Ny DeltaFosB dia mandrindra ny fandehan'ny kodiarana (2002)

COMMENTS: DeltaFosb dia molekiola miangona ao amin'ny atidoha miaraka amin'ny fitantanana maharitra ny zava-mahadomelina mampiankin-doha, matavy be, siramamy avo lenta ary mandeha amin'ny kodiarana. Manova ny ati-doha izy io mba hahatonga ny fahatsapan-tena amin'izay lanin'ny tena. Izy io dia singa transcription izay mamadika sy manala ny fototarazo izay manova ny rafitra sy ny fifandraisana ao amin'ny faritra valisoa ao amin'ny atidoha. Ny fehin-kevitra: Ny angon-drakitra dia mampiseho fitoviana miavaka eo amin'ny zava-mahadomelina mampiankin-doha sy ny kodiarana mihazakazaka ary manolotra anjara toerana lehibe ho an'ny ΔFosB amin'ny fanaraha-maso ny valisoa voajanahary sy ny zava-mahadomelina..

Ny Journal of Neuroscience, 15 Septambra 2002, 22(18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Fifandraisana amin'ny mpanoratra

1. 1 Departemantan'ny Neuroscience sy

2. 2 Physiology and Pharmacology, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Sweden, ary

3. Departemantan'ny Psychiatry sy Foibe momba ny Neuroscience fototra, The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 3-75390

Abstract

ΔFosB dia anton-javatra transcription izay miangona amin'ny fomba manokana amin'ny faritra ao amin'ny atidoha aorian'ny fikorontanana mitaiza. Ohatra, ny fampiasana miverimberina amin'ny zava-mahadomelina dia mampitombo ny haavon'ny ΔFosB ao amin'ny striatum. Ao anatin'ity fanadihadiana ity, dia nandinika ny fiantraikan'ny kodiarana mandeha ho azy izahay, ho modely amin'ny fitondran-tena mahafa-po voajanahary, amin'ny haavon'ny ΔFosB any amin'ny faritra striatal. Ambonin'izany, ireo totozy izay mibaribary be loatra ny ΔFosBamin'ny subpopulations manokana amin'ny neurons striatal dia nampiasaina handinihana ny mety ho anjara asan'ny ΔFosB amin'ny fitondran-tena mihazakazaka. Voalavo Lewis nomena ad libitum Ny fidirana amin'ny kodiarana mihazakazaka mandritra ny 30 d dia nandrakotra izay mifanitsy amin'ny ~ 10 km / d ary nampitombo ny haavon'ny ΔFosB ao amin'ny nucleus accumbens raha oharina amin'ny voalavo mibaribary amin'ny kodiarana mihazakazaka mihidy. Ny totozy izay maneho tafahoatra ny ΔFosB nifantina tao amin'ny neurons misy dynorphin striatal dia nitombo ny fihazakazahany isan'andro raha oharina amin'ny mpifanolo-bodirindrina, fa ny totozy izay maneho be loatra ny ΔFosB Ny ankamaroany ao amin'ny neurons misy enkephalin striatal dia mihazakazaka lavitra noho ny fanaraha-maso. Ny angona avy amin'ny fanadihadiana amin'izao fotoana izao dia mampiseho fa toy ny zava-mahadomelina fanararaotana, ny fihazakazahana an-tsitrapo dia mampitombo ny haavon'ny ΔFosB amin'ny lalan'ny valisoa atidoha. Ankoatra izany, ny overexpression ny ΔFosB Ao amin'ny striatal Output miavaka neuronal mponina mitombo fitondran-tena mihazakazaka. Satria ny asa teo aloha dia naneho fa ΔFosB Ny fanehoana tafahoatra ao anatin'io mponina neuronal io dia mampitombo ny fananana mahafa-po amin'ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana, ny valin'ny fanadihadiana amin'izao fotoana izao dia milaza fa ΔFosB dia mety mitana anjara toerana lehibe amin'ny fifehezana ny valisoa voajanahary sy vokatry ny zava-mahadomelina.

Previous Faritra Manaraka Faritra

Fampidirana

ΔFosB an'ny fianakavian'ny Fos amin'ny transcription factor ary avy amin'ny fototarazo fosb amin'ny alàlan'ny fanakambanana hafa. Tsy toy ny proteinina hafa mitovy amin'ny Fos, izay fohy ny antsasaky ny androm-piainany, ny isoforme 35 sy 37 kDa an'ny ΔFosB miangona amin'ny fomba manokana amin'ny faritra ao amin'ny atidoha aorian'ny fikorontanana mitaiza isan-karazany, azo inoana fa noho ny fahamarinan-toeran'ireo isoforme ireo (Hope et al., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Ny fitsipiky ny ΔFosB any amin'ny faritra striatal taorian'ny famerimberenana ny fampiasana zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana dia nodinihina tsara indrindra (Hope et al., 1994b; Moratalla et al., 1996; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Ny lalan'ny dopamine mesolimbic dia manana anjara toerana lehibe amin'ny valisoa amin'ny zava-mahadomelina (Koob et al., 1998). Izy io dia avy amin'ny faritra tegmental ventral amin'ny ati-doha afovoany ary mifarana amin'ny ampahany ventral amin'ny striatum, antsoina hoe nucleus accumbens. Ny fitantanana mahery vaika amin'ny zava-mahadomelina maromaro amin'ny fanararaotana dia miteraka proteinina fianakaviana Fos maromaro ao amin'ny nucleus accumbens sy ao amin'ny striatum dorsal. Ireo proteinina ireo dia mamorona heterodimer miaraka amin'ny proteinina fianakaviana Jun mba hamorona complexe transcription factor activator protein-1 (AP-1) miaraka amin'ny antsasaky ny androm-piainany. Mifanohitra amin'izany kosa, rehefa miverimberina ny fitsaboana amin'ny zava-mahadomelina, dia mihena ny fampidirana ireo vokatra avy amin'ny fototarazo ireo ary, fa kosa, misy ny fanangonana tsikelikely ny Δ stable.FosB isoforms. ΔFosB heterodimerizes betsaka amin'ny JunD ary kely kokoa amin'ny JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano et al., 1998) mba hamorona komples AP-1 maharitra amin'ny faritra atidoha manokana. Natolotra fa ireo komples AP-1 maharitra ireo dia manelanelana ny sasany amin'ireo vokatra maharitra amin'ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana amin'ny lalan'ny valisoa amin'ny atidoha izay miteraka fiankinan-doha (Nestler et al., 2001).

