Biol Psychiatry. Mpanoratra sora-tanana; ao amin'ny PMC 2015 Oct 1.
Navoaka tamin'ny endriny farany natao tamin'ny:
Biol Psychiatry. 2014 Oct 1; 76 (7): 550-558.
Navoaka tamin'ny aterineto 2014 Jan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
PMCID: PMC4087093
NIHMSID: NIHMS564517
Rachel J. Donahue,1 John W. Muschamp,1 Scott J. Russo,2 Eric J. Nestler,2 ary William A. Carlezon, Jr.1
Azo alaina ao amin'ny famoahana farany ny famoahana farany an'ny mpampanonta ity lahatsoratra ity Biol Psychiatry
Jereo ny lahatsoratra hafa ao amin'ny PMC manonona ilay lahatsoratra navoaka.
Abstract
Background
Ny fihenjanana ara-pahasalamana mahatsiravina (CSDS) dia miteraka fihetsika amin'ny fitandroana ny fihetsika amin'ny totozy. Ao amin'ny fikarohana maro dia mety ho sarotra ny mamaritra raha toa ka maneho ireo mari-panajan'ny fahaketrahana ireo fanitsiana ireo. Nanangana fandinihana izahay mba hanasongadinana ny fiantraikan'ny CSDS momba ny fahatsapana ho valisoa, satria ny anhidonia (fihenam-bidy amin'ny valisoa) dia toetra manavaka ny faharatsian'ny famoretana eo amin'ny olombelona. Nodinihinay koa ny vokatry ny fihanaky ny friarena ΔFosB na ny ketamine mpanohitra N-methyl-D-aspartate, izay samy manosika ny faharetana, amin'ny fiovan'ny CSDS amin'ny fandaniana valisoa sy ny fifandraisana ara-tsosialy.
fomba
Nampiasa ny fizakan-tena ao anaty aterineto izahay (ICSS) mba hanombanana ny fiovan'ny CSDS amin'ny fiovan'ny valisoa. Ny misefika dia napetraka niaraka tamin'ny elanelana (hypothalamic) (LH) ary ny tsimok'aretin'ny ICSS dia nodorana taorinan'ny fivoahan'ny CSNUMX isan'andro ny CSDS, ary nandritra ny vanim-potoana fanarenana ny andro 10. Nodinihinay ihany koa ny fihenan-tsika ketamine (5-2.5 mg / kg, intraperitoneal) izay mamerina ny vokatry ny CSDS amin'ny valisoa na, amin'ny teboka samihafa, fifandraisana ara-tsosialy.
Results
Ny CSDS dia nampitombo ny fiovaovan'ny ICSS, izay manondro ny fihenan'ny fiantraikan'ny LH stimulation (anhedonia). Vokatr'izany dia voatsindry tamin'ny totozy tebiteby ny ΔFosB amin'ny striatum, mifanaraka amin'ny fihetsiky ny mpandika-ponenana amin'ny endriny. Ny diplaoma avo lenta nefa tsy ambany raha oharina amin'ny fitsaboana ny CSDS dia nanosika ny fialana ara-tsosialy amin'ny totozy resy, na dia teo aza izany. Ny Ketamine dia tsy nanakana ny anthiônina CSDS tao amin'ny fanandramana ICSS.
fehin-kevitra
Ny fikarohana ataontsika dia manaporofo fa ny CSDS dia manaisotra anhidonia tsy mety, ary manamafy fa ny faharetan'ny ΔFosB dia miteraka resabe. Asehon'izy ireo koa fa ny ketamine matavy dia tsy mahavita manavotra ny anthèdone CSDS na dia mihena aza ny fihenan-tsakafo hafa mifandray amin'ny fahaketrahana.
FAMPIDIRANA
Ny fihenjanana mahatsiravina dia tafiditra ao amin'ny etiology sy ny pathophysiology ny tebiteby sy ny aretin-tsaina (1-3). Na dia mihamitombo hatrany aza ireny aretina ireny (4) ary mazàna no maharitra sy mafy orina amin'ny fitsaboana ankehitriny (5,6), ireo rafitra izay mahatonga ny fihenjanana hampihemotra azy ireo tsy hay takarina (7). Ny fametahana ny modely fanoloana dia tena ilaina mba hahatakarana bebe kokoa ny vokatry ny fihenjanana, hamaritana ny neurobiology ny aretin'ny vokatr'izany, ary hampivoatra ny fomba fitsaboana anti-stress sy fitsaboana.
Ny endriky ny biby tandindomin-doza dia miantehitra amin'ny fahafahany manintona na mamokatra soritr'aretin'ny aretina amin'ny olona, anisan'izany ny fisorohana ny fiarahamonina sy ny anhidonia (fampihenana ny fahatsapana ho valisoa) (8,9). Ny fihenjanana ara-pahasalamana mahatsiravina (CSDS) dia modely mihamitombo izay mampiasa ny maha-zava-misy ara-toekarena ny herisetra amin'ny faritra (10,11) ary mamoaka ireo soritr'aretina fototra ireo izay nanamarina nandritra ny fitsapana fa ny fifandraisana ara-tsosialy sy ny safidy ho an'ny sucrose sy ny valisoa voajanahary hafa (12-14). Ankoatr'izay, ny vokatry ny CSDS dia navadika amin'ny fitondran-tena maharitra nefa tsy manara-maso ny fluoxetine na ny imipramine (12,15,16), fanafody antidepressant ny tandrametaka mahazatra dia ampiasaina amin'ny fitondran-tena maloto amin'ny olona. Mifanohitra amin'izany, ny fanafody famonoana anxiolytika dia tsy mahomby (12). Noho izany, ny CSDS dia heverina fa manorina, endrika ary fahamendrehana mivaivay (10). Na izany aza, dia natolotra fa ny fitondrantenan'ny CSDS dia manana fototra mitebiteby (17,18), ary izay matetika lazaina hoe anhidonia amin'ny fanandramana tondra-tsakafo dia mety ho taratry ny neophobia mitebiteby.
