Ny System Opioid sy ny fitaovana fitsaboana: rafitra Homeostatic sy Hedonic (2012)

Abstract

Ny opioids dia manan-danja amin'ny fizotran'ny valisoa mitarika amin'ny fitondran-tena mampiankin-doha toy ny fitantanana tena ny opioids sy ny zava-mahadomelina hafa amin'ny fanararaotana, anisan'izany ny nikotine sy ny alikaola. Opioids koa dia mandray anjara amin'ny tambajotra neural miparitaka be izay mandrindra ny fitondran-tena misakafo, izay misy fiantraikany amin'ny mekanika homeostatika sy hedonic. Amin'io lafiny io, ny opioids dia tafiditra indrindra amin'ny fanovana ny sakafo matsiro, ary ny antagonista opioid dia manalefaka ny fihinanana zava-mahadomelina mampiankin-doha sy ny filan'ny sakafo matsiro. Noho izany, ny faniriana sakafo matsiro dia azo raisina ho endrika fiankinan-doha mifandraika amin'ny opioid. Misy fianakaviana telo lehibe amin'ny receptors opioid (µ, ĸ, ary δ) izay ny µ-receptors no tena voarohirohy amin'ny valisoa. Ny fitantanana ny μ-agonista voafantina ao amin'ny NAcc an'ny biby mpikiky dia mampirisika ny sakafo na dia amin'ny biby voky aza, raha ny fitantanana ny μ-antagonista dia mampihena ny fihinanana sakafo. Ny fikarohana momba ny pharmacologique koa dia manolotra anjara amin'ny ĸ- sy δ-opioid receptors. Ny angon-drakitra mialoha avy amin'ny maodely knockout transgenika dia milaza fa ny totozy tsy ampy ny sasany amin'ireo mpandray ireo dia mahatohitra ny matavy loatra vokatry ny sakafo matavy.

Fampidirana

Ny opioida dia nampiasaina ho analgesics nandritra ny taonjato maro, ary ny fampiasana opium ho toy ny fanafody fampitoniana dia manana tantara 5,000 taona farafahakeliny. Tamin'ny taona 1970 dia hita fa nanamboatra opioid endogenous ny biby [1]. Ny peptides opioid endogenous dia ahitana endorphins, enkephalins, dynorphins, ary endomorphins ary miasa amin'ny alàlan'ny receptors telo samihafa, µ-, δ- ary ĸ-opioid receptor (MOR, DOR ary KOR), izay mpikambana ao amin'ny fianakaviana super G protein-coupled. mpandray. Ny β-Endorphin dia aseho amin'ny sela ao amin'ny nucleus arcuate amin'ny hypothalamus sy ao amin'ny ati-doha. Miasa amin'ny alalan'ny MOR izy io ary misy fiantraikany amin'ny filan'ny nofo sy ny fitondran-tena. Enkephalin dia miparitaka manerana ny atidoha ary miasa amin'ny MOR sy DOR. Dynorphin dia miasa amin'ny alàlan'ny KOR ary hita ao amin'ny tadin'ny hazon-damosina sy amin'ny faritra maro ao amin'ny atidoha, anisan'izany ny hypothalamus [1].

Ny fihinanana dia tsy fihetsika tsotra sy stereotypical. Mitaky asa maromaro ho tanterahan'ny rafi-pitatitra foibe sy periferika izy io mba handrindrana ny fanombohana ny fizarana sakafo, ny fividianana sakafo, ny fihinanana ny sakafo azo, ary ny fampitsaharana ny sakafo [2]. Ny ankamaroan'ireo asa ireo dia fihetsika nianarana taorian'ny fisarahana. Noho izany, misy ny ekena eran'izao tontolo izao fa ny CNS amin'ny ankapobeny, fa tsy ivon-toerana manokana, izany hoe ny hypothalamus, dia mandray anjara amin'ny fanaraha-maso ny fitondran-tena misakafo. Amin'ireo hetsika biolojika marobe, ny rafitra opioid dia fantatra fa mitana anjara toerana lehibe amin'ny fizotran'ny valisoa neural izay mitarika amin'ny fitondran-tena mampiankin-doha toy ny fitantanana ny agonista opioid mivantana sy ny zava-mahadomelina hafa fanararaotana toy ny nikotine sy ny alikaola. Maro amin'ireo rafitra neural tafiditra amin'ny fitondran-tena mampiankin-doha no tafiditra amin'ny valisoa ara-tsakafo. Ny mpanohitra mpanohitra opioid dia manalefaka ny fihinanana zava-mahadomelina mampiankin-doha sy ny filan'ny sakafo matsiro. Ny angon-drakitra voaangona tato anatin'ny taona vitsivitsy dia naneho fa ny antagonista opioid, toy ny naloxone na naltrexone, dia mampihena ny fihinanana sakafo matsiro, fa ny agonista receptor opioid, toy ny morphine na synthetic enkephalin analogs, dia mampitombo ny fihinanana sakafo. Ny fitantanana mahery vaika ny morphine sy ny fanafody agonista opioid ankapobeny dia mampitombo ny fihinanana sakafo sy ny fahazoana lanja amin'ny fomba naloxone-reversible. Mifanohitra amin'izany, ny fitsaboana morphine mitaiza dia mampihena ny fihinanana sakafo sy ny lanjan'ny vatana. Raha ny marina, ny fitantanana morphine mitaiza dia nitarika ho amin'ny fomba famahanana dysregulated, raha ny fampidirana ny sasany amin'ireo agonista ireo ao amin'ny nucleus accumbens dia nitarika fitomboana bebe kokoa amin'ny famahanana sakafo matavy be raha oharina amin'ny sakafo matavy na sakafo misy kôbhydrate. Ny fanehoana ny MOR sy ny ligand preproenkephalin dia nitombo tao amin'ny nucleus accumbens, prefrontal cortex, ary hypothalamus amin'ny totozy avy amin'ny tohodrano izay nandany ny sakafo matavy be. Raha atambatra, ireo angon-drakitra ireo dia midika fifandraisana matanjaka eo amin'ny lalan'ny opiate, homeostasis lanjan'ny vatana, ary ny fihinanana otrikaina, indrindra ireo izay mahafa-po [3]. Ity fifandraisana ity dia nitarika ny hevitra fa ny tsy fahombiazan'ny atidoha opioidergic dia mety manana anjara toerana amin'ny pathophysiology ny matavy loatra sy ny aretina hafa mifandray amin'ny fiovan'ny lanjan'ny vatana.

