FANAMPIM-PANAZAVANA: Na dia eo aza ny fihenjanana, ny zava-mahadomelina amin'ny fampiasana herisetra sy ny valisoa voajanahary sasany dia miteraka ny fametrahana ny DeltaFosB, manetsika ny selam-pandrefesana samihafa ny ray aman-dreny ary avy eo ny mpitsabo sy ny fototarazo. Amin'ny teny hafa, ny fiankinan-doha sy ny fanoherana ny adin-tsaina dia miankina amin'ny fomba fiasa hafa
J Neurosci. 2010 Oct 27; 30 (43): 14585-92.
Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ.
Source
Departments of Fishburg, Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, Etazonia.
Abstract
Ny endriky ny molekule izay miaina tsindrin-tsakafo - ary ny fampifanampiana nerônal ny zava-mahadomelina dia tsy takatra tanteraka. Ny molekiola iray tafiditra ao anatin'ireny fanitsiana ireny dia ny ΔFosB, izay mampiavaka ny taratra mpihaza (NAc), ny valin'ny valan-javaboary manan-danja indrindra, ho valin'ny fihenjanana maharitra na famerenana fanafody miverimberina. THeveriny fa tsy misy dikany ny fampidiran-dresaka momba ny fanodikodinan'ny ΔFosB amin'ny alàlan'ny fanentanana ara-tontolo iainana. Eto dia fantatsika ny fotodrafitrasa mifandraika amin'ny asa, ny valin'ny serf ny valin'ny serf (SRF), ho toy ny mpanelanelana an-dalam-pandrosoana, fa tsy kôkainina-, indrés ΔFosB. Ny SRF dia mifototra amin'ny NAc amin'ny marary mararin'ny marary sy ny totozy amin'ny tebiteby vokatry ny fahavoazana ara-tsosialy. Io fihenan'ny SRF io dia tsy eo amin'ny biby marefo. Amin'ny fampiasana ny mutagenesis inducible, dia asehontsika fa ny fampidirana an-tsirambina ny ΔFosB, izay mitranga amin'ny ankamaroan'ny totozy marefo, dia miankina amin'ny fitenin'ny SRF ao amin'ity faritry ny atidoha ity. Ankoatra izany, ny famindrana ny otrik'aretina SRC an'ny NAc dia manosika karazana fôtôpôtida isan-karazany mahavelona, ary mahatonga ny biby ho mora kokoa amin'ny fiantraikany ratsy amin'ny fihenjanana. Mifanohitra amin'izany, asehontsika fa ny SRF dia tsy mandray anjara amin'ny famolavolan'ny ΔFosB ao NAc ho valin'ny fipoahana kôkainina. Ankoatr'izay, ny ONK-mandondona tsy miankina amin'ny SRF dia tsy misy fiantraikany amin'ny fihetsika kôkaine-induced, izay mampiseho fa ny fihenjanana ara-tsosialy sy ny famerenana indray ny kôkainina miverimberina dia mitarika ny fihenan'ny ΔFosB sy ny fahatsapana fihetsika amin'ny alàlan'ny rafitra tsy miankina.
Fampidirana
Ny nosy accumbens (NAc), faritra manan-danja amin'ny valin'ny atidoha, dia manan-danja amin'ny fampidirana fanandramana azo tsapain-tanana sy fanamarihana izay mitarika ny fitondran-tena mampiady saina ho setrin'ny tontolo iainana (Nestler sy Carlezon, 2006, Sesack sy Grace, 2010). Ny NAc koa dia tafiditra ao amin'ny tsy fahampian'ny fihetsika mifandraika amin'ny fiankinan-doha amin'ny zava-mahadomelina sy ny fahaketrahana. Noho izany, ny sivana amin'ny NAc amin'ny fanentanana atidoha lalina dia naseho hanamaivanana ny fitondrantena-n'ny tendrom-po sy ny fiankinan-doha amin'ny olona sy ny hogerina (Schlaepfer et al., 2008, Vassoler et al., 2008, Heinze et al., 2009; al., 2009).
Ny fiatrehana fampihetsiketsehana amin'ny fampiasana zava-mahadomelina na ny lozam-pifamoivoizana dia manosika ny fomba amam-panaon'ny habetsaky ny fitenenana ao amin'ny NAc, izay mety miteraka ny faharetan'ny fiankinan-doha sy ny fahaketrahana (Berton et al., 2006, Krishnan et al., 2007, Maze et al., 2010, Vialou et al. ., 2010). Tsara homarihina fa ny fotodrafitrasa ΔFosB, tsiranoka avy amin'ny fosB, dia manangona ao amin'ny NAc ho valin'ny fitsemponina miverimberina na tsindrona henjana (Nestler, 2008, Perrotti et al., 2008, Vialou et al., 2010). Ny ΔFosB dia novolavolaina ho fiovan'ny molekiola mitarika ny fifindrana amin'ny fampiasana zava-mahadomelina amin'ny toetr'andro (Nestler et al., 1999; McClung et al., 2004; Renthal et al., 2009), araka ny fanangonam-bolan'ny NAc valim-panontaniana mahafa-po amin'ny zava-mahadomelina marobe. Vao haingana, ny fampidiran-drivotra ΔFosB amin'ny NAc taorian'ny fitaintainan'ny faharesena ara-tsôsialy (Nikulina et al., 2008, Vialou et al., 2010) dia nazavaina: ΔFosB dia mandrisika ny valinteny mavitrika amin'ny tsindrona henjana ary mampitombo ny faharetana. Na dia misy aza ny induction ΔFosB amin'ny fomba manelingelina, dia mbola tsy fantatra ny mason'ny tompon'andraikitra sy ny fihanaky ny ΔFosB ao NAc.
Serum response factor (SRF) dia singa iray momba ny transcription ilaina amin'ny activation transcriptional miankina amin'ny activite genes aloha be, anisan'izany c-fos, fosb, Egr1, ary Arc (Knöll and Nordheim, 2009). Ny fandalinana vao haingana dia naneho ny vokatry ny SRF tamin'ny toetra morphological sy cytoarchitectural an'ny neurons, ao anatin'izany ny fifehezana ny asan'ny synaptika sy ny fizotran'ny faritra ao amin'ny atidohan'ny olon-dehibe (Knöll sy Nordheim, 2009). Ireo valim-pikarohana ireo dia nanosika anay hanadihady raha voafehy amin'ny fomba mandaitra ny SRF amin'ny alàlan'ny fihanaky ny zava-mahadomelina fanararaotana na faneriterena, ary koa ny mety ho fiantraikan'izany lalàna izany amin'ny fampidirana ΔFosB amin'ireto fepetra ireto.
Eto izahay dia milazalaza ny rafitra vaovao iray izay nanamafisana ny fifehezana ny SRF ao amin'ny NAc dia mampiroborobo ireo phenotypes mampihetsi-po sy mampihetsi-po, izay mampitombo ny fahalemen'ny biby amin'ny vokadratsin'ny fihenjanana maharitra.. Ireo vokatra ireo dia manelanelana amin'ny ampahany amin'ny fahaverezan'ny fampidirana ΔFosB amin'ny NAc an'ireo biby tratry ny saina. Ny fihenan'ny maso sy fihenan'ny SRF sy ny ΔFosB amin'ny sela NAc postmortem azo avy amin'ny marary ketraka dia manohana ny maha-zava-dehibe ny zavatra hitanay tamin'ny fahaketrahana olombelona. Mahaliana fa ity fomba fifehezana ny fanangonana ΔFosB ity dia toa voafaritra manokana amin'ny adin-tsaina: ny fihanaky ny kôkainina maharitra dia tsy misy fiatraikany amin'ny fitenenana SRF, ny famafana ny SRF avy amin'ny NAc dia tsy misy fiatraikany amin'ny fanangonam-bokatra osFosB aorian'ny fihanaky ny kôkainina maharitra, ary ny famafana ny SRF dia tsy misy akony amin'ny koka- fitondran-tena voatosika. Ity fifandraisan-dahatsoratra vaovao misy eo amin'ny SRF sy ΔFosB ity, amin'ny sehatry ny fihenjanana, dia mety haneho rafitra mekanika lehibe iray mifehy ny fahatsapan'ny olona iray amin'ny adin-tsaina maharitra.
Fitaovana sy fomba fiasa
Animals
Lehilahy valo lahy valo lahy C57BL / 6J valo herinandro (Jackson Laboratory) dia nampiasaina nandritra ny fanandramana rehetra momba ny fitondran-tena sy ny biochemika. Ny biby dia natokana ho an'ny toerana ho an'ny biby mandritra ny herinandro 1 farafahakeliny alohan'ny fanandramana fanandramana ary najanona tamin'ny 23-25 ° C tamin'ny hazavana XTC / XXXX X (12 7 AM ka hatramin'ny 00: 7 PM) miaraka amin'ny ad libitum fidirana amin'ny sakafo sy rano. Ny fanandramana dia natao araka ny toromariky ny Society for Neuroscience sy ny fikarakarana ny fiompiana biby sy ny fampiasana biby ao amin'ny Tendrombohitra Sinai School of Medicine.
Ho an'ny fanandramana cocaine [Tandrefana sy ny fatran'ny chromatin (chip) [mipoitra tsikelikely] (chip)], dia nampiasaina ny 8- hatramin'ny 10-herinandro lahy lahy C57BL / 6J lahy. Ny biby dia nahazo tsindrona intraperitoneal isan'andro avy amin'ny saline na cocaine (20 mg / kg cocaine-HCl; Sigma). Ny totozy dia nampiasaina ho 24 h taorian'ny fitsaboana farany. Ho an'ny fanandramana fitondran-tena, ny totozy dia nitazona ny pneuologie ary noketrehina tamin'ny 10 mg / kg (fahatsiarovan-tenan'ny lokomotorana) na 7.5 mg / kg (toerana fialana amin'ny toerana misy azy) cocaine-HCl intraperitoneally, araka ny voalaza etsy ambany.
