Antsoina hoe Cholecystokinin: Ny Rôles de ΔFosB (2014)

Abstract

Ny fihanaky ny neuronal marefo marefo (mPFC) dia mifandray amin'ny fahakelezan'ny fahaleovan-tena ara-tsakramenta- ary ny fitondrantena mampihetsi-po amin'ny totozy. Na izany aza, mbola tsy fantatra ny fomba fiasan'ny molekiolan'ny fototra mPFC sy ny anjara toerany. Asehontsika eto fa ny fampidirana ny fatran'ny transcription ΔFosB amin'ny mPFC, indrindra ao amin'ny faritra prelimbic (PrL), dia mandresy ny fahatsapana ho manelingelina. Ny fampidirana ΔFosB tao PrL dia nifototra tamin'ny totozy azo tsapain-tanana taorian'ny adin-tsakafo henjana ara-tsosialy, ary ny fikajiana ny ΔFosB tao amin'io faritra io, fa tsy tao amin'ny faritra manodidina ny infralimbic (IL). Ny ΔFosB dia nanamboatra ireo vokatra ireo tamin'ny alalan'ny fampidirana ny mpikirakira cholecystokinin (CCK) -B: Ny CCKB blockade ao amin'ny mPFC dia miteraka fahantrana ara-piterahana, raha toa kosa ny fampiharana CCK ao amin'ny mPFC dia manimba ny fiantraikany ara-tsosialy eo amin'ny sehatra anxiogenic sy depressant. Efa hitanay fa ny fanentanana optogenetic ny neurons mPFC amin'ny totozy azo tsapain-tanana dia mamerina ny tsy fitovian-toetran'ny fitondran-tena maromaro hita aorian'ilay adim-pandrosoana ara-tsosialy. Noho izany dia noheverinay fa ny fanentanana an-tsokosoko avy amin'ny taratra karazana dia mety hanavotra ny vokatry ny CCK amin'ny mPFC. Taorian'ny fampidirana CCK tao amin'ny mPFC, dia nanentana ny tetik'asa mPFC ho an'ny amygdala basolateral na nucleus accumbens izahay, nanangana rafitra roa tsy voatanisa ao anatin'ny fitsipi-pifehezana. Ny fihanaky ny projections corticoamygdala dia nanakana ny fiantraikan'ny CCK, na dia tsy misy fiantraikany amin'ny soritr'aretina sosialy hafa aza. Mifanohitra amin'izany, ny fanentanana ny projet de corticoaccumbens dia namerina ny fanesorana ny fiarovana ara-tsosialy CCK sy ny tsy fahampian-tsakafo fa tsy ny anxiogenic. Ireo vokatra ireo dia mampiseho fa ny tsy fitoviana amin'ny fitondran-tena ara-tsosialy vokatry ny fitondran-tena dia afindra amin'ny ampahany amin'ny molekiola ao amin'ny mPFC misy ny ΔFosB sy CCK amin'ny alàlan'ny cortical projections ho an'ny vondron'olona samihafas.

Keywords: Ankamantatra, amygdala, ahiahy, CCK, depression, mPFC

Fampidirana

Maro ny faritra atsy anatomika mifandray amin'ny anatomika sy mifandray amin'ny sehatra, anisan'izany ny cortex mPFC, hippocampus, amygdala, ary ny nucleus accumbens (NAc), dia tafiditra amin'ny fampitomboana ny soritr'aretina sy ny fanahiana (; ; ; ; , ; ; ). Ohatra, ny tsy fisian'ny tsikera momba ny amygdala amin'ny amygdala dia mifandraika amin'ny fihetseham-po sy ny fiverenana amin'ny tsy fahampian-tsasatra amin'ny fomba mahazatra raha ny fitsaboana mahomby. Ny fiantraikan'ny antidepressant ny atidoha atidoha ho an'ny fantsom-panafody, ny faritra mPFC, dia mifandraika amin'ny famerenana ny asan'ny cortical sy subcortical ho an'ny ambaratonga normal (; ). Toy izany koa, ny fanentanana atidoha lalina ao amin'ny NAc dia antidepressantant sy anxiolytic ary mifandray amin'ny fanovozan-drafitra miovaova ao NAc, amygdala, ary mPFC (; ; ). Ireo tahirin-kevitra ireo dia manohana ny faharetan'ny tambajotram-pahitalavitra momba ny aretim-pisefoana izay ahitana fitsaboana antidepressant, na inona na inona fomba fiasa, hampihetsi-po ny asan'ny cortical and overactive subcortical (; ; ; ; ; ).

Ny modelim-biby misy ny aretina mitaiza amin'ny aretina ara-batana na ara-tsaina dia manimba ny rafitra sy ny asan'ny neurons amin'ny mPFC (), amygdala (), hippocampus (), ary NAc (; ). Ny adin-tsaina mahatsiravina ara-tsôsialy, ny modelim-pahaizana diso momba ny fahaketrahana (), dia mampihena ny asan'ny neuronalin'ny mPFC noho ny fivoahana amin'ny fitenenan-tsika ny Zif268 sy c-Fos (; ). Ankoatra izany, ny fanentanana mibaribary ny mPFC dia mamerina ireo tsy fahampiana ireo ary miteraka vokatra avy amin'ny antidepressantsa toy izany (), manamafy ny maha-zava-dehibe ny mPFC amin'ny tranga mifandraika amin'ny toe-javatra. TIzy no manindrona ny mPFC, toy ny amin'ny primates, dia mifehy ny fihetseham-po ara-pihetseham-po amin'ny ampahany amin'ny projections amin'ny amymdala basolateral (BLA) sy NAc (; ; ). Na izany aza, mbola tsy fantatra ny fomba fiasan'ny molekiola izay mandresy lahatra an'io andraikitry ny mPFC io.

Ny fandinihana amin'izao fotoana izao dia nifantoka tamin'ny ΔFosB, izay trangan-javatra mibaribary azo itokisana izay vokatry ny faharesena ara-tsosialy manerantany amin'ny NAc, izay manohitra ny ahiahin'ny fihenjanana (). Nanao fampisehoana an-tsarimihetsika ny fampidiran-dra ΔFosB taorian'ny fihenjan-kery mahatsiravina ary nahita, mitovy amin'ny fianarana aloha (; ; ), fampidirana mafy amin'ny mPFC. Nahagaga fa hitantsika fa ny fampidiran-drà ΔFosB ao amin'ny mPFC dia mampirisika ny fahatsapana fihenjanana. Fantatray fa ny receptor cholecystokinin (CCK) -B no lasibatry ny molekiolan'ny ΔFosB amin'ny mPFC, izay ny CCRergic neurotransmission dia tafiditra amin'ny vokatra anxiogenic sy depressogenic ny tsindry sosialy (, ). Nahita izahay fa ny CCK dia samy ilaina sy ampy ho an'ny tebiteby ara-tsakramenta sy ny fahaketraky ny depression. Ankoatr'izay, amin'ny fampiasana fomba fijery optogenetic, dia asehontsika ny hetsika manokana ataon'ny CCK ao amin'ny subcircuits mPFC: CCK ao amin'ny mPFC-BLA dia manelanelana ny soritr'aretina, fa ny CCK ao amin'ny mPFC-NAc projections dia mandany ny soritr'aretin'ny fahaketrahana.

Fitaovana sy fomba fiasa

Experiment 1: Fampahalalana momba ny atidoha amin'ny alàlan'ny ΔFosB amin'ny alàlan'ny fanerena faharesena ara-tsosialy.

Ny totozy lahy valo lahy nandritra ny valo herinandro C57BL / 6J dia nianjera tamin'ny adin'ny faharesena ara-tsosialy nandritra ny andro vitsivitsy 10 araka ny voalaza teo aloha (; ; ) (jereo table 1; Aviavy. 1A). Raha fintinina, ny totozy tsirairay dia navotsotra tamin'ny CD1 tsy mahazatra, malefaka malefaka misimisy ho an'ny 5 min isan'andro. Taorian'ny fifampiresahana mivantana tamin'ny mpanafika CD1 (5 min), dia napetraka tao amin'ny efitrano iray teo akaikin'ilay tranom-bato mitovy amin'ny 24 h manaraka ny biby ary tsy mifandray ara-batana. Ny biby fanaraha-maso dia niorina tamin'ny tranokala mitovy, nefa misy mpikambana ao aminy. Ny fanandramana fifanakalozana ara-tsosialy dia natao 24 h taorian'ny andro farany naharesy. Ny fialana ara-tsosialy amin'ny tazomoka malefaka CD1 dia nohazavaina araky ny famoahana azy. Ny fotoana nolaniana tao amin'ny "fifandraisana interaction" (ny lalana iray 8-cm lehibe manodidina ny tranom-biby) dia nodorana. Ny fizarazarana ny totozy resy mba hiditra amin'ny faritra azo ekena sy hentitra dia notanterahina araka izay voalaza teo aloha (; ). Satria ny ankamaroan'ny totozy mifehy dia mandany fotoana bebe kokoa amin'ny fifaneraserana amin'ny tanjona ara-tsosialy fa tsy amin'ny fefy kendrena tsy misy dikany, ny tahan'ny fifanakalozana 100 (fotoana mitovy amin'ny faritra ifaneraserana eo anatrehan'ny tsy fisian'ny kendrena ara-tsosialy) dia ampiasaina ho fahatapahana: ny totozy misy isa <100 dia antsoina hoe "mora tohina", ary ireo izay manana isa ≥100 ho "mahazaka". Ny fanadihadiana momba ny fitondran-tena, ny biokimika ary ny electrophysiological be dia be dia be manohana ny maha-zava-dehibe an'io subpopulation mora tohina sy mahazaka (; ; ).

Table 1.  

Ny isa miditra (± SEM) an'ny nuclei FosB-immunoreactive per mm2 ao amin'ny atidoha mifehy, ny tebiteby, ary ny teboka marefo 24 h aorian'ny adihevitra mipoitra (10 d) ny fahavoazana ara-tsosialy ara-tsosialy
Figure 1.  

Ny fampidirana ΔFosB amin'ny mPFC dia mampirisika ny fahatsapana ho manelingelina. A, Sary momba ny immunochistochemistry ΔFosB ao amin'ny mPFC 24 h aorian'ny farany amin'ireo andian-tsarety 10. B, Ny fampidirana ny ΔFosB dia tsy miseho ao amin'ny GABAergic ...