Ny fanadihadiana momba ny fitondran-tena dia manoro hevitra fa ny kodiarana mandeha amin'ny biby mpikiky dia mahafa-po. Ity vinavina ity dia mifototra amin'ny andrana mampiseho fa ny rats lever-press ho an'ny fidirana amin'ny kodiarana mihazakazaka ary koa mampivelatra ny toerana misy fepetra amin'ny tontolo iray mifandray amin'ny voka-dratsin'ny kodiarana mihazakazaka (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000). Ankoatr'izay, ny voalavo mihazakazaka lavitra isan'andro dia mampiseho famantarana fialana, toy ny fitomboan'ny herisetra, rehefa tsy mahazo miditra amin'ny kodiarana mihazakazaka (Hoffmann et al., 1987). Ny fanadihadiana teo amin'ireo mpihazakazaka olombelona tena nanolo-tena dia manoro hevitra fa ny fihazakazahana dia fitondran-tena manandevo ho an'ny olona maro (Rudy sy Estok, 1989; Chapman sy De Castro, 1990; Furst sy Germone, 1993). Eny tokoa, ny fihazakazahana dia mampiseho ny maro amin'ireo fepetra tafiditra ao amin'ny Boky Torolàlana momba ny statistika (American Psychiatric Association, 1994) ho an'ny fitiliana ny fiankinan-doha.

Ny tanjon'ity fianarana ity dia ny hanadihady raha misy ny haavon'ny ΔFosB dia novaina tamin'ny fitondran-tena mahafa-po voajanahary toy ny fihazakazahana sy ny fanehoana tafahoatra ny ΔFosBany amin'ny faritra striatal dia mety hifehy ny fitondran-tena mihazakazaka. Asehontsika eto fa, toy ny zava-mahadomelina fanararaotana, ny fihazakazahana mitaiza dia miteraka ΔFosB ao amin'ny nucleus accumbens; Ankoatra izany, ny overexpression ny ΔFosB Ao amin'ireo ampahany roa samihafa amin'ny neurons projection striatal dia misy fiantraikany mifanohitra amin'ny fandehanana kodia. Ny angon-drakitra dia mampiseho fitoviana manaitra eo amin'ny zava-mahadomelina mampiankin-doha sy ny kodiarana mihazakazaka ary manolotra anjara toerana lehibe ho an'ny ΔFosB amin'ny fanaraha-maso ny valisoa voajanahary sy vokatry ny zava-mahadomelina.

Previous Section Next Section

FITAOVANA SY FOMBA FIASA

Animals. Ny voalavo Lewis lahy (Møllegaard Breeding Center, Skansved, Danemark) milanja 250 gm tamin'ny fiandohan'ny fanandramana dia nampiasaina. Nahazo nidiran'ny voalavo ad libitum ho an'ny rano, sakafo, ary kodiara mandeha. Tao anatin'ny tsingerin'ny hazavana/maizina 12 ora izy ireo, mirehitra ny jiro amin'ny 10 maraina ary maty ny jiro amin'ny 10 ora alina. Noho izany, ny revolisiona iray dia mitovy amin'ny 43 m. Taorian'ny 22 herinandro nivezivezy an-tsitrapo, dia novonoina tamin'ny alàlan'ny fanapahan-doha ny voalavo, ary ny tavy dia nalaina ho an'ny tandrefana blotting na nopotehina tamin'ny fixative ary nokarakaraina ho an'ny immunohistochemistry sy in situhybridization.