Ny tanjona voalohany amin'ny fanadihadiana amin'izao fotoana izao dia ny fandinihana ny fahaiza-manaon'ny CSDS amin'ny fampiroboroboana anhidonia, singa fototra amin'ny aretina mampihorohoro fa tsy fanahiana.8). Nampiasa ny firaisana ara-nofo ao anaty aterineto isika (ICSS), paradigm-pihariana izay mamolavolan'ny toto-tsindrona ny atidoha ho an'ny atidoha, mba hanombatombana mivantana ny vokatry ny CSDS momba ny fahatsapana valisoa (19,20). Ny fitondran'ny ICSS dia mihenina amin'ny hogeraly amin'ny toe-javatra izay mahatonga ny fanjakana depression toy ny olona, anisan'izany ny fisotroan-drongony (21-25), toe-tsaina tsy dia tsara sy tsy dia mendrika loatra (26,27), ary ny fitantanana ireo agonista mpikatroka kappa-opioid (28,29). Amin'ny ankapobeny, ireo fitsaboana ireo dia mampitombo ny fatran-tsasatra izay manohana ny fanentanana, endriky ny anhedonia (19). Ankoatra izany, ny paradigma ICSS dia mamela ny fandinihana ny fanovàna fanodinkodinam-pandaminana amin'ny fahatsapana fahamendrehana mandritra ny fotoana, ary tsy misy dikany ny fanahiana-ary ny fahasalamana mifandraika amin'ny fahasalamana izay mampiady hevitra hafa momba ny valisoa (ohatra ny sucrose, ny firaisana ara-nofo, fanararaotana) (19).
Amin'ny lafiny samihafa, nandinika ny fahaiza-manaon'ny ketamine, mpanohitra ny mpanohitra NMDA (30), mba hanalefahana ny vokatry ny CSDS amin'ny fisorohana ny fiarahamonina sy ny sahan'ny ICSS. Raha toa ny fitsaboana tandindomin-doza an-tsokosoko efa tsy manam-paharetana (matetika amin'ny herinandro maromaro), ny fanadihadiana vao haingana dia manaporofo fa ny ketamine tokana dia afaka mamoaka ny valim-panafahan'ny antidepressant haingana (ireo mpidoroka ketraka)31-37) - ny marary izay tsy misy fitandremana (32,34,38,39) -A fiantraikan'ny antidepressiva amin'ny modelin'ny fahaketrahana (40-51). Mba hamaritana raha ny fihetsika toy ny fitsaboana atao amin'ny ketamine dia miaraka amin'ny vokatra amnestic (fianarana sy fahatsiarovana) izay matetika mifandray amin'ny mpanohitra NMDA (52,53) na vokatry ny anxiolytika (43) Nandinika ny fahaiza-manao izahay tamin'ny fitsapana natao tamin'ny pasipaoro sy ny fitsapana avo lenta (EPM). Ho fampahafantarana raha azo atao ny fanalefahana ny vokatry ny CSDS amin'ny ICSS, dia nampidirintsika ny fanadihadiana ampiasaina amin'ny totozy ΔFosB-oversexpressing, izay marefo (marefo) amin'ny CSDS (54).
FITAOVANA SY FOMBA FIASA
Biby sy zava-mahadomelina
Ny totozy lahy C57BL / 6J (herinandro 6-8) dia novidina avy tao amin'ny Laboratoires Jackson (Bar Harbor, ME), ary novidina avy amin'ny Charles River Laboratories (Wilmington, MA) ny totozy CD1 lahy (reradreraka misotro ronono). Ny totozy malefaka bitransgenic izay manandratra ny ΔFosB dia novolavolaina tamin'ny tsipika NSE-tTA (tsipika A) sy TetOP-ΔFosB (tsipika A11), ary niverin-dàlana tanteraka tamin'ny background C57BL / 6J, nampiasa ny rafi-pitsarana tetracycline-regulated (55). Ny môtô ΔFosB dia natsangana tamin'ny rano misy doxycycline (DOX) (100 μg / ml) (Sigma, St. Louis, Missouri), izay manafoana ny fanehoana transgene. Ny fanandramana dia notanterina ~ 8 herinandro taorin'ny fanombohan'ny DOX, raha ny fatran'ny transgene an'ny ΔFosB dia mety indrindra (ΔFosB-ON gropy) (55). Ny antsasaky ny totozy dia mijanona ao amin'ny DOX mandritra ny fotoana maharitra amin'ny fanandramana mba ho fifehezana (ΔFosB-Control group). Ny totozy dia nahazo fahafahana malalaka amin'ny sakafo sy ny rano ary najanona tamin'ny hazavana maizimaizina / hazavana 12-h. Ny fepetra rehetra dia natao araka ny fifehezan'ny National Institute of Health and McLean Hospital. Ketamine dia nahazo an'i Sigma-Aldrich (Saint Louis, MO), voavolavola tao amin'ny 0.9% saline (Vehicle), ary nitantana intraperitoneally (IP) tamin'ny 10 ml / kg. Ny tadin-tseranana dia nahazo fitsaboana mitovy toy ny totozy resy.
Fitondran-tena sy fitiliana
Ny CSDS dia natao araka ny voalaza teo aloha (10,12). Ny totozy CD1 (mponina) dia nojerena noho ny fitondran-tena mahery setra (latency fanafihana <30 sec ho an'ny fitsapana fitiliana telo misesy). Isaky ny 3 andro misesy, ny totozy niditra an-tsehatra (resy) dia napetraka tao an-tranon'ny totozy mponina ary niharan'ny adin-tsaina faharesena ara-tsosialy 10 min. Taorian'ny fotoam-pandresena dia nosarahina tao anaty tranom-borona ireo totozy ireo niaraka tamin'ny mpizara Plexiglas voaravaka, izay mamela ny fipoahan'ny fahatsapana voaaro mitohy. Ny totozy resy dia tratry ny mponina vaovao sy tranom-borona isan'andro. Ny totozy mifehy dia noraisina isan'andro ary napetraka tao anaty tranom-borona mitovy amin'ny totozy resy, fa mifanohitra amin'ny totozy conspecific. Cohorts misaraka no nampiasaina tamin'ny fanandramana ICSS sy ny fifandraisana ara-tsosialy (SI).