Vantany taorian'ny fitsapana ara-tsosialy, ny totozy dia nopotehina sy novolena tao amin'ny 4% paraformaldehyde / PBS. Ny cellule dia mifantoka amin'ny ΔFosB+ Ny neurons tao NAc dia natao araka ny voalaza teo aloha (). Ny atidoha dia nopihina tamin'ny sifotra 30% sucrose sy ny coronal (30 μm) dia nopetahana tamin'ny mikrotome main'ny hafanana ary natao ho an'ny immunohistochemistry. Ny sahan-drivotra malalaka dia nialoha ny fampidirana amina buffer iray fanakanana XnUMX% Triton sy 0.3% normal soda goat. Ny ΔFosB dia nohadihadiana tamin'ny fampiasana antikônaly polyclonal ny ampahan'ny N-terminal amin'ny proteinina (3 / 1 Santa Cruz Biotechnology, cataloga # sc-1000) ao anatin'io buffer io ihany, avy eo novolavolaina amin'ny osy biotinylated anti-babbit IgG ary avidin-biotine peroxidase complex metatra amin'ny DAB ho toy ny substrate (Vector Laboratories). Ny fotoana fampidirana diaminobenzidine dia notanana tsy tapaka ny fepetra rehetra (48 s). Narehitra, nampidinina ary nopotehina ny tsimokaretina. Ny sela ΔFosB-immunopositive dia naneho ny fikorotanana matevina eo amin'ny sehatra ary voamariky ny jamba mpijery amin'ny toe-pahasalamana amin'ny fampiasana mikrosopika (100 X). Ireto misy fizarana telo ao amin'ny atidoha izay mifamatotra amin'ny faritra tsirairay ao amin'ny atidoha dia nofantenana isaky ny totozy ho an'ny fandalinana Ny fanavahana anatomika ny faritra tsirairay ao amin'ny atidoha dia natao tamin'ny fampitahana ny fizarana amin'ny atlasan'ny atidoha ao amin'ny atidoha. Ny toe-piainana momba ny immunochistochemistry dia natao hampitomboana ny tahan'ny anton-javatra ho faran'izay kely ahafahana mamantatra ny fatran'ny ΔFosB-positive sela. Ny sanda midika dia novaina ho an'ny biby tsirairay ary heverina ho fanandramana manokana ho an'ny fandalinana statistika. Na dia fantatry ny antibody aza ny ΔFosB sy ny FosB feno manontolo, dia fantatsika amin'ny fiverimberenan'ny tandrefana fa ny ΔFosB ihany no azo tsaboina amin'ny fepetra nodinihina (; ).

Fanandramana 2: famantarana ny tsindrin-tsakafo sosialy ΔFosB ao amin'ny mPFC.

Ho fandinihana ny fanehoana ny ΔFosB amin'ny neon-nify GABAergic, dia nampiasa tebiteby avy amin'ny môtô GAD2-tdTomato isika izay niharan'ny fiakaran'ny faharesena ara-tsôsialy sy nalaina ho an'ny ΔFosB araka ny voalaza etsy ambony (jereo Aviavy. 1B). Ny totozona dia novolavola tamin'ny fanatsarana ny tifitra knockin GAD2-Cre (Gad2tm2 (cre) Zjh / J; tahiry JAX 010802) () miaraka amin'ny B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm9 (CAG-tdTomato) Hze / J; JAX ny laharana 007908) izay mitondra ny tdTomato (RFP variant) mifehy ny setroka.

Experiment 3: vokatry ny fihinan'ny ΔFosB ao amin'ny prelimbic (PrL) sy ny infralimbic (IL) cortex.

Ny fandidiana stereotaxic dia natao tamin'ny totozy lahy lahy (herinandro 8) mba hampidirana HSV-ΔFosB-GFP na HSV-GFP any amin'ny faritra PrL na IL an'ny mPFC. Matetika ny totozy ampiasaina amin'ny ketamine (10 mg / kg) sy ny xylazine (1 mg / kg), ary ny fampiasana karazana stereotaxic dia nampiasaina ho an'ny viriosy PrL: 1.8 mm (aloha / aorianaior), 0.65 mm (lateral ), -2.2 mm (dorsal / ventral); ary ho an'ny IL: 1.9 mm (aloha / aorianaior), 0.75 mm (lateral), -2.8 mm (dorsal / ventral) eo amin'ny zoro 10 ° avy amin'ny midina (relative to bregma). Ny totalin'ny 0.5 μl amin'ny viriosy voadio dia natolotra tamin'ny fomba ofisialy nandritra ny vanim-potoana 5 (0.1 μl / min) arahin'ny 5 minan'ny fitsaharana. Ireo tranonkala fitsaboana virjiny dia voamarina amin'ny fampiasana fomba amantarana tantara (jereo Aviavy. 1C). Na dia tsy azo atao aza ny mifantoka amin'ny PrL mifanohitra amin'ny totozy amin'ny totozy mifanaraka amin'ny marina, ny angon-drakitra Figure 1C dia maneho fa tena azo atao ny mifantoka amin'ny faritra iray na ny iray hafa. Raha ny marina, ny fiantraikan'ny fitondran-tena azo avy amin'ny fikendrena ny faritra roa (jereo ny vokatra) dia manamafy ity fomba ity. Ny ampahany voalohany amin'ny totozy dia nampiasaina manokana tao anatin'ny fanandramana ara-tsosialy ara-tsosialy (jereo Aviavy. 1D). Telo andro taorian'ny nandidiana azy, dia notafihin'ny totozy roa ny roa tonta tamin'io andro io ary nodinihina tamin'ny fifandraisana sosialy 24 h tatỳ aoriana. Ity fepetra faharesena faratampony ity dia efa nomena valiny omaly mba hampisehoana ireo fenotipo-panafahana azo tsapain-tànana manaraka ny fanodikodinan'ny jenetik (; ).

Ny ampahany faharoa amin'ny totozy dia ampiasaina mba hitsapana ny fihetsika mampihetsi-po lalina sy mampihorohoro (jereo Aviavy. 1E-J). Andro iray taorian'ilay fandidiana dia navotsotra ny totozy valopy 1% (w / v). Ny ampitson'io, ny totozy dia afaka misafidy eo amin'ny tavoahangin-drano sy tavoahangy 1% sucrose, miova isan'andro. Ny vaksiny ho an'ny 24 h isaky ny andro fahadimy sy fahadimy taorian'ny fandidiana ary nohazavaina ho isan-jaton'ny habetsahan'ny ranom-bary. Ny misea dia notsapaina tany an-kianja (andro 3), nasandratra kokoa ny labiera (andro 4), fifandraisana ara-tsosialy (andro 5 maraina), ary noterena hilomano (andro 5 tolakandro) fitsapana mifototra amin'ny protocols nivoaka (). Hitantsika fa, amin'ny alalan'ity filaharan'ny fitsapana ity, ny vokatry ny fitsapana manaraka dia tsy misy fiantraikany eo amin'ny teo aloha (). Ny asan'ny totozy amin'ny sehatra misokatra dia voarakitra ho an'ny 5 min amin'ny fampiasana rafi-dahatsary (Ethovision) amin'ny alàlan'ny hazavana mena. Ny labiera avo lenta kokoa dia ahitana lalam-pifamoivoizana roa nifanandrify teo amin'ny tany 60 cm teo ambonin'ny tany ary nizara roa am-paosiny roa sy roa voasikotra. Ny moka tsirairay dia napetraka tsirairay teo afovoan'ny labiera ary namela malalaka ny tanana tsirairay nandritra ny fe-potoana 5 min. Ao amin'ny fanandramana misokatra ho an'ny misokatra sy avo lenta kokoa, ny fotoana laniana ao amin'ny foibe midadasika sy malalaka, dia nampiasaina ho valin'ny fanodikodinam-peo mifandraika amin'ny angovo. Indray andro dia noterena ny fialana sasatra natao nandritra ny fe-potoana 5 min. Nihalalina ny fotoana fitrandrahana nandritra ny fanandramana milomano voatery dia nofaritana ho fihetsika maneho fihetsika maneho fihetsika. Ity fitsapana andro 1 ity dia nampiasaina betsaka tamin'ny totozy ary nanamarina ho toy ny lanjan'ny fahamarinam-pitenenana, amin'ny alalan'ireo fanafody antidepressant izay mampihena ny fotoana hitrandrahana.

Farany, nisy vondrona teboka miisa iray nampidirina tao amin'ny HSV-ΔFosB ary nisedra ny fifandraisana ara-tsosialy taorian'ny faharesena faratampony (jereo Aviavy. 1K).

Ireo mpitsabo HSV dia nahazo tamin'ny Rachael Neve (Massachusetts Institute of Technology). Ireo jeno mahaliana (ΔFosB sy GFP) dia eo ambanin'ny mpandrindra CMV. Ireo vatsera ireo dia nekena tanteraka tamin'ny famoahana alohan'ny talata (ohatra, ).

Experiment 4: vokatry ny adin-tsakafo ara-tsôsialy eo amin'ny CCPB mpikirakira ny mPFC.

Tamin'ny 24 h taorian'ny fitsapana ara-tsosialy, dia nesorina haingana ny atidoha ary notapatapahina haingana, ary nipoitra haingana ny mPFC ary nafatratra tamin'ny ranomandry maina (jereo Aviavy. 2A,B). Ny fisoratana RNA, qPCR, ary ny fanadihadiana dia natao araka ny voalaza teo aloha (; ). Ny RNA dia nitoka-monina tamin'ny fantsona TriZol (Invitrogen) ary nodiovina tamin'ny kitapo RNAeasy madinika avy ao QIAGEN. Ireo samihafa RNA rehetra dia tapa-kevitra ny hanana 260 / 280 sy 260 / 230 values ​​≥1.8. Natao tamin'ny alalan'ny iScript (Bio-Rad) ny fandikana transverse. QPCR nampiasaina tamin'ny SYBR Green (Quanta) dia natao tamin'ny rafitra System Applied Biosystems 7900HT RT PCR miaraka amin'ireto paramèty manaraka ireto: 2 min amin'ny 95 ° C; 40 ° C ho an'ny 95 ° C ho an'ny 15 s, 59 ° C ho an'ny 30 s, ary 72 ° C ho an'ny 33 s; ary manome ny mari-panafana amin'ny 95 ° C mba hamoronana endriky ny disadisa amin'ny fanamafisana ny vokatra PCR tokana. Nanazava ny data ny fampitahana Ct Ny soatoavin'ny toetry ny fitsaboana (misefosefo na marefo vs misea control, na HSV-ΔFosB vs HSV-GFP) amin'ny ΔΔCt fomba (). Ireo primer qPCR dia toy izao manaraka izao: ΔFosB, manandrana, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT ary mivadika, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG; CCKB, mandroso, ACCCTTTATGCGGTGATCTTTC ary mivadika, ATGAGCACGTTTCCGCCAA; CCK, mandroso, AGCGCGATACATCCAGCAG ary mivadika, ACGATGGGTATTCGTAGTCCTC; GAPDH, mandroso, AGGTCGGTGTGAACGGATTTG ary mivadika, TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA.

Figure 2.  

Ny fanakanana ny mpikirakira CCKB dia manana fahamendrehana, toy ny vokatra fanoherana. A, Ny faharesena ara-tsosialy dia mampihena ny level of receptor CCKB ao amin'ny mPFC amin'ny totozy marefo (n = 8-10). *p <0.05, raha oharina amin'ny fifehezana (ANOVA amin'ny lafiny iray). **p <0.05 ...
Experiment 5: vokatry ny ΔFosB amin'ny mpikirakira CCKB sy ny cFos.

Ny misea dia nampiditra intra-PrL tamin'ny HSV-ΔFosB. Tao amin'ny 72 h aorian'ny fandidiana, teo amin'ny tampon'ny viretin'ny viriosy, ny tranokala dia nipoitra teo ambanin'ny mikraoskaopy (mg) Aviavy. 2C). Ny fisoratana anarana RNA, qPCR, ary ny fanadihadiana dia natao araka ny voalaza etsy ambony. Ny primer qPCR dia toy izao manaraka izao: c-fos, fandefasana, AATCCGAAGGGAACGGAATAAGA ary mivadika, TGCAACGCAGACTTCTCATCT.

Experiment 6: fiantraikan'ny ΔFosB blockade amin'ny fiatrehana ny voan'ny tsindry CCKB sy ny faharetana.