Andalana roa amin'ny totozy bitransgène izay afaka manetsika be loatra ny ΔFosB nifantina tany amin'ny faritra striatal eo ambany fanaraha-mason'ny rafitra fanaraha-maso ny fototarazo tetracycline dia nampiasaina ihany koa (Chen et al., 1998). Amin'ny andalana iray, antsoina hoe 11A, ΔFosB dia mibaribary be loatra amin'ny neurons projection striatal izay maneho ny dynorphin neuropeptide aorian'ny fanesorana ny doxycycline (Kelz et al., 1999). Ao amin'ny andalana hafa, antsoina hoe 11B, ΔFosB dia mibaribary be loatra amin'ny neurons projection striatal izay maneho ny enkephalin neuropeptide aorian'ny fanesorana ny doxycycline, na dia hita ao amin'ny neurons dynorphin aza ny fitenenana sasany. Controls sy ΔFosB-Ny totozy be loatra dia mpifanolo-bodirindrina ao anatin'ny andalana tsirairay (11A sy 11B) ary manana bitransgenika mitovy amin'izany, izay azo ampiasaina amin'ny fanesorana doxycycline. Ny totozy rehetra dia notorontoronina ary nobeazina tamin'ny doxycycline derivative tetracycline amin'ny fatra 100 μg / ml ao anaty rano fisotro. Amin'ny maha-olon-dehibe azy, ny antsasany amin'ireo fako naterak'izany dia notazonina tamin'ny doxycycline (fanaraha-maso); ny antsasany hafa dia nesorina tamin'ny doxycycline (ΔFosB overexpressers) ho an'ny ambin'ny fanandramana. Herinandro enina taorian'ny fanesorana ny doxycycline, izay fotoana ΔFosB ny fitenenana dia fantatra fa ambony indrindra (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), ny kodiarana mihazakazaka dia nisokatra ho an'ny totozy roa amin'ny tetracycline (fanaraha-maso) sy totozy amin'ny rano paompy (ΔFosB overexpressers), ary nanomboka ny hazakazaka an-tsitrapo. Mba hialana amin'ny mety hisian'ny doxycycline dia misy fiantraikany amin'ny fitondran-tenan'ny kodiarana, dia nodinihinay ny kodiarana mihazakazaka amin'ny totozy C57BL / 6 (Charles River, Uppsala, Soeda) tsaboina amin'ny doxycycline 100 μg / ml nandritra ny herinandro 6 alohan'ny navela hiditra amin'ny kodiarana mihazakazaka. Ny totozy avy eo dia napetraka ao anaty cages miaraka amin'ny ad libitum fidirana amin'ny kodiarana mihazakazaka ary nijanona tamin'ny tetracycline nandritra ny fanandramana manontolo. Ny vondrona mpanara-maso dia nahazo rano fisotro mahazatra nandritra ny fanandramana manontolo. Ny tranon'ny totozy (22 × 16 × 14 cm) dia nahitana kodiarana mihazakazaka misy savaivony 12.4 cm; Noho izany, ny revolisiona iray dia mifanitsy amin'ny 0.39 m. Ny angon-drakitra mihazakazaka avy amin'ny voalavo sy ny totozy dia natao santionany isaky ny 30 min tamin'ny fampiasana rindrambaiko informatika namboarina manokana.

Tandrefana. Nesorina haingana tamin'ny voalavo tapaka ny ati-doha ary nangatsiaka tao anaty ranomandry physiological buffer. Ny punches miaraka amin'ny savaivony 2 mm dia nampiasaina mba hanomanana tavy avy amin'ny nucleus accumbens sy ny medial sy lateral caudate putamen ao amin'ny 1-mm-matevina coronal slices amin'ny haavon'ny bregma 0.7-1.7 mm (Paxinos sy Watson, 1997). Ny santionan'ny ati-doha dia natao homogenized amin'ny 1% SDS, ary ny famaritana proteinina dia natao tamin'ny fomba Lowry. Ny homogenates misy proteinina eo anelanelan'ny 5 sy 50 μg dia nampidirina tao amin'ny gel SDS-polyacrylamide ary niharan'ny electrophoresis araka ny voalaza. Ny antibody anti-Fos bitro (1: 4000; MJ Iadarola, National Institutes of Health, Bethesda, MD) na anti-FosB (N-terminal) antibody (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) famantarana ny ΔFosB. Ny proteinina dia hita tamin'ny fampiasana antikora IgG misy peroxidase-conjugated (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) arahin'ny chemiluminescence (DuPont NEN, Boston, MA). Ny haavon'ny immunoreactivity (IR) dia nofaritana tamin'ny rafitra famakafakana sary miorina amin'ny Macintosh, ary ny haavon'ny proteinina ao amin'ny santionany andrana dia nampitahaina tamin'ny fanaraha-maso. Nolotoina tamin'ny amido mainty ny blot mba hanamafisana ny fitovian'ny entana sy ny famindrana ny gel. Ny blots koa dia nomena immunolabeled ho an'ny proteinina neurofilament 68 kDa, izay tsy mampiseho fahasamihafana eo amin'ny vondrona fanandramana sy fanaraha-maso (data tsy aseho).

Immunohistochemistry. Ny voalavo Lewis izay nihazakazaka nandritra ny herinandro 4 ary nifehy tamin'ny kodiarana mihidy dia nodiovina lalina tamin'ny pentobarbital ary nodiovina tamin'ny intracardially tamin'ny 50 ml Ca.²⁺- Vahaolana Tyrode maimaim-poana (mari-pana ao amin'ny efitrano) misy heparine 0.1 ml. Izany dia narahin'ny 250 ml ny fixative (4% paraformaldehyde sy 0.4% picric asidra ao amin'ny 0.16m PBS, pH 7.4, amin'ny mari-pana efitra). Ny ati-doha dia nozaraina ary notazonina tao anaty fixative nandritra ny 1 ora ary avy eo nosasana tao amin'ny 0.1m PBS miaraka amin'ny 10% sucrose sy 0.1% sodium azide imbetsaka mandritra ny 24 ora amin'ny 4 ° C ho an'ny cryoprotection. Nivaingana ny atidoha, ary ny fizarana coronal 14 μm dia nangonina tamin'ny ambaratonga eo anelanelan'ny bregma 0.70 sy 1.70 mm. Ny fizarana dia nosasana in-telo nandritra ny 10 min tao amin'ny PBS alohan'ny incubation mandritra ny alina (4 ° C ao amin'ny efitrano hamandoana) miaraka amin'ny antibody polyclonal anti-FosB (N-terminal) voalohany (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) ao amin'ny 0.3% Triton-PBS (150). μl isaky ny fizarana). Izany dia narahin'ny ranom-boankazo telo miaraka amin'ny PBS ho an'ny 10 min alohan'ny incubation mandritra ny 1 ora amin'ny mari-pana amin'ny efitrano miaraka amin'ny antibody IgG anti-bitro biotinylated faharoa (1: 200; Vector Laboratories) ao amin'ny 0.3% Triton-PBS (150 μl isaky ny fizarana). Fanasan-damba telo hafa tao amin'ny PBS nandritra ny 10 min dia natao talohan'ny nampiana ny complex avidin-biotin (1: 100 sy 1: 100, tsirairay avy, ao amin'ny 0.1 m PBS; 150 μl isaky ny fizarana). Taorian'ny fanasan-damba 10 minitra telo, dia naseho an-tsary ny complexe taorian'ny incubation 7 min miaraka amin'ny substrate araka ny protocole mpanamboatra (Vector Laboratories). Nosasana in-telo nandritra ny 5 minitra ny fizarana.