Ny siramamy Srffl / fl dia novokarina araka ny voalaza teo aloha (Ramanan et al., 2005). Natao tamin'ny siropoteky sy ny dipoavatra avy amin'ny siramamy vita amin'ny proteinina (Cre) amin'ny proteinina amin'ny proteinina maitso (GFP) amin'ny fampiasana venezo-virus (AAV) mifandray amin'ny ADN. Novana ny fanesorana ny Cre ho. Ny AAV-GFP dia nampidirina ho solon'ny AAV-Cre-GFP ao amin'ny Srffl / fl toy ny fifehezana. Matetika ny totozy dia nopotehina tamin'ny fampiasana ketamine (10 mg / kg) sy xylazine (10 mg / kg), izay misy karajia stereotaxic manaraka ampiasaina amin'ny famindrana viralida: + 1.6 (aloha / aorianaior), + 1.5 (lateral), - 4.4 (dorsal / ventral) eo amin'ny zoro 10 ° avy amin'ny midi-dàlana (relative to bregma). Ny totalin'ny 0.5 μl ny viriosy nodiovina dia natolotra tamin'ny fomba ofisialy nandritra ny vanim-potoana minitra 5 (0.1 μl / min), arahin'ny 5 minan'ny fitsaharana. Ny totozy herinandro dia nodidiana herinandro taorian'ny nandidiana azy, rehefa niparitaka be ny viriosy, ary ny tranokala fitsaboana viraliny dia voamarina ho an'ny biby rehetra mampiasa fomba ambaran'ny tantara. Ny fahombiazan'ny fanoloran-tsiram-pitenenana viraliny dia nanamarina tamin'ny alàlan'ny immunohistochemistry sy ny PCR reverse-transcriptase for Srf natao tamin'ny mikrodissected NAc punches avy amin'ny biby nomena ny AAV-Cre-GFP sy ny AAV-GFP ao amin'ny NAc. Ny viriosy AAV-GFP sy AAV-Cre-GFP dia novokarina araka izay voalaza teo aloha (Maze et al., 2).
Fomba fitondran-tena
Fifandirana ara-tsosialy.
Ny totozy C57BL / 6J dia niharan'ny adin-tsakafo ara-tsosialy nandritra ny andro 10 izay voalaza teo aloha (Berton et al., 2006, Krishnan et al., 2007, Vialou et al., 2010). Raha fintinina, ny totozy tsirairay dia navotsotra tamin'ny lehilahy malefaka CD1 tsy mahazatra sy mahery vaika nandritra ny minitra 5 isan'andro. Taorian'ilay fifandonana mivantana tamin'ny mpanafika CD1, dia napetraka tao amin'ny efitrano iray teo akaikin'io tranom-borona io ihany ny biby ho an'ny 24 hafa manaraka miaraka amin'ny fifandraisana tsy misy fijerena, fa tsy mifandray ara-batana. Ny biby fanaraha-maso dia niorina tamin'ny tranokala mitovy, nefa misy mpikambana ao aminy. Ny fanandramana fifanakalozana ara-tsosialy dia natao 24 h aorian'ny andro faharesena.
Ny fanalavirana ara-tsosialy ny totozy lahy CD1 tsy fantatra dia voamarina araka ny protokoloka navoaka (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010). Ny totozy fanandramana dia nampidirina voalohany tao anaty saha malalaka misy tranom-borona harato foana nandritra ny 2.5 min. Nandritra ny fotoam-pivoriana faharoa dia nisy totozy lahy CD1 tsy fantatra nampidirina tao anaty tranom-borona. Ny fotoana lany amin'ny faritry ny fifampiraharahana (lalantsara 8-cm ny sakany manodidina ny tranom-borona) dia refesina. Ny fanavahana ny totozy resy dia azo zahana ary azo ovaina subpopulation dia natao araka ny voalaza teo aloha (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010). Satria ny ankamaroan'ny totozy mifehy dia nandany fotoana bebe kokoa nifaneraserana tamin'ny kendrena ara-tsosialy fa tsy tamin'ny fefy kendrena tsy misy dikany, ny tahan'ny fifanakalozana 100 (fotoana mitovy lanja amin'ny faritry ny fifandraisana misy eo amin'ny tsy fisian'ny tanjona kendrena ara-tsosialy) dia napetraka ho fahatapahana. Ny totozy misy isa <100 dia voamarika ho mora tohina, ary ireo izay manana isa ≥100 dia voamarika ho mahazaka. Ny fanadihadiana momba ny fitondran-tena, ny biokimika, ary ny electrophysiological dia manohana ny maha-zava-dehibe an'io subpopulation mora azo sy azo ialana io (Krishnan et al., 2007; Wilkinson et al., 2009; Vialou et al., 2010).
Ho fandinihina ny vulnerability of Srffl / flice ho an'ny tsindry sosialy, ny totozy, nampidirina miaraka amin'ny AAV-GFP na ny AAV-Cre-GFP, dia niatrika fanapahan-kevitra telo niady tamin'ny andro iray ihany ary avy eo nisedra ny fifandraisana sosialy 24 h taty aoriana. Ity fepetra faharesena faratampony ity dia efa nomena valiny omaly mba hampisehoana ny trangan-javatra momba ny fiovaovan'ny toetrandro manaraka ny fanodikodinan'ny jenetik (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010).
Mianatra tsy mahomby.
Ny siramamy Srffl / fla na ny AVAV-GFP na ny AAV-Cre-GFP dia nanaiky ny paikady mahomby nampiharina alohan'ny voalaza (Berton et al., 2007). Raha fintinina, ny totozy dia nipoitra tampoka teo am-pandehanana ny 1 h nandritra ny andro mpanaraka 2 (0.45 mA, ny faharetan'ny 5). Tamin'ny andron'ny fitsapana, dia naverina naverina tao anaty baoritra ny totozin'ny fandroahana 15 tsy tapaka. Nandritra ny fizarana tsirairay, dia nisy fanafihana tsy tapaka natao ary nomena fahafahana handositra ny totozy amin'ny fidirana ao amin'ilay efitrano mifanila aminy izay tsy simba. Taorian'ny nahombiazany dia nakatona haingana ny varavarana ary nosoratana ny hakitroky ny fandosirana. Raha tsy afa-niala tao anaty 25 ireo totozy, dia tapaka ny fitsarana ary nosoratana ho toy ny tsy fahombiazany. Ny fandinihana natao vao haingana dia maneho fa ny viralin'ny viralin'ny NAc sy ny faritra hafa dia tsy misy fiantraikany amin'ny fitondran'ny fialana amin'ny tsy fisian'ny adin-tsaina (Newton et al., 2002; Berton et al., 2007).
Lokomotor sensitization.
Roa herinandro taorian'ny tsindrona intra-NAc an'ny AAV-GFP na AAV-Cre-GFP, ny totozy Srffl / fl dia niharan'ny fanentanana locomotor. Ny totozy dia zatra amin'ny kianja locomotor mandritra ny 30 min isan'andro mandritra ny 4 d. Taorian'ny fahazarana mahazatra dia nampidirina intraperitoneally ny biby tamin'ny kôkainina-HCl 10 mg / kg ary napetraka tao anaty boaty locomotor. Ny hetsika lokomotoran'ny biby dia voarakitra tamin'ny alàlan'ny rafitra photobeam (San Diego Instruments) satria tapaka ny lozam-pifamoivoizana mandritra ny 30 min isan'andro. Ny fanentanana ny locomotor dia voarakitra nandritra ny 6 d.
Toerana voafaritra mazava.
Ny fomba fanao amin'ny fametrahana toerana dia natao araka ny voalaza teo aloha (Maze et al., 2010), miaraka amin'ireto fanovana manaraka ireto. Fohy, 18 d taorian'ny fampidirana intra-NAc an'ny AAV-GFP na AAV-Cre-GFP tao amin'ny totozy Srffl / fl, nisy biby napetraka tao amin'ireo efitrano fidiovana, izay misy tontolo telo tsy mitovy. Ny totozy mampiseho fatra lehibe ny iray amin'ireo efitrano fandraisam-bahiny roa dia nesorina tamin'ny fandinihana (<10% amin'ny biby rehetra). Ny vondrona misy fepetra dia nifandanja kokoa mba hanitsiana izay fitongilanana ao amin'ny efitrano izay mbola misy. Ny andro manaraka dia nampidirina ranomasina masira ny biby ary natao tao amin'ny efitrano iray ny tolakandro nandritra ny 30 minitra ary avy eo natosika tamin'ny kôkainina (7.5 mg / kg, ip) ary nafatony nandritra ny 30 minitra tao amin'ilay efitrano hafa ny ampitson'io, mitovy amin'ny fampiofanana roa fihodinana roa isaky ny fitsaboana (mpivady masira roa sy kôkainina roa). Tamin'ny andro fitsapana dia napetraka tao amin'ny fitaovana ny totozy tsy nisy fitsaboana nandritra ny 20 min ary notsapaina mba hanombanana ny safidin'ny sisiny. Ny valin'ny locomotor momba ny kôkainina dia nohamarinina tamin'ny alàlan'ny fiatoana amin'ny efitrano misy kôkainina mba hiantohana ny fahombiazan'ny fitsaboana zava-mahadomelina. Ho an'ny vondrona rehetra, ny fanodikodinam-pahefana ho valin'ny masira dia nohamarinina mba hahazoana antoka fa tsy misy fiantraikany amin'ny lokomosiana ny fitsaboana viral.
Fitsaboana hafa.
