina (), dia histone acetylation. Noho izany dia liana izahay ny hamaritra raha mihetsiketsika amin'ny tantaram-piainana c-fos Ny mpamorona génie ihany koa dia voan'ny amphetamine am-pitenenana ary raha toa ny fiverimberenan'ny zava-mahadomelina dia nanenina ity valinteny ity. Raha ny marina, ny amphetamine acute dia nampitombo ny tantaram-piainana H4 tao amin'ny c-fos mpamorona ary, aorian'ny fitsaboana amphétamine mitaiza, dia tsy hita intsony ity fampidirana ity (Figure 2A). Ny fametahana ny H4 dia voafaritra manokana, satria tsy nisy vokany ny H3 (tsy naseho). Ireo tahirin-kevitra ireo dia maneho fa ny fihenan'ny histônôma, izay mifandray amin'ny rafitra maoderina sy tsy mavitrika (), dia manampy amin'ny fanakanana ny c-fos japoney taorian'ny fipoahan'ny amphetamine. Mba hitsapana mivantana izany fihinanan-kevitra izany dia nataonay fanafody amphetamine mitandavana izahay ary, taorian'ny andro nialan'ny 5, dia nitantana ny fihenan'ny HDAC, ny bakteria natiora na ny fiarany. Hitantsika fa nanova ny famerenana amphetamine ny siramamy butyrate c-fos expression (Figure 2B), mivantana mivantana ny hevitra hoe hypoacetylation amin'ny c-fos Ny mpandrindra dia fitaovana manan-danja eo ambanin'ny fanavahana ny génie.

Figure 2  

Ny famerenana ny HDAC1 dia mandany ny fihetsika ΔFosB amin'ny c-fos

Mba hahatakarana ny fomba ΔFosB manakana ny fametahana histone amin'ny c-fos mpandrindra, dia nanadihady na nifanohitohina ny ΔFosB tamin'ny enzymes izay mampihena ny fihenan'ny histone, izany hoe ny HDAC. Nohazavainay aloha ny HDAC1 sy ny HDAC2 satria ireo enzymes ireo dia mamorona ireo sora-baventy misy karazana transcription isan-karazany mba hialana amin'ny fanehoan-kevitra (). Hatramin'ny fikarohana vao haingana nataon'ny Chip dia namaritra ny adidy HDAC1 manan-danja eo amin'ny c-fos mpanohana (jereo eto ambany), saingy tsy misy HDAC2 azo jerena (tsy naseho), nanao fanandramana miaraka amin'ny immunoprecipitation isika mba hamaritana raha mifandray amin'ny HDAC1 ny ΔFosB. Raha ny marina dia hitantsika fa ny immunoprecipitation of ΔFosB dia nidina ihany koa HDAC1 ao amin'ny cellules PC12 (Figure 2D). Ny zava-dehibe, io fifandraisana io dia manondro manokana ny ΔFosB, toy ny FosB feno manontolo, izay tsy manangona aorian'ilay fitantanan-draharaha ara-psikostimulant (), dia tsy nifandray tamin'ny HDAC1. Nanao fanandramana mivadika izahay in vivo amin'ny fampidiran-danja lehibe amin'ny ΔFosB amin'ny fisamborana elektrôkôvulsive. Araka ny antontam-baovao momba ny kolontsaina, ny immunoprecipitation miaraka amin'ny antibody manohitra ny HDAC1 dia nanosika ny ΔFosB avy amin'ny tirozin'ny atidoha (Figure 2E).