In situ hybridization. Ho an'ny immunohistochemistry mitambatra syin situ Ny fanandramana hybridization, ny fizarana atidoha izay nokarakaraina ho an'ny immunohistochemistry dia niharan'ny avy hatranyin situ hybridization, izay natao indrindra araka ny voalaza teo aloha (Seroogy et al., 1989; Dagerlind et al., 1992). 296 mer DNA oligonucleotide probes manokana ho an'ny dynorphin (345-XNUMX) (Douglass et al., 1989ary enkefalin (235–282) (Zurawski et al., 1986) ny mRNA dia nasiana marika radioaktifa miaraka amin'ny [α-³⁵S]dATP (DuPont NEN) amin'ny fiafaran'izy ireo 3′ mampiasa terminal deoxynucleotidyl transferase (Invitrogen, San Diego, CA) amin'ny hetsika manokana ~ 1 × 10⁹ cpm/mg. Ny cocktail hybridization dia misy 50% formamide, 4 × SSC (1 × SSC dia 0.15m NaCl ary 0.015 sodium citrate, pH 7.0), 1 × Denhardt's solution, 1% sarcosyl, 0.02 mNa₃PO₄, pH 7.0, 10% dextran sulfate, 0.06 m dithiothreitol, ary 0.1 mg/ml ny ADN tsirinaina salmon. Ny Hybridization dia natao nandritra ny 18 ora tao amin'ny efitrano mafana amin'ny 42 ° C. Taorian'ny hybridization, ny fizarana dia nosasana in-efatra nandritra ny 20 minitra tsirairay tao amin'ny 1 × SSC amin'ny 60 ° C. Aorian'izay, ny fizarana dia kobanina amin'ny rano autoclave mandritra ny 10 segondra, tsy misy rano amin'ny alikaola, ary maina amin'ny rivotra. Farany, ny emulsion nokleary NTB2 (natsofoka 1: 1 amin'ny rano; Kodak, Rochester, NY) dia nampiharina tamin'ny fanosehana. Taorian'ny herinandro 2-4 nipoitra, dia novolavolaina tamin'ny D19 (Kodak) ny sary ary namboarina tamin'ny Unifix (Kodak).

Isan'ny sela tsara ho an'ny FosB-IR sy cellules colocalizing FosB-IR sy dynorphin mRNA na enkephalin mRNA amin'ny voalavo aorian'ny 4 herinandro mihazakazaka (n = 8) ary amin'ny fanaraha-maso (n = 8) dia natao tamin'ny slide iray isaky ny biby avy amin'ny mpanara-maso tsy miankina iray jamba amin'ny famolavolana andrana. Ny fanadihadiana dia natao tamin'ny haavon'ny bregma 1.2 mm (Paxinos sy Watson, 1997).

Fitsipika momba ny statistika. Mba handinihana ny fahasamihafana amin'ny ΔFosB ambaratonga eo amin'ny fanaraha-maso sy ny mpihazakazaka ao amin'ny Western blotting sy immunohistochemistry andrana, t natao ny fitiliana. Ny vokatry ny overexpression ny ΔFosB momba ny fitondran-tena mihazakazaka amin'ny totozy transgenika dia nodinihina tamin'ny fampiasana ANOVA roa miaraka amin'ny fandrefesana miverimberina, famakafakana ao anatin'ny vondrona sy eo anelanelan'ny vondrona (Statistica version 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Previous Section Next Section

VOKATRA

Fitsipika momba ny ΔFosB ao amin'ny nucleus accumbens amin'ny kodiarana mihazakazaka

Ny voalavo Lewis napetraka tao anaty tranom-borona misy kodiarana mihazakazaka dia nampitombo ny isan'izy ireo mihazakazaka isan'andro mandra-pahatongan'ny andro 13, rehefa niorina tamin'ny 10.210 ± 590 m / d (midika ± SEM). Ity ambaratonga ity dia voatazona amin'ny andro faha-32, rehefa nampiasaina tamin'ny famakafakana biochemika ny biby. Nandritra ny 4 andro farany, nihazakazaka 8.910 ± 900 m/d ny voalavo. Ity fihetsika mihazakazaka amin'ny voalavo Lewis ity dia mitovy amin'ny hita teo aloha (Werme et al., 1999). Avy eo, ny haavon'ny ΔFosB dia nodinihina tamin'ny famafazana tandrefana ao amin'ny nucleus accumbens ary ao amin'ny putamen medial sy lateral caudate amin'ny hazakazaka (n = 7) ary fanaraha-maso (n = 7) voalavo. Araka ny asehon'ny sary 1, nitombo Δ ny fihazakazaky ny kodiaFosB Ny haavon'ny isoforms 37 sy 35 kDa ao amin'ny nucleus accumbens (p <0.05). Mifanohitra amin'izany, tsy misy fahasamihafana amin'ny ΔFosB ambaratonga eo amin'ny mpihazakazaka sy ny fanaraha-maso ao amin'ny medial na lateral caudate putamen (data tsy aseho).