Ity famerenana ity dia hifantoka amin'ny andraikitry ny pharmacological sy endogenous an'ny receptors opioid amin'ny fifandanjana angovo sy ny mekanika manelanelana ny asany (aviavy. 1). Ambonin'izany, hamintinantsika ny fanadihadiana ara-pitsaboana vao haingana izay naneho valiny mampanantena ho an'ireo marary matavy loatra. Ny fahatakarana ny anjara asa sy ny fomba fiasan'ny receptors opioid dia mety hitarika amin'ny famantarana ireo tanjona vaovao mety hitarika mankany amin'ny lalana hedonic manokana amin'ny biby mpikiky sy ny olombelona.

Opioid Receptors sy Fitondran-tsakafo: Hetsika Homeostatika sy Hedonic

Ny receptors opioid dia miparitaka manerana ny rafi-pitatitra foibe, ary hita any amin'ny faritra atidoha maromaro mifandraika amin'ny fifehezana ny homeostasis angovo. Ny anjara asan'ny receptors opioid amin'ny fifandanjana angovo dia naseho am-polony taona maro lasa izay (jereo ao amin'ny [1,4]). Ny tatitra voalohany mampiseho fa ny fanakanana ny mpikatroka opioid dia mampihena ny fihinanana sakafo ampiasaina naloxone, antagonista mpikatroka opioid ankapobeny [5]. Nanomboka teo, fanadihadiana maro no nanamafy fa ny fitantanana rafitra sy intracerebroventricular an'ny antagonista mpikatroka opioid ankapobeny dia mampihena ny fihinanana sakafo sy ny lanjan'ny vatana amin'ny modely rodent, ao anatin'izany ny Zucker matavy loatra sy ny voalavo matavy loatra.6,7,8,9,10]. Noho izany, ny agonista amin'ny receptors opioid dia mampitombo ny fihinanana sakafo [11]. Ankoatra izany, ny mor Ny fototarazo, indrindra fa ny genotypes an'ny rs1799971 ao amin'ny exon 1 sy rs514980 ary rs7773995 amin'ny intron 1, dia mifandray tsara amin'ny BMI sy ny matavy loatra.12].

Na dia tsy fantatra mazava aza ny mekanika molekiolan'ny opioid izay mampihena ny fihinanana sakafo, dia azo antoka fa mifandray ny rafitra opioid sy melanocortin afovoany. Melanocortins dia fianakavian'ny proteinina izay mampihena ny fahazotoan-komana, ary ny mpialoha lalana azy, antsoina hoe pro-opiomelanocortin (POMC), dia manodinkodina ny hormone alpha-melanocyte-stimulating izay mampihena ny fihinanana sakafo sy ny beta-endorphin izay misy fiantraikany amin'ny toe-po sy ny fihinanana sakafo.. Mahaliana fa ny neuron POMC dia maneho MORs postsynaptic izay mamaly ny agonista mifantina izay mampitombo ny neurons POMC ary manakana ny tifitra mety hitranga. Ankoatr'izay, ny fampahavitrihana ny subtype receptor opioid telo, izay hita ao amin'ny terminal GABAergic, dia manakana ny neurons POMC presynaptic. Ireo voka-dratsin'ny agonista opioid ireo post- sy presynaptic, miaraka amin'ny zava-misy fa ny neurons POMC dia manambatra sy mamoaka opioid endogenous, dia maneho ny fifandraisana manan-danja eo amin'ireo rafitra roa ireo, ary nitarika ny fanombanana ny toetoetran'io fifandraisana io.13]. Mba hampihenana ny fihinanana sakafo, ny melanocortins dia miasa indrindra amin'ny alàlan'ny receptors roa, ny melanocortin receptor 3 sy 4 (MC3R sy MC4R). Ny fanentanana ny fihinanana sakafo ateraky ny peptide mifandraika amin'ny agouti (AgRP), mpanohitra endogenous an'ny MC3R sy MC4R dia mihena amin'ny fitsaboana amin'ny naloxone [14,15]. Ny receptors opioid tompon'andraikitra amin'ity fifandraisana ity dia toa ny MOR sy KOR, satria ny fanakanana ny mpandray roa miaraka dia nanakana ny fihinanana sakafo ateraky ny AgRP [16]. Na izany aza, ny fanakanana ny mpandray opioid tsirairay dia tsy nanova ny hetsika orexigenin'ny AgRP [16]. Ny fifandraisana akaiky eo amin'ny rafitra opioid sy melanocortin dia nohamafisin'ny fandinihana ny fiantraikan'ny orexigenic an'ny beta-endorphin (MOR ligand) izay nopotehin'ny agonista ho an'ny MC3R sy MC4R [17]. Noho izany, ny fitsaboana miaraka amin'ny antagonista MOR mifantina dia nanakana ny hetsika orexigenic an'ny antagonista MC3R/MC4R [17].