Ny tetikasa Srffl / fl dia notsapaina tamin'ny fitsapana an-tsaha, mazava / maizina, ary tondra-drano an-tsokosoko izay mifototra amin'ny fanehoan-kevitra nivoaka (Vialou et al., 2010). Ny asan'ny totozy eny an-tsena dia voarakitra ho an'ny 5 min amin'ny fampiasana ny rafitra fanaraha-maso (Ethovision) eo ambanin'ny fehezan-dalàna mena. Ho an'ny fanandramana fahazavana / maizina, dia navela hijery maimaim-poana ny boaty misy kambana roa ahitana kamiao lehibe iray mifamatotra amin'ny kianja mihidy. Ny misea dia nosedraina nandritra ny fe-potoan'ny minitra 5 mba hanombanana ny habetsaky ny fotoana lanin'ny orinasa. Ao amin'ny fanandramana misokatra sy mazava / maizina, ny fotoana laniana ao amin'ny kianja afovoany sy ny hazavana, dia novaina ho valin'ny fanodikodinam-panitsiana mifandraika amin'ny angovo. Nisy fanandramana natsipy 1 d natao nandritra ny fe-potoana 5 min. Nihalalina ny fitrandrahana nandritra ny fanandramana noterena hofan-tongotra dia nohazavaina ho toy ny fitondrantena tahaka ny fananahana. Ny test XnUMX d d 'swim dia nampiasaina betsaka tamin'ny totozy ary nohamarinina ho marim-pototra ny valim-pitenenana, amin'ny alalan'ireo fitsaboana antidepressant ny fihenan-tsasatra.
Immunohistochemistry
Ny siramamy (Srffl / fl) dia nopotehina sy novolena tamim-pirahalahiana tamin'ny 4% paraformaldehyde / PBS. Nesorina ny atidoha ary noporofoina tao amin'ny 30% sucrose / PBS. Ireo fizarana kionona (30 μm) dia tapaka tamin'ny mikrotome main'ny hafanana ary natao ho an'ny famakafakana immunohistochemical. Ny validazan'ny Srffl / fl knock-out dia natao tamin'ny fampiasana antikôla polyclonaly notarihan'ny SRF (1 / 2000, Santa Cruz Biotechnology). Ny fanehoana noforonina dia voamarina amin'ny alalan'ny GFP (polyclonal, 1 / 8000, Aves Labs), amin'ny fitenenana tsy fantatra, satria ny Cre dia tafiditra amin'ny GFP. Ho an'ny famarotana ny induction ΔFosB aorian'ny fiatrehana ny faharesena ara-tsosialy amin'ny tavy Srffl / fl knock-out, ΔFosB dia nohazavaina tamin'ny fampiasana antibody polyklonaly bitika manohitra ny faritra N-terminal amin'ny proteinina (1 / 1000, Santa Cruz Biotechnology). Ny sary dia nalaina tamin'ny mikrosopope mikoropaka (20 × fampitahana Zeiss). Ny isan'ny cellules GFP-immunopositive dia voaisa ho ratsy sy tsara ho an'ny ΔFosB immunoreactivités dia nozaraina tamin'ny sary maromaro ho an'ny biby tsirairay, ary ny soatoavina midadasika izay novaina ho an'ny biby tsirairay avy. Ny biby tsirairay dia heverina ho fanandramana manokana ho an'ny fandalinana statistika.
Ny postmortem human NAc tissue
Ny taova ati-doha postmortem dia nalaina avy tamin'ny Dallas Brain Collection, izay angonina avy amin'ny Dallas Office Examiner's Office sy University of Texas (UT) Southwestern's Tissue Transplant Programme taorian'ny fankatoavana avy amin'ny havana akaiky. Ny tavy dia nodinihina tamin'ny lahy sy ny vavy nifanandrify tamin'ny taona, ny elanelam-potoana aorinan'ny postmortem, ny nomeraon'ny RNA (RIN), ary ny pH. Antony manokana momba ny agonal, ao anatin'izany ny koma, hypoxia, pyrexia, fanintona, tsy fahampian-drano, hypoglycemia, tsy fahombiazan'ny taova marobe, ary ny fihinanana otrikaina neurotoxika amin'ny fotoana ahafatesany dia mitaona ny fahamendrehan'ny RNA amin'ny sela ati-doha postmortem (Tomita et al., 2004). Nampiasa ambaratonga agonal factor (AFS) izahay mba hampiavaka ny santionan'ny sela amin'ny tsirairay amin'ireo fepetra valo ireo. Ny tsy fisian'ny tarehimarika agonal dia nomena isa 0 ary ny fanatrehany dia isa ho 1 hanomezana isa ny totalin'ny AFS eo anelanelan'ny 0 sy 8. Ny tavy miaraka amin'ny isa agonal amin'ny 0 na 1 dia taratra santionany tsara kalitao; ny tranga demografika dia omena amin'ny tabilao 1. Ny kalitaon'ny sela miavaka dia nohamafisin'ny soatoavina RIN avo. Ny tranga dia niharan'ny fanaparitahana mahazatra alohan'ny hatsiaka tampoka ao amin'ny op40 ° C isopentane ary fitehirizana amin'ny -80 ° C; ny fanaparitahana indray ny NAc dia natao tamin'ny tavy mivaingana. Ny birao famerenana andrim-panjakana UT Southwestern dia nandinika sy nankatoaviny ny fanangonana an'ity sela ity ho ampiasaina amin'ny fikarohana. Nisy tafatafa iray nampahafantarina mivantana natao isaky ny tranga fahaketrahana amin'ny fotoana manaraka, izay nahitana antontan-taratasy momba ny aretin'ny tranga; ny Diagnostika marimaritra iraisana momba ny aretin-tsaina goavambe dia natao tamin'ny alàlan'ny fepetra DSM-IV nataon'ny mpitsabo aretin-tsaina roa. Tsy nisy na iray aza tamin'ireo tranga tafiditra tamin'ity fandalinana ity ny fisehoan'ny poizina toaka miabo amin'ny zava-mahadomelina fanararaotana, alikaola, na zava-mahadomelina hafa noho ny antidepressants. Na eo aza ny fitsaboana antidepressant, ny lohahevitra rehetra dia ketraka tamin'ny klinika tamin'ny fotoana nahafatesany. Ny santionan'ny tisy dia natolotra tamin'ny fomba jamba mba hamakafaka.
Table 1.
Fampahalalana momba ny demografika ho an'ny fianarana postmorteman'ny olombelona
Tandrefana
Ny mason'ny olombelona sy ny tazomoka NAc dia novaina araka izay voalaza teo aloha (Maze et al., 2010). Ny lamba voapoizina dia voasaron-tava tao amin'ny 5 mM HEPES lysis buffer izay ahitana 1% SDS amin'ny protease (Roche) sy ny hemoglobine phosphatase (Sigma). Ny tandroka proteinina dia tapa-kevitra ny proteinina Dc (Bio-Rad). Ny karazana proteinina mitovy dia nianjera tamin'ny SDS-PAGE sy ny tandrefana mibaribary. Nandramana tamin'ny fampiasana antibody ho an'ny SRF (1 / 2000, Santa Cruz Biotechnology) na GAPDH (1 / 1500; Abcam) ary naverina nodinihina sy novaina tamin'ny alàlan'ny rafi-pamokarana Odyssey (Licor).
RNA fisorohana sy quantitative PCR
Ny fisoratana anarana RNA, ny quantitative PCR (qPCR), ary ny fandalinana ny data dia natao araka izay efa voalaza teo aloha (Maze et al., 2010, Vialou et al., 2010). Raha ny fandefasana vetivety dia voan'ny RTZol (Invitrogen) ny ARN ary nodiovina tamin'ny kitapo RNAeasy avy ao Qiagen. Ireo samihafa RNA rehetra dia tapa-kevitra ny hanana 260 / 280 sy 260 / 230 values ≥1.8. Natao tamin'ny alalan'ny iScript (Bio-Rad) ny fandikana transverse. QPCR nampiasaina tamin'ny SYBR green (Quanta) dia natao tamin'ny rafitra System Applied Biosystems 7900HT RT PCR miaraka amin'ny toetr'andro manaraka: 2 min amin'ny 95 ° C; 40 ° C ho an'ny 95 ° C ho an'ny 15 s, 59 ° C ho an'ny 30 s, 72 ° C ho an'ny 33 s; ary manome ny mari-panafana amin'ny 95 ° C mba hamoronana endriky ny disadisa amin'ny fanamafisana ny vokatra PCR tokana. Ny fandinihina dia nampitahaina tamin'ny alalan'ny fampitahana ny soatoavina C (t) amin'ny toetry ny fitsaboana (tetezamita vs misea marefo, na ny fanaraha-maso ny olombelona amin'ny marary ketraka) amin'ny fomba ΔΔC (t) (Tsankova et al., 2006). ΔFosB qPCR primer: foward, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT ary mivadika, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG.
Chip
Ny tetikasa ChIP dia notanterahina araka izay voalaza teo aloha (Maze et al., 2010) eo amin'ny fehezanteny bilatera NAc, amin'ny tetezamita, tebiteby, ary teboka marefo (4 malefaka 14 / heny) 1 h aorian'ny traikefa farany farany ary avy amin'ny saline- sy cocaine- ny biby nodiovina 24 h aorian'ny fitsaboana farany. Ny tissue dia nifandray tamin'ny 1% formaldehyde. Nofoanana avy eo ny famerenana tamin'ny alalan'ny fampiharana glycine, ary nodiovina ny lamba ary nijanona tao amin'ny -80 ° C mandra-pahazony. Ny chromatin nendahina dia nidaraboka nandritry ny alina niaraka tamin'ny antibody anti-SRF (Santa Cruz Biotechnology) efa nafatotra tamin'ny kiran'ny angomanga (Dynabeads M-280; Invitrogen). Taorian'ny fanodinana ny fifindran'ny ADN sy ny fanadiovana ny ADN, ny fifehezana ny SRF mankany amin'ny mpandrindra fosb dia tondroin'ny qPCR amin'ny fampiasana primera mifamadika faritra iray amin'ny mpikirakira fosb izay misy tranonkala roa mifandraika amin'ny serôma. Ny SRF dia nampanan-karena bebe kokoa raha oharina amin'ny fanaraha-maso tsy misy antibody. Fosb primer an'ny fosb an'ny fosb: fandefasana, CCCTCTGACGTAATTGCTAGG ary mivadika, ACCTCCCAAACTCTCCCTTC.