Ny totozy matromatika dia nampidirina miaraka amin'ny HSV-GFP na HSV-ΔJunD any PrL (jereo Aviavy. 2D-F). Ny ΔJunD dia fiaramanidin'ny N-terminal truncated an'ny JunD izay miasa ho mpanohitra-negatif mpanohitra an'ny ΔFosB. Ny miseo dia nianjera indroa isan'andro noho ny 5 e. Ity protocole misedra fanaparitahana ara-tsosialy ity, izay fohy mifandraika amin'ny vanim-potoana avo indrindra amin'ny HSV, dia nampiasaina teo aloha ary aseho amin'ny famporisihana ny ambaratonga avo indrindra amin'ny fisorohana ny fiarahamonina (). Tamin'ny 24 ora taorian'ny fizarana adin-tsaina farany dia notapahina tsy nisy fanatoranana ny totozy mba hisorohana ny vokatry ny fanatoranana amin'ny haavon'ny proteinina neuronal. Ny tavy voan'ny aretina dia nesorina tao amin'ny mpanakanana protease (Roche) sy phosphatase (Sigma-Aldrich) PBS izay nampiasa lozatra 15 refy ary nopetahany ranomandry maina. Ny santionany dia homogénie-n'ny sonication maivana amin'ny buffer RIPA novaina: 10 mm Tris base, 150 mm sodium klorida, 1 mm EDTA, 0.1% SDS, 1% Triton X-100, 1% sodium deoxycholate, pH 7.4, ary ny protease sy ny phosphatase inhibitors etsy ambony. Taorian'ny fampidirana ny buffer an'i Laemmli, ny proteinina dia nosarahina tamin'ny gels gradient polyacrylamaide 4-15% (Criterion System; Bio-Rad), ary ny blotting tandrefana dia natao tamin'ny alàlan'ny rafitra Odyssey (Li-Cor) araka ny protokoloky ny mpanamboatra. Ny membranes dia notetezina tamin'ny antibody receptor CCKB (1/1000, Acris, katalaogika # AP01421PU-N). Vondron-totozy iray hafa no nampidirina tamin'ny AAV-ΔJunD na AAV-GFP tao amin'ny PrL ary avy eo, 5 herinandro taorian'ny fandidiana mba hamelana ny transgene expression farany, ny totozy dia natolotra tao amin'ny protokolon'ny faharesena ambany vava. Notsapaina tamin'ny fifandraisana ara-tsosialy izy ireo 24 ora taorian'ny faharesena farany.

Experiment 7: Ny vokatry ny intra-mPFC CI-988, mpanohitra CCKB, noho ny fihenjanana ara-tsosialy-ny fanavakavahana ara-tsosialy sy ny anthiônia.

Ny kanelina bilitera (1.0 mm kanelina mankany amin'ny lava cannula, 1.8 mm aloha, injector -2.2 mm dorsal / ventral) mikendry ny mPFC dia napetraka amin'ny tazo mora azo (jereo Aviavy. 2G,H). Herinandro taorian'ny fandidiana, ny 10 ng of CI-988 dia nampidirina mivantana tao amin'ny mPFC, nikendrena voalohany indrindra ny PrL. Ireo misea dia nosedraina avy eo noho ny fihetsika mifandray amin'ny fiaraha-monina. Ny mari-pamantarana sukrose dia nozaraina ho an'ny sisa 24 h. Ny CI-988 (Tocris Bioscience) dia nararaka tao anaty saline, aliquoted, ary nafatratra. Ny fanesorana farany dia nomanina tamin'ny andron'ny fanandramana. Ny fanandramana fanampiny dia natao tamin'ny tazo azo tsapain-tanana amin'ny CI-988 izay mitantana intraperitoneally (2 mg / kg) 30 minitra alohan'ny fanandramana fifanakalozana ara-tsosialy.

Fanandramana 8: vokatry ny agonista CCKB momba ny fahatsapana ny adin-tsaina ara-tsosialy sy ny famerenana amin'ny alàlan'ny optogenetic fanentanana ny mPFC projections amin'ny BLA na NAc.

Ny AAV-CaMKII-ChR2-EYFP na ny AAV-CaMKII-EYFP dia nampidirina tao amin'ny mPFC havanana, indray mipoitra voalohany amin'ny PrL (jereo Aviavy. 3A-G). Dimy herinandro taty aoriana, ny fibre optique dia napetraka eo amin'ny ankavanana NAc (1.4 anterior / posterior, 2.6 lateral, -4.7 dorsal / ventral amin'ny angona 25 ° avy amin'ny midina) na BLA (-1.6 aloha / aorianaior, 3.1 lateral, -4.7 dorsal Zavatra tsy ampy / fanononana X-SAMPA tsy ampy, tsy nisy teny manokana voalaza Nandritra ny dingan'ny fandidiana dia nanamboarana cannula mitambatra ny mPFC (jereo eto ambony). Ny cannulae sy ny fibre dia voaro amin'ny karandoha misy simenitra. Afaka nanome herinandro ny herinandro 1 mba ho sitrana talohan'ny fanombohan'ny fanandramana fitondrantena. Ny miseo dia noterena ny faharesena faratampony, avy eo dia nanandrana ny 24 h taty aoriana noho ny fifandraisana ara-tsosialy, ary avy eo nohatsaraina avy hatrany ny labiera ary ny safidin'ny sucrose ho an'ny sisa 24 h. Ao amin'ny 30 minitra talohan'ny fanandramana fifanakalozan-kevitra ara-tsosialy, ny antsasak'ireo totoina dia nampidirina miaraka amin'ny CCK-8 (10 ng) ho an'ny mPFC ary ny antsasany dia nahazo fiara (saline). Ny misea dia voazaha tsiroaroa (fiara iray- ary CCK-8-fitsaboana, miaraka amin'ny AAV-GFP na AAV-ChR2). CCK-8 (Sigma) dia rava ao anaty saline, aliquoted, ary mangatsiaka. Ny fanesorana farany dia nomanina ny andro fanandramana.

Figure 3.  

Ny CCK-8-induced susceptibility ny tsindrona dia miankina amin'ny projections voatokana manokana. A, Tamin'ny 24 h taorian'ny faharesena ara-tsosialy sy ny 30 minitra taorian'ny fampidirana ny CCK-8, ny lasan'ny MPFC dia nanintona laser nandritra ny fitsapana ho an'ny fifandraisana ara-tsosialy. CCK-8 fampidirana ...

Ny fanentanana optika dia natao araka ny famoahana (). Ny lasibatra optika (Thor Laboratories) dia napetraka tamin'ny alalan'ny periferika FC / PC ho an'ny diarin'ny lasopy 473 nm (Crystal Lasers, BCL-473-050-M). Ny solosaina (Agilent, #33220A) dia nampiasaina mba hamoronana loko manga manga. Nandritra ny fanentanana rehetra, ny 40 ms dia nipoitra tamin'ny 100 Hz (9.9 ms ny halavam-pandrefesana) ny lamosina manga mavomavo dia navela ny 3 s ho any amin'ny faritra terminal ao BLA na NAc mandritra ny fotoana maharitra ny fanandramana fifanakalozana ara-tsosialy, mba haka tahaka ny karazana karazana kortika asa. Ny haavon'ny hazavana fibre optique dia nohamarinina alohan'ny fampiasana tsirairay, tamin'ny fampiasana sensor kely (Thor Laboratories, S130A), ary ny hamafin'ny hazavana dia ny ~15 mW. Ity protocola fanentanana ity, izay nanamarina ny electrophysiologically taloha (), dia tsy nahasosotra ny fanandramana mifototra amin'ny fijerena ny fitondran-tena ary ny tsy fisian'ny c-Fos maneho ivelany ivelan'ny faritra mitaiza be loatra ().

Experiment 9: Ny vokatry ny agonist CCKB amin'ny asan'ny neuronal mPFC araka ny refin'ny c-Fos mRNA.

Ny kanelina bilatera dia napetraka amin'ny totozy adult mikendry ny mPFC (jereo Aviavy. 3H). Taorian'ny herinandro dia navotsotra ny totozy ny totozy ary nampidirina tamin'ny CCK-8 24 h taty aoriana. Nosamborina ny 30 minitra taorinan'ny fampidirana fanafody, ary nomanina ho an'ny famakafakana mRNA araka izay voalaza etsy ambony ny mPFC.

Fonenan'ny biby.

Lehilahy valo lahy valo lahy C57BL / 6J valo herinandro (The Laboratory Jackson) no nampiasaina. Ny totozy rehetra dia natokana ho an'ny toerana natokana ho an'ny biby nandritra ny herinandro 1 alohan'ny fanandramana fanandramana ary najanona tao amin'ny 23 ° C-25 ° C tamin'ny hazavana XTC / h (ny hazavana ao amin'ny 12: 7 AM) miaraka amin'ny 00 AM ad libitum fidirana amin'ny sakafo sy rano. Ny fanandramana dia natao araka ny tari-dalan'ny fikambanana momba ny neuroscience sy ny Komitim-piofanana momba ny fikarakarana biby sy ny fampiasana biby ao amin'ny Sekoly momba ny fitsaboana Icahn ao amin'ny Tendrombohitra Sinay.

Statistical analyzes.

Ny isehoan'ny data dia aseho amin'ny hoe ± SEM (solon'ireo marika diso). Ny ADN tokana dia nampiasaina mba hampitovy ny fomba amam-panaovan'ny tsefatsefany, ny tebiteby, ary ny teboka marefo amin'ny fikarohana immunohistochemical, biochemical, ary ny fitondran-tena. Ny ADN tokana dia nampiasaina mba hampitovy ny fomba fiasan'ny GFP-contrôles sy ny oversexpression ΔFosB ao PrL na IL eo amin'ny sehatra misokatra, avo lenta mihoatra ny labiera, voina hitifirana, ary fitsapana fialana sira. Ny ADN anankiroa dia nampiasaina mba hampitovy ny fomba fiasan'ny GFP-contrôles, ΔFosB-PrL, ary ΔFosB-IL amin'ny fitsapana sosialisma sosialy. Ny ADN anankiroa dia nampiasaina mba hampitaha ny vokatry ny CCK-8 amin'ny na tsy misy fanentanana optogenetic amin'ny fanandramana rehetra amin'ny fitondrantena, ary koa ny fiantraikan'ny ΔFosB ny fanarenana na ny fiasan'ny CI-988 amin'ny fisorohana ara-tsosialy. Raha mety, post hoc Ny fanadihadiana dia natao tamin'ny fampiasana Bonferroni post hoc fitsapana. mpianatra t Ny fitsapana dia nampiasaina mba hampitaha ny fitaovana ampiasaina amin'ny fiantraikan'ny CI-988 fampidiran-tsigara amin'ny safidin'ny sucrose sy ny fanandramana tondra-drano, ary ny CCK-8 amin'ny c-Fos mRNA. Ny fahasamihafana eo amin'ny fepetra fanandramana dia heverina ho antotan-danja eo amin'ny statistika rehefa p ≤ 0.05.