Ny ICSS dia tanterahina araka izay efa voalaza (19,28). Raha fintinina, ny totozy (25-30 g) dia napetraka amin'ny elabôlea monopole izay mikendry ny hormothalamus any aoriana (LH). Ny misea dia nampiofanina tamin'ny andian-tsipika (na "mandalo") an'ny 15 fitsapana fohy (0.05 log10 dingana iray), 4 isan'andro, amin'ny fe-potoana mahomby indrindra. Ny CSDS sy ny tarika mpanara-maso dia samy manana ny elanelam-potoana farafahakeliny (~ 75 μA). Ny mari-pamantarana ICSS (Theta-0) dia novaina tamin'ny fampiasana tsipika faran'izay tsara indrindra (19,56). Taorian 'ny vanim-potoana maizimaizina dia niorina (+/- 15% ho andro 5 andro maromaro; BL1-5), ny totozy dia natolotra ny CSDS nandritra ny andro 10 (D1-10). Ny misefika dia nizara ho anisan'ny tarika roa mba hijery raha miankina amin'ny fandehan'ny fotoana mandritra ny faharesen'ny ICDS ny fatran'ny CSDS amin'ny fepetra ICSS: ny tebiteby lava (LInt) dia nisedra ny totozina ao amin'ny ICSS ~ 16 taorian'ny ady, fa ny totozy fohy (ShInt) kosa dia notsaboina tamin'ny ICSS ~ 6 taorian'ny ady (Figure 1A). Taorian'ny CSDS, dia naverina tamin'ny tebiteby ny totozy ary nisedra ny faharesena taorian'ny ICL tamin'ny 5 andro (P1-5). Ho an'ny fanandramana ketamine, ny totozy dia nahazo fiara na ketamine (20 mg / kg) 1 hr taorian'ny sazy farany faharesena farany.
Mba hanombanana ny fiantraikan'ny ketamine amin'ny SI, ny totozy (CCNUMX mg / kg), na avo lenta (2.5 mg / kg) amin'ny ketamine 20 alohan'ny andro voalohany amin'ny CSDS (Day 24) na 0 hr aorian'ny farany fandaharana faharesena (Andro 1). Ny misefika dia zatra amin'ny fifanakalozan-kevitra eo amin'ny hazavana mena amin'ny 10 min andro vitsy 15-8 an'ny CSDS. Roa ambiny amby roapolo taorian'ny sesintany farany (Andro 10), ny fihetsika ara-tsosialy eo amin'ny fiaraha-monina raha tsy misy CD-11 tsy voafaritra ao anaty tranokala dia nodinihina araka ny voalaza teo aloha (12, 57), misy fanovana madinidinika. Ny isa SI dia nofaritana ho toy ny fotoana lanin'ny totozy eo akaikin'ny vala iray misy CD-1 (tanjona ara-tsosialy) mandritra ny 2.5 min raha oharina tamin'ny fotoana naha foana ny firaketana kendrena. Satria mandany fotoana bebe kokoa amin'ny fifandraisana amin'ny tanjona kendrena ankehitriny ny totozy mifehy, ny isa SI 1 (fotoana mitovy amin'ny tanjona ara-tsosialy mifanohitra amin'ny vala tsy misy) dia nesorina: ny isa SI> 1 dia noheverina ho "mahazaka adin-tsaina" sy isa < Ny 1 dia noheverina ho "mora tohina" (13). Ny fizarazarana ny totozy resy ho tondraky ny fitenenana mora sy marefo dia fanohanana amin'ny fanadihadiana lalina, ny neurobiological, ary ny electrophysiological analyzes (13,54).
Ny fikarakarana ny pasipaoro dia natao tamin'ny rafitra Gemini Avoidance System (San Diego Instruments, San Diego CA) araka izay efa voalaza (50) miaraka amin'ny fanovana kely. Nandritra ny fampiofanana, dia nomena teboka 1 ho an'ny efitra lamba ny totozy alohan'ny hidirana ao amin'ny efitrano mainty. Raha vantany vao vita ny lakroa tao amin'ny efitrano mainty, dia voapoizina ny totozy roa segondra 2 seg (tsy azo ialana) (0.2 mA), ary avy eo ny minitra 1 minitra. Nomena fiara na ketamine (20 mg / kg) 1 hr taorian'ny sigara. Tara-pahatapitry ny taom-pivoriana isaky ny 24 taorian'io. Mba hanombanana ny vokatry ny ketamine amin'ny fitondran-tebiteby, dia misy karazana totozy samihafa nomena fiara na ketamine (20 mg / kg) 24 ora alohan'ny fitsapana EPM. Ny misefika dia napetraka eo afovoan-trano ambony avo loko (ny tanana tsirairay 33 cm sy ny 5 cm malalaka, miaraka amin'ny 2 manoloana ny fitaovam-piadiana mihidy miolakolaka 16.5 cm, ny labozia dia manangona 81 cm avy eo amin'ny tany) amin'ny hazavana mena ary navela hijery ny 5 min .