Statistical analyzes
Ny ANOVA tokana dia nampiasaina mba hampitahana ny fomba misy eo amin'ny fanaraha-maso, totozy mora azo ary mahatohitra amin'ny famakafakana biokimika sy fitondran-tena. ANOVA an-dàlana roa no nampiasaina mba hampitahana ny fampidirana ΔFosB amin'ny faharesena ara-tsosialy amin'ny totozy mandondona an'i Srf eo an-toerana, ary koa ny mampitaha ny vokatry ny fikatsoan'i Srf tao amin'ireo protokolom-pahalalana momba ny tsy fahampiana sy ny lokomotor. Ny fitsapana t ho an'ny mpianatra dia nampiasaina hampitahana ny vokany amin'ny vokatry ny fandondoman'i Srf ny fampidirana ΔFosB, sy ny vondrona misy ny taolana postmortem olombelona sy ny fandinihana ny totozy ChIP. Ny fahasamihafana misy eo amin'ny toe-javatra fanandramana dia heverina ho manan-statistika lehibe raha p ≤ 0.05.
Results
Ny SRF sy ny ΔFosB dia mampiseho ny fahaketrahan'ny olona sy ny tebiteby sosialy
Mba hijerena ny mety ho anjara asan'ny SRF amin'ny fampivoarana ny fitondran-tena mahakivy, dia nandinika voalohany ny fanehoan-kevitry ny proteinina SRF ao amin'ny NAc ny marary olombelona ketraka postmortem izahay. Ny lohahevitra ketraka dia nampiseho fihenan'ny SRF avo lenta amin'ny NAc raha ampitahaina amin'ny fanaraha-maso mifanaraka amin'ny taonany (t (19) = 1.9; p <0.05) (sary 1A). Noho ny anjara asan'ny SRF amin'ny fifehezana ny fitenenana voalohany ny génie (Ramanan et al., 2005), dia noheverinay fa ny SRF dia mety handray anjara amin'ny fifehezana ny fitenenana ΔFosB ao amin'ity faritry ny ati-doha ity. Ho fanohanana an'io hypothèse io dia tsikaritray fa ny haavon'ny Δfosb mRNA dia nihena be ihany koa tao amin'ny NAc an'ny olona ketraka (t (16) = 1.8; p <0.05) (sary 1B). Izy io dia mifanaraka amin'ny fikarohana vao haingana momba ny fihenan'ny haavon'ny proteinina osFosB ao anatin'ireo fepetra ireo ihany koa (Vialou et al., 2010).
Figure 1.
Ny famoretana vokatry ny fihenjanana maharitra an'ny SRF dia mifandray amin'ny fihenan'ny transcription criptionFosB ao amin'ny NAc. A, B, Postmortem olombelona marary ketraka dia mampiseho fihenan'ny proteinina SRF (n = 10 / group; A) sy Δfosb mRNA fitenenana amin'ny NAc (n = 8 / group; B). C, totozy iharan'ny herisetra naharesy (10 d) faharesena ara-tsosialy dia natambatra ho sokajin'olona mora tohina sy mahazaka. D, ny fihenjanana ara-tsosialy mahatsiravina dia mampihena ny haavon'ny proteinina SRF ao amin'ny totozy mora tohina, fa tsy totozy mahazaka, raha oharina amin'ny fanaraha-maso 24 ora aorian'ny fitsapana ny fifandraisana ara-tsosialy aseho amin'ny C. E, levelsfosB mRNA ambaratonga ao amin'ny NAc dia tsy miova amin'ny totozy mora tohina, fa tena lehibe voaangona amin'ny biby mahazaka (n = 7-15 / vondrona). Ny proteinina F, SRF dia mampiseho fampitomboana ny fifamatorana amin'ny mpampiroborobo fosb aorian'ny fihenjanana ara-tsosialy maharitra amin'ny faharetana ihany, fa tsy amin'ny totozy mora (n = 5 / vondrona). Ny data aseho dia aseho ho toy ny ± SEM (soloina bara fahadisoana). Con., Fanaraha-maso; Dep., Ketraka; Sus., Mora tohina; Res., Mahazaka. * p <0.05 mifanohitra amin'ny fanaraha-maso; *** p <0.001 mifanohitra amin'ny fanaraha-maso; #p <0.05 mifanohitra mora tohina; ## p <0.01 mifanohitra mora tohina; ### p <0.001 mifanohitra mora tohina.
Mba hanitarana ireo fikarohana ireo dia nampiasa ny protokolon'ny fihenjanana ara-tsosialy maharitra amin'ny totozy izahay. Vondrona totozy roa azo niavaka, mora tohina sy mahazaka, no hita (Krishnan et al., 2007) mifototra amin'ny fepetra fisorohana ara-tsosialy, izay nanehoan'ny biby mora tohina dia nampihena be ny fifandraisan'ny fiaraha-monina raha oharina amin'ny biby mifehy sy mahazaka (F (2,23, 157.2) = 0.001; p <0.001; t fitsapana miaraka amin'ny fanitsiana Bonferroni, mora voadidy vs fanaraha-maso, p <0.05; mahazaka vs fanaraha-maso, p <0.01; mahazaka vs mora tohina, p <1) (sary 2,32C). Roa andro taorian'ny fizotry ny faharesena farany, ny totozy fanaraha-maso mora tohina, mahazaka ary tsy resy dia nodinihina tamin'ny fitenenana SRF tao NAc. Mitovy amin'ny fikarohana amin'ny fahaketrahana olombelona, ny haavon'ny proteinina SRF dia nihena be tamin'ny NAc ny totozy mora tohina raha oharina amin'ny fanaraha-maso, fa ny haavon'ny SRF kosa dia tsy nisy fiantraikany tamin'ny NAc ny totozy mahazaka (F (4.7) = 0.05; p <0.05; t fitsapana miaraka a Fanitsiana Bonferroni, mora voadidy vs control, p <0.05; mahazaka vs mora tohina, p <1) (sary XNUMXD).
Avy eo, nandinika ny fitenenana Δfosb mRNA ao amin'ny NAc amin'ireo vondrona biby telo ireo izahay ary nahita fiakarana lehibe amin'ny fitenenana Δfosb amin'ny biby marefo ihany, miaraka amin'ny fironana fa tsy misy fiakarana lehibe hita amin'ny totozy mora tohina (t (14) = 2.1; p <0.05 ) (Sary 1E). Mba hamotopotorana bebe kokoa ny fifandraisana misy eo amin'ny haavon'ny SRF sy ny fandikana Δfosb, nampiasainay ChIP handinihana raha toa ny SRF mifamatotra amin'ny mpampiroborobo ny fosb dia novaina taorian'ny fihenjanana ara-tsosialy teo amin'ny fiaraha-monina nisy ny totozy mora tohina sy mahazaka. Ny biby mahazaka dia nampiseho fatratra SRF nampifamatotra ny mpampiroborobo fosb ao NAc raha oharina amin'ny fanaraha-maso (t (8) = 2.1; p <0.05) ary koa ampitahaina amin'ny totozy mora tohina (t (8) = 2.0; p <0.05). Tsy nisy fahasamihafana hita teo amin'ny fanaraha-maso sy ny totozy mora tohina, angamba taratry ny tsy fisian'ny fampidirana SRF amin'ny totozy mora tohina (sary 1F).
Mba hanamafisana ny andraikitry ny SRF amin'ny fifehezana ny ΔFosB aorian'ny fihenjanana ara-tsosialy maharitra, ny totozy Srffl / fl dia nampiasaina handinihana ny vokatry ny famafana selika ny SRF avy amin'ny NAc amin'ny fampidirana adin-tsaina ΔFosB. Ny totozy srffl / fl dia nampidirina intra-NAc tamin'ny alàlan'ny vatan'ny AAV izay naneho ny GFP na ny Cre-GFP. Ny fandondonana manokana an'ny NAc an'ny SRF nateraky ny AAV-Cre-GFP dia voamarina fa tsy azo antoka (sary 2A). Eny tokoa, tsy nisy ny fifampitohizana teo amin'ny stain SRF sy ny fitenenana Cre, naneho ny fahombiazan'ny famoahana. Ao amin'ny totohondry NAc microdissected, hitanay ny fihenan'ny 50% lehibe amin'ny haavon'ny proteinina SRF (t (11) = 4.3; p <0.001). Ny habeny dia toa taratry ny zava-misy fa ny ampahany amin'ny sela amin'ny mikrodissection toy izany dia tsy voan'ny virosy.
Figure 2.
Ny SRF dia manelanelana ny fampidirana ΔFosB amin'ny alàlan'ny tsindry faharesena eo amin'ny fiaraha-monina. A, ny tsindrona AAV-Cre-GFP ao amin'ny NAc an'ny totozy Srffl / fl dia miteraka ny fihanaky ny proteinina SRF ao amin'ny neurons izay maneho hevitra. Ny tsindrona AAV-GFP dia tsy nisy vokany. B, Ny fividianana fofona voafantina SRF avy ao amin'ny NAc dia manakana tanteraka ny fampidirana ΔFosB ao amin'ny NAc aorian'ny fihenjanan'ny faharesena ara-tsosialy (n = 4 / vondrona). Ny data aseho dia aseho ho toy ny ± SEM (soloina bara fahadisoana). * p <0.05 mifanohitra amin'ny fanaraha-maso AAV-GFP; ** p <0.01 mifanohitra amin'ny faharesen'ny AAV-GFP.