Hijery lehibe kokoa:

Download as PowerPoint Slide

Fitsipika momba ny ΔFosB amin'ny fandehanana kodia. Ny haavon'ny isoforms 35–37 kDa an'ny ΔFosB dia norefesina tao amin'ny nucleus accumbens tamin'ny fampiasana tandrefana blotting amin'ny voalavo mifehy (C) ary amin'ny voalavo izay nandalo 4 herinandro tamin'ny kodiarana an-tsitrapo (R). Top, Solontena sakeli-dalana eto avy amin'ny blots. Ny angona dia aseho amin'ny hoe mean ± SEM (roa vondrona, n = 7). *p <0.05.

Ny immunohistochemistry dia nanambara ny fisian'ny ΔFosB- cellules tsara ao amin'ny nucleus accumbens de control (n = 8) ary mihazakazaka (n = 8) voalavo. Ny isan'ny ΔFosB-Ny sela tsara ao amin'ny atiny sy ny akorandriaka dia nanambara ny fitomboan'ny isan'ny sela maneho ΔFosB-IR amin'ny fotony (p <0.05) fa tsy ao amin'ny akoran'ny nucleus accumbens rehefa avy nihazakazaka (Aviavy.2). Immunohistochemistry mitambatra ho an'ny ΔFosB-IR ary in situ Ny hybridization ho an'ny enkephalin na dynorphin mRNA ao amin'ny nucleus accumbens dia nampiasaina avy eo mba hamantarana ny karazana sela ao anatin'io faritry ny atidoha io izay misy ny ΔFosB dia entin'ny mihazakazaka (Fig.3). Raha ny isan'ny sela maneho ny dynorphin mRNA sy FosB-IR dia ambony kokoa amin'ny mpihazakazaka (n = 8) noho ny fanaraha-maso (n = 8) (Table1), ny isan'ny sela maneho ny enkephalin mRNA sy FosB-IR amin'ny mpihazakazaka dia ambany noho ny fanaraha-maso (tabilao). 1). Ireo vokatra ireo dia hita tao amin'ny fizarana fototra amin'ity faritry ny atidoha ity (Table 1). Ireo vokatra ireo dia manondro fa ny induction ny ΔFosB Ny fihazakazahana dia mitranga indrindra ao amin'ny dynorphin-misy ampahany amin'ny nucleus accumbens neurons.

Hijery lehibe kokoa:

Download as PowerPoint Slide

Misy fiantraikany amin'ny isan'ny Δ ny fandehanana kodiaFosB-sela tsara ao amin'ny nucleus accumbens.Top, Photomicrographes solontenan'ny fizarana atidoha voalavo mampiseho ny fitomboan'ny isan'ny ΔFosB- Ny sela tsara ao amin'ny nucleus dia miangona ny fotony rehefa mihazakazaka (Run) dia nampitahaina tamin'ny fanaraha-maso (FNT). aca, Anterior commissure anterior.ambany, Sarin'ny bara misy ny isan'ny sela tsara ho an'ny ΔFosB-IR amin'ny lafiny medial amin'ny fotony sy ny akoran'ny nucleus accumbens amin'ny voalavo mifehy sy ny voalavo izay nandalo herinandro 4 tamin'ny kodiarana an-tsitrapo. Ny angona dia aseho amin'ny hoe mean ± SEM (roa vondrona, n = 8). *p <0.05.

Hijery lehibe kokoa:

Download as PowerPoint Slide

Ny spécialité cellule de ΔFosBinduction amin'ny kodiarana mihazakazaka. Photomicrographs solontenan'ny fizarana ati-doha voalavo avy amin'ny olona valo mampiseho ny kolontsain'ny ΔFosB-IR (volontsôkôlà voaloto) sy dynorphin mRNA (voa mainty) (a) na ΔFosB-IR sy enkephalin mRNA ao amin'ny nucleus accumbens core (b).

Jereo ity tabilao ity:

Table 1.

ΔFosB ao amin'ny sela dynorphin sy enkephalin ao amin'ny nucleus accumbens

Ny vokatry ny ΔFosB amin'ny kodiarana mihazakazaka

Mandalina ny mety ho anjara asan'ny ΔFosB Amin'ny fandrindrana ny fihazakazaky ny kodiarana, dia nampiasa andalana roa amin'ny totozy bitransgenika izahay izay mampibaribary be loatra ny ΔFosB ao anatin'ny faritra striatal amin'ny biby lehibe (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Ny tsipika 11A bitransgenika dia mety hampiakatra be loatra ny ΔFosB ao anatin'ny neurons misy dynorphin ao amin'ny striatum (Kelz et al., 1999), fa ny tsipika 11B bitransgenika dia mety hampiakatra be loatra ny ΔFosB Ny ankamaroany dia ao amin'ny neurons misy enkephalin ao amin'io faritra io, miaraka amin'ny fitenenana sasany hita ao amin'ny neurons dynorphin ihany koa (Aviavy. 4). Ny andalana roa amin'ny totozy dia noforonina ary natsangana tamin'ny doxycycline mba hitazonana ΔFosBnesorina ny fanehoana (sary. 4) (Kelz et al., 1999), ary ny antsasany amin'ireo mpiara-belona dia nesorina tao amin'ny doxycycline rehefa olon-dehibe mba hamelomana ny ΔFosB fanehoan-kevitra.

Hijery lehibe kokoa:

Download as PowerPoint Slide

Fanehoana ny ΔFosB amin'ny totozy 11B. Ny fizarana atidoha dia nodinihina ho an'ny ΔFosB-IR (nokleary miloko volontsôkôlà) arahin'ny in situ hybridization ho an'ny dynorphin mRNA (A) na enkephalin mRNA (B) (voa mainty). Mariho ny fanehoan-kevitry ny ΔFosB-IR ao amin'ny enkephalin-positive fa tsy ny dynorphin-positive cell. Ny 214 ΔFosBNy sela -positive voaisa amin'ny totozy 11B telo, 73 ± 11% dia enkephalin tsara ihany koa, ary 22 ± 6% koa dia dynorphin positive. Tsy nisy marika roa hita teo anelanelan'ny ΔFosB ary marika interneuron.