Statistical Analysis
Fitsaboana miverimberina sy miverimberina ANOVA dia natao ho an'ny CSDS, ICSS, ary antontan-kevitra momba ny fisorohana. Ireo ANOVA manan-danja maro dia nodinihina akaiky kokoa tamin'ny fisedrana nataon'i Bonferroni taorian'ny hoc. Ny fiantraikan'ny ketamine ao amin'ny SI dia nodinihina tamin'ny fifanandrinana teo aloha (test de Bonferroni) teo amin'ny fanaraha-maso sy ny tebiteby nandritry ny tarika fitsaboana tsirairay, mifototra amin'ny a priori Ny fiheverana fa ny fitsaboana ketamine dia hampihena ny fihetsika anjakan'ny depression amin'ny tompo resy. Ny fiantraikany amin'ny fihetsika EPM dia nodinihina tamin'ny fampiasana ny fanandraman'ny mpianatra. Ny tetikadin'ny SI sy EPM dia nalaina sary ary nohazavaina tamin'ny ratra nopotehina tamin'ny toe-pahasalamana.
VOKATRA
Ny vokatry ny faharesena ara-tsosialy teo amin'ny sehatry ny ICSS dia novaina taorian'ny fizotran'ny faharesena, ka nahafahantsika nandinika ny fiovan'ny fihetsiketsehana manerana ny CSDS manontolo (Sary 1A, B). Ny tahirin-kevitra LInt sy ShInt dia natolotra mba hanamorana ny fampitahana amin'ny lafiny hafa ny fatran'ny dipoavatra amin'ny fefy ICSS (Sary 1B, C). Ny fiantraikan'ny CSDS eo amin'ny sehatry ny ICSS dia miankina amin'ny vondrona [F (2,22) = 13.53, p<0.001] sy ny andro [F (15,330) = 2.98, p<0.001], miaraka amina vondrona marginal X andro hifaneraserana (p= 0.054). Ny CSDS dia nampitombo ny fiheverana ny fiheveran'ny ICSS (voafantina ho% baseline) ao amin'ny LInt sy ShInt nandresy ireo totozina raha oharina amin'ny fanaraha-maso tamin'ny andro faharoa faharesena (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). Ny totozy ShInt dia nanana tokonam-baravarana avo kokoa raha oharina amin'ny totozy LInt amin'ny P1 fotsiny (p<0.05) (Figure 1B). Ny ampahany kely amin'ny totozy dia marefo amin'ny vokatry ny CSDS amin'ny anhidonia ao amin'ny ICSS (tsy hita), mifanaraka amin'ny fikarohana amin'ny fitsapana hafa (13). Satria tsy misy fahasamihafana tanteraka eo amin'ny sehatr'ireo ICSS eo anelanelan'ny fifehezana ny totozy ao amin'ny LInt sy ny ShInt (antontanisa tsy naseho), dia niorina ireo angona ireo. Raha toa ka aseho ho singa tokana ho an'ny BL1-5, D1-10, ary P1-5 ho an'ny vondrona tsirairay, dia miankina amin'ny faharesena ny fiantraikan'ny CSDS ao amin'ny tokontany ICSS [F (2,22) = 9.68, p<0.01], andro [F (2,44) = 21.57, p<0.001], ary faharesena X mifanerasera andro [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Figure 1C). Ao anatin'ny fampitahana ny vondrona dia nanambara fa nitombo ny lanjan'ny ICSS tao LInt ary i ShInt nandresy ireo totozy tao amin'ny D1-10 sy P1-5 raha oharina amin'ny BL1-5 (p<0.001). Teo anelanelan'ny fampitahana ny vondrona dia nanambara fa ny tokonam-baravaran'ny ICSS dia nitombo be tamin'ny LInt ary resin'i ShInt ny totozy tamin'ny D1-10 (p<0.001), ary amin'ny totozy ShInt resy tamin'ny P1-5 (p<0.01), ampitahaina amin'ny fanaraha-maso (Figure 1C). Ny tahirin-tsavily avy amin'ny fifehezan'ny solontenan'ny solontenan'ny tsirairay sy ny resy (LInt) dia maneho ny fomba ahafahan'ny CSDS manova ny fihodinan'ny fihenan'ny ICSS amin'ny D1-10 raha oharina amin'ny BL1-5 (Figure 1D).
Satria ireo totozy izay mampiavaka ny ΔFosB any amin'ny faritra misy tahiry dia marefo amin'ny CSDS (54) sy ny toe-tsaina manenika (58), noheverinay fa ny tazomoka ΔFosB-ON, fa tsy tetikasa tsela ΔFosB-Control, dia hiantehitra amin'ny vokatry ny CSDS ao amin'ny tokonan'ny ICSS. Raha toa ka aseho ho singa tokana ho an'ny BL1-5, D1-10, ary P1-5 ho an'ny vondrona tsirairay, ny fiantraikan'ny ΔFosB loatra ny fiovan'ny CSDS amin'ny fiatrehana ny fiovaovan'ny ICSS dia miankina amin'ny fitsaboana DOX [F (1,4) = 13.25, p<0.05], andro [F (2,8) = 23.89, p<0.001], ary fitsaboana DOX fifampiraharahana X andro [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (Figure 2). Ny CSDS dia nampitombo ny fiasan'ny ICSS ao amin'ny tetikasa ΔFosB-Control amin'ny D1-10 sy P1-5 raha oharina amin'ny BL1-5 (p<0.001) ary amin'ny D1-10 sy P1-5 raha ampitahaina amin'ny totozy ΔFosB-ON (p<0.05), ny totozy ΔFosB-ON kosa dia nahatanty ny vokatry ny anhedonic an'ny CSDS. Ny fihoaram-pefy ΔFosB dia tsy nisy fiantraikany tamin'ny onja farafahakeliny, manamafy fa ny fitomboan'ny ΔFosB mihitsy dia tsy misy fiantraikany amin'ny fahatsapana ny fientanentanana LH (58).