Ny mpanelanelana lehibe iray hafa amin'ny fitondran-tena sy ny fifandanjana angovo dia ny neuropeptide Y (NPY). Ny NPY sy AgRP dia miara-mipetraka ao amin'ny nucleus arcuate hypothalamic, ary ny neuropeptides roa dia singa orexigenic mahery. Misy tatitra maromaro mampiseho fa ny fiantraikan'ny orexigenic an'ny NPY dia miankina amin'ny rafitra opioid. Ohatra, ny fitantanana foibe sy periferika ny naloxone dia mampihena ny fitondran-tena mamelona ny NPY [18,19,20,21]. Ny mpikatroka opioid manan-danja indrindra manelanelana ny fihetsiky ny NPY dia MOR sy KOR, araka ny asehon'ny zava-misy fa ny norBIN (KOR antagonist) sy β-FNA (MOR antagonist) dia nahomby tamin'ny fampihenana ny famahanana NPY, fa ny naltrindole (DOR antagonist) dia nanao izany. tsy manova ny vokatry ny NPY [18].

Orexin A dia neuropeptide orexigenic hafa hita ao amin'ny hypothalamus lateral. Ny tatitra samihafa dia nanondro fa ny fitondran-tena amin'ny famahanana orexin dia novain'ny opioids. Ny tsindrona hypothalamic amin'ny orexine dia nampitombo ny fanehoana ny fototarazo enkephalin ao amin'ny faritra tegmental ventral, ny paraventricular nucleus ary ny afovoan'ny amygdale, izay manondro ny fandraisana anjara amin'ny fiantraikany orexigenic [22]. Mifanaraka amin'izany, ny naltrexone dia nanamaivana ny hetsika orexigenic an'ny orexin A [23]. Mahaliana fa ny naltrexone koa dia nanakana ny vokatry ny orexin A rehefa nitantana mivantana tao amin'ny nucleus accumbens, izay manondro fa ny orexine dia mila mihetsika amin'ny faritra mifandraika amin'ny fananana mahafa-po amin'ny sakafo mba hamporisihana ny fitondran-tena mamelona [23]. Mifanohitra amin'izany, ny opioids dia tsy manelanelana ny fiantraikan'ny orexigène amin'ny hormonina mifantoka amin'ny melanine, neuropeptide iray hafa hita ao amin'ny hypothalamus lateral.24]. Ny fikarohana iray hafa manan-danja dia ny fanentanana ny tsimokaretina matavy avo lenta vokatry ny fitantanana ny DAMGO, agonista MOR, ao amin'ny nucleus accumbens dia nitaky famantarana orexin tsy misy dikany ao amin'ny faritra tegmental ventral [25], manoro hevitra fa ny fifandraisana misy eo amin'ny rafitra opioid sy orexin dia manova ny lalana homeostatika sy hedonic.