Results

Famaritana amin'ny atidoha amin'ny alàlan'ny ΔFosB amin'ny alàlan'ny fanerena faharesena ara-tsosialy

Nanadihady voalohany ny δFosB ny induction avy amin'ny immunohistochemistry amin'ny fifehezana, tebiteby, ary teboka marefo, taorian'ny fitsangatsanganana nandritra ny fotoana maharitra (10 d) tamin'ny fiatrehana ny fiarovana ara-tsosialy, miaraka amin'ny fifantohana amin'ny faritra forbrain sy midbrain izay tafiditra ao anatin'ny valin-dresaka. Ny biby dia nodinihina ny 24 h aorian'ny fizarana faharesena farany. Ny fihenjanana ara-tsosialy mahatsiravina dia manosika ny ΔFosB any amin'ny faritra maro ao amin'ny atidoha izay misy tsipiriany miavaka eo amin'ny totozy marefo sy mora azo. Araka ny aseho ao table 1 ary Figure 1A, IL, BLA, gyrus of hippocampus, dorsal striatum, and core of the nc showed active activation in tissue leaks; Ny vokatra azo avy amin'ny NAc dia mifanaraka amin'ny voka-pikarohana nivoaka (). Raha mifanohitra tanteraka amin'izany, ny totozy mampihetsi-po dia mampiseho ny fampidiran-dàlana lehibe kokoa ao PrL, ny hevi-pitenenana ety sy ny zandarimaria stria terminalis. Maro ny atidoha no mampiseho ny fampidiran-drivotra ΔFosB izay azo ampiasaina amin'ny totozy azo tsapain-tanana sy marefo; Anisan'izany ny cortex orbitofronta (OFC, faritra hafa an'ny PFC), ny kôlônika NAc, ny dorsal raphé, ary ny mainty periaqueducal (PAG).

Mba hamantarana ny fehezanteny nerônal mampiseho ny fampidirana ΔFosB any amin'ny faritra voakasika, ny totozin'ny GAD2-tdTomato dia niharan'ny fanenjehana ara-tsosialy matihanina. Ny tsy fahombiazan'ny ΔFosB amin'ny tazo azo tsapaina dia tsy hita ao amin'ny neurons GABAergic (Aviavy. 1B), izay manamafy ny fikarohana vao haingana momba ny fampidirana manokana ny ΔFosB amin'ny neurons piramidaly koriques taorian'ny endrika hafa fihenjanana (). Ny tebiteby amin'ny tebiteby, Ny habetsahan'ny ΔFosB ao amin'ny atidoha dia mitovy amin'ny voalazan'ny fandalinana teo aloha (, ) miaraka amin'ny taham-pahaizana ambony kokoa ao amin'ny NAc sy ny dorsal striatum raha ampitahaina amin'ny faritra hafa rehetra, miaraka amin'ny fivoahana tokana ho an'ny gyrus, izay mampiseho ny haavony mitovy amin'ny any amin'ny faritra misy haintany (table 1).

Ny ΔFosB amin'ny mPFC dia mampiroborobo ny ahiahin'ny fihenjanana

Mba hanatrarana ireo fikarohana ireo dia nifantoka tamin'ny PrL izahay satria efa nasehonay taloha fa ny fampielezan-kevitra optogenetic ity faritra ity dia nampihatra ny fiantraikan'ny antidepressant tao amin'ny paradigma ara-tsosialy (). Mba hitsapana ny vokatry ny fandroahana ΔFosB ao amin'ity faritra afovoan'ny atidoha ity, dia voatery nanandrana ny ΔFosB ao amin'ny PrL an'ny t us (Aviavy. 1C) ary nanipika azy ireo tamin'ny làlam-pivoarana ara-tsosialy, izay tsy manosika ny fisorohana ara-tsosialy amin'ny biby mahazatra. Ny mise en expropriation ΔFosB amin'ny PrL dia mety kokoa noho ny faharesena ara-tsôsialy noho ny tetik'ady mipetaka an'ny GFP amin'ny fampisehoana ny fihetsika ara-tsosialy araka ny faharesena ara-tsosialy (Fifandraisana, F(2,38) = 2.847, p > 0.05, vokatra lehibe ateraky ny virus, F(2,38) = 6.013, p <0.05; Fitsapana lahatsoratra Bonferroni t = 2.447, p <0.05) (Aviavy. 1D). Ireo toto ireo ihany koa dia nampiseho fitomboana mihamitombo amin'ny andro 1 noterena hisafidy (F(2,31) = 6.448, p <0.05; Fitsapana lahatsoratra Bonferroni t = 3.518, p <0.05) (Aviavy. 1E), fihetsika mifanohitra amin'izay novokarin'ny fanafody antidepressant. Mifanohitra amin'izany fa tsy nanova ny fepetra maromaro momba ny fitondran-tebiteby, ny safidy saka, ny fifandraisana ara-tsosialy, na ny fiasan-drivotra (Aviavy. 1F-J). Miaraka amin'izany, ireo fikarohana ireo dia manohana ny fisainana fa ny fampidiran-dratsin'ny ΔFosB ao amin'ny PrL amin'ny tazo azo tsapain-tanana dia manampy amin'ny vulnerabilité amin'ny fihenjanana sy ny vokany mahatsiravina. Mifanohitra amin'izany kosa, ny fisondrotry ny ΔFosB any amin'ny faritra hafa an'ny mPFC, IL, dia tsy misy fiantraikany amin'ny fihetsiketseham-pihetseham-po mampihetsi-po na amin'ny valim-panafahan'ny adim-poko sosialy (Aviavy. 1D-J), Na izany aza, ny Fandrosoana UFFB tao amin'ny OFC medaly dia niroborobo tamin'ny fampiroboroboana ny faharetan'ny faharesena ara-tsosialy, na dia tsy nahatratra ny antontan'isa momba ny antontan'isa aza izany (Fifandraisana, F(1,31) = 1.741, p > 0.05, ny vokany lehibe amin'ny fotoana ifaneraserana, F(1,31) = 14.170, p <0.05; Fitsapana lahatsoratra Bonferroni t = 3.860, p <0.05 ao anatin'ny vondrona GFP; t = 1.960, p <0.05 ao anatin'ny vondrona ΔFosB; vokatry ny virus, t = 2.447, p <0.05) (Aviavy. 1K).

ΔFosB dia manandratra ny fampidirana CCKB amin'ny mPFC

Ny porofo marobe dia manohana ny fiheverana fa ny CCK, ny neuropeptide be dia be ao amin'ny atidoha, dia mitana andraikitra tena ilaina amin'ny fisorohana sy ny fanahiana amin'ny neurobiolojika (). Ny famoahana ny CCK amin'ny mPFC nandritra ny fihenjanana ara-tsosialy amin'ny raty dia mifandraika amin'ny fitondrantena mampiady saina (). Na dia mbola tsy mazava aza ny fandraisan'anjaran'ny CCK amin'ny fahaketrahan'ny olona, ​​ny porofo vao haingana dia manondro ny anjara asany amin'ny fihetsika ara-tsôsialy amin'ny fahantrana ara-tsôsialy amin'ny fihoaram-pahefana (). Noho izany dia noheverinay fa ny fiovaovan'ny CCK na ny CCKB (fantatra ihany koa amin'ny hoe CCK2) mpandray ny mPFC dia mety hampisy fahasamihafana eo amin'ny totozy azo tsapain-tanana sy marefo. Tamin'ny 48 h taorian'ilay fizarana naharesy farany, ny mcnc mRNA CCKB dia nidina tao amin'ny mPFC amin'ny teboka marefo (F(2,18) = 8.084, p <0.01; Fitsapana post Bonferroni, t = 3.104, p <0.05 vs fifehezana; t = 5.113, p <0.01 vs mora tohina) (Aviavy. 2A). Tsy misy fahasamihafana hita ao amin'ny CCK mRNA ao amin'ny totozy azo tsapain-tanana na marefo (data tsy misy). Nahita fitomboana Δ izahayFosB Ny mRNA dia tsy hita afa-tsy amin'ny totozy azo tsapain-tànana mifanaraka amin'ny angona proteinina voalaza tery ambony (F(2,18) = 5.246, p <0.01; Fitsapana lahatsoratra Bonferroni t = 3.336, p <0.05 vs mora tohina; t fitsapana t(12) = 2.138, p <0.05 vs control) (Aviavy. 2B). Satria i ΔFosB dia manitsy ny sora-baventy maro be (; ), noheverinay fa mety hibaiko ny fitenenana mRNA CCKB. Mba hamahana io fanontaniana io, dia nandroba ny ΔFosB tany PrL aloha izahay ary nahitana fa ity manipika ity dia manatsara ny laharana mRNA CCKB eto amin'ity faritra ity (t(12) = 2.012, p <0.05 vs GFP) (Aviavy. 2C). Mahavariana fa hitanay ihany koa ny fihenan'ny vidiny c-Fos mRNA arakaraka ny overexpression ΔFosB (t(11) = 3.382, p <0.01) (Aviavy. 2C). TIreo fikarohana hita koa dia manoro hevitra fa ny fampidiran-dra ΔFosB ao amin'ny PrL amin'ny tazo azo atokisana dia mekanika mavitrika amin'ny fahantrana amin'ny fisorohana ny fanafoanana ny CCKB hita amin'ny totozy marefo.

Mba hanamafisana bebe kokoa ireo fanamarihana ireo, dia voatsikera ny ΔJunD, mpiara-belona ΔFosB, izay tsy ampy ny sehatra fifanakalozam-bola ary noho izany dia niasa ho mpanohitra tena mpanohitra, ary nanapa-kevitra ny vokatr'ilay fanehoan-kevitra CCKB. Nohamafisinay fa ny tsindry sosialin'ny fahantrana dia nanatsara ny fiarovana proteinina CCKB ao amin'ny PrL amin'ny tazo azo atokisana (t fitsapana t(12) = 2.289, p <0.05 vs control) (Aviavy. 2D,E). Ankoatra izany, dia nakatona tanteraka ny fampidiran-dra ny ΔJunD ao amin'io faritra io (F(2,20) = 6.306, p <0.01, fitsapana post Bonferroni t = 3.615, p <0.01) (Aviavy. 2D,E), manohana ny fisainana fa ΔFosB dia manelanelana ny fanehoan-kevitry ny CCKB. Ankoatra izany, ny fanakanana ny asan'ny ΔFosB ao PrL, amin'ny alàlan'ny expression ΔJunD ao an-toerana, koa dia nanosika ny faharetana handresy ny adin-tsaina (t fitsapana t(16) = 2.114, p = 0.05 vs. contrôle) (Aviavy. 2F). Ny rafitra miady amin'ny fihenan'ny CCKB amin'ny totozy marefo dia tsy maintsy hazavaina.

Ny anjara asan'ny CCKB amin'ny faharetana sy ny fahatsapana ny adin-tsaina

Mba hijerena mivantana ny anjara andraikitry ny CCKB ao amin'ny PrL amin'ny fisorohana ny fahantrana amin'ny alàlan'ny faharetana, dia nampidirintsika mivantana avy hatrany ny mpanohitra mpanohitra CCKB CI-988 (10 ng) ao anatin'io faritra atidoha io. Ny CI-988 dia manohitra tanteraka ny solosaina CCKB in vivo satria mampiseho ny fiarahamonina nanomolara izy ary mifantoka betsaka amin'ny sokajin'ny mpandray ny CCKB (subtype recteur)). Ny fihenan'ny fiarahan'ny CCKB dia nampitombo ny fifandraisana ara-tsosialy (Aviavy. 2G) (fifandraisana, F(1,20) = 7.795, p <0.05; zava-mahadomelina F(1,20) = 5.38, p <0.05, fitsapana post Bonferroni t = 3.615, p <0.01). Ny fampidirana CI-988 koa dia namadika ny fatiantoka amin'ny tian'ny sukrosa voamariky ny totozy mora tohina (t(8) = 2.681, p <0.05) (Aviavy. 2H). Ireo valiny fitondran-tena dia maneho fa ny fanakanana ny hetsika CCK ao amin'ny PrL dia miteraka vokatra mahery vaika toy ny antidepressant. Tsara homarihina fa rehefa tsy nampiasaina ny CI-988, dia tsy nahomby tamin'ny famerenana ny fisorohana ny fiarahamonina (tsy misy daty).