Ny CSDS dia namoaka ny fiarovana ara-tsosialy amin'ny totozy resy nodiovina tamin'ny fiara na ketamine kely ambany (2.5 mg / kg) (t ny<0.05) fa tsy ao amin'ny totozy resy amin'ny ketamine avo (20 mg / kg) (Figure 3A); Nisy vokany lehibe teo amin'ny vondrona [F (1,60) = 15.75, p<0.001], saingy tsy misy fiantraikany lehibe amin'ny fatran'ny fatra na fatra X vondrona. Ny sombin'ireo isa SI ho an'ny totozy resy dia mampiseho fa totozy vitsivitsy voatsabo miaraka amin'ny fiara (n = 3/12) na ketamine ambany (n = 2/10) dia nampiseho faharetana, fa ny ampahany betsaka amin'ny totozy voatsabo miaraka fatra ketamine (n = 8/11) nampiseho faharetana (Figure 3A, sary kely). Tsy nisy fahasamihafana be teo amin'ny halaviran-dalana na ny velomina nandritra ny fanadinana SI (Sary 3B, C). Voasakana herinandro 1 taty aoriana ny misea mba hahafantarana raha toa ny tsindrona antidepressant toy ny ketamine avo lenta, araka ny fepetra ao amin'ny test SI. Samy naharesy ny totozy ary nahazo fahavoazana ny totozy izay nahazo ketamine (20 kg / kg) na dia nandresy tamin'ny herinandro 1 (fiara: p<0.001, ketamine: p<0.05) (Figure 3D); Nisy vokany lehibe teo amin'ny vondrona [F (1,36) = 21.10, p<0.0001], saingy tsy misy vokany lehibe ny fifangaroan'ny fatra na fatra X. Ny fitantanana tokana ketamine (20 mg / kg) 24 ora alohan'ny andro voalohany an'ny CSDS dia tsy nanamaivana ny fisorohana ny fiaraha-monina. Ny CSDS dia namorona fisorohana ara-tsosialy an'ireo totozy resy tamin'ny fiara na ketamine (20 mg / kg) (t ny<0.05) (Figure 3E); Nisy vokany lehibe teo amin'ny vondrona [F (1,21) = 1.57, p<0.001], saingy tsy misy fiantraikany lehibe amin'ny fatran'ny fatra na fatra X vondrona.
Mba hamaritana raha mety ho vokatry ny fiantraikan'io dosage io ny ketamine amin'ny CSDS, dia mety hitarika ny fihazonana fahatsiarovan-dàlana amin'ny fialana amin'ny fahazoan-dàlana amin'ny fomba fiasan'ny fiara sy ny tazo ketamine. Ny totozy rehetra dia mampiseho ny fitombon'ny latsa-panafody amin'ny andro fitsapana faharetana [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Figure 4A). Tsy nisy fiantraikany lehibe teo amin'ny fitsaboana ny fihazonana tahirin-tahotra [F (1,28) = 0.14, ns] na andro fitsaboana fitiliana X [F (1,28) = 0.24, ns]. Ao amin'ny EPM, tsy misy fahasamihafana eo amin'ny fiarakaretsaka sy ny ketamine-behivavy amin'ny taokanto misokatra (t (20) = 0.61, ns) (Figure 4B) na ny isa maromaro ny fisokafana (t (20) = 0.34, ns) (tsy misy).
Ny mice dia nahazo ketamine na fiarakodia taorian'ny fandaharana faharesena farany, ary nanohy ny fitsaboana amin'ny ICSS (D10, P1-5). Ny mari-pamantarana ICSS izay voaray nandritra ny andro fitsaboana (D1-9) dia natambatra ho an'ny vondrona tsirairay. Ireo sora-bidy teo amin'ny D10 sy P1-5 dia nodinihina mba hamaritana ny vokatry ny ketamine ara-nofo. Ny dingan'ny ketamine (20 mg / kg) izay nanenika ny fisorohana ny fiaraha-monina amin'ny tadra resy tao amin'ny fitsilovan'ny SI dia tsy nanandrana ny anhidonia tao amin'ny test ICSS (Figure 5); Nisy vokany lehibe teo amin'ny vondrona [F (1,45) = 48.65, p<0.0001], saingy tsy misy vondrona X lehibe fitsaboana X fifampikasohana andro. Ny fametrahana electrode ICSS dia tsy mitovy amin'ny sary aseho taloha (28).
IARAHA-MIDINIKA
Ny CSDS dia mamorona anhidonia ao amin'ny paradigman'ny ICSS amin'ny totozy. Raha ny tena izy, dia asehontsika fa ny CSDS dia mampihena ny fiantraikan'ny fanentanana LH, araka ny fandrefesana amin'ny fisondrotan'ny ICSS (19), miaraka amin'ny fikajiana maharitra hatramin'ny 5 andro post-CSDS. Ireo vokatra ireo dia mifanaraka tanteraka amin'ny vokatry ny fandalinana teo aloha tamin'ny voalavo (59) sy hamsters (60), izay nampiasa fomba hafa handinihana ny hamafisin'ny hery fanentanana ny atidoha. Araka ny efa nampoizina tamin'ny asa teo aloha (54), izay nampiseho fa ny totozy mavesa-danja ΔFosB dia marefo amin'ny fampandrosoana ny fisorohana ny fiarahamonina sy ny tsy fahampian-tsakafo, dia hitantsika fa ny totozy ihany koa dia nanamafy ny fiantraikan'ny fanondranana an-tsekoly anehidinan'ny CSDS amin'ny test ICSS. Ankoatr'izay dia nandinika ny toetra mampiavaka ny ketamine (antidepressant) isika ao amin'ny paradigma CSDS. Ny fitsaboana ketamine amin'ny akorany amin'ny totozy mipoitra dia nihemotra ny fialana ara-tsosialy tao amin'ny fitsapana SI. Ny vokatra tsara dia mahavariana raha mitovitovy ny vokatra toy izany dia tsy hita raha tsy aorian'ny fitsaboana mitaiza amin'ny fluoxetine na imipramine (12,16). Na dia izany aza dia tsy nisy fiantraikany teo amin'ny kôdôniniana ny ketamine tao amin'ny test de l'ICSS. Ny fikarohana nataonay dia mameno ny asa teo aloha izay mampiseho fa ny CSDS dia mamela ny tombontsoa ho an'ny valisoa voajanahary (12,13,15), ary manondro fa ny ICSS dia fomba mahomby, azo itokisana, ary azo heverina ho hita amin'ny fiantraikany ny fiantraikan'ny CSDS amin'ny vanim-potoana amin'ny totozy. Ny valiny dia mampiseho koa fa ny ketamine dia misy fiantraikany haingana amin'ny fanavakavahana haingana amin'ny sasany - fa tsy ny zava-drehetra-ny CSDS-faniratsiran'ny fitondran-tena.