Avy eo izahay dia nanao immunohistochemistry be dia be ho an'ny ΔFosB ao amin'ny NAc an'ny totozy Srffl / fl resy dia nampiditra intra-NAc tamin'ny AAV-Cre-GFP na AAV-GFP. Taorian'ny fikorontanan'ny faharesena ara-tsosialy maharitra, ny fitenenana ΔFosB dia voataona betsaka amin'ny NAc an'ny biby AAV-GFP voatsindrona (virus × fifandraisana amin'ny fitsaboana, F (1,12) = 6.4; t fitsapana miaraka amin'ny fanitsiana Bonferroni, fanaraha-maso vs faharesena, p <0.05; AAV-Cre vs AAV-GFP, p <0.01). Na izany aza, ity fampidirana ity dia tsy voamarika tamin'ny totozy Srffl / fl nahazo ny AAV-Cre-GFP (sary 2B), naneho fa ny fampidirana ΔFosB amin'ny NAc amin'ny alàlan'ny fihenjanana maharitra dia mitaky SRF.
Ny SRF mandondona ao NAc dia mampiroborobo ny fihanaky ny fialana-poana sy ny fihanaky ny aretina
Hatramin'ny fampidirana ΔFosB amin'ny alàlan'ny fihenjanana ara-tsosialy maharitra dia naseho nanelanelana ny faharetana (Vialou et al., 2010), dia noheverinay fa ny fihenan'ny SRF, ary ny fatiantoka ny fampidirana ΔFosB, amin'ny biby mora tohina dia mety haneho ny fampifanarahana ratsy izay farany manome. biby mora tohina noho ny fihenan'ny fihenjanana. Mba hitsapana an'io fomban-kevitra io, dia nesorinay ny famafana NAc voafaritra teo an-toerana ny zana Srf tamin'ny totozy Srffl / fl olon-dehibe araka ny voalaza etsy ambony, ary ireo totozy vokatr'izany sy ny fifehezana azy ireo dia notsapaina tamin'ny baterin'ny paradigma fitondran-tena mba hanombanana ny fahaketrahana sy ny tebiteby. toy ny fihetsika. Ny famafana NAc teo an-toerana ny SRF dia nampiroborobo ny vokatra toy ny prodepression izay refesina amin'ny alàlan'ny fitsapana an-tery-milomano (t (30) = 2.5; p <0.05), ary koa ny vokatry ny fihenjanana toy ny refesina eny an-tsaha (t (38) = 1.9; p <0.05) sy ny fizahana maivana / maizina (t (8) = 1.9; p <0.05). Noho izany, ny totozy Srffl / fl nahazo ny AAV-Cre-GFP tao amin'ny NAc dia nampidina ny fahatapahan'ny tsy fahalehibeazana amin'ny fitsapana an-tsokosoko an-tery, fotoana fohy kokoa eo afovoan'ny saha malalaka, ary kely kokoa ny fotoana ao amin'ny efamira maivana amin'ny boaty mazava / maizina ampitahaina amin'ny biby voadona AAV-GFP (sary 3A – C). Na izany aza, ny fanesorana intra-NAc ny SRF dia tsy nanova ny haavon'ny locomotion, nanondro fa ny fihetsika hita maso amin'ny biby mandondona SRF dia tsy noho ny tsy fanao amin'ny hetsika locomotor ankapobeny (sary 3D). Ireo angon-drakitra ireo dia mahaliana raha oharina amin'ny tatitra teo aloha izay manondro fa, na dia mifehy ny fihetsiky ny famoizam-po toy ny ΔFosB amin'ny NAc aza izany dia toa tsy tafiditra amin'ny valinteny mifandraika amin'ny tebiteby (Vialou et al., 2010). Ny valim-pikarohanay amin'izao fotoana izao fa ny fahaverezan'ny SRF dia mitarika valinteny mampihetsi-po dia manome sosokevitra fa amin'ny alàlan'ny tanjona ankoatran'ny ΔFosB.
Figure 3.
Ny fandroahana SRF avy ao amin'ny NAc dia mampiroborobo ny fombam-pihetseham-po toa ny fanabeazana aizana. A – C, fivoahana an-tsokosoko an'ny SRF avy amin'ny NAc, tratra tamin'ny alàlan'ny tsindrona AAV-Cre-GFP tao amin'ny NAc an'ny totozy Srffl / fl, mampihena ny fahatapahana amin'ny tsy fahamendrehana amin'ny fitsapana filomanosana an-tery (n = 14-18 / vondrona; A) ary mampihena ny fotoana laniana eo afovoany sy ny fotoana laniana ao amin'ny efitrano maivana amin'ny kianja malalaka (B) sy ny fisedrana hazavana / maizina (C), (n = 5-15 / vondrona). D, Tsy misy fahasamihafana eo amin'ny hetsika locomotor basal dia hita tany an-tsaha ny totozy izay nahazo tsindrona intra-NAc an'ny AAV-GFP na AAV-Cre-GFP. E, F, fitomboan'ny fahatsapana ny tsy fahampiana amin'ny fianarana (n = 7-8 / vondrona; E) ary ny adin-tsaina amin'ny faharesena ara-tsosialy (n = 5-6 / vondrona; F), arakaraka ny refesina, amin'ny latency mba handosirana sy ny fotoana ifaneraserana eo amin'ny fiaraha-monina . Ny data aseho dia aseho ho toy ny ± SEM (soloina bara fahadisoana). * p <0.05 mifanohitra amin'ny GFP na mifanohitra amin'ny tanjona tsy eo; ** p <0.01 mifanohitra amin'ny GFP; *** p <0.001 mifanohitra amin'ny GFP.
Nodinihinay avy eo raha ny famafana ny SRF amin'ny NAc dia mampitombo ny fahalemen'ny biby amin'ny vokadratsin'ny fihenjanana miverimberina. Ny totozy Srffl / fl, voatsindrona miaraka amin'ny AAV-Cre-GFP na AAV-GFP ao amin'ny NAc, dia nodinihina tamin'ny maodelin'ny fahaketrahana roa, nianatra ny tsy fahampiana ary ny fihenjanana ara-tsosialy faharesena. Tamin'ny tsy fahampiana nianatra, ny biby Srffl / fl nahazo ny AAV-Cre-GFP dia nampiseho fahatokisan-tena nitombo mba tsy ho tohina noho ny hatairana noho ny hatairana noho ny fikorontanan-tongotra tsy azo ihodivirana (fitsaboana × fitsapana fifandraisana, F (14,180) = 10.2; t fitsapana miaraka amin'ny fanitsiana Bonferroni, p <0.001; AAV-Cre vs AAV-GFP, p <0.01), izay manondro ny fitomboan'ny fahatsapana ny tsy fahampian'ny fihenan-tsain'ny fihenjanana (sary 3E). Toy izany koa, ny fanesorana ny SRF teo an-toerana avy amin'ny NAc dia nitombo ihany koa ny tsy fankasitrahana ara-tsosialy (t (10) = 1.8; p <0.05) raha oharina amin'ireo biby mifehy injay AAV-GFP taorian'ny adin-tsaina naharesy ara-tsosialy (sary 3F), vokatra toy ny prodepression.
Tsy fahampian'ny fandraisana anjara amin'ny SRF ao amin'ny ΔFosB fampidiran-kery sy fitondran-tena amin'ny cocaine
Raha jerena fa ny ΔFosB koa dia voataona ao amin'ny NAc ho setrin'ny zava-mahadomelina fanararaotana toy ny kôkainina, dia liana ny hijerena ny mety ho anjara asan'ny SRF amin'ny hetsika cocaine. Tsy toy ny fihenjanana ara-tsosialy maharitra, ny fihanaky ny kôkainina miverimberina dia tsy nanova ny fitenin'ny proteinina SRF ao amin'ny NAc (t (14) = 0.8; p> 0.05) (sary 4A) ary tsy nisy fiantraikany tamin'ny SRF mifamatotra amin'ny mpampiroborobo fosB ao amin'ity faritry ny ati-doha ity (t (4) = 0.7; p> 0.05) (sary 4B). Izany dia manondro fa, mifanohitra amin'ny adin-tsaina, ny fampidirana ΔFosB aorian'ny kôkainina maharitra dia tsy averina amin'ny alalàn'ny SRF. Notsapainay mivantana izany tamin'ny fandinihana raha toa ny fanangonana ΔFosB aorian'ny fanovana kôkainina maharitra ao amin'ny biby Srffl / fl mandray ny AAV-Cre-GFP mifanohitra amin'ny AAV-GFP mankany NAc. Hitanay fa ny famafana ny SRF dia tsy nisy fiatraikany tamin'ny fanangonana ΔFosB nateraky ny kôkainina tao amin'ity faritra atidoha ity (sary 4C).
Figure 4.
Ny fahaverezan'ny SRF dia tsy nisy fiantraikany amin'ny famindrana kôkaine ny fihetsika ΔFosB na ny fitsaboana kôkainina. A, B, ny fiterahana indray ny kôkainina (7 d, 20 mg / kg cocaine-HCl) dia tsy nisy fiantraikany teo amin'ny fisondrotry ny proteinina SRF ao amin'ny NAc (A) na amin'ny SRF mifandray amin'ny fosB mpamolavola gasy ao amin'io faritry ny atidoha io (B) 24 h aorian'ny fampidiran-drongony (n = 5 / vondrona). C, ΔFosB fametram-panafody, voan'ny immunocytochemically, aorian'ny fisondrotan'ny kôkainina mitaiza dia tsy misy ifandraisan'i NAc-voafonja manokana avy amin'ny SRF. D, E, ny famongorana ny SRF avy ao amin'ny NAc dia tsy misy fiantraikany amin'ny hetsika ataon'ny mpikaroka aorian'ny fikarakarana masira (d 1) amin'ny fiasan'ny cocaine sy ny fahatsapana ny lokomoto (n = 8 / groupe) (d 1-7; D) na eo amin'ny toeran'ny toerana misy kôkainina (n = 8 / vondrona; E). Ny isehoan'ny data dia aseho amin'ny hoe ± SEM (solon'ireo marika diso).