Ho fanampin'ny fanaraha-maso ny fihinanana sakafo amin'ny alàlan'ny famantarana homeostatika, ny opioids dia manana anjara toerana lehibe amin'ny lafiny hedonic amin'ny fihinanana sy ny mekanika valisoa, izay manova ny fahatsapan'ny vahaolana tsiro sy ny sakafo. [26,27,28]. Ny fahazoana sakafo hedonic dia misy ny fampahavitrihana ny lalan'ny dopamine mesolimbic, ny dopaminergic projection avy amin'ny faritra tegmental ventral mankany amin'ny nucleus accumbens, izay azo inoana fa ny mpanelanelana manan-danja indrindra amin'ny sehatry ny sakafo. Ny opioids endogenous dia mifehy ny lalan'ny dopamine mesolimbic amin'ny haavon'ny faritra tegmental ventral sy ny nucleus accumbens [29]. Noho izany, ny ankamaroan'ny fandalinana dia natao tamin'ny fampidirana agonista / antagonista receptor opioid ao amin'ireo faritra roa amin'ny lalan'ny dopamine mesolimbic. Ny tatitra sasany dia milaza fa ny fiantraikan'ny opioids amin'ny fananana mahafa-po amin'ny sakafo dia mahery kokoa noho ny fiantraikany amin'ny fifehezana ny famantarana homeostatika. Amin'io lafiny io, ny naloxone dia manafoana ny fihinanana vahaolana sucrose amin'ny fomba mahomby kokoa noho ny fisotroana rano.30] ary manakana ny safidin'ny vahaolana saccharin [31]. Ny fihenan'ny tiana mitovy amin'ny sucrose dia hita ihany koa taorian'ny fitsaboana tamin'ny naltrexone [32]. Mifanohitra amin'izany, ny fitantanana ny DAMGO, agonista MOR, ao amin'ny nucleus accumbens dia mampitombo ny fihinanana saccharin [33], ary ny tsindrona DAMGO ao amin'ny faritra tegmental ventral ihany koa dia miteraka valin-kafatra ho an'ny biby voky tanteraka [34]. Opioids koa dia manova ny safidin'ny sakafo manokana raha ampitahaina amin'ny sakafo chow, araka ny asehon'ny zava-misy fa ny fitsaboana ny biby mpikiky amin'ny naltrexone dia mampihena ny fihinanana sucrose.35]. Na izany aza, ny laboratoara hafa dia tsy nahavita naneho ny fifandraisana misy eo amin'ny opioids sy ny sakafo tiany [36,37] na ny fahazoana toerana tiana mifandray amin'ny sucrose [38]. Ankoatr'izay, ny naltrexone antagonista opioid dia tsy nanova ny famahanana ghrelin-induced amin'ny lalan'ny valisoa mesolimbic [39]. Ghrelin, hormonina peptidika avy amin'ny vavony izay mampitombo ny fihinanana sakafo, dia miasa amin'ny alàlan'ny receptor ghrelin ary tena aseho ao anatin'ny hypothalamus, fa koa amin'ny faritra samihafa amin'ny rafitra dopamine mesolimbic. Noho izany, ny ghrelin dia manentana ny fitondran-tena amin'ny sakafo rehefa voatsindrona ao amin'ny faritra tegmental ventral na ny nucleus accumbens.39,40]. Na izany aza, ny fitsaboana mialoha amin'ny naltrexone ao amin'ny faritra tegmental ventral na ny nucleus accumbens dia tsy nanakana ny hetsika orexigenic an'ny ghrelin [39]. TNoho izany, ireo fikarohana ireo dia manoro hevitra fa ny rafitra opioid dia tsy ilaina amin'ny asan'ny ghrelin amin'ny fananana mahafa-po amin'ny sakafo, na dia ilaina aza ny fanadihadiana amin'ny ho avy amin'ny fanombanana ny fiantraikany amin'ny 'hotspots' hedonic manokana ao amin'ny atidoha alohan'ny hisian'ny fanatsoahan-kevitra hentitra.

Ny olana manan-danja izay tsy maintsy resahina dia ny hoe ny ankamaroan'ny antagonista opioid dia voalaza fa mampihena ny fihinanana sakafo amin'ny fotoana fohy, saingy vitsy no toa mampihena ny fihinanana maharitra. Na izany aza, ny asa mifantoka amin'ny antagonista opioid synthetic sasany, ny 3,4-dimethyl-4-phenylpiperidines, dia naneho fahombiazana maharitra. Amin'ny ankapobeny, ny LY255582, izay miasa amin'ny maha-MOR sy KOR antagonista ao amin'ny vivo, dia mampihena ny fihinanana sakafo sy ny lanjan'ny vatana mandritra ny 7 andro rehefa tsindrona intraventricular indray mandeha isan'andro.41]. Io fitambarana io ihany koa dia nampihena ny fihinanana sakafo sy ny fitomboan'ny lanjan'ny vatana rehefa arotsaka amin'ny voalavo Zucker matavy be mandritra ny 30 andro fitsaboana.8]. Toy izany koa, ny tatitra iray hafa dia nahita fa ny voalavo mihinana sakafo matavy be nahazo fitsaboana am-bava mitaiza miaraka amin'ny LY255582 mandritra ny 14 andro dia mampihena ny tavy amin'ny vatana amin'ny alàlan'ny fampihenana ny fihinanana sakafo sy ny famporisihana ny fampiasana lipida.9]. Ankoatra izany, ny LY255582 dia nanakana ny fihinanana sakafo matsiro be taorian'ny fitsaboana 4 andro ary nanakana ny fampahavitrihana ny neurons dopamine mesolimbic ao amin'ny nucleus accumbens vokatry ny sakafo matsiro avo lenta.10]. Noho izany, ny LY255582 dia toa zava-mahadomelina anorectic mahery sy maharitra.

Opioids sy ny fikorontanan'ny sakafo

Ny angon-drakitra voaangona vao haingana dia naneho fiovana teo amin'ny fanehoana ny lalan'ny neuropeptide sy ny neurotransmitter samihafa amin'ny toe-pahasalaman'ny neuropsychiatric mifandray amin'ny tsy fetezana fitondran-tena toy ny anorexia nervosa (AN) sy bulimia nervosa (BN). Ny ankamaroan'ny marary manana AN sy BN dia naneho auto-antibodies manohitra ny alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH), peptide melanocortin izay mampihena ny fihinanana sakafo ary eo ambany fifehezan'ny peptides opioid endogenous miasa amin'ny alàlan'ny pre- sy receptors postsynaptic [42]. Mifanaraka amin'izany, ny angon-drakitra azo amin'ny maodely andrana dia manohana ny fiheverana fa ny opioids, ankoatry ny maha orexigenic per se (indrindra ho an'ny sakafo matsiro) na afaka manova ny toetran'ny hedonic 'intrinsic' ao amin'ny sakafo, dia tafiditra ao amin'ny fiankinan-doha amin'ny fianarana. dingana izay fototry ny fanekena sy ny fifantenana ny sakafo [43].