Mba hitsapana ny resadresaka, ny fampidirana ny CCKB ao amin'ny PrL dia afaka miserasera ny fisorohana ny fiarahamonina sy ny fihenan'ny sirrose preferences noho ny adin-tsain'ny faharesena ara-tsosialy, dia nodinihinay ny vokatry ny fampidirana ny CCK-8 (10 ng) eo an-toerana, , amin'ny fitondrantena-ny fihenan-tsaina sy ny fanahiana. Nosafidiana ny doka avy amin'ny zava-mahadomelina noho ny vokatra teo aloha tany amin'ny literatiora (; ; ). Ny misefika dia niharan'ny fanavakavahana ara-tsôsialy ara-tsôsialy 24 h alohan'ny fanandramana fitondran-tena (Aviavy. 3A). CCK-8, nalaina tamin'ny 30 minitra alohan'ny fitsapana, dia ampy hahatonga ny fialana amin'ny fiarahamonina amin'ny fitsapana sosialisma ary koa ny fihenan'ny fotoana laniana amin'ny sandry mivelatra eo amin'ny sehatra avo lenta kokoa (SI: BLA, fifanakalozan-kevitra, F(1,22) = 0.79, p > 0.05; vokatry ny zava-mahadomelina, F(1,22) = 11.75, p <0.05; Fitsapana lahatsoratra Bonferroni t = 2.957, p <0.05; NAc: fifandraisana, F(1,26) = 6.688, p <0.05, fitsapana post Bonferroni t = 2.816, p <0.05; EPM: BLA, fifandraisana, F(1,22) = 8.0, p <0.01; Fitsapana lahatsoratra Bonferroni t = 2.509, p <0.05 vokan'ny zava-mahadomelina; t = 2.528, p <0.05 ny viriosy; NAK, t fitsapana t(17) = 1.961; p <0.05 vokatry ny zava-mahadomelina ao anatin'ny vondrona eYFP) (Aviavy. 3B-E, havia). Tsy nisy fahasamihafana hita teo amin'ny safidy sucrose (Aviavy. 3F,G, havia). Farany, ny CCK-8 dia tsy nisy fiantraikany teo amin'ny fihetsika (fifandraisana ara-tsosialy sy avo lenta mihoatra ny labiera) amin'ny tebitebika napefeated amin'ny alalàn'ireo tetikasa ireo (data tsy misy). TNy vokatra hese dia mampiseho fa ny fatran'ny ΔFosB-mediated amin'ny fihetsika CCKB ao amin'ny PrL amin'ny tazo azo ampiasaina, raha ampitahaina amin'ny totozy matevina, dia mahatonga ny sasany amin'ireo tsy fitoviana amin'ny toetran'ny tsindrona nasehon'ireo biby ireo.

Ny fanakanana ny CCK-ahiahiana amin'ny fihenjanana amin'ny alàlan'ny fampiatoana ny vinavina kortika amin'ny BLA vs NAc

Ny fihenan'ny mPFC tsy mihetsika dia mifamatotra amin'ny fitondran-tenan'ny toetr'andro amin'ny totozy, amin'ny fijerena optogenetic fanentanana ny neuron mPFC amin'ny totozy azo tsapain-tànana izay mamokatra antidepressantsa toy ny vokany (). Noho izany dia nihevitra isika fa ny CCK dia mety handraisany anjara amin'ny PrL amin'ny fakana an-keriny ny asan'ny neuronal ary mahatonga ny fihetsika toy ny fahaketrahana. Araka ny voalazan'ity fitsapan-kevitra ity dia hitanay ny fihenan'ny vidiny c-Fos mRNA ao amin'ny PrL ho valin'ny fampidirana CCK ao amin'ity faritry ny atidoha ity (t(13) = 2.235, p <0.05) (Aviavy. 3H).

Aorianay manaraka dia nihevitra fa ny fanentanana Optogenetic ny mPFC dia mampiasa ny hetsika fanoherana ny fanavakavaham-bolongana amin'ny fanoherana ny vokatry ny CCK amin'ny hetsika neuronal. Tamin'ny fanandramana ity fisainana ity dia nodinihinay ireo rafitra subcortical izay manelanelana ny vokatra azo avy amin'ny CCK amin'ny anxiogenic sy prodepression. Ny neuron pyramidal an'ny tetikasa mPFC mavesa-danja amin'ny NAc sy BLA, rafitra roa mifandraika amin'ny valin'ny fitondran-tena. Ny asam-panovàna ny faritra afovoan'ny atidoha dia aseho amin'ny anjara andraikitra tena manan-danja amin'ny fanehoana ny fitondrantena mampihetsi-po sy ny depression; ). Noho izany dia notsapainay raha toa ny fanentanana ny projections glutamatergika avy amin'ny PrL na NAc na ny BLA dia hanohitra ny vokatra mahatsiravina ataon'ny CCin microinfusion amin'ny PrL (Aviavy. 3A). Nampidirintsika AAV-CaMKII-ChR2-EYFP, na AAV-CaMKII-EYFP ho fifehezana, ho PrL. Ny mpandrindra ny CaMKII dia fantatra amin'ny famoahana ny viriosy amin'ny neuron piramidaly glutamatera ao amin'ny faritra misy azy. Avy eo dia namela fotoana ampy izahay (herinandro 6) ho an'ireo transgenes hoentina mankany amin'ny efamira nerveuse amin'ireo neurons piramidaly ao NAc sy BLA (Aviavy. 3I). Nahazo faharesena ara-tsosialy ny totozy; 24 h taty aoriana, nampidirina CCK-8 tao amin'ny PrL izahay, ary 30 minitra taorian'izay dia nifanarahana ny fifandraisana ara-tsosialy nandritra ny fanentanana optogenetic ny terminal glutamatergic tao NAc na BLA. Vantany taorian'ny fisedrana fifanakalozana ara-tsosialy, dia novaina ho tebiteby ny totozy amin'ny teboka avo lenta, mba hanombanana ny fitondran-tena mampihetsi-po ary avy eo ho an'ny tombontsoa azo tsapain-tanana ny fanombanana ny anhidonia.

Ny fanentanana Optogenetika an'ny proLekti-n'ny PrL glutamatergic ho an'ny NAc dia nanova tanteraka ny fanesorana sosialy ataon'ny indri-PrL CCK-8 (fifandraisana, F(1,26) = 6.688, p <0.05, tsy misy fiantraikany amin'ny zava-mahadomelina ao amin'ny vondrona ChR2) (Aviavy. 3C). Mifanohitra amin'izany, ny famporisihan'ny PrL amin'ny NAc dia tsy misy fiantraikany amin'ny fihetsika mampihetsi-po toy ny fandrefesana avo lenta kokoa (Aviavy. 3E); Na izany aza, ny fanentanana toy izany dia nampitombo ny safidin'ny sucrose raha oharina amin'ny totozy tsy voalanjalanja (fifandraisana, F(1,20) = 5.77, p <0.05; Fitsapana lahatsoratra Bonferroni t = 2.998, p <0.05 vokany fanentanana ao anaty biby voatsabo CCK-8) (Aviavy. 3G).

Ny karazana fitondran-tena samihafa dia hita niaraka tamin'ny fanentanana optogenetic ny proLekti-n'ny PrL glutamatergic mankany BLA. Ny fanentanana toy izany dia tsy nanakana ny fisorohana ara-tsosialy vokatry ny fampidiram-bola anatiny PrL CCK-8 (fifandraisana, F(1,22) = 0.79, p > 0.05; vokatry ny zava-mahadomelina, F(1,22) = 11.75, p <0.05; tsy misy fiantraikany amin'ny vondrona mandrisika, t fitsapana t(12) = 2.054, p <0.05) (Aviavy. 3B). Na izany aza, ny fanentanana ny afrikanina BLA dia nampihatra ny fiantraikany amin'ny anxiolytika, toy ny voamarina fa nitombo ny fotoana lanonana teo am-pelatanan'ny fiakarana avo lenta (fifanakalozan-kevitra, F(1,22) = 8.0, p <0.01; Fitsapana lahatsoratra Bonferroni t = 2.528, p <0.05 vokatry ny virus ao anatin'ny vondrona voatsabo CCK-8) (Aviavy. 3D). Ny fiantraikan'ny projections glutamatergic mankany BLA dia tsy nisy fiantraikany manan-danja teo amin'ny safidin'ny sucrose (fifandraisana, F(1,22) = 2.08, p > 0.05) (Aviavy. 3F).

Discussion

Ny vokatry ny fandinihana amin'izao fotoana izao dia manaporofo ny fampidiran-tsolika mipoitra ao amin'ny PrL izay ahiahiana eo amin'ny tsindry sosialy. Mampiseho ny fampidirana ny ΔFosB ao anatin'ity faritra mPFC ity isika aorian'ny adin-tsarobidy ara-tsosialy amin'ny ankapobeny, izay ahafahan'ny ΔFosB mampitombo ny fahatsapana ny fihenjanana. Nambaranay fa ny mpikirakira CCKB dia lasibatra iray tarihan'ny ΔFosB amin'ny PrL, izay mampiharihary ny proteinina CCKB amin'ny totozy azo tsapain-tànana ary misakana ny fihenan'ny CCKB mipoitra amin'ny totozy marefo. Nasehontsika bebe kokoa fa ny fampidirana ny agonista CCK ao amin'ny PrL dia mampirisika ny fahaketrahana ara-pihetseham-po- sy ny fanahiana toy ny fitondran-tena, ho setrin'ny adin-tsaina ara-tsosialy, fa ny fanakanana ny mpikirakira ny CCKB ao anatin'io faritra misy tebiteby io. Avy eo dia nampiasa fitaovana optogenetic izahay mba hamantarana ny fifindran'ny mikra-piompiana izay voakasik'ireo fihetsika manohitra ny prôdisiona tahaka ny CCK ao PrL. Na dia manjavozavo aza ny cortico-NAc glutamatergic projections dia mampihena ny fatiantoky ny valisoa asehon'ny fandrosoana ara-tsosialy sy ny fihenan'ny sirroka saro-bidy, ity mikroso ity dia tsy misy fiantraikany amin'ny vokatry ny CCK voapetraka ao amin'ny PrL. Mifanohitra amin'izany, ny projetika momba ny BLA dia manelanelana ny fisehoan-toetran'ny fitaintainana nefa tsy misy fiantraikany amin'ny fanavakavahana eo amin'ny fiarahamonina sosialy na ny tsy fahampian'ny tombontsoa manokana. Raha ampitahaina, ireo tahirin-kevitra ireo dia maneho fa ny fiovan'ny toetran'ny PrL taorian'ny fahasamihafana ara-tsôsialy ara-tsosialy dia mampihena ny tsy fitoviana amin'ny fitondran-tena amin'ny alalan'ny fampisehoana manokana amin'ny ankapobeny.