Mba hanaraha-maso an'ity fikarohana mahagaga ity dia nanadihady izahay raha nisy fividianana SRF voafantina avy amin'ny NAc nanova ny valin'ny fitondran-tena amin'ny kôkainina. Mifanaraka amin'ny tsy fahampian'ny lalàna mifehy ny ΔFosB amin'ny alàlan'ny kôkainina, ny fihoaram-pefy voafaritra NAc avy amin'ny SRF dia tsy nisy fiatraikany amin'ny hetsika locomotor nateraky ny kôkainina maranitra na ny fahatsapana ny lokomotor hita taorian'ny famoahana ireo kôkainina miverimberina (fitsaboana × fifampiraharahana amin'ny fotoana, F (4,80) = 0.3; p> 0.05) (sary 4D). Toy izany koa, ny fihoaram-pefy NAc manokana an'ny SRF dia tsy nisy fiatraikany amin'ny tian'ny toerana misy kôkainina (t (14) = 0.1; p> 0.05) (sary 4E), izay manome refy kôkainina ankolaka.
Discussion
Ity fianarana ity dia nanamarika ny SRF ho mpanelanelana mpanohana ny ΔFosB ao NAc taorian'ny adin-tsaina mahatsiravina ara-tsosialy, ary mahatonga ny SRF ho fampivoarana ny fitondrantena mampihetsi-po sy mampiahiahy. Manome porofo mivantana isika fa ny fihenan'ny faharesena ara-tsosialy dia mampihena ny haavon'ny SRF ao amin'ny NAc azo tsapain-tànana, fa tsy ny elanelana, ny biby, ary io fihenam-bidy io dia manakana ny fampidirana ny ΔFosB ao amin'ity faritry ny atidoha ity, izay efa nasehontsika dia ilaina amin'ny fiatrehana amim-pahombiazana ny adin-tsaina, ny fiarovana (Vialou et al., 2010). Ny fihenan-danja mitovy amin'ny fanondroan'ny SRF dia hita ao amin'ny NAc an'ny olona ketraka, izay nahitana fihenam-bidy ΔFosB mRNA sy proteinina. Mifanohitra amin'izany, ny ADF ΔFosB dia tsy latsaky ny NAc amin'ny tazomoka azo tsapain-tanana, na dia eo aza ny fifehezana ny SRF, izay miteraka rafi-pandrefana hafa, mbola tsy fantatra, amin'ny fitantanana ny expression ΔFosB. Ny antony mahatonga ny SRF amin'ny fanelanelanana ny famindrana ΔFosB amin'ny NAc taorian'ny fihenjanana tsotsotra dia niorina tamin'ny fampiasana ny fanesorana ny famindrana otrikaretina SRF avy amin'ity faritra atidoha ity. Ny fandinihan-javatra momba ny fitiliana amin'ny totozy miaraka amin'ity SNC-na SLF-manokana ity dia midika ho SRF amin'ny maha-anjara andraikitra fototra amin'ny fampandrosoana ny endri-pihetseham-po sy ny adin-tsaina mampihetsi-po- ary ny fitondran-tena mampiahiahy. Raha mifanohitra amin'izany dia tsy nisy fiantraikany tamin'ny famindrana ΔFosB ny famindrana SRF ho valin'ny fitondrana kôkainina matihanina na ny vokatry ny cocaine. Ireo fikarohana ireo dia manohana ny anjara toeran'ny mpanoratra ho an'ny SRF amin'ny fanaraha-maso ny fampidiran-dra ΔFosB sy ny valinteny amin'ny fitondran-tena amin'ny fiovan'ny tontolo iainana miavaka.
Ny transkripta SRF dia naseho teo aloha mba hamaliana ny fiasan'ny synaptika, izay naterak'izany tamin'ny fipoahana kalsioma, ary koa ny fanatsarana ny asan'ny neurotrophic, indrindra ny tranga nerotrophic (BDNF) (Bading et al., 1993; Xia et al., 1996, Johnson et al., 1997, Chang et al., 2004, Kalita et al., Knöll et Nordheim, 2006). Izany dia manangona ny fanontaniana mahaliana momba ny antony mahatonga ny SRF ho voafetra amin'ny NCc mety ho azo tsapain-tanana, fa tsy tony, aorian'ny fikorontanana ara-tsosialy ara-tsosialy. Io fepetra samihafa io dia mety tsy ampiharina amin'ny dopamine na BDNF, satria ny tebiteby azo ampiasaina dia mampitombo ny fiarovan'ny proteinina BDNF ary mampitombo ny fandrefesana BDNF amin'ny NAc, ary koa ny fiakaran'ny tetezamita (VTA) ny tegmenta dopamine vulmental, izay tsy mahasoa ny NAc, Ny biby marefo dia mampiseho ny haavon'ny mari-pamantarana BDNF sy ny firosoana amin'ny VTA (Krishnan et al., 2009). Ny fahafahana hafa dia ny fanesorana ny SRF ao amin'ny NAc ho valin'ny fiovan'ny glutamatergika miovaova amin'io faritra atidoha io, izay naseho antsika dia samy hafa mifehy amin'ny totozy azo tsapain-tanana (Vialou et al., 2007). Ilaina ny asa fanampiny mba handinihana mivantana izany sy ny fomba hafa azo atao.
Ny fandinihana vao haingana amin'ny fampiasana genome-wide sy ny fomba hafa dia milaza fa ny ~5-10% ny fototarazan'ny SRF taratra amin'ny neurons dia vao haingana dia haingana (Philip et al., 2004, Ramanan et al., 2005; Etkin et al., Knöll and Nordheim, 2006). Izany dia mifanaraka amin'ny angon-tsaintsika maneho ny anjara andraikitra mavesatra ho an'ny SRF amin'ny fampidirana ny ΔFosB, vokatra voakaikitry ny fosb vao haingana, noho ny fihenjanana mivaivay. Tsara homarihina fa maro ny SRF tariby hita ao amin'ireo fandalinana isan-karazany ireo dia maneho ny tanjona fantatry ny ΔFosB ao NAc (Kumar et al., 2009; Renthal et al., 2005, 2008, Maze et al., 2009). Ao anatin'ireny fitambarana ireny matetika dia misy maromaro fantatra amin'ny fitantanana ny cytoskeletan'ny neuronal (ohatra, Cdk2010, Arc, ary Actb). Ity manaraka ity dia mifanaraka amin'ny tatitra milaza fa ny SRF dia misy fiantraikany eo amin'ny dynamique sy ny neuronalin'ny karazana sela (Alberti et al., 5; Ramanan et al., 2005; Knöll et al., 2005), fa fantatra ny ΔFosB Misy fiantraikany eo amin'ny fivontosan'ny dipoavatra ny NAc neurons (Maze et al., 2006). Ny endri-javatra mahazatra mahazatra dia mety haneho ny fiantraikan'ny SRF, miaraka amin'ny fampidirana ny ΔFosB, miasa amin'ny andian-tsarim-pirazanana iraisana mba hanamafisana ny morphologie nerônal ary, amin'ny farany, fitondran-tena sarotra.
Ny SRF dia naseho ihany koa ny fandraisana andraikitra manan-danja amin'ny fametrahana ny plastiky ny synaptika sy ny asan'ny neuronal miankina amin'ny endriny sy ny fihetsika. Ohatra, ny fahaverezan'ny SRF-miankin-doha amin'ny toetrany vao haingana ho valin'ny fanadihadiana an-tsitrapo momba ny tontolo iainana vaovao na ny fampidirana ny neuronaly amin'ny fisintonana elektrôkôvulsive dia mifandraika amin'ny fampiasana fitaovam-pandehanana maharitra amin'ny hippocampus an'ny Srf mutants (Ramanan et al. , 2005; Etkin et al., 2006). Ankoatr'izay, ny fihenan'ny SRF ao amin'ny hippocampus dia hita fa miteraka fahasimbana eo amin'ny fahaketrahana amin'ny alàlan'ny synaptika, ny fanontana vao haingana amin'ny endri-tsoratra novolavolaina, ary ny tsy fahampian-tsakafo nandritra ny fikarohana tontolo iainana (Etkin et al., 2006). Ireo antontam-baovao ireo dia mametraka ny maha-zava-dehibe ny SRF amin'ny fahafahan'ny biby mampifanaraka tsara amin'ny fikorontanan'ny tontolo iainana, toy ny tranga nianarana voalaza etsy ambony ho an'ny tontolo vaovao, na, amin'ny tranga fampifanarahana ireo fanentanana mampihetsi-po ratsy, mba hisorohana ny famoahana ny adin-tsaina -fampiharana tsy fahampiana amin'ny fitondran-tena, toy ny amin'ny fandinihana ankehitriny. Noho izany, hitantsika fa ny biby mampiseho fatiantoka amin'ny fitenenana SRF, na ho setrin'ny fihenjanana ara-tsosialy amin'ny olona mora tohina na amin'ny alalàn'ny fianjerana mivantana ny SRF, dia nampiseho fihetsika mihoampampana sy mitebiteby. Raha jerena fa ny olon'ny olombelona ketraka koa dia misy fihenan'ny haavon'ny SRF ao amin'ny NAc, azo heverina fa ny SRF dia mitana andraikitra lehibe amin'ny fifehezana ny fahafahan'ny olona iray mifanaraka tsara amin'ny fanentanana ara-tontolo iainana ratsy, amin'ny ampahany amin'ny alàlan'ny fifehezana ny fitenenana ΔFosB ao amin'ny NAc.