Ao amin'ny paradigma CSDS, ny tebiteby dia mampiseho ny tsy fahampian'ny tombontsoa saro-bidy izay matetika no lazaina hoe anhidonia. Na izany aza, maro ireo antony manasatra ny fampiasana fitsaboana sirrose ho toy ny fepetra anhidonia. Voalohany, tsy ampy fahamendrehana izy ireo: Notaterina ny CSDS mba hampihenana (14-18), mitombo (61,62) na tsy misy vokany (63,64) amin'ny safidy sirakôla, miaraka amin'ny tsy fitoviana mitovy amin'ny fampiasana ny paradigma marefo mahazatra (65,66). Faharoa, ny fitsapa-tsakafo dia mety ho heniky ny zava-baovao avy amin'ny vahaolana sucrose, satria mety hiteraka tsy fahasalamana (67,68). Farany, tsy mazava ny lanjany amin'ny fandikan-teny, satria tsy misy fahasamihafana amin'ny vahaolana mamy eo amin'ny olona manana aretina goavam-be sy fanaraha-maso matanjaka (69,70), ary ny fahaketrahana sy ny fihenjanana malefaka dia mety hiteraka fahavoazana na harena (8,71-73). Ireo sori-dàlana ireo dia manolotra fa ny tondra-tsakafo sy ny fitsirihana amin'ny tsimok'aretina irery dia mety tsy maneho fomba fiasa mety amin'ny fanombanana ny anhidonia. Na ny fandinihan'ny ICSS aza tsy adino raha toa ka maneho fiantohana ny valisoa ireo fitsapana mifandraika amin'ny siansa ireo, dia manamarina fa tena mamokatra anhidonia ny CSDS.
Ny tombony azo avy amin'ny fanandramana ICSS dia ny famelana ny fatran'ny valisoa isan-andro, izay ahafahana mandinika mialoha ny habetsaky ny CSDS ilaina hamokarana anhidonia. Ny fitsapana miverimberina dia tsy azo atao ao amin'ny SI na ny fitsapana fialan-tsasatra, satria ny traikefa dia mety hisy fiantraikany amin'ny vokatra. Eto izahay dia manaporofo fa ny CSDS dia manomboka manatsara ny fari-pivarotana ICSS amin'ny alalan'ny faharesen'ny faharesena faharoa. Ny setroka dia nitombo nandritra ny vanim-potoan'ny CSDS ary nandritra ny herinandro iray taorian'ny fanalàm-panafahana azy, nampiseho ny anhedonia maharitra. Ireo fiakaran'ny mari-pana ireo dia mifanaraka amin'ny vokatry ny fitsaboana hafa momba ny famindra-piainana, anisan'izany ny adin-tsaina tsy dia mazava loatra (26,27), fitsaboana zava-mahadomelina (22-25), ary ireo agonista mpandray ny kappa-opioid (29,58). Na dia miadana aza ny tadin-tserasera amin'ny D1-10, ny fiakaran'ny tarehimarika nandritra ny P1-5 dia mety ho noho ny endriky ny endrika fanandramana. Amin'ny ankapobeny, ny totozy fitantanana dia naparitaka tao amin'ny D1-10, fa (tahaka ny lohahevitra rehetra) dia nitoka-monina nandritra ny P1-5. Voalamina fa ny fisoratana ara-tsosialy ho an'ny taovam-pananahana dia miteraka famantarana mifandray amin'ny anionina74).
Ny tena zava-dehibe dia asehontsika fa azo atao ny manamaivanana ny anthie ao amin'ny CSDS amin'ny test ICSS. Ireo totozy izay manandratra ny ΔFosB amin'ny neon-dronono d1 mpitsimoka (striatum)55) dia tsy dia mahatsapa loatra ny fitomboan'ny CSDS amin'ny fitomboan'ny dipoavatra ICSS. Mifanaraka amin'ireo tatitra teo aloha fa tsy dia mahatsikaritra loatra amin'ny CSDS ihany koa izy ireo-ny fanavakavahana ara-tsosialy (54) sy ny fiakaran'ny valim-bary U50488, ny agonista mpandoka kappa-opioid fantatra amin'ny famokarana dysphoria (58). Ny fahaiza-manaon'ny ΔFosB ho fanakanana ny vokatry ny asan-jaton'ny CSDS sy ny agonista KOR dia maneho ny mety ho fifandimbiasana eo amin'ny môlekiola, araka ny efa voalaza (75,76). Ny fomba fiasa iray izay ahafahan'ny ΔFosB mandany ny herin'ny tsindry dia amin'ny alalan'ny fampidirana ny GluR2 ao amin'ny nucleus accumbens (NAc), izay mampihena ny tonony glutamatergique (54). Ny tebiteby ΔFosB-Control dia mampiseho fampitomboana lehibe kokoa eo amin'ny tadin'ny ICSS raha oharina amin'ireo hita amin'ny totozy C57BL / 6J, noho ny fahasamihafana misy eo amin'ny sehatry ny mpanorina; Ny tetik'ady ΔFosB-Control koa dia mora kokoa amin'ny CSDS-ny fihazakazahana ara-tsosialy (54).