ΔFosB: manapariaka tambajotra an-tserasera sy anjara anjara amin'ny mPFC

Ny immunohistochemistry ΔFosB dia manondro ny neurons voan'ny aretina mitaiza amin'ny sela tokana ary ampiasaina amin'ny fandraketana ny rafi-pitaterana neuronale mifehy; ; ). Nampiasainay io fomba fanao io mba hampisehoana fa ny tsindrona amin'ny faharesena ara-tsosialy dia manosika ny ΔFosB any amin'ny atidoha maro miaraka amin'ny endrika samihafa misy eo amin'ny vondrona marefo sy mora azo, ary misy faritra sasany maneho ny fampidirana amin'ny totozy marefo, ny hafa amin'ny totozy azo tsapain-tanana ary ny hafa eo ambany fe-potoana (table 1). Ny asa teo aloha dia nampiseho fa ny fampidirana ΔFosB ao amin'ny NAc na ny vagana PAG dia mampiroborobo ny faharetan'ny fihenjanana mahatsiravina ary manampy amin'ny valim-panadresahana antidepressant (; ).

Ny fampidirana ny ΔFosB amin'ny PrL amin'ny tazo azo tsapain-tanana, miaraka amin'ny fikarohana teo aloha izay manintona ny fanentanana optogenetika amin'ity faritra ity dia miteraka vokatra antidepressant (), dia nanosika antsika hianatra ny fiantraikan'ny ΔFosB ao amin'ity faritra ity. Mifanohitra amin'ny fikarohana ao amin'ny NAc sy ny vagana PAG, dia hitantsika fa ny ΔFosB amin'ny PrL dia mampiroborobo ny fahatsapana ny adin-tsakafo ara-tsôsialy amin'ny faharesen-dahatra ary miteraka fiantraikany amin'ny herin'ny otrikaretina amin'ny tavy voina an-tery, tsy misy fiantraikany amin'ny fitondran-tena mampihetsi-po na ny safidy sira. Raha oharina amin'ny PrL, dia tsy nisy vokany ny fiantraikan'ny ΔFosB teo amin'ny IL teo akaiky. Ny fanadihadiana iray vao haingana dia nahita ny haavon'ny ΔFosB tao IL tamin'ny totozy marefo ary nampiditra io faritra io tamin'ny faharetan'ny fahasarotan'ny sosialy (). Ilaina ny fandinihana fanampiny mba hijerena ny anjara toeran'ny fahasamihafana amin'ireo faritra roa an'ny mPFC ireo, izay naseho tamin'ny famokarana vokatra mifanohitra amin'ny sehatra fitondran-tena hafa (; ; ). Nitatitra izahay taloha fa ny olona ketraka dia mampiseho ambany kokoa ny ΔFosB ao amin'ny NAc navoakan'ny postmortem (), wNy halavitr'ireo ΔFosB avo kokoa dia hita ao amin'ny PFC (Brodmann faritra 46) an'ny olona ketraka (). Ny faritra hafa momba ny kortika dia tsy nodinihina tamin'io fianarana farany io. Na inona na inona hitranga, ireo fikarohana ireo dia miara-manohana ny tsy fahampian'ny faritra ao amin'ny expression FDB amin'ny fahaketrahana eo amin'ny zanak'olombelona, ​​izay misy fiantraikany goavana amin'ny voka-dratsin'ny otrikaretina. Mety hahaliana ny fandinihana amin'ny ho avy mba handinihana ny fitaratry ny ΔFosB any amin'ny faritra maro ao amin'ny atidoha izay ahazoana azy (table 1) amin'ny valin-dresaka.

Ny fomba iray izay ahafahan'ny ΔFosB fampidiran-dra ao amin'ny PrL dia mety hitondra any amin'ny fihetsiky ny depression toy ny fanafoanana ny asan'ny PrL. Ny ΔFosB dia naseho hanafoana ny valinteny AMPA glutamate, ary c-Fos Ny fitenenana, amin'ny necons medicinal NAc (; ; ). Toy izany koa, hitanay hoe fihenam-bidy c-Fos fanehoan-kevitra taorian'ny fisondrotana ΔFosB tao PrL. Noho izany, ny fampidiran-dra ΔFosB ao amin'ny PrL dia mety ho tompon'andraikitra amin'ny fihenan'ny asa nerônika hita ato amin'ity faritra ity aorian'ny adim-pandrosoana ara-tsosialy matihanina. Ny latsa-pitenenan'ny PrL momba ny tetikasan-keviny, toy ny BLA sy NAc, dia tokony andrasana hampitombo ny fanehoan-tahotra sy ny tsy fahafahana mamono ny valiny ara-pihetseham-po amin'ny adin-tsaina (, ). Ankoatra izany, ny fitondran'ny mPFC dia miteraka valin-kafatra am-pihetseham-po sy tsy fahampian-tsakafo amin'ny fahavoazana tahotra (; ; ; ), izay manoro hevitra fa ny fihenan'ny mPFC, izay ampahany amin'ny indostrian'ny ΔFosB, dia mety hitondra fahaketrahana sy aretina hafa mifandray amin'ny fihenjanana ().

Ny anjara asan'ny CCK amin'ny haintany

Manome porofo isika fa ny mpikirakira CCKB dia lasibatry ny ΔFosB, toy izany fa ny ΔFosB fampidiran-tsolika ao PrL amin'ny tebitibatem-pandrenesana dia tsy misy afa-tsy fomba iray izay ahafahan'ny ΔFosB mampihatra ny fiantraikany eo amin'ny prôdisiona ao amin'io faritra io. Na dia mbola tsy mazava aza ny hetsika manokana ataon'ny CCK amin'ny rafitra mPFC, dia ao amin'ny GABAergic interneurons (CCN)). Heverina ny hanakanana ny asan'ny piramidan'ny piramidaly ara-tsakafo amin'ny alàlan'ny fanamafisana ny famotsorana GABA ao an-toerana ary mandray andraikitra mivantana amin'ny mpikatroka CCKB milaza ny neurons piramidaly (; ; ; ). Noho izany, ny CCNRC dia mety hampiroborobo ny fampihenana ny prL izay voalaza etsy ambony.

CCK dia solontenan'ny anxiogenic, miaraka amin'ny fitantanana ara-panohanana ny agonistes CCKB miteraka fanafihana mahery vaika amin'ireo mpilatsaka an-tsitrapo salama. Nolazaina fa niharan'ny fanandramana ny fanenjehana noho ny CCK (; ). Fikarohana marobe no nanamafy ny vokatry ny fihenjanana CCK amin'ny biby mpikiky (). Ny famotsorana CCK amin'ny mPFC nandritra ny adin-tsaina mivaingana amin'ny raty dia mifandraika amin'ny fitondrantena mampanahy (); Tsy misy fahasamihafana eo amin'ny faritra misy ny PrL sy IL eto amin'ity fandinihana ity. Vao haingana, ny sakana ara-pahasalamana sy ny CKKB miaraka amin'ny CI-988 dia nampiasa fihenan-tsakafo ho an'ny antidepressantsana (ratites (). Ny CI-988 ara-dalàna ny fotoana tsy ahitam-bahaolana amin'ny fizahan-teny an-tery. Nosorohana ihany koa ny fihenan-tsakafon'ny hypothalamic-pitadiavana-adrenal, ny fihenan'ny habakabaka sy ny fihanaky ny sela, ary ny fihenan'ny siramose amin'ny ankapobeny vokatry ny faharesena ara-tsosialy. Eto isika dia manamafy ireo vokatra ireo amin'ny fampisehoana ny vokatry ny CI-988 izay nampidirina ao amin'ny PrL amin'ny totozy azo tsapain-tànana, na dia misy fitaovana fitsinjarana tokana aza tsy nanova ny vokany.

Ankoatra ireo fihetsika henjana nataon'ny CCK tao amin'ny PrL, dia nahitana ny fihenan'ny mcNA CCKB amin'ny totozy marefo, izay mety ho fanitsiana ara-molekiola izay miorina amin'ny faharetana. Amin'ny ankapobeny, ny fiovan'ny feon'ny CCKergic, ny CCKB manokana, dia manasongadina rafitra manan-danja amin'ny fanehoan-tebiteby. Ny teboka transgenika manandratra ny CCKB ao amin'ny forbrain dia mampiseho ny ahiahy sy ny valin'ny tahotra (). Ny fahitana ny ambaratonga CCKB miova eo amin'ny totozy mora tohina sy mora tohina dia mety hitondra ny tsy fitovizan'ny phenotypic amin'ny fitaintainanana sy ny fihetsika toy ny fahakiviana. Eto izahay dia mampiseho ny PrL ho toy ny substrate anatomika mitsikera ny vokatry ny fihenjanana sy ny effepressant an'ny CCK eo amin'ny sehatry ny fihenjanana ara-tsosialy. Na eo aza izany, faritra ati-doha maro hafa no voarohirohy amin'ny fihetsik'i CCK, toy ny BLA, hippocampus, NAc, ary PAG (; ; ; ; ). Nahitantsika ihany koa ny fiakaran'ny proteinina CCKB, fa tsy ny mRNA, ao amin'ny mPFC biby mety. Ireo fanamarihana ireo dia nanamafy fa, na dia mifandray amin'ny proteinina aza ny mRNA dia tsy voatery izany ().

Ny fanandramana optogenetic dia mampiseho fa ny fitomboan'ny asa ataon'ny projections glutamatergic avy amin'ny PrL na NAc na BLA dia manohitra ny vokatry ny CCK ao PrL. Ilaina ny fanadihadiana fanampiny mba hanamafisana fa io vokatra amin'ny fanentanana optogenetic io dia enti-manelanelana ireo neurons PrL izay tarihin'ny CCK. Tsara homarihina fa ny tahirin-tsaintsika dia maneho ny anjara toeran'ireo mikraodrindrina roa ireo amin'ny fanelanelanana ireo fari-pahaizan'ny fitondran-tena. Ny fampiroboroboana cortico-NAc dia manara-maso anhidonia sy valisoa; Ny zava-misy dia ny fanaraha-maso ny fitsaboana ara-tsosialy dia manamafy fa io fisehoan-javatra io dia fitarafana kokoa noho ny fihenan'ny motivation sy ny valisoa amin'ny fitondran-tena ara-tsosialy fa tsy amin'ny fitomboan'ny fanahiana ara-tsosialy. Ity fehin-kevitra ity dia mifanaraka amin'ny tsy fahafahan'ny benzodiazepines hanitsiana io tsy fetezana io (), ary miaraka amin'ny fanehoan-kevitra vao haingana fa mampitombo ny valisoa sy ny antony manosika amin'ny zava-mahadomelina amin'ny fampiasana herisetra ny fanentanana ny mPFC an'ny NAc (). Mifanohitra amin'izany ny cortico-BLA projection manara-maso ny soritr'aretina mampiady saina, mifanaraka amin'ny literatiora lehibe amin'ny mpihaza sy ny olombelona (jereo etsy ambony).