Natolotra fa ny AN dia mipoitra ho vokatry ny pathologique amin'ny mekanika opioid-mediated primitive mba hiatrehana ny tsy fahampian-tsakafo tsy ampoizina, ao anatin'izany ny fanelanelanana ny fanitsiana ny fifandanjana angovo fohy na ny fanalefahana ny fihetseham-po ratsy mifandray amin'ny tsy fahampian-tsakafo. Ity soso-kevitra ity dia azo ampifandraisina amin'ny mety ho anjara asan'ny opioids amin'ny fihinanana adin-tsaina, fa ny fahasarotana sy ny tsy fitovian'ny literatiora momba ny fikorontanan'ny pharmacologique amin'ny rafitra opioid amin'ny anorexia dia sarotra ny manombatombana tanteraka ity modely ity. Ankoatr'izay, amin'ny olombelona, ​​​​ny fampihenana ny MOR mifamatotra amin'ny cortex insula amin'ny mararin'ny bulimia dia notaterina, ary nifamatotra tamin'ny fifadian-kanina izany. Mbola tsy fantatra mazava na noho ny fanarahan-dalàna mifandraika amin'ny fanjakana amin'ireo mpandray aorian'ny fifadian-kanina izany na taratry ny faniriana. Tsy mazava ihany koa ny fiantraikan'ny antagonista opioid amin'ny fitsaboana ny marary bulimika izay nahitana valiny tsy mifanaraka amin'ny fitsapana.

Na dia mbola tsy mazava aza ny raharaha momba ny anjara asan'ny opioids ao amin'ny AN, ny raharaha momba ny anjara toerana amin'ny fihinanana tafahoatra, dia voafaritra ho fitondran-tena maloto izay ahitana ny fihinanana sakafo matsiro be kaloria izay manankarena zava-mamy, matavy na roa ao anatin'ny fe-potoana voafetra. amin'ny fotoana, dia sarotra kokoa. Tena manan-danja tokoa izany satria hatramin'ny 6.6% amin'ny mponina ara-dalàna no manao fitondran-tena mihinam-be. Fanampin'izany, ny fitondran-tena misakafo be loatra dia singa fototra amin'ny matavy loatra. Raha ny marina, ny matavy loatra dia hita ao amin'ny 65% ​​amin'ireo marary voan'ny aretin'ny fihinanana tafahoatra miaraka amin'ny fivoarana mitombo rehefa mandeha ny fotoana ary mitohy ny fihinanana tafahoatra. Nasongadin'i Waller sy ny mpiara-miasa ny fitoviana misy eo amin'ny fitondran-tena mifoka sigara sy ny fidorohana zava-mahadomelina [44], izay nanantitrantitra fa ny lafiny amin'ny fihinanana tafahoatra dia mety mahafeno ny fepetra diagnostika DSMIII ho an'ny fanararaotana zava-mahadomelina ary niresaka momba ny mety hisian'ny tsy fahampian'ny opioida dia mety hiteraka fihinanana tafahoatra. Ny angon-drakitra azo tamin'ny biby modely dia naneho fa ny MOR sy KOR antagonista, nalmefene dia tsy vitan'ny hoe manalefaka ny fitondran-tena tafahoatra fa mampitombo ihany koa ny fihinanana sakafo tsy dia tiana loatra. Ireo vokatra ireo dia azo inoana fa manelanelana amin'ny fanakanana ny MORs ao amin'ny faritra tegmental ventral, izay mitarika amin'ny famongorana ny interneurons GABAergic ary avy eo dia mihena ny famoahana dopamine ao amin'ny nucleus accumbens.

Ny fanadihadiana natao tamin'ny marary bulimika tsaboina amin'ny antagonista receptor opioid dia nampiseho ny fihenan'ny habeny sy ny fatran'ny binging taorian'ny fitantanana naltrexone, ary ny fanatsarana ny ankamaroan'ny indeksan'ny marary mifandray amin'ny binge. Anisan'izany ny isan'ny binges sy ny fanadiovana ary koa ny tahan'ny binge amin'ny fihinanana mahazatra [45]. Ireo mpanohitra ireo koa dia hita fa nahomby tamin'ny fampihenana ny faharetan'ny binge amin'ny mararin'ny bulimika sy ny mpihinan-kanina matavy loatra, na dia nisy aza ny vokatra tsy mifanaraka amin'ny tatitra. Na dia mbola tsy fantatra mazava aza ny anton'ireo tsy fitovian-kevitra ireo, dia tokony ho marihina fa ny fanadihadiana vao haingana dia nanadihady ny fitomboan'ny 'fahazoan'ny asa' G-allele amin'ny polymorphisme nucleotide tokana A118G an'ny MOR amin'ny marary matavy be mihinana be loatra. Ireo marary ireo koa dia nitatitra ny isa lehibe kokoa amin'ny fandrefesana ny fihinanana hedonika [46]. Ny fianarana amin'ny ho avy miaraka amin'ny phenotype matanjaka sy ny toetran'ny genotype dia ilaina mba hamaritana tsara kokoa sy hahitana ireo marary izay hahazo tombony amin'ny fitsaboana amin'ny fanafody mikendry ny rafitra opioid.