Miorina amin'ireto fikarohana ireto izay mifandray ara-batana amin'ny ΔFosB sy HDAC1 in vitro ary in vivo, nieritreritra izahay fa, aorian'ny amphetamine mitaiza, ΔFosB dia mamerina HDAC1 mankany amin'ny c-fos générateur promoter. Raha ny marina, ny CHIP amin'ireo lysate striatal dia hita avo lenta kokoa amin'ny HDAC1 eo amin'ny c-fos mpandrindra taorian'ny soritr'aretina amphetamine (Figure 2C), fa amphetamine dia tsy nanova ny HDAC1 mifandray amin'ny β-actin générateur promoter. Mba hamaritana mivantana raha ampy ny HDAC1 mba hanalefahana c-fos Induction, nopotsirina ireo cellules HEK293T amin'ny HDAC1 na GFP ary nanentana azy ireo tamin'ny serum 5% (jereo Fanampiny fanampiny). Hitantsika fa voan'ny seroma c-fos Ny endriky ny voambolana dia nipoitra tampoka tao amin'ny sela maneho ny HDAC1 (Figure 2F). Navoaka ireo fanadihadiana ireo in vivo amin'ny fampiasana tebiteby HDAC1 miparitaka amin'ny AAV-GFP amin'ny lafiny iray amin'ny striatum sy ny AAV-CreGFP mba ahafahana manongana eo an-toerana hdac1 génie ao amin'ny striatum contralateral. Nihena ny AAV-CreGFP Hdac1 mRNA expression ao amin'ny sela voan'ny aretina (mitoka-monina amin'ny laser microdissection) amin'ny> 75% raha oharina amin'ny fanaraha-maso voadona AAV-GFP raha Hdac2 tsy niovaFigure 2G). Ny miseo dia avy eo dia narindra amin'ny amphetamine mitandahatra manaraka ny fakana aina amin'ny andro 5. Ny totozy dia nodinihina ny 30 minitra taorian'ny fanambin'ny amphetamine ary ny mikraoba dia voapoizina. Hitantsika fa ny amphetamine dia nitarika betsaka c-fos Ny mRNA amin'ny tazo matevina voan'ny AAV-CreGFP raha oharina amin'ny AAV-GFP (Figure 2G), mampiseho fa ny HDAC1 dia ilaina amin'ny famoretana amphetamine amphetamine c-fos fanehoan-kevitra. Ireo tahirin-kevitra ireo dia maneho fa ny fikarakarana ΔFosB amin'ny raty aorian'ny fitsaboana amphetamine miteraka dia miteraka bebe kokoa amin'ny ΔFosB amin'ny c-fos mpandrindra, famerenana ny HDAC1, fihenam-bolo mihoatry ny histone, ary farany ny asan'ny génie.

Ny methylation Histone dia ambony amin'ny c-fos mpandroba taorian'ny soritr'aretina amphetamine

Ny fanerena ny asan'ny gn dia matetika misy fiovana miovaova amin'ny epigenetika izay mitranga (; ). Ny iray amin'ireo fiovana miavaka indrindra amin'ny histone mifandraika amin'ny fahaverezan'ny gnota dia ny famerenana ny histone H3 ao amin'ny lysine 9 (H3K9). Io fanovàna tantara io, raha hita any amin'ny faritra mpizahatany, dia mifandraika amin'ny famerenana ny fanodikodinam-bola amin'ny alàlan'ny fananganana mpiara-miombon'antoka toy ny HP1 (proteinina heterochromatinina 1) (). Noho izany dia nodinihinay izahay raha ny hypoacetylation ny c-fos Ny gnô, hita aorian'ny fampiasana amphétamine chrétamine, dia mifandray ihany koa amin'ny fanovana amin'ny methylation H3K9. Araka ny fitrandrahana, ny ChIP dia natao tamin'ny tazo mena avy amin'ny voalavo natao tamin'ny amphetamine mitongilana dia nanambara fa nihanitombo be ny H3K9 (H3K9me2) c-fos promoter (Figure 3A), ny vokatra tsy hita ao amin'ny β-actin générateur promoter. Ny iray amin'ireo angom-pandrefesana goavana izay manelanelana ny methylation H3K9 dia KMT1A / SUV39H1, izay nanontany ny ifanohanana amin'ny fiterahana amphetamine miteraka. Nataonay ny qRT-PCR teo amin'ny tsiranoka voalavoazan'ny amphetamine mitandavana ary nahitana fitomboana miavaka Kmt1a / Suv39h1 mRNA, raha miova ny karazam-bovon-tsakafo, Hdac5, tsy nijanona (Figure 3B). Tsy toy ny HDAC1, na izany aza, ny fanandramana miaraka amin'ny immunoprecipitation dia tsy nanambara fifandraisana azo tsikaritra teo amin'ny ΔFosB sy KMT1A / SUV39H1, ary tsy azontsika fantarina ny fampivoarana ny methyltransferase amin'ny c-fos mpandrindra an'i ChIP (tsy aseho). Na inona na inona, ireto fikarohana ireto dia manoro hevitra fa ny fampiharana ny KMT1A / SUV39H1 dia mety hipetrika H3 amin'ny c-fos ary hampiroborobo ny fampihenana ny rafitra c-fos Ny fiasan'ny génieux taorian'ny fiterahana amphetamine miteraka.