Raha fintinina, Ny valin'ny fandalinana amin'izao fotoana izao dia mamantatra ny lozisialy momba ny atidoha ao amin'ny atidoha izay voarakitra amin'ny biby mampiahiahy sy marefo, ary mampiseho ny fanovana ao amin'ny PrL izay mampiroborobo ny fahatsapana. Ireo fiovana ireo dia mitarika ny fampidirana ny ΔFosB sy ny fampidirana ny mpikirakira CCKB. Mifanohitra amin'izany kosa, ny fanakanana ny hetsika CCK ao amin'ny PrL dia manandratra ny fiantraikan'ny fanavakavahana - sy ny anxiolytika. Manangana ihany koa ireo tarika subcortical ireo neurons piramidaly kotika izay manelanelana ireo hetsika ireo, miaraka amin'ny kortico-NAc ny làlam-pitondran-tena mifandraika amin'ny depression, ary ny kortico-BLA ny làlam-pitondran-tena mifandraika amin'ny ahiahy mifandraika amin'ny tebiteby. Raha toa kosa ny fandalinana ny klinika momba ny mpanohitra CCKB amin'ireo marary ketraka amin'ny 1990 dia tsy manome vokatra mahafa-po, ny fanadihadiana amin'izao fotoana izao dia manolotra ny hasarobidin'ny fanavaozana ny mety ho fitsaboana ataon'ireo mpiasa an-tsokosoko amin'ny marary voan'ny aretin-tsaina.

fanamarihana ambany pejy

 

Ity asa ity dia notohanan'ny National Institute of Mental Health (EJN) sy ny Brain & Behaviour Research Foundation National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression Young Investigator Award to VV

 

 

Ireo mpanoratra dia manambara fa tsy mahaliana ny tombontsoa ara-bola.

 