Opioids sy ny fihinanana sakafo amin'ny olombelona

Ny fikarohana momba ny pharmacologique momba ny anjara asan'ny opioids mifehy ny fitondran-tena amin'ny sakafo amin'ny olombelona dia voafetra indrindra amin'ny antagonista receptor opioid ankapobeny toy ny naloxone (intravenous), naltrexone ary nalmefene (am-bava) (jereo ao amin'ny [4,47]). Ireo fanadihadiana rehetra ireo dia natao tamin'ny marary ambany lanja ara-dalàna, saingy ny ankamaroan'izy ireo dia nahita fihenan'ny fihinanana sakafo fohy, raha tsy nisy fiantraikany lehibe teo amin'ny hanoanana [4]. Ny fihenan'ny fihinanana sakafo dia tena tsy miova, miaraka amin'ny 11-29% isan-karazany, manolotra anjara asa mazava ho an'ny mpandray ny opioid amin'ny fitondran-tenan'ny olombelona. Na izany aza, nisy olana lehibe nipoitra noho ny fisian'ny sasany [48,49,] fa tsy ny rehetra [50,] dia naneho fa ny naltrexone dia niteraka maloiloy. Manodidina ny 19% amin'ny olona no mitatitra fa maloiloy taorian'ny naltrexone, raha oharina amin'ny 9% nahazo plasebo.49,51]. Na dia tsy nahita fifandraisana teo amin'ny fihenan'ny fihinanana sakafo sy ny maloiloy aza ireo fanadihadiana ireo, dia ilaina ny fandalinana fanampiny mba hanazavana mazava raha mety hitondra anjara biriky amin'ny fanafoanana ny naltrexone amin'ny fihinanana sakafo io vokatra io. Ny fihetsiky ny naloxone sy ny naltrexone amin'ny fitondran-tena amin'ny sakafo dia nodinihina ihany koa amin'ny marary matavy. Samy afaka nanafoana ny fihinanana sakafo ireo mpanohitra mpanohitra opioid, ary ny sasany amin'ireo olona matavy ireo dia nitatitra ihany koa ny fihenan'ny hanoanana. Na izany aza, hita ihany koa ny maloiloy tamin'ny marary maromaro taorian'ny fitondrana zava-mahadomelina [4,52].

Na dia mazava aza ny fiantraikan'ny naltrexone amin'ny fihinanana sakafo amin'ny fotoana fohy, dia tsy mamokatra fihenam-bidy tsy tapaka, na dia amin'ny fatra avo (izany hoe 300 mg / andro) [53,54,55]. Na izany aza, ny fitsaboana mitambatra miaraka amin'ny naltrexone sy bupropion (antidepressant izay mifamatotra amin'ny mpitatitra dopamine) dia toa tena mahomby ary eo ambanin'ny fitsapana dingana III. Ny naltrexone / bupropion mitambatra dia mamokatra fitomboana synergista amin'ny tifitra POMC neurone, fampihenana synergistic ny fihinanana sakafo amin'ny biby mpikiky, ary fihenam-bidy bebe kokoa amin'ny olona matavy loatra [56]. Fanadihadiana klinika mahaleo tena maromaro no nanandrana io fitambarana io nandritra ny taona lasa. Ao amin'ny iray amin'ireo tatitra ireo, marary 419 miaraka amin'ny matavy loatra tsy misy fahasarotana dia notsaboina tamin'ny plasebo na dosie telo naltrexone famotsorana avy hatrany miaraka amin'ny bupropion 400 mg / andro maharitra hatramin'ny herinandro 48. Amin'ity fandalinana dingana II momba ny lohahevitra matavy loatra ity, ny fitsaboana mitambatra dia niteraka fihenan-danja lehibe kokoa noho ny plasebo, naltrexone monotherapy, na bupropion monotherapy [56]. Ny fanadihadiana ara-pitsaboana vao haingana iray dia nanao fitsapana 56 herinandro, randomized, placebo-controlled izay nandinika ny fahombiazany sy ny fiarovana ny naltrexone plus bupropion ho fanampin'ny fanovana fihetsika mahery vaika (BMOD). Ny mpandray anjara 793 matavy loatra dia notsaboina tamin'ny plasebo plus BMOD, na naltrexone (32 mg / andro) miaraka amin'ny bupropion (360 mg / andro) miampy BMOD. Taorian'ny herinandro 56, ny fitsaboana naltrexone / bupropion mitambatra dia nampiseho fihenam-bidy ambony kokoa amin'ny lanjan'ny vatana ary fanatsarana ny mari-pamantarana mety ho voan'ny aretina kardiometabolika.57]. Na izany aza, ny fitsaboana amin'ireo fanafody ireo dia mifandray amin'ny tatitra momba ny maloiloy kokoa noho ny amin'ny plasebo. Hatramin'izao, ny tatitra momba ny klinika miaraka amin'ny haben'ny mponina lehibe indrindra dia ny fandalinana Contrave Obesity Research I (COR-I), izay nanombantombana ny fiantraikan'ny fitsaboana naltrexone / bupropion amin'ny lanjan'ny vatana amin'ny mpandray anjara 1,742 matavy loatra sy matavy.58]. Ireo marary ireo dia nozaraina tamin'ny fitsapam-pahaizana tsy tapaka, double-blind, placebo-controlled phase III natao tany amin'ny toerana 34 any Etazonia. Ny mpandray anjara dia notendrena an-tsokosoko tao amin'ny 1: 1: 1 ratio mba hahazoana naltrexone (32 mg / andro) miampy bupropion (360 mg / andro), naltrexone maharitra (16 mg / andro) miampy fanafahana maharitra. bupropion (360 mg/andro), na plasebo mifanandrify indroa isan'andro, omena am-bava mandritra ny 56 herinandro. Toy izany koa amin'ny fianarana teo aloha, ny marary notsaboina tamin'ny fitambaran'ny naltrexone / bupropion dia nampiseho fihenam-bidy ambony kokoa amin'ny lanjan'ny vatana.58]. Na izany aza, ny isan-jaton'ny olona voatsabo (manodidina ny 28%) indray dia nitatitra ny maloiloy, raha oharina amin'ny 5% amin'ny olona voan'ny plasebo. Ny aretin-doha, fitohanana, fanina, mandoa, ary ny vava maina dia matetika kokoa amin'ny vondrona naltrexone plus bupropion noho ny ao amin'ny vondrona plasebo [58]. Raha atambatra, ireo angon-drakitra ireo dia manondro fa ilaina ny fampandrosoana bebe kokoa sy ny fanombanana ny rafitra opioid ho tanjona amin'ny zava-mahadomelina mba handresena ny olana momba ny famolavolana fandalinana ao anatin'izany: ny fampiasana antagonista opioid tsy mifantina, ny tsy fisian'ny vondrona fehezin'ny plasebo, ny fampiasana taranja somary ambany. ary/na tsy fampidirana ireo marary mivondrona toy ny marary matavy loatra.