Figure 3  

Ny methylation Histone taorian'ny fipoahan'ny amphetamine mitaiza

Discussion

Ity fianarana ity dia nanambara c-fos ho toy ny tantaran'ilay tetikasa taratra ΔFosB ao amin'ny striatum taorian'ny fitiliana amphétamine chronic. Manome porofo mivantana fa ny endogenous ΔFosB dia mifandray amin'ny c-fos mampiroborobo in vivo, izay ΔFosB dia mamerina HDAC1 hamongotra ny tantaram-piainana manodidina ny tantara ary hampihenana ny asan'ny transcription c-fos Gene. Ny sakana ara-pahasalaman'ny HDAC sy ny fanakanana indramable HDAC1 dia ampy mba hanamaivanana c-fos ny fanesorana sy ny fampiakarana c-fos fanehoana an-tsokosoko ny biby amphetamine mitaiza. Nahitantsika koa ny fampitomboana ny fametavetana tantara an-tsokosoko ao amin'ny H3K9 eo amin'ny c-fos mpandrindra, fampifanarahana mifandraika amin'ny amphétamine-induced upregulation ny histone methyltransferase, KMT1A / SUV39H1. Miaraka amin'izany, ireo fikarohana ireo dia manome fomba fijery vaovao amin'ny fomba fiasa izay ΔFosB dia mandà ny asan'ny génie sasany ary maneho ny fifandraisana misy eo amin'ny làlana roa manan-danja izay manara-maso ny fitondran-tena amin'ny psychostimulants: ΔFosB induction () sy ny famerenana chromatine (). Ny fitrangan-javatra azontsika dia mampiseho ny fomba ifandraisan'ireo lalana roa ireo c-fos Mpanao fanatanjahan-tena taorian'ny fampiasana amphetamine mitaiza ny fanovana ny asan'ny génie.

Voalohany dia nanamarika ny tsy fanasaziana ny c-fos fanehoan-kevitra mRNA taorian'ny fitsaboana kôkainina nandritra ny 15 taona lasa izay (), saingy tsy nisy fomba fijerin'ny mekanisma ka azo atao ny mitrandraka ny valin'ny fanodikodinam-panafahan-kevitra toy izany eo anelanelan'ny fihenan'ny alikaola. Ao amin'ny ezaka ataontsika mba hahatakatra ny fihetsika malaza nataon'i ΔFosB, dia nijery indray ny fifehezana c-fos fanehoan-kevitra noho io fitsipi-pifanarahana io eo amin'ny fipoahana henjana sy tsy dia mahazatra. Hatramin'ny ΔFosB dia nitombo maromaro taorinan'ny famoahana zava-mahadomelina, dia io fampidirana io c-fos mRNA, ary tranonkala AP-1 toy ny c-fos proximal promoter, dia nanolotra sosokevitra manan-kery ho an'ny ΔFosB. Izany koa no nanao ny c-fos Ny kandida mahafatra-po amin'ny fianarana ny vokatry ny ΔFosB amin'ny fanondroana ().