11Misy totozy be loatra ny ΔFosB (tsy misy doxycycline) (n = 7) dia hita fa nampitombo ny halaviran'izy ireo isan'andro nandritra ny herinandro 3 voalohany raha oharina amin'ny fanaraha-maso ny fako (nomena doxycycline) (n = 8), izay mampiseho lembalemba amin'ny tahan'ny fihazakazahany aorian'ny herinandro 2 (sary.5 A). Mifanohitra amin'izany kosa, totozy 11B izay naneho ny ΔFosB (n = 7) dia nampiseho hetsika tsy dia nisy firy loatra nandritra ny herinandro 2 sy 3 noho ny fanaraha-maso azy ireo (n = 6) (sary. 5 B). Mba hanadihadiana ny mety hisian'ny doxycycline mihitsy hanova ny fitondran-tena mihazakazaka, dia nampitahainay ny familiana ny totozy C57BL/6 miaraka amin'ny doxycycline sy tsy misy doxycycline ao anaty rano fisotrony. Tsy misy fahasamihafana eo amin'ireo vondrona hita (tsy hita ny data).

Hijery lehibe kokoa:

Download as PowerPoint Slide

Ny vokatry ny ΔFosB overexpression amin'ny fitondran-tena mihazakazaka amin'ny totozy bitransgenic. A, Ny totozy Bitransgenic misotro rano paompy dia manana fanehoana tafahoatra ny ΔFosB ao amin'ny neurons dynorphin striatal (rano) ary nampiseho nitombo ny fihazakazahana (halavirana isan'andro) nandritra ny herinandro 3 voalohany nidirana tamin'ny kodiarana mihazakazaka. Mifanohitra amin'izany kosa, ny fako mitovitovy amin'ny fototarazo dia mifehy amin'ny doxycycline amin'ny rano fisotrony izay tsy mibaribary loatra ny ΔFosB (Dox) dia nitombo ny fihazakazahana nandritra ny 2 herinandro voalohany ihany. B, Andalana iray hafa amin'ny tadin'ny totozy bitransgenika, antsoina hoe 11B, miaraka amin'ny fanehoana tafahoatra ny ΔFosB indrindra amin'ny neurons enkephalin striatal (rano) dia nampiseho tsy dia nihazakazaka firy nandritra ny herinandro 2 sy 3 raha oharina amin'ireo mpiara-miombon'antoka mitovy amin'ny génétique izay tsy mibaribary loatra ny ΔFosB (Dox). # dia manondro fitomboan'ny hazakazaka (halavirana isan-kerinandro) ao anatin'ny vondrona iray. * manondro ny fahasamihafana eo amin'ny fihazakazahana eo amin'ny ΔFosBoverexpressers (rano) sy ny fanaraha-maso (Dox). Lalana mitsangana manondro sisintany eo anelanelan'ny herinandro 1 sy 2, ary koa ny herinandro 2 sy 3. Horonan-tsipika horita miaraka amin'ny marika # mamaritra ny fahasamihafan'ny statistika eo amin'ny fandehanana isan-kerinandro ao anatin'ny vondrona iray. Ny angon-drakitra dia aseho ho midika (11A dox,n = 8; 11A rano, n = 7; 11B dox, n = 6; rano 11B, n = 7).^# p <0.05;^## p <0.01;^### p <0.001; *p<0.05.

Previous Section Next Section

IARAHA-MIDINIKA

Ao anatin'ity fanadihadiana ity, dia asehontsika fa toy ny fiparitahana miverimberina amin'ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana, ny fandehanana kodiarana mitaiza, ny fitondrantena mahafa-po voajanahary, dia miteraka ΔFosB ao amin'ny nucleus accumbens, ampahany manan-danja amin'ny lalan'ny valisoa ao amin'ny atidoha. Asehontsika koa fa ny overexpression ny ΔFosB Ao amin'ny neurons dynorphin striatal amin'ny biby lehibe dia mampitombo ny fitondran-tena mihazakazaka, fa ny ΔFosB Ny fitenenana voalohany indrindra amin'ny neurons enkephalin striatal dia misy fiantraikany mifanohitra amin'izany. Ireo data ireo dia manohana ny fiheverana fa ΔFosB dia mandray anjara mavitrika amin'ny vokatra maharitra amin'ny valisoa voajanahary sy azo avy amin'ny zava-mahadomelina ary manasongadina ny anjara asa lehibe amin'ny ΔFosB amin'ny fandrindrana ny asan'ny striatal.

Valiny molekiola mitovy amin'ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana sy ny fihazakazahana

Ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana isan-karazany toy ny psychostimulants, opiates, toaka, nikôtinina, ary phencyclidine dia mampitombo ny haavon'ny ΔFosB ao amin'ny nucleus accumbens (Hope et al., 1994b; Nye et al., 1995; Nye sy Nestler, 1996; Nestler et al., 1999), ary asehontsika eto fa miteraka valiny mitovy amin'izany ny fihetsika mihazakazaka mitaiza. Ny kôkainina mitaiza sy ny fihazakazahana dia miteraka fampifanarahana mahazatra fanampiny, ohatra, ny fampidirana ny dynorphin mRNA any amin'ny faritra sasany amin'ny striatum (Werme et al., 2000). Araka ny nomarihina teo aloha momba ny kôkainina (Hiroi et al., 1997), ny induction ny ΔFosB amin'ny fihazakazahana dia matanjaka kokoa ao amin'ny atiny noho ny amin'ny fizarazarana akorandriaka amin'ny nucleus accumbens. Na izany aza, ΔFosBNy fampidirana amin'ny hazakazaka dia voafetra amin'ny nucleus accumbens, fa ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana dia miteraka proteinina ao amin'ny putamen caudate ihany koa. Ny fanadihadiana teo aloha dia nanaporofo fa ΔFosB dia aseho fotsiny amin'ny neurons projection ny striatum, ary ny kôkainina mitaiza dia mampitombo ΔFosB indrindra amin'ny subpopulation ny neuron projection izay maneho dynorphin (Moratalla et al., 1996). Amin'ity fianarana ity, amin'ny fampiasana immunohistochemistry mitambatra syin situ hybridization amin'ny fizarana sela mitovy, dia nasehonay fa ny kodia mandeha koa dia miteraka ΔFosB indrindra ao anatin'ny neurons dynorphin.