References

  • Akirav I, Maroun M. Ny anjara asan'ny tarika cortex-amygdala eo amin'ny fiantraikany amin'ny fiatrehana ny tahotra. Plastique neural. 2007, 2007: 30873. doi: 10.1155 / 2007 / 30873. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barbas H, Blatt GJ. Ny tetikasa hippocampal voafaritra tsara dia mikendry faritra voafaritra tsara eo amin'ny sehatry ny rhesus. Hippocampus. 1995, 5: 511-533. doi: 10.1002 / hipo.450050604. [PubMed] [Cross Ref]
  • Becker C, Thièbot MH, Touitou Y, Hamon M, Cesselin F, Benoliel JJ. Nampivoatra ny ambaratongam-pandrefesana koltika amin'ny endri-tsain'ny cholecystokinin toy ny fanantenana ny faharesena ara-tsosialy ao amin'ny rat. J Neurosci. 2001, 21: 262-269. [PubMed]
  • Becker C, Zeau B, Rivat C, Blugeot A, Hamon M, Benoliel JJ. Matetika ny faharesen-dahatra ara-tsosialy dia manimba ny fihanaky ny fahantrana sy ny biolojika amin'ny raty: fandraisana anjara amin'ny cholecystokinin. Mol Psychiatry. 2008, 13: 1079-1092. doi: 10.1038 / sj.mp.4002097. [PubMed] [Cross Ref]
  • Belcheva I, Belcheva S, Petkov VV, Petkov VD. Ny asymmetrika amin'ny valin'ny fitondran-tena amin'ny cholecystokinin mikotrika ao amin'ny nucleus accumbens sy amygdala. Neuropharmacology. 1994, 33: 995-1002. doi: 10.1016 / 0028-3908 (94) 90158-9. [PubMed] [Cross Ref]
  • Benoliel JJ, Bourgoin S, Mauborgne A, Pohl M, Legrand JC, Hamon M, Cesselin F. GABA, miasa amin'ny mpitsabo GABAA sy GABAB dia manakana ny famotsorana ny fitaovana cholecystokinin toy ny tadin'ny raboka ao vitro. Brain Res. 1992, 590: 255-262. doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 91103-L. [PubMed] [Cross Ref]
  • Berton O, McClement CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Ny anjara asan'ny BDNF ao amin'ny lalan-dopamine mesolimbic amin'ny adin-tsain'ny fiaraha-monina. Science. 2006, 311: 864-868. doi: 10.1126 / science.1120972. [PubMed] [Cross Ref]
  • Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Ny fampiroboroboana ny δFosB ao amin'ny volon'ny periaqueductal amin'ny alàlan'ny tsindrona dia manatsara ny valinteny mavitrika. Neuron. 2007, 55: 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ny mpitsidika, ny mpilalao baolina kitra, ny hurlemann R, ny Matusch A, ny Kayser S, ny Grubert C, ny Hadrysiewicz B, ny Axmacher N, ny Lemke M, Cooper-Mahkorn D, Cohen MX, Brockmann H, Lenartz D, Sturm V, Schlaepfer TE. Ny tsiranoka manaitaitra ny atidoha lalina dia mampihena ny fahitan'ny fahaketrahana sy ny tebiteby amin'ny fitsaboana tsy misy fitsaboana. Biol Psychiatry. 2010, 67: 110-116. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.09.013. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bradwejn J, Koszycki D, Shriqui C. Nanamora ny fahatsapana ny tetrapeptide cholecystokinin amin'ny fikorontanan'ny saina: fitadiavana klinika sy fitondran-tena. Arch Gen Psychiatry. 1991, 48: 603-610. doi: 10.1001 / archpsyc.1991.01810310021005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bremner JD. Manimba ny atidoha ve ny tebiteby? Biol Psychiatry. 1999, 45: 797-805. doi: 10.1016 / S0006-3223 (99) 00009-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bremner JD. Toe-javatra mampihetsi-po: vokatry ny atidoha. Dialogues Clin Neurosci. 2006, 8: 445-461. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Bremner JD. Ny fitrandrahana tsy ara-dalàna amin'ny aretim-pihetseham-po sy adin-tsaina hafa mifandraika amin'ny fihenjanana. Clinical Neuroimaging North Am. 2007, 17: 523-538. doi: 10.1016 / j.nic.2007.07.003. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber DG, Wise RA, Bonci A. Synaptic ary fitantaràna fitondran-tena amin'ny fidirana amin'ny glutamatergic maro amin'ny nucleus accumbens. Neuron. 2012, 76: 790-803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Burgos-Robles A, Bravo-Rivera H, Quirk GJ. Ny neurônina Prelimbic sy infralimbic dia manamarika ny lafiny mampiavaka ny fitondran-tena mampihetsi-po. PLOS One. 2013, 8: e57575. doi: 10.1371 / journal.pone.0057575. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen Q, Nakajima A, Meacham C, Tang YP. Ny tononin'ny cholecystokininergic avo lenta dia mampiavaka ny môlekular / neuronal mekanika amin'ny fanehoana ny tebiteby ao amin'ny totozy. Proc. Natl Acad Sci US A 2006; 103: 3881-3886. doi: 10.1073 / pnas.0505407103. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Choi DC, Gourley SL, Ressler KJ. Ny fampilazana ny Prelimbic BDNF sy ny TrkB dia manara-maso ny fanamafisana ny fianarana ara-pihetseham-po sy ny fialan-tsiny. Transl Psychiatry. 2012, 2: e205. doi: 10.1038 / tp.2012.128. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D, Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, Krishnan V, Reyes CM, Han MH, Ables JL, Eisch AJ, Dietz DM, Ferguson D, Neve RL, Greengard P, Kim Y, Morrison JH , Russo SJ. Ny kininina IκB dia manakana ny faharesen-dahatra ara-tsosialy sy ny fihoaram-pehezan'ny fitondran-tena. J Neurosci. 2011, 31: 314-321. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, 3rd, Kikusui T, Goodhue J, Nikulina EM, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Tsindry mafy noho ny faharesena ara-tsosialy: ny vokatra maharitra maharitra eo amin'ny kôkainina mandritra ny binge sy ny expression zF268 mRNA ao amin'ny corporeur amygdala sy prefrontal. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 310-321. doi: 10.1038 / sj.npp.1300587. [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Ny tsindrona antidepressantan'ny fitsaboana optogenetic ny cortex mialoha ny antitra. J Neurosci. 2010, 30: 16082-16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. Ny anjara andraikitry ny methylation histone ao amin'ny kôkainina dia mampidi-doza ny adin-tsaina. Neuron. 2011, 71: 656-670. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.007. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ny tetrapeptide Montigny C. Cholecystokinin dia mampirisika ny fanafihana mahery fihetsika toy ny fanafihan'ny mpitsoa-ponenana. Arch Gen Psychiatry. 1989, 46: 511-517. doi: 10.1001 / archpsyc.1989.01810060031006. [PubMed] [Cross Ref]
  • De Witte P, Heidbreder C, Roques B, Vanderhaeghen JJ. Ny vokatry ny cholecystokinin octapeptide (CCK-8) sy tetrapeptide (CCK-4) taorian'ny fitsaboana tao amin'ny ampahany ao amin'ny atody niaviany na tao amin'ny ampahany rastral sy ny ventreria. Neurochem Int. 1987, 10: 473-479. doi: 10.1016 / 0197-0186 (87) 90074-X. [PubMed] [Cross Ref]
  • Diorio D, Viau V, Meaney MJ. Ny anjara asan'ny cortex mialoha ny ho avin'ny medialista (hikirakira ny gyrus) amin'ny fanaraha-maso ny valin'ny hypothalamic-pituitar-adrenal ny adin-tsaina. J Neurosci. 1993, 13: 3839-3847. [PubMed]
  • Toetran'i WC. Ny fikarohana momba ny neuroimaging sy ny neuropathologique momba ny fahaketrahana: ny fiantraikany amin'ny endriky ny kognita sy ny fihetseham-po ara-pihetseham-po. Curr Opin Neurobiol. 2001, 11: 240-249. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00203-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, Mathews J, Sheline YI. Ny fihenan'ny fihetsiketsehana ara-pihetseham-po amin'ny alàlan'ny fifindran'ny aretim-pisefoana sy ny tsiranoka amin'ny tsindrona afindran'ny aretina. Biol Psychiatry. 2008, 63: 377-384. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Mathews J, Snyder AZ, Sheline YI. Ny fitsaboana Antidepressant dia mampihetsi-po ny fihanaky ny fahantrana ao amin'ny cortex dorsolateral mandritra ny fitsaboana ara-pihetseham-po amin'ny fitsaboana lehibe. J Affect Disord. 2009, 112: 206-211. doi: 10.1016 / j.jad.2008.04.027. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psychobiology sy ny kinetn'ny molekule. Nat Rev Neurosci. 2009, 10: 446-457. doi: 10.1038 / nrn2649. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallopin T, Geoffroy H, Rossier J, Lambolez B. Loharanon'ny CRF, NKB, CCK ary ny fiantraikany eo amin'ny cellules pyramida ao amin'ny neocortex. Cereb Cortex. 2006, 16: 1440-1452. doi: 10.1093 / cercor / bhj081. [PubMed] [Cross Ref]
  • Grubert C, Hurlemann R, Bewernick BH, Kayser S, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Sturm V, Schlaepfer TE. Ny fiarovana ara-tsaina ny neuropsychological dia mitarika fanentanana lalina ho an'ny fahaketrahana lehibe: ny vokatry ny fanentanana 12-volana. World Psychiatric J Biol. 2011, 12: 516-527. doi: 10.3109 / 15622975.2011.583940. [PubMed] [Cross Ref]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. Ny ΔFosB dia miovaova amin'ny endriny samirery mivantana sy mivantana. Proc. Natl Acad Sci US A 2013; 110: 1923-1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gygi SP, Rochon Y, Franza BR, Aebersold R. Ny fifandraisana eo amin'ny proteinina sy mRNA ao amin'ny yeast. Mol Cell Biol. 1999, 19: 1720-1730. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Heidbreder CA, Groenewegen HJ. Ny boron-tsolika mialoha ny avana amin'ny rato: porofo ho an'ny derso-ventral misoroka mifototra amin'ny toetra sy toetra anatomika. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 555-579. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Holson RR. Famelabelaran-kevitra momba ny kortika mialoha sy ny fahatsapana amin'ny raty: I. Ny fiheveran-tena ho an'ny fisavoritahan-tsaina. Physiol Behav. 1986, 37: 221-230. doi: 10.1016 / 0031-9384 (86) 90224-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. Ny neurologie dia mifandray amin'ny anhidonia amin'ny aretina goavam-be. Biol Psychiatry. 2005, 58: 843-853. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.019. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kennedy SH, Giacobbe P. Fihetseham-po miorina amin'ny fitsaboana: fandrosoana amin'ny fitsaboana somaly. Ann Clin Psychiatry. 2007, 19: 279-287. doi: 10.1080 / 10401230701675222. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kennedy SH, Evans KR, Krüger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Ny fiovana amin'ny metabolisma amin'ny glucose ao amin'ny faritra voamarina miaraka amin'ny tomoto pozidron taorian'ny fitsaboana paroxetine ny fahaketrahana lehibe. Am J Psychiatry. 2001, 158: 899-905. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.6.899. [PubMed] [Cross Ref]
  • Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, ny tenany DW, Lee FS, et al. Ny fampifanarahana môlekular izay mahatonga ny fahantrana sy ny fanoherana ny faharesena ara-tsosialy any amin'ny faritra an-tsitrapo ao amin'ny atidoha. Cell. 2007, 131: 391-404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
  • Krishnan V, Nestler EJ. Ny neurobiology molecule depression. Nature. 2008, 455: 894-902. doi: 10.1038 / nature07455. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lehmann ML, Herkenham M. Manatsara ny tontolo iainana ny fanamafisana ny adin-tsaina noho ny faharesena ara-tsosialy amin'ny alàlan'ny fitsaboana nalaina avy amin'ny neuroanatomical infralimbic. J Neurosci. 2011, 31: 6159-6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Leistedt SJ, Linkowski P. Brain, tamba-jotra, fahaketrahana, ary bebe kokoa. Eur Neuropsychopharmacol. 2013, 23: 55-62. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.011. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Ny atidoha ao an-tsainy dia mahatonga ny fahaketrahana amin'ny fitsaboana. Neuron. 2005, 45: 651-660. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014. [PubMed] [Cross Ref]
  • I Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Covington, Nestler EJ. Ny andraikitra manan-danja amin'ny methyltransferase histone G3a ao amin'ny plastika amin'ny kôkaina. Science. 9, 2010: 327-213. doi: 216 / science.10.1126. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ. Fitsipika momba ny tsimok'aretina sy valisoa kôkainina nataon'i CREB sy DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003, 6: 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Cross Ref]
  • Milad MR, Quirk GJ. Ny neurônina amin'ny alàlan'ny tsindrim-peo amin'ny alàlan'ny meditera mialoha ny alàlan'ny fahatsiarovana ny tahotra tahotra. Nature. 2002, 420: 70-74. doi: 10.1038 / nature01138. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nahas Z, Anderson BS, Borckardt J, Arana AB, George MS, Reeves ST, Takacs I. Epileptic pre-termal stimulus cortical for depression. Biol Psychiatry. 2010, 67: 101-109. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.021. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Manova maharitra ny rafitra mesocorticolimbic taorian'ny famerenam-bahaolana ny faharesena ara-tsosialy amin'ny raty: ny fotoana lany amin'ny receptor mu-opioid mRNA sy FosB / DeltaFosB ny tsy fahampian-tsakafo. Eur J Neurosci. 2008, 27: 2272-2284. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06176.x. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Noble F, Roques BP. CCK-B solosaina: simia, biolojia molekiolana, biochemika ary pharmacology. Prog Neurobiol. 1999, 58: 349-379. doi: 10.1016 / S0301-0082 (98) 00090-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Noble F, Wank SA, Crawley JN, Bradwejn J, Seroogy KB, Hamon M, Roques BP. Fikambanana iraisam-pirenena momba ny Pharmacology: XXI. Structure, distribution, and function of receptors cholecystokinin. Pharmacol Rev. 1999; 51: 745-781. [PubMed]
  • Pérez de la Mora M, Hernandez-Gómez AM, Méndez-Franco J, Fuxe K. Cholecystokinin-8 nitombo K (+) - voavoatra [3H] asidra gamma-aminobutyric amin'ny fivoahana avy amin'ny faritra atsy isan-karazany. Eur J Pharmacol. 1993, 250: 423-430. doi: 10.1016 / 0014-2999 (93) 90029-H. [PubMed] [Cross Ref]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Fampidirana ny δFosB amin'ny rafitra atidoha mifandraika amin'ny valin-kafatra aorian'ny fihenjanana mahatsiravina. J Neurosci. 2004, 24: 10594-10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Ny endrika mampiavaka ny fampidirana DeltaFosB amin'ny atidoha amin'ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana. Synapse. 2008, 62: 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Radley JJ, Rocher AB, Miller M, Janssen WG, Liston C, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Ny fihenjanana miverimberina dia mampihena ny fatiantoka amin'ny alàlan'ny tsimokaretina ao amin'ny ratin'ny medialista. Cereb Cortex. 2006, 16: 313-320. doi: 10.1093 / cercor / bhi104. [PubMed] [Cross Ref]
  • Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Ny Delta FosB dia manelanelana ny fatiantoka ny epigenetika ny gf c-fos aorian'ny fiterahana amphetamine mitongilana. J Neurosci. 2008, 28: 7344-7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rezayat M, Roohbakhsh A, Zarrindast MR, Massoudi R, Djahanguiri B. Cholecystokinin sy GABA fifandraisana eo amin'ny hippocampus dotsalin'ny ratina ao amin'ny fitsapana ambony momba ny fanahiana. Physiol Behav. 2005, 84: 775-782. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.03.002. [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Berridge KC. Ny kôdeksa Prefrontal dia manova ny faniriana sy ny tahotra vokatry ny nateraky ny nucleus accumbens glutamate disruption. Biol Psychiatry. 2013, 73: 360-370. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rotzinger S, Vaccarino FJ. Ny sokajin'ny receptor cholecystokinin: ny anjara andraikitra amin'ny fampifangaroana ny fitondran-tena mifandraika amin'ny tebiteby sy valisoa amin'ny biby modely. J Psychiatry Neurosci. 2003, 28: 171-181. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Ny fiasan'ny atidoha ho an'ny valan'aretina dia manome tsiranoka ny anthiônia amin'ny fahaketrahana lehibe. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 368-377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sierra-Mercado D, Padilla-Coreano N, Quirk GJ. Ny andraikitry ny fisorohana ny cortices prelimbic sy ny infralimbic, hippocampus ventral, ary amygdala basolateral amin'ny teny sy ny fandroahana ny tahotra. Neuropsychopharmacology. 2011, 36: 529-538. doi: 10.1038 / npp.2010.184. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Silva MG, Boyle MA, Finger S, Numan B, Bouzrara AA, Almli CR. Ny vokatry ny fitondran-java-maloto sy ny lozam-pandrosoana goavambe. Exp. Brain Res. 1986, 65: 176-181. [PubMed]
  • Somogyi P, Hodgson AJ, Smith AD, Nunzi MG, Gorio A, Wu JY. Ny fahasamihafan'ny neurons GABAergic ao amin'ny cortex sy ny hippocampus amin'ny saka dia misy tahiry somatostatin- na cholecystokinin-immunoreactive. J Neurosci. 1984, 4: 2590-2603. [PubMed]
  • Surget A, Tanti A, Leonardo ED, Laugeray A, Rainer Q, Touma C, Palme R, Griebel G, Ibarguen-Vargas Y, Hen R, Belzung C. Antidepressants neurons neurons for improving regulatory response. Mol Psychiatry. 2011, 16: 1177-1188. doi: 10.1038 / mp.2011.48. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Taniguchi H, He M, Wu P, Kim S, Paik R, Sugino K, Kvitsiani D, Fu Y, Lu J, Lin Y, Miyoshi G, Shima Y, Fishell G, Nelson SB, Huang ZJ. Ny loharanon-tsarin'ny famokarana Cre ho fitaovam-pandrenesana ny neurons GABAergic ao amin'ny cortex sérédrale. Neuron. 2011, 71: 995-1013. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.07.026. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Teyssier JR, Ragot S, Chauvet-Gélinier JC, Trojak B, Bonin B. Famindrana ny endri-dendra tandindona DeltaFOSB ao amin'ny dorsolaterrarde cortex ny marary manana disadisa malemy. J Affect Disord. 2011, 133: 174-178. doi: 10.1016 / j.jad.2011.04.021. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tsankova NM, Berton O, Renthal W, Kumar A, Neve RL, Nestler EJ. Ny fitsaboana chromatin nohavaozina dia voafetra amin'ny tendrony depression sy fihetsika antidepressant. Nat Neurosci. 2006, 9: 519-525. doi: 10.1038 / nn1659. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tye KM, Prakash R, Kim SY, Fenno LE, Grosenick L, Zarabi H, Thompson KR, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Amygdala dia mamaritra ny fanodikodinam-pandrefesana sy ny fifehezana ny tebiteby. Nature. 2011, 471: 358-362. doi: 10.1038 / nature09820. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. Ny DeltaFosB any amin'ny valan-tseraseran'ny atidoha dia manelanelana ny faharetan'ny valim-panontaniana sy ny valim-panadinana. Nat Neurosci. 2010, 13: 745-752. doi: 10.1038 / nn.2551. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Heterogénété fonctionnelle dans cingulate cortex: les exérteurs exécutifs et après réseaux. Cereb Cortex. 1992, 2: 435-443. doi: 10.1093 / cercor / 2.6.435-a. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wilkinson MB, Xiao G, Kumar A, LaPlant Q, Renthal W, Sikder D, Kodadek TJ, Nestler EJ. Ny fitsaboana Imipramine sy ny herisetra dia mampiseho ny fitsipiky ny chromatinina toy izany ao amin'ny atidoha mikoriana amin'ny modely fanina. J Neurosci. 2009, 29: 7820-7832. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0932-09.2009. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Ny fampidiran-dra DeltaFosB amin'ny cortex orbitofronta dia mandany ny fandeferana amin'ny kôkaine-induced dysfunction cognitive. J Neurosci. 2007, 27: 10497-10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Yaksh TL, Furui T, Kanawati, Go VL. Famoahana ny cholecystokinin avy amin'ny cortex rat cerebral in vivo: anjara amin'ny rafitr'ireo rafitra GABA sy glutamate. Brain Res. 1987, 406: 207-214. doi: 10.1016 / 0006-8993 (87) 90784-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zanoveli JM, Netto CF, Guimarães FS, Zangrossi H., Jr Systemic ary ny intra-dorsal periaqueductal matevina ao amin'ny cholecystokinin octapeptide sulfate (CCK-8s) dia miteraka valim-panadinana toy ny toro-làlana natolotry ny T-labiera ambony. Peptides. 2004, 25: 1935-1941. doi: 10.1016 / j.peptides.2004.06.016. [PubMed] [Cross Ref]