Modely natao ho an'ny fandalinana metabolika momba ny rafitra opioid

Ny valin'ny pharmacologique dia nohamafisina tamin'ny fampiasana totozy voahodidin'ny fototarazo. Ny tena manokana, ny fiovan'ny metabolika amin'ny totozy tsy ampy amin'ny MOR sy KOR dia nodinihina tamin'ny fampiasana sakafo samihafa. Ny tatitra voalohany nandinika ny fiantraikan'ny tsy fahampian'ny MOR amin'ny fifandanjana angovo dia nanomboka tamin'ny 2005 ary nahita fa tsy ilaina ny MOR amin'ny fandrindrana ny fifandanjana angovo rehefa nomena sakafo mahazatra ny totozy [59]. Na izany aza, ny totozy tsy ampy MOR dia nanohitra ny matavy loatra vokatry ny fihinanana sakafo noho ny fanehoana avo kokoa ny CPT-1 ao amin'ny hozatry ny skeletal, izay nanoro hevitra ny oxidation asidra matavy raha oharina amin'ny totozy karazana [59]. Ho fanampin'io fiantraikany mahasoa amin'ny lanjan'ny vatana io, ny tsy fahampian'ny MOR dia nanatsara ny fandeferana glucose taorian'ny sakafo matavy be [59]. Ny zava-dehibe dia tsy miankina amin'ny fihinanana sakafo ireo vokatra rehetra ireo satria ny totozy tsy ampy MOR dia tsy misy fiovana amin'ny fitondran-tena mamelona. Toy izany koa, vondrona tsy miankina iray dia naneho fa ny totozy tsy ampy MOR voan'ny sakafo matsiro be kaloria dia nahazo lanja sy tavy kely kokoa raha oharina amin'ny totozy karazana.60]. Ankoatr'izay, ny tsy fahampian'ny MOR dia nanatsara ny fandeferana glucose rehefa nomena sakafo ny totozy. Mifanaraka amin'ny fanadihadiana teo aloha, ireo hetsika rehetra ireo dia tsy miankina amin'ny fihinanana sakafo. Na izany aza, ity asa ity dia naneho fa ny totozy tsy ampy MOR amin'ny sakafo mahazatra dia nahazo lanja bebe kokoa sy matavy ary nihinana chow bebe kokoa [60]. Farany, ny tatitra iray hafa dia nandinika ny fiantraikan'ny tsy fahampian'ny MOR amin'ny toetra mandrisika ny fihinanana sakafo sy ny fanodinana hedonic amin'ny fitondran-tena mamelona [61]. Hitan'ireo mpanoratra ireo fa eo ambanin'ny fandaharam-potoana fanamafisana sasany ny totozy tsy ampy amin'ny MOR dia nampiseho fihenan'ny faniriana hihinana sakafo ara-dalàna sy pellets sucrose [61]. Na izany aza, ny totozy tsy ampy MOR dia naneho fahaiza-manao tsy niova, izay manondro fa ny lalana MOR endogenous dia manelanelana ny antony manosika hihinana fa tsy ilaina amin'ny fananana hedonic amin'ny sakafo [61].

Amin'ny lafiny iray, dia naseho vao haingana fa ny fanafoanana ny KOR amin'ny totozy dia manova ny angovo, ny glucose ary ny metabolisma lipida ho setrin'ny sakafo matavy be. Ny totozy tsy ampy KOR dia nahatohitra ny fitomboan'ny lanja na dia taorian'ny fijanonana maharitra tamin'ny sakafo matavy be aza, ary izany dia notarihan'ny fikojakojana ny fandaniana angovo sy ny haavon'ny hetsika locomotor.62]. Fanampin'izany, ny totozy tsy ampy KOR ary nomena sakafo matavy be dia nampihena ny fitehirizana tavy hepatika noho ny fihenan'ny fiforonan'ny triglyceride sy ny fitomboan'ny asidra β-oxidation ao amin'ny aty [62]. Amin'ny ankapobeny, azo tsoahina fa ny fiovana goavana amin'ny lanjan'ny vatana dia tsy misy ao amin'ny totozy tsy ampy KOR ary koa amin'ny totozy mutant combinatorial izay tsy manana ireo receptors opioid telo rehetra, MOR, DOR ary KOR, rehefa nomena sakafo chow ambany matavy. Na izany aza, amin'ny toe-javatra maharitra ny fihinanana sakafo matavy be, dia mety ilaina ny mpanohitra mpanohitra opioid amin'ny fampihenana ny fahasimban'ny metabolika vokatry ny matavy loatra vokatry ny sakafo.