Ny amphetamine amontinam-pahakiviana c-fos Ny fampidiran-doha mRNA na ny ambaratonga fototra ao anaty striatum mandritra ny andro 5 momba ny fidiran'ny zava-mahadomelina, fotoana iray mifanaraka amin'ny toetry ny ΔFosB () ary ny toerana misy azy c-fos mampiroborobo. Na dia mety ho hita aza ny ΔFosB rehefa afaka kelikely, dia mihena tsikelikely (; ) ary mety tsy ampy haharetan'ny famoretana ny c-fos Gen ny ankamaroan'ny taonan'ny andro 5. Na izany aza, ny fotoana c-fos Ny tsy fanesorana dia sarotra, miaraka amin'ny fanafoanana ny famindrana azy amin'ny alàlan'ny fanamboarana amphetamine farafaharatsiny amin'ny andro fialan-tsasatra 1, fa ny fanamafisana ny haavony fototra amin'ny faran'ny 5 andro ny fisintonana. Ny angon-drakitra ChIP dia mampiseho fa ΔFosB dia voafatotra amin'ny c-fos Mpandrindra amin'ny fotoana roa samy hafa, manoro hevitra fa ny asan'ny fahasamihafana c-fos Ny gnôstika hita eo anelanelan'ny 1 sy 5 andro fialana dia mety vokatry ny mpandika-tsoratra transcriptional fanampiny natsofoka amin'ny gne miaraka amin'ny fotoana sarotra indrindra. Ilaina ny fandinihana bebe kokoa mba hahatakarana ireo fepetra amin'ny antsipirihany tafiditra

Ny dikan'ny fitondran-tena ΔFosB-mediated c-fos Ny fanivanana dia mety ho toy ny homamiadana, toy ny totozy tsy ampy c-fos Ny Gen ao amin'ny dopamine D1 mpandray ny neurônina dia mampiseho fihenan'ny fitondran-tena amin'ny cocaine (). Ankoatra izany, ny HDAC dia mitabataba, izay manakana ny fandefasana ny ΔFosB tsy misy dikany c-fos, hampitombo ny fahatsapana ny biby amin'ny vokatry ny cocaine (; ). Ireo fikarohana ireo dia manoro hevitra fa raha toa ka ny vokatry ny ΔFosB dia ny hampiroborobo ny valim-panontaniana mampihetsi-po amin'ny psychostimulants (; ), dia manomboka amin'ny fandaharam-pampahalalam-baovao koa izy io c-fos ny fanivanana mba hamerana ny halehiben'ireo fihetsika mitovy ireo. Ny ΔFosB, raha ny marina, dia mety hitarika ny valiny amin'ny fitondran-tena amin'ny psychostimulants amin'ny alàlan'ny andiam-pihetseham-pandrenesana hitrandrahana etsy sy eroa, izay misy ny famindrana na famaizana marobe maromaro (), izay, ankoatra ny endriky ny c-Fos aseho eto, dia ahitana ny AMPA glutamate ny fitambaran-tsakafo GluR2 (), ny kininina-threonine kinase Cdk5 (), ary ny dynophyph peptide opioid (), ankoatra ny hafa (). Ny sasany amin'ireto fototarazo ireto dia ampidirin'ny ΔFosB (izay ΔFosB mamerina ny mpikatroka mpandika lalàna) (), fa ny sasany kosa dia nodimandry noho ny ΔFosB (izay ΔFosB, araka ny aseho eto, dia mamerina ny fananganana mpanara-penitra). Ny ezaka goavana amin'ny fikarohana amin'ny ho avy dia ny mamantatra ireo antony mamaritra ny ΔFosB mivezivezy na manala vinaingitra iray rehefa mifatotra amin'ny mpamolavola azy.

Miara-miasa izahay, mahita ny fomba fiasan'ny epigenetika izay ahafahan'ny ΔFosB mampiditra ampahany amin'ny vokatry ny transkription ao amin'ny striatum taorian'ny fipoahana amphetamine mitongilana. Ity fianarana ity koa dia manome fomba fijery vaovao momba ny fotodrafitrasa fototra sy ny epigenetika in vivo izay tafiditra ao amin'ny tsy firaharahiana (izany hoe fandeferana) amin'ny sehatra iray manan-danja amin'ny valim-panontaniana momba ny fitondran-tena mampihetsi-po.