Ny fitadiavana ny valisoa amin'ny zava-mahadomelina sy ny valisoa voajanahary dia miteraka fampifanarahana molekiola mitovy (induction of ΔFosB) ao anatin'ny karazana sela neuronaly iray ihany no milaza fa mety hiasa amin'ny alalan'ny mekanika mahazatra izy roa. Ny mekanika mahazatra iray azo inoana dia ny fitomboan'ny fifindran'ny dopaminergika amin'ny nucleus accumbens. Ny fihazakazahana sy ny fitsaboana mahery vaika amin'ny zava-mahadomelina mampiankin-doha dia mampitombo ny dopamine extracellular ao amin'io faritry ny atidoha io (Freed sy Yamamoto, 1985; Di Chiara sy Imperato, 1988; Wilson sy Marsden, 1995). Ny fitsaboana miverimberina miaraka amin'ny D₁ dopamine receptor agonist (+/−) -6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin hydrobromide irery na miaraka amin'ny D₂ Ny quinpirole agonista mpandray dia hampitombo ny haavon'ny ΔFosB ao amin'ny nucleus accumbens sy dorsal striatum (Nye et al., 1995). Ny zava-mahadomelina mampiankin-doha amin'ny psychostimulant toy ny kôkainina sy amphetamine, izay agonista dopamine ankolaka, dia mampitombo ny ΔFosB ambaratonga any amin'ny faritra striatal (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995). Ankoatra izany, ny fitantanana maharitra ny dopamine transporter antagonista manokana 1- [2- (bis [4-fluorophenyl] methoxy) etil] -4- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) piperazinyl decanoate, fa tsy serotonin- na norepinephrine- mpitsoka transporter mifantina, induces ΔFosB amin'ireo faritra atidoha ireo (Nye et al., 1995). Ireo fikarohana ireo dia mampiseho fa ny induction ny ΔFosB ao amin'ny striatum aorian'ny fitsaboana isan-karazany dia miankina amin'ny dopamine.

Ny fiantraikan'ny ΔFosB overexpression amin'ny dynorphin striatal versus neurons enkephalin amin'ny fitondran-tena mandeha kodia

Ny totozy bitransgenic misy ΔFosB Ny fanehoana tafahoatra izay ateraky ny fanesorana doxycycline amin'ny biby lehibe dia tsy mampiseho tsy fahatomombanan'ny fivoarana mibaribary. Ao amin'ny totozy izay ΔFosBNy fanehoana tafahoatra dia mifantina ho an'ny neurons dynorphin striatal, nitombo ny fitondran-tena mihazakazaka nandritra ny herinandro 3 voalohany nihazakazaka, fa tsy ny herinandro 2 voalohany izay hita ho an'ny mpiara-miombon'antoka. Mifanohitra tanteraka amin'izany, ny totozy dia maneho ny ΔFosB voalohany indrindra amin'ny neurons enkephalin striatal dia nihazakazaka kely noho ny mpiara-miasa aminy nandritra ny herinandro 2 sy 3 nihazakazaka. Mahaliana fa ny andalana roa amin'ny totozy bitransgenic nodinihina eto dia mampiseho fihetsika samy hafa amin'ny fitondran-tena amin'ny zava-mahadomelina. Fa ny overexpression ny ΔFosB Ao amin'ny neurons dynorphin dia mampitombo ny vokatry ny cocaine sy morphine (Kelz et al., 1999; Nestler et al., 2001), fanehoana tafahoatra ny ΔFosB voalohany indrindra ao amin'ny neurons enkephalin dia tsy manova ny vokatra mahafa-po amin'ireo zava-mahadomelina ireo.

Ny fiantraikany mifanohitra amin'ny fitondran-tena mihazakazaka hita amin'ny andalana roa amin'ny totozy dia azo hazavaina amin'ny alàlan'ny fizaran-tany samihafa amin'ireo subpopulations roa miavaka amin'ny neurons striatal. Maherin'ny 90% amin'ny neurons striatal dia neurons projection spiny midadasika izay mampiasa GABA ho neurotransmitter. Manodidina ny antsasany eo ho eo amin'ireo neurons ireo ihany koa no maneho avo lenta amin'ny dynorphin sy ny vatana P (ary amin'ny lafiny iray dia ny D.₁ dopamine receptor)Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1991) ary tehirizo mivantana amin'ny ati-doha afovoany. Ny antsasany hafa dia maneho ny haavon'ny enkephalin (sy D₂dopamine receptor)Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990) ary mandroso ankolaka mankany amin'ny ati-doha amin'ny alàlan'ny globus pallidus sy ny nucleus subthalamic. Ny fampahavitrihana ny lalana mivantana dia mampitombo ny locomotion, fa ny fampahavitrihana ny lalana ankolaka dia mampihena ny locomotion. Noho izany, ny fiovan'ny reciprocal amin'ny fitondran-tena mihazakazaka asehon'ny andalana roa an'ny ΔFosB-Ny totozy tafahoatra ampiasaina amin'ireo andrana ireo dia mety hitaratra ΔFosB- ny fiovan'ny excitability amin'ny lalana mivantana sy ankolaka. Miaraka amin'ireo andalana ireo dia mahaliana ny maminavina fa ny fihenan'ny kodiarana mihazakazaka hita amin'ny totozy mihoapampana ΔFosB voalohany indrindra amin'ny neurons enkephalin dia mety hifanaraka amin'ny zava-misy fa ny fanafody antipsychotic taranaka voalohany, izay mampihena ny asan'ny locomotor, dia miteraka ΔFosB voafantina ao anatin'ity subpopulation neuronal ity (Hiroi sy Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Ny fototarazo kendrena fehezin'ny ΔFosB