FAMPIANARANA MIKASIKA: ADDICTION VS RESISTANCE STRESS
Ny fahitana mahatalanjona ny fandinihana amin'izao fotoana izao dia ny hoe, na dia ilaina aza ny SRF noho ny fihenan'ny ΔFosB ao NAc ho setrin'ny fikorontanana mitatao, dia tsy ilaina ny famindrana ΔFosB ao anatin'io faritra afovoan-tanàna io ho valin'ny kôkainina mitaiza. Toy izany koa, ny SFF dia tsy ilaina amin'ny valin-kevitra ara-pahasalamana mahazatra amin'ny zava-mahadomelina. Ireo tahirin-kevitra ireo dia mampiseho fa, na dia eo aza ny fisian'ny ΔFosB ao amin'ny NAc ho setrin'ny karazana fanentanana maro (Nestler et al., 1999; Nestler, 2008), dia toa misy làlam-pitondran-tena samihafa mitarika mankany amin'ny fampidirana ΔFosB. Ny fanazavana mety ho an'ireto valiny ireto dia ny karazana sela ampitaina izay mampiseho ny fihenan'ny ΔFosB ho valin'ny tsindrona mifandraika amin'ny cocaine. Ny fihenan-tsakafo dia mahatonga ny ΔFosB eo amin'ny roa tonta amin'ny ankapobeny ny neurons nipoitra nacine, izay milaza ny ankamaroan'ny D1 amin'ny dopamine dopamine D2, fa ny kôkainina mitaiza kosa dia miteraka ΔFosB amin'ny ankapobeny ao anatin'ny D1 + neurons (Kelz et al., 1999; Perrotti et al., 2004) . Noho izany dia azo atao ny mihevitra fa ny lalana SRF dia mety ho zava-dehibe amin'ny fampidirana ΔFosB ao amin'ny neurons D2 +. Na izany aza dia tsy manazava ny fahaverezan'ny fandroahana ΔFosB ao amin'ny SRF mandondona ny tebiteby aorian'ny fihenjanana miverimberina, satria ny fampidirana dia miditra amin'ny karazana neuronal. Ny fanazavana hafa dia ny fihenanam-pihetseham-po mahatsiravina sy ny kôkainina mahatsiravina izay mipoitra amin'ny tsiambaratelo miavaka amin'ny intracellular, noho ny fomba fanao miavaka amin'ny NAc neurons, amin'ny fikorontanan-tsaina mitranga angamba amin'ny alàlan'ny fifindran'ny glutamatergique, araka ny efa nomarihina teo aloha, ary ny kôkainina mahatsiravina voalohany miasa amin'ny D1 mpanamarina receptor (Nestler, 2008). Mbola azo atao ihany koa ny hoe ny induction ΔFosB amin'ny alàlan'ny tsindrin-tsakafo manoloana ny kôkainina mitaiza dia miankina amin'ny rafi-pitenenana samihafa mifampiankina izay mifehy ny fahasamihafana ara-boajanahary tsy manara-maso ny NAc avy amin'ny faritra samihafa glutamatergic, ohatra ny faritra maromaro amin'ny cortex mialoha, hippocampus, ary amygdala. Betsaka ny asa fanampiny ilaina hijerena ireo zavatra sy ireo zavatra hafa azo atao.
Miara-mamantatra ireo fomba fijerin'ny mpahay siansa ireo ny finday manasongadina ny ΔFosB ao NAc mba hanelanelana ny valim-bavaka an-tsoratra amin'ny fanenjehana mahery vaika. Ity fianarana ity koa dia manome vaovao manan-danja vaovao momba ny anjara andraikitry ny SRF amin'ny ambaran'ny NAc amin'ny fametrahana ny fahaketrahana ketraka sy ny fanahiana. Ny fahazoana tsara kokoa ny anjara asan'ny SRF an-tsoratra amin'ny fifehezana ny fitondran-tena toy izany dia hanampy amin'ny famaritana ireo lasibatra fototarazo voarohirohy amin'ny faharetan'ny aretina mifandraika amin'ny fihenjanana, ary mety hanamora ny fampivoarana ny fitsaboana antidepressant mahomby kokoa.
Ity asa ity dia tohanan'ny vola avy amin'ny Ivontoeram-pirenena momba ny fahasalamana ara-tsaina sy ny National Institute on Drug Abuse ary avy amin'ny fikambanan'ny mpikaroka miaraka amin'i AstraZeneca. Misaotra an'i David D. Ginty izahay noho ny nanomezany ny siramamy Srffl.
Ny fifindrana dia tokony halefa amin'i Eric J. Nestler, Departments of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, One Gustave L. Levy Place, Box 1065, New York, NY 10029-6574. [email voaaro]
Copyright © 2010 ireo mpanoratra 0270-6474 / 10 / 3014585-08 $ 15.00 / 0
References
1. ↵
1. Alberti S,
2. Krause SM,
3. Kretz O,
4. Philippar U,
5. Lemberger T,
6. Casanova E,
7. Wiebel FF,
8. Schwarz H,
9. Frotscher M,
10. Schütz G,
11. Nordheim A
(2005) Ny fifindra-monin'ny Neuronal ao amin'ny tontolon'ny rindrina miorina dia mila ny valin'ny serôma. Proc Natl Acad Sci Etazonia 102: 6148-6153.
Abstract / FREE Full Text
2. ↵
1. Bading H,
2. Ginty DD,
3. Greenberg ME
(1993) Fitsipi-pitenenana momba ny endriky ny neon-n'ny hippocampal amin'ny alàlan'ny fanamafisana ny alàlan'ny kaliôma. Science 260: 181-186.
Abstract / FREE Full Text
3. ↵
1. Berton O,
2. McClung CA,
3. Dileone RJ,
4. Krishnan V,
5. Renthal W,
6. Russo SJ,
7. Graham D,
8. Tsankova NM,
9. Bolanos CA,
10. Rios M,
11. Monteggia LM,
12. Self DW,
13. Nestler EJ
(2006b) Asa goavana amin'ny BDNF ao amin'ny lalana dopamine mesolimbika amin'ny adin-tsain'ny faharesena ara-tsosialy. Science 311: 864-868.
Abstract / FREE Full Text
4. ↵
1. Berton O,
2. Covington HE 3rd.,
3. Ebner K,
4. Tsankova NM,
5. Carle TL,
6. Ulery P,
7. Bhonsle A,
8. Barrot M,
9. Krishnan V,
10. Singewald GM,
11. Singewald N,
12. Birnbaum S,
13. Neve RL,
14. Nestler EJ
(2007) Ny fampidirana ny ΔFosB amin'ny volon'ny periaqueductal amin'ny alàlan'ny tsindrona dia mamorona valinteny mavitrika. Neuron 55: 289-300.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Chang SH,
2. Poser S,
3. Xia Z
(2004) Toe-pamantarana iray ho an'ny valim-panadinana serum amin'ny fiveloman'ny neuronaly. J Neurosci 24: 2277-2285.
Abstract / FREE Full Text
6. ↵
1. Etkin A,
2. Alarcón JM,
3. Weisberg SP,
4. Touzani K,
5. Huang YY,
6. Nordheim A,
7. Kandel ER
(2006) Rômana iray amin'ny fianarana SRF: ny famafana amin'ny olon-dehibe dia manala ny LTD LTD sy ny fametrahana tsiaro mivantana ny tantara ao amin'ny tantara. Neuron 50: 127-143.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Heinze HJ,
2. Heldmann M,
3. Voges J,
4. Hinrichs H,
5. Marco-Pallares J,
6. Hopf JM,
7. Müller UJ,
8. Galazky I,
9. Sturm V,
10. Bogerts B,
11. Münte TF
(2009) Manohitra ny fahatsapana fisainana amin'ny alàlan'ny fiankinan-doha amin'ny alikaola amin'ny fampiasana ny atidoha lalina eo amin'ny ati-doha: lafiny ara-pahasalamana sy fototra. Front Hum Neurosci 3: 22.
Medline
8. ↵
1. Johnson CM,
2. Hill CS,
3. Chawla S,
4. Treisman R,
5. Bading H
(1997) Calcium dia mifehy ny fitenenana amin'ny alalan'ny fomba telo samihafa izay afaka miasa tsy miankina amin'ny proteinina kininina (ERKs) Ras / mitogen-activated (Cascade). J Neurosci 17: 6189-6202.
Abstract / FREE Full Text
9. ↵
1. Kalita K,
2. Kharebava G,
3. Zheng JJ,
4. Hetman M
(2006) Anjara asan'ny megakaryoblastic acute leukemia-1 ao amin'ny ERK1 / 2-miankina amin'ny fanentanana tsimok'aretin'ny serum-valim-panafody avy amin'ny BDNF na mampitombo ny asan'ny synaptic. J Neurosci 26: 10020-10032.
Abstract / FREE Full Text
10. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Self DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Ny fitenin'ny transkripta ΔFosB ao amin'ny atidoha dia mifehy ny fahatsapana ho an'ny cocaine. Nature 401: 272-276.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Knöll B,
2. Nordheim A
(2009) Fahaiza-manao fitrandrahana ny fotodrafitrasa ao amin'ny rafi-pitatitra: ny paradigm SRF. Trends Neurosci 32: 432-442.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Knöll B,
2. Kretz O,
3. Fiedler C,
4. Alberti S,
5. Schütz G,
6. Frotscher M,
7. Nordheim A
(2006) Ny valim-panadihadiana serôma dia manara-maso ny fivoriamben'ny fizaran-taona ao amin'ny hippocampus. Nat Neurosci 9: 195-204.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Krishnan V,
2. Han MH,
3. Graham DL,
4. Berton O,
5. Renthal W,
6. Russo SJ,
7. Laplant Q,
8. Graham A,
9. Lutter M,
10. Lagace DC,
11. Ghose S,
12. Reister R,
13. Tannous P,
14. Green TA,
15. Neve RL,
16. Chakravarty S,
17. Kumar A,
18. Eisch AJ,
19. Self DW,
20. Lee FS,
21. et al.