Azo atao ny miteraka ny fiantraikany mahatsiravina ataon'ny CSDS amin'ny fiakaran'ny mari-pahaizan'ny ICSS, satria mihevitra fa mety hampitombo ny fanaintainan'ny ICSS (77). Toa tsy azo inoana fa mitombo ny fisian'ny tabilao ICSS voamarika noho ny fanaintainana fotsiny, noho ny antony maromaro. Voalohany, ny fakana aina mamporisika an-tsokosoko, anisan'izany ny CSDS, matetika dia mahatonga ny analgesia hiteraka (stresses)75,78). Faharoa, ny tohatry ny ICSS dia nitombo hatrany taorian'ny famaranana ny faharesena, izay mampiseho fa ny fiantraikan'ny CSDS dia maharitra ary tsy miankina amin'ny fanaintainana mafy. Fahatelo, ny totozy "fijoroana vavolombelona" momba ny faharesena ara-tsosialy dia mampiseho fihetsikao mampiady saina na dia eo aza ny tsy fisian'ny fifandraisana ara-batana (79). Farany, ny CSDS dia tsy nahavita namorona anhedonia amin'ny totozy izay manandratra ny ΔFosB amin'ny striatum, izay ahafahany mandresy ny fihenjanana (54). Ny valiny ankehitriny dia manambara fa ny CSDS dia mamolavola ny fanovana ao anatin'ny lalan'ny valan-javaboary (12,13,15,54) izay miteraka ny endriky ny anthéonique.
Na dia mety hampihena ny vokatry ny fitondran'ny CSDS aza ny fitsaratsaram-poana, dia ilaina ny fitsaboana vonjimaika (12,16). Satria ny ketamine ety dia manana fiantraikany haingana fanodikodinan'ny olombelona (31-39), dia manombatombana isika raha toa ny fitsaboana ketamine mihatra amin'ny toetr'andro ka mamadika ny vokatry ny CSDS amin'ny totozy. Hitantsika fa ny ketamine tokana (20 mg / kg, IP) dia miteraka haingana (~ 24 ora) ho an'ny antidepressants toy ny fitsapana ao amin'ny SI taorian'ny fanandramana ny CSDS. Izany dia mifanaraka amin'ny fikarohana maro manoritsoritra ny vokatra haingana (ao anatin'ny ora maromaro) amin'ny dosage ketamine ambany amin'ny an'ny olombelona (31-39), na dia eo aza ny marary miteraka fitsaboana (32,34,38,39). Ketamine koa dia manana fiantraikany haingana toy ny fiakaran'ny biby hafa, toy ny fanandramana tondra-drano (FST) sy ny fitsapana fanavakavahana (TST) (40,41,42,43,44,48,50), fianarana tsy mahomby paradigm (45,50,51), ary ny paradigma miely manelingelina (46,47,49). Na ny CSDS na ny ketamine miavaka dia tsy voatery hisy fiantraikany amin'ny asa ataon'ny locomotor, izay tena manan-danja hamaritana ny vokatra tsy voafaritra manokana amin'ny vokatra maoderina izay afaka manatsara ny fandikana ny data. Mihevitra ny ketamine fa miteraka lozam-pifamoivoizana amin'ny fihomehezana (52,53), nanombantombana ny mety hisian'ny ketamine amin'ny fianarana sy ny fahatsiarovan-tsaina mifandray amin'ny fihenjanana. Miorina amin'ny asa teo aloha (50), hitantsika fa ny 20 mg / kg ketamine dia tsy manelingelina ny fahombiazan'ny fitsapana amin'ny fisorohana, ka manoro hevitra fa tsy vokatry ny faharetan'ny fahatsiarovan-tena ny vokatry ny zava-mahadomelina ao amin'ny fianarana. Asehontsika ihany koa fa ny fitsaboana ketamine mahery izay mampihena ny fisorohana ny fiaraha-monina dia tsy manimba ny fitondrantena ao amin'ny EPM, na dia tsy mitongilana aza ny tatitra teo aloha (42,43). Ny voka-pikarohana rehetra dia mihevitra fa ny fiantraikan'ny ketamine amin'ny test SI dia azo zaraina amin'ny fiantraikany eo amin'ny fianarana sy ny fahatsiarovana na ny fanahiana.
Tsara homarihina fa tsy nisy fiantraikany tamin'ny fisorohana ara-tsosialy ny famongorana 20 mg / kg ketamine 24 hr alohan'ny andro iray, ka nanambara fa tsy mety ny misoroka ny fampiroboroboana ny fitsaboana miverimberina, farafaharatsiny amin'ny doka tokana. Fanampin'izany, tsy niaritra ny vokatry ny ketamine ny antidepressant tao amin'ny test de l'intéressante: ny tebiteby nalefa tamin'ny herinandro 1 herinandro taty aoriana dia tsy nampiseho ny fitohizan'ny fihanaky ny fialantsiny ara-tsosialy ny CSDS. Ity fikarohana ity dia mifanaraka tanteraka amin'ny fanadihadiana momba ny fitsaboana milaza fa ny marary izay mamaly ny ketamine mahery matetika dia mahatsapa fifindrana ao anatin'ny andro maromaro (31,39,80) ary miaraka amin'ny tatitra voambolana momba ny fiantraikan'ny ketamine mahery vaika, fa tsy voasedra, toy ny ketamine ao amin'ny FST sy ny TST amin'ny totozy (41,51,81), na dia misy ihany aza ny tatitra momba ny vokatra mitohy (45,49,50,82). Ireo fahasamihafana ireo dia mety noho ny fahatapahana na ny karazana fihenjanana (ohatra ny adim-piainana ara-tsosialy amin'ny FST na TST) na ny fahasamihafana (41). Azo atao ny mikarakara ketamine miverimberina mba hiteraka fahavoazana maharitra. Vao haingana no nitatitra fa ilaina ny fitsaboana ketamine miverimberina amin'ny saka hoditra mba hamokarana fingotra maharitra maharitra ao amin'ny paradigma tsy dia mazava loatra.81). Ankoatra izany, misy porofo fa ny fitondrana ketamine dia miteraka vokatra miady amin'ny antidepressantsana amin'ny doses izay tsy mahomby tanteraka (83). Misy tatitra fa ny fampidiran-dresaka miverimberina amin'ny marary amin'ny fahaketrahana ara-pahasalamana dia mety hiteraka valim-panafoanana maharitra kokoa raha oharina amin'ny fampidirana iray (84-86). Na izany aza, ny fampiasana ketamine amin'ny fampiasana fitsaboana amin'ny ankapobeny dia voafetra ihany amin'ny alàlan'ny fanararaotam-pahefana sy ny vokatra hafa (87-89). Ny famaritana ny fiantraikan'ny ketamine eo amin'ny biby dia mety hanampy amin'ny fanatsarana ny fitsaboana amin'ny toeram-pitsaboana.