 

Fanampiny fanampiny

Fankasitrahana

Ity asa ity dia tohanan'ny fanomezana avy amin'ny NIDA

References

  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Ny fihanaky ny aretina mitaoka ny kôkainina dia tarihin'ny proteinina neuronal Cdk5. Nature. 2001, 410: 376-380. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Proteasome-miankina sy tsy misy mpikatroka ho an'ny FosB destabilisation: famantarana ny domains FosB ary ny fiantraikany ho an'ny stability DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007, 25: 3009-3019. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Ny tsindrim-bozaka manakaiky ny sela manerantany dia mampitombo ny fandrisihana ny kôkaine. J Neurosci. 2003, 23: 2488-2493. [PubMed]
  • Grozinger CM, Schreiber SL. Ny endriky ny deacetylase: ny asany biolojika sy ny fampiasana ny atidoha bitika molecule. Chem Biol. 2002, 9: 3-16. [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Fitsipi-pitenenana avy hatrany sy ny AP-1 mifamatotra amin'ny vozona mpanara-maso ny kôkainina mitaiza. Proc. Natl Acad Sci US A 1992; 89: 5764-5768. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Ny fampidirana ny rafitra AP-1 maharitra izay ahitana proteinina miovaova ao amin'ny atidoha amin'ny kôkainina matanjaka sy ny fitsaboana hafa. Neuron. 1994, 13: 1235-1244. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Ny fanindrahindran'ny taolam-panandevozana: ny anjara asan'ny fianarana sy ny fitadidiana ny valisoa. Annu Rev Neurosci. 2006, 29: 565-598. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Ny fombam-pitenenana transcription deltaFosB ao amin'ny atidoha dia mifehy ny fahatsapana ny cocaine. Nature. 1999, 401: 272-276. [PubMed]
  • Kouzarides T. Chromatin modifications sy ny asany. Cell. 2007, 128: 693-705. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Ny famerenana ny chromatin dia rafitra manan-danja eo ambanin'ny plastika misy kôkainina amin'ny striatum. Neuron. 2005, 48: 303-314. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Fitsipika momba ny tsimok'aretina sy valisoa kôkainina nataon'i CREB sy DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003, 6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClement CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: fiovan'ny molekiola ho an'ny fanabeazana maharitra ao amin'ny atidoha. Brain Res Mol Brain Res. 2004, 132: 146-154. [PubMed]
  • Montgomery RL, Davis CA, Potthoff MJ, Haberland M, Fielitz J, Qi X, Hill JA, Richardson JA, Olson EN. Ny histone deacetylases 1 sy 2 dia miaro ny morphogenese, ny fitomboana, ary ny fifampiraharahana. Genes Dev. 2007, 21: 1790-1802. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Morgan JI, Curran T. Stimulus mifandray amin'ny neurons: ny anjara asan'ny sela mivantana vao haingana. Trends Neurosci. 1989, 12: 459-462. [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Ny fikarohana momba ny fikarohana momba ny fikarakarana ara-tsakafo momba ny fifehezana ny induced antigen FOS mifandray amin'ny kôkainina ao amin'ny striatum sy ny nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995, 275: 1671-1680. [PubMed]
  • Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Fanehoan-kevitra momba ny transcription ny ati-doha: vokatry ny fihenan-tsasatra amphetamine maranitra sy maharitra ary tsindrona. Brain Res Mol Brain Res. 1993, 20: 91-100. [PubMed]
  • Renthal W, Maze I, Krishnan V, Covington HE, 3rd, Xiao G, Kumar A, Russo SJ, Graham A, Tsankova N, Kippin TE, Kerstetter KA, Neve RL, Haggarty SJ, McKinsey TA, Bassel-Duby R, Olson EN, Nestler EJ. Ny histone deacetylase 5 dia miteraka epigenetika mifehy ny fampifanarahana amin'ny fitondran-tena amin'ny fanorisorenana mampihetsi-po. Neuron. 2007, 56: 517-529. [PubMed]
  • Steiner H, Gerfen CR. Ny cocaine-induced c-fos mpitondra hafatra RNA dia mifandray amin'ny endri-pitenenana storatum. J Neurosci. 1993, 13: 5066-5081. [PubMed]
  • Tsankova N, Renthal W, Kumar A, Nestler EJ. Fitsipika momba ny epigenetika amin'ny aretina ara-pahasalamana. Nat Rev Neurosci. 2007, 8: 355-367. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Ny anjara andraikitra tena ilaina amin'ny DeltaFosB ao amin'ny sehatra dia miompana amin'ny hetsika morphine. Nat Neurosci. 2006, 9: 205-211. [PubMed]
  • Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos dia nanamora ny famerenana sy ny fandroahana ny fiovana maharitra kôkaine. J Neurosci. 2006, 26: 13287-13296. [PubMed]