Ny vokatry ny ΔFosB Ny fiasan'ny neuronal dia azo inoana fa manelanelana amin'ny alàlan'ny fifehezana ny fototarazo hafa. Raha jerena fa maro ny fototarazo misy toerana marimaritra iraisana ho an'ny komples AP-1 any amin'ny faritra mpanentana azy, dia azo inoana fa ny hetsika ΔFosB Ny neurons dia misy fiantraikany sarotra amin'ny fototarazo maro. Vitsy ihany no fantatra hatreto. Ny AMPA glutamate receptor subunit 2 (GluR2) dia fehezin'ny ΔFosB ao amin'ny nucleus accumbens, misy fiantraikany tsy hita ao amin'ny striatum dorsal (Kelz et al., 1999). Ny kinase 5 (Cdk5) miankina amin'ny cyclin dia voafehy ao amin'ny nucleus accumbens sy dorsal striatum (Bibb sy al., 2001). Ireo vokatra ireo dia azo alaina amin'ny alàlan'ny tranokala AP-1 izay misy any amin'ireo faritra mpanentana ireo fototarazo ireo (Brene et al., 2000; Chen et al., 2000). Ny fitsipiky ny GluR2 dia antenaina hanova ny fihetsehan'ny elektrônika amin'ny neurons striatal amin'ny alàlan'ny fanovana ny fahatsapan'izy ireo AMPA. Ny fitsipiky ny Cdk5 dia mety hanova ny fientanan'ireo neurons ireo amin'ny alàlan'ny lalana misy dopamine sy cAMP-regulated phosphoprotein-32, izay tena manankarena amin'ny neurons spiny striatal (Brene et al., 1994; Bibb sy al., 1999). Na izany aza, ilaina ny asa fanampiny mba hamantarana ny lalan'ny molekiolan'ny ΔFosB, amin'ny alàlan'ny fiovan'ny fitenin'ny fototarazo hafa, dia manova ny toetry ny fiasan'ny dynorphin striatal sy ny neuron enkephalin.

fehin-kevitra

Ny fikarohana fa ny fampifanarahana molekiola mitovy amin'izany dia mitranga ao amin'ny nucleus accumbens amin'ny toe-javatra voajanahary voajanahary sy vokatry ny zava-mahadomelina dia manondro fa ny mekanika neurobiolojika mahazatra dia mety hifehy ireo karazana fitondran-tena mahafa-po. Ny tena mampitovy ireo fihetsika ireo dia ny toetrany mampiankin-doha. ΔFosB dia entin'ny fitondran-tena roa ary manatsara ny fitondran-tena roa rehefa mipoitra tsy miankina amin'ny neurons dynorphin striatal. Angamba ΔFosB, rehefa aseho ao amin'ireo neurons ireo, dia mampahatsiahy ny faritra neural mifandray amin'ny fitondran-tena manetsika. Na dia manombantombana aza, ny fitomboan'ny fahalalana momba ny ΔFosB dia manoro hevitra fa io, na ny lalan'ny molekiola isan-karazany feheziny, dia mety ho lasibatra mety amin'ny fampivoarana fitsaboana pharmacologique amin'ny aretina isan-karazany. Ny ohatra amin'izany dia mety ho fitondran-tena manery, anisan'izany tsy ny fiankinan-doha amin'ny zava-mahadomelina ihany fa ny fikorontanan'ny fihinanana sakafo, ny filokana, ny fanatanjahan-tena tafahoatra, ary angamba ny fikorontanan'ny obsessive-compulsive.

Previous Section Next Section

fanamarihana ambany pejy

Nahazo tamin'ny Janoary 29, 2002.
Navoakan'ny fanitsiana June 11, 2002.
Nekena ny 12 Jona 2002.

Ity asa ity dia notohanan'ny Filankevitry ny Fikarohana Soedoà (03185, 11642, ary 04762), ny Centrum för idrottsforskning (CIF 86/01), ny Ivon-toerana Nasionaly momba ny Fanararaotana zava-mahadomelina, ary ny National Institute on Aging. Misaotra an'i Karin Pernold sy Karin Lundströmer izahay noho ny fanampiana ara-teknika tena tsara.
Tokony halefa any amin'i Stefan Brené, Departemantan'ny Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Soeda ny taratasy fangatahana. mailaka: [email voaaro].

Previous Section

References

↵
1. American Association aretin-tsaina

(1994) Diagnostika sy statistika boky momba ny aretin-tsaina, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

↵
1. Atkins JB,
2. Chlan-Fourney J,
3. Nye HE,
4. Hiroi N,
5. Carlezon WA Jr.,
6. Nestler EJ

(1999) Fampidirana manokana amin'ny faritra ΔFosB amin'ny alàlan'ny fitantanana miverimberina ny fanafody antipsychotic mahazatra. Synapse 33:118–128.

Quick Links