(2007) Fampifanarahana môlekular mifototra amin'ny fahantrana sy ny fanoherana ny faharesena ara-tsosialy any amin'ny faritra an-dalam-pandrosoana. Cell 131: 391-404.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Kuhn J,
2. Bauer R,
3. Pohl S,
4. Lenartz D,
5. Huff W,
6. Kim EH,
7. Klosterkoetter J,
8. Sturm V
(2009) Fandinihana momba ny fitsaboana tsy mifoka sigara taorian'ny fanentanana an-tsokosoko tao amin'ny atidoha. Eur Addict Res 15: 196-201.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Kumar A,
2. Choi KH,
3. Renthal W,
4. Tsankova NM,
5. Theobald DE,
6. Truong HT,
7. Russo SJ,
8. Laplant Q,
9. Sasaki TS,
10. Whistler KN,
11. Neve RL,
12. Self DW,
13. Nestler EJ
(2005) Ny famerenana ny chromatin dia rafitra manan-danja eo ambanin'ny plastika misy kôkaina ao amin'ny striatum. Neuron 48: 303-314.
CrossRefMedline
16. ↵
1. Maze I,
2. Covington HE 3rd.,
3. Dietz DM,
4. LaPlant Q,
5. Renthal W,
6. Russo SJ,
7. Mechanic M,
8. Mouzon E,
9. Neve RL,
10. Haggarty SJ,
11. Ren Y,
12. Sampath SC,
13. Hurd YL,
14. Greengard P,
15. Tarakhovsky A,
16. Schaefer A,
17. Nestler EJ
(2010) Asa goavana amin'ny methyltransferase histone G9a amin'ny plastika kôkaina. Science 327: 213-216.
Abstract / FREE Full Text
17. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
(2004) DeltaFosB: fikolokoloana molekiola ho an'ny fanindrahindrana maharitra eo amin'ny atidoha. Brain Res Mol Bra Res Res 132: 146-154.
Medline
18. ↵
1. Nestler EJ
(2008) Fomba fampidirana fanavakavahana: fampiharana ny deltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.
Abstract / FREE Full Text
19. ↵
1. Nestler EJ,
2. Carlezon WA Jr.
(2006) Ny tambin-tsolika mesolimbic dia valin'ny ketraka. Biology Psychiatry 59: 1151-1159.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Nestler EJ,
2. Kelz MB,
3. Chen J
(1999) ΔFosB: mpanelanelana eo amin'ny molekiolan'ny plastisma maharitra sy ny fitondran-tena. Brain Res 835: 10-17.
CrossRefMedline
21. ↵
1. Newton SS,
2. Thome J,
3. Wallace TL,
4. Shirayama Y,
5. Schlesinger L,
6. Sakai N,
7. Chen J,
8. Neve R,
9. Nestler EJ,
10. Duman RS
(2002) Ny fihanaky ny proteinina na ny dinorphin ao amin'ny nucleus accumbens dia miteraka vokatra miady ho an'ny mpanohitra. J Neurosci 22: 10883-10890.
Abstract / FREE Full Text
22. ↵
1. Nikulina EM,
2. Arrillaga-Romany I,
3. Miczek KA,
4. Hammer RP Jr.
(2008) Fiovana maharitra maharitra amin'ny rafitra mesocorticolimbic taorian'ny famerenam-bahaolana ny faharesena ara-tsosialy amin'ny raty: ny fotoana lany amin'ny receptor mu-opioid mRNA sy FosB / DeltaFosB ny tsy fahombiazan'ny fiarovana. Eur J Neurosci 27: 2272-2284.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Fampidirana ny ΔFosB amin'ny rafitra atidoha mifandraika amin'ny valan'aretina aorian'ny fihenjanana mahatsiravina. J Neurosci 24: 10594-10602.
Abstract / FREE Full Text
24. ↵
1. Perrotti LI,
2. Weaver RR,
3. Robison B,
4. Renthal W,
5. Maze I,
6. Yazdani S,
7. Elmore RG,
8. Knapp DJ,
9. Selley DE,
10. Martin BR,
11. Sim-Selley L,
12. Bachtell RK,
13. Self DW,
14. Nestler EJ
(2008) Ny endrika mampiavaka ny fampidirana DeltaFosB amin'ny atidoha amin'ny zava-mahadomelina misy herisetra. Synapse 62: 358-369.
CrossRefMedline
25. ↵
1. Philippar U,
2. Schratt G,
3. Dieterich C,
4. Müller JM,
5. Galgóczy P,
6. Engel FB,
7. Keating MT,
8. Gertler F,
9. Schüle R,
10. Vingron M,
11. Nordheim A
(2004) Ny tarigetra nokendren'ny SRF Fhl2 dia manohitra ny famonoana an'i SRF RhoA / MAL-miankina. Mol Cell 16: 867-880.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Ramanan N,
2. Shen Y,
3. Sarsfield S,
4. Lemberger T,
5. Schütz G,
6. Linden DJ,
7. Ginty DD
(2005) SRF manelanelana ny fanehoan-kevitry ny fototarazo mihetsika ary ny plastika synaptic fa tsy fahatongavan-tsaina. Nat Neurosci 8: 759-767.
CrossRefMedline
27. ↵
1. Renthal W,
2. Carle TL,
3. Maze I,
4. Covington HE 3rd.,
5. Truong HT,
6. Alibhai I,
7. Kumar A,
8. Montgomery RL,
9. Olson EN,
10. Nestler EJ
(2008) Ny Delta FosB dia manelanelana ny famongorana ny epigenetic amin'ny fototry ny c-fos taorian'ny fihanaky ny amphetamine. J Neurosci 28: 7344-7349.
Abstract / FREE Full Text
28. ↵
1. Renthal W,
2. Kumar A,
3. Xiao G,
4. Wilkinson M,
5. Covington HE 3rd.,
6. Maze I,
7. Sikder D,
8. Robison AJ,
9. LaPlant Q,
10. Dietz DM,
11. Russo SJ,
12. Vialou V,
13. Chakravarty S,
14. Kodadek TJ,
15. Stack A,
16. Kabbaj M,
17. Nestler EJ
(2009) Ny famakafakana ny génôma amin'ny alàlan'ny kôkômbra amin'ny alàlan'ny kôkômbra dia manambara ny anjara toeran'ny sirtuins. Neuron 62: 335-348.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Schlaepfer TE,
2. Cohen MX,
3. Frick C,
4. Kosel M,
5. Brodesser D,
6. Axmacher N,
7. Joe AY,
8. Kreft M,
9. Lenartz D,
10. Sturm V
(2008) Ny famporisihana ny atidoha lalina hahazoana valisoa dia manamaivana ny anhedonia ao anatin'ny famoizam-po lehibe lehibe. Neuropsychopharmacology 33: 368-377.
CrossRefMedline
30. ↵
1. Sesack SR,
2. Grace AA
(2010) tambazotra valisoa valisoa Cortico-basal: microcircuitry. Neuropsychopharmacology 35: 27-47.
CrossRefMedline
31. ↵
1. Tomita H,
2. Vawter MP,
3. Walsh DM,
4. Evans SJ,
5. Choudary PV,
6. Li J,
7. Overman KM,
8. Atz ME,
9. Myers RM,
10. Jones EG,
11. Watson SJ,
12. Akil H,
13. Bunney WE Jr.
. Biol Psychiatry 2004: 55-346.
CrossRefMedline
32. ↵
1. Tsankova NM,
2. Berton O,
3. Renthal W,
4. Kumar A,
5. Neve RL,
6. Nestler EJ
(2006) Ny fitsipiky ny chromatin hippocampal azo antoka amin'ny modely totozy mika amin'ny fahakiviana sy hetsika antidepresanina. Nat Neurosci 9: 519-525.
CrossRefMedline
33. ↵
1. Vassoler FM,
2. Schmidt HD,
3. Gerard ME,
4. KR malaza
5. Ciraulo DA,
6. Kornetsky C,
7. Knapp CM,
8. Pierce RC
. J Neurosci 2008: 28-8735.
Abstract / FREE Full Text
34. ↵
1. Vialou V,
2. Robison AJ,
3. Laplant QC,
4. Covington HE 3rd.,
5. Dietz DM,
6. Ohnishi YN,
7. Mouzon E,
8. Rush AJ 3rd.,
9. Watts EL,
10. Wallace DL,
11. Iñiguez SD,
12. Ohnishi YH,
13. Steiner MA,
14. Warren BL,
15. Krishnan V,
16. Bolaños CA,
17. Neve RL,
18. Ghose S,
19. Berton O,
20. Tamminga CA,
21. Nestler EJ
(2010) ΔFosB ao amin'ny faritry ny valim-bidy amin'ny atidoha dia manelanelana ny faharetana amin'ny valin'ny fihenjanana sy ny valin'ny antidepresanina. Nat Neurosci 13: 745-752.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Wilkinson MB,
2. Xiao G,
3. Kumar A,
4. LaPlant Q,
5. Renthal W,
6. Sikder D,
7. Kodadek TJ,
8. Nestler EJ
(2009) Ny fitsaboana Imipramine sy ny famoronana dia mampiseho ny fitsipiky ny chromatin mitovitovy amin'ny faritra misy ny valisoa amin'ny atidoha. J Neurosci 29: 7820-7832.
Abstract / FREE Full Text
36. ↵
1. Xia Z,
2. Dudek H,
3. Miranti CK,
4. Greenberg ME
. J Neurosci 1996: 16-5425.
Abstract / FREE Full Text
;