Na dia eo aza ny fiantraikany amin'ny fisorohana ara-tsosialy, dia tsy nahasakana ny vokatry ny CSDS tao amin'ny fanandramana ICSS ny ketamine mahery. Tsy nampoizina ny tatitra vao haingana fa ketamine dia mamerina ny fihenan'ny fihenan'ny siramose (45,48), ary hampitombo ny dopamine efflux ao amin'ny NAc (90), vokatra izay matetika mifandray amin'ny fihetseham-po ambony (91). Ho an'ny tsara indrindra amin'ny fahalalantsika dia tsy misy tatitra momba ny fahaiza-manaon'ny antidepressantsana hanodinana ny vokatry ny CSDS amin'ny ICSS. Isika dia tsy afaka manaisotra ny mety hisian'ny fitsaboana ketamine fa mety hamadika ny anthony amin'ny CSDS amin'ny fitsapana ICSS amin'ny fampiasana fitsaboana hafa (ohatra, dosie samihafa, fitantanana miverimberina) na trousseau souris, raha toa ka tsy mihoatra ny faritr'ity tatitra ity ny fandinihana ny isan'ny mety fanovana eo amin'ny endrika fanandramana. Na izany aza, ny fikarohana momba ny biby izay mahakasika ny fitantanana ketamine miverimberina dia mety tsy dia manan-danja loatra amin'ny fahatakarana ny antony mahatonga ny zava-mahadomelina mahomby rehefa avy mihatra amin'ny olona (31).
Ny CSDS koa dia miteraka fihetsiketsehana mitebiteby matanjaka toy ny fandrefesana fikarohana toy ny avo kokoa ny labozia na ny faritra misokatra (12,13). Na izany aza, singa iray manan-danja amin'ny paradigma CSDS dia ny manavaka ireo fepetra mitera-doza ireo toy ny famantarana maromaro toy ny fisorohana ara-tsosialy na ny tsy fahampian-tsakafo. Amin'ny ankapobeny, ny tsy fahampiana ara-tsosialy sy ny tsy fahampian-tsakafo dia tsy maintsy atao amin'ny antidepressantsa fa tsy anxiolytics (12). Ankoatr'izay, ny totozy mampiseho ny endriky ny aretina (toy izany, ireo izay tsy ampy ny fisorohana ny fiarahamonina sy ny tsy fitovizan'ny siramamy) dia mampiseho fitarainana mitovy amin'ny fitondran-tena mampihetsi-po (mitovy amin'izany)15), araka ny hita amin'ny totozy izay manandratra ΔFosB (54). Toy izany koa, asehontsika fa ny ketamine mahery (20 mg / kg) dia niantraika tamin'ny fihetsika iray mampihetsi-po (fihetsika ara-tsosialy), fa tsy ny hafa (anhedonia, ny fanahiana, ny fianarana sy ny fahatsiarovan-tena), manoro hevitra fa ireo fitondrantena ireo dia mampiavaka ireo sehatra miavaka, fitohanana ao amin'ny atidoha (92). Ny fomba amam-panaon'ny molekiola izay mahatonga ny ketamine mamokatra ireo fiantraikany toy ny fihanaky ny tsimokaretina dia tsy takatry ny saina, saingy mety mitarika fiovana amin'ny glutamate na ny fiarovana amin'ny proteinina ao anatin'ny faritra ao amin'ny atidoha, toy ny hippocampus sy ny cortex (45,46,47,50).
Fankasitrahana
Ity fikarohana ity dia novatsian'ny vola avy amin'ny National Institutes of Health (MH063266 ho WC, R01MH51399 ary P50MH096890 mankany EJN; MH090264 mankany SJR). Ny RJD dia tohanan'ny Fampianarana Grant (T32MH020017) avy amin'ny Ivon-toerana momba ny Fahasalamana.
fanamarihana ambany pejy
FANAVAOZANA FINANCIAL
Ny mpanoratra dia tsy mitatitra ny tombontsoa ara-bola ara-bola na ny fifanoherana mahaliana.
Fandraisana andraikitra an'ny mpanonta: Ity dia rakitra PDF an'ny sora-tanana tsy nekena izay nekena ho an'ny famoahana azy. Amin'ny maha-tolotra ho an'ny mpanjifantsika antsika dia omentsika ity sora-tanana vao navoaka ity. Ny sora-tanana dia handika ny fanitsiana, ny fametrahana ary ny famerenana ny porofo aterak'izany alohan'ny hamoahana azy amin'ny endriny farany. Mariho fa mandritra ny dingana famokarana dia mety hahitana diso izay mety hisy fiantraikany amin'ny votoatiny, ary ny lisansa rehetra ara-dalàna rehetra ampiharina amin'ny diary dia misy.
References