Ankoatra ny vokatry ny tsy fahampian'ny KOR, dia nodinihina ihany koa ny fiovan'ny metabolika vokatry ny tsy fahampian'ny dynorphin, ligand endogenous an'ny KOR. Mifanohitra amin'ny totozy tsy ampy KOR, ny totozy miaraka amin'ny fanalana génétique amin'ny dynorphin dia tsy naneho fiovana teo amin'ny lanjan'ny vatana rehefa nohanina tamin'ny sakafo matavy [63]. Na izany aza, nihena ny haavon'ny asidra matavy maimaim-poana amin'ny totozy tsy ampy dynorphin nomena sakafo matavy be, izay manondro ny fihenan'ny asidra matavy ao amin'ny circulation na ny fitomboan'ny asidra matavy [63]. Na dia tsy nodinihina aza ny tavy izay azo ovaina amin'ny fiovaovan'ny asidra matavy, amin'ny ankapobeny dia azo heverina fa ny lalana endogenous dynorphin-KOR dia manana anjara toerana lehibe amin'ny fanovana ny metabolisma asidra matavy. Ny fikarohana manan-danja indrindra amin'ny totozy misy fanelingelenana ny dynorphin dia hita nandritra ny fifadian-kanina. Raha ny marina, ny tsy fahampian'ny dynorphin dia mampihena ny tavy sy ny lanjan'ny vatana mandritra ny fifadian-kanina 24 ora [63]. Ireo vokatra ireo dia tsy vokatry ny fiovan'ny fandaniana angovo na ny fiasan'ny locomotor, fa ny fitomboan'ny asan'ny rafi-pitatitra. Ankoatr'izay, hita fa ny lehilahy, fa tsy ny vehivavy, ny tsy fahampian'ny dynorphin dia mihena ny tahan'ny fifanakalozana amin'ny taovam-pisefoana, izay manondro ny fanjakana izay ankasitrahana ny fanentanana lipida [63]. Zava-dehibe ny manamarika fa tsy misy fianarana hita ao amin'ny literatiora momba ny valin'ny totozy tsy ampy KOR amin'ny fifadian-kanina, fa ny fiheverana fa ny antagonista KOR dia mampihena ny hyperphagia amin'ny fifadian-kanina amin'ny voalavo [64] ary fa ny totozy mutant KOR koa dia mampiseho fiovana amin'ny metabolisma asidra matavy, toa azo inoana ny hihevitra fa ny totozy tsy ampy KOR dia mety hamaly toy ny totozy tsy ampy dynorphin.

Famaranana ny fanamarihana

Ny maha-zava-dehibe ny rafitra opioid endogenous manova ny fitondran-tena amin'ny sakafo sy ny masontsivana hafa izay tena zava-dehibe amin'ny fifehezana ny fifandanjana angovo dia nasehon'ny tatitry ny preclinical sy klinika maro (voafintina ao amin'ny aviavy. 1). Na izany aza, mbola misy ny banga manan-danja amin'ny fahalalantsika momba ireo olana mifandraika amin'ny opioid. Ohatra, hita mazava fa ny tsy fahampian'ny MOR sy KOR tanteraka dia miteraka fiovana lehibe eo amin'ny fifandanjana angovo, indrindra rehefa omena sakafo matavy ny totozy. Na izany aza, ny mety ho anjara asan'ny tsy fahampian'ny DOR dia tsy nodinihina, ary araka ny angon-drakitra momba ny pharmacological, dia mety ho azo atao ny mahita fiovana metabolika manan-danja taorian'ny fanelingelenana ny DOR. Tokony hohamafisina ihany koa fa, na dia eo aza ny habetsaky ny angon-drakitra voaangona tato anatin'ny taona vitsivitsy izay momba ny fandraisan'anjaran'ireo mpandray anjara opioid ho mpilalao fototra amin'ny valisoa ara-tsakafo / alikaola, dia misy ny ahiahy mafy momba ny halehiben'ny vokatry ny fianarana amin'ny opiate. Ny mpanohitra dia azo adika ho porofo amin'ny anjara andraikitra mivantana amin'ny opioids na raha vokatry ny voka-dratsiny mifandray amin'ny fitantanana ireo zava-mahadomelina ireo. Na dia ny fifandanjan'ny porofo aza dia manoro hevitra fa ny fiantraikan'ny antagonista opioid dia naseho tsy miankina amin'ny fiantraikany hafa, ny fandalinana fanampiny miaraka amin'ny fanalana fototarazo manokana amin'ny receptors opioid samihafa amin'ny cluster neuronal manokana (nuclei) dia tokony hatao amin'ny biby andrana raha ampitahaina amin'ny pharmacological mahazatra. fomba fiasa mba hahazoana antoka fa azo adika araka ny tokony ho izy ny angon-drakitra vokarina. Ny tena manan-danja indrindra dia ny toerana misy ny mpandray opioid amin'ny faritra maromaro amin'ny rafitra dopamine mesolimbic toy ny faritra tegmental ventral sy ny nucleus accumbens. Tena mahaliana ny mamorona sy mampiavaka ny totozy tsy misy MOR, KOR na DOR ao amin'ireo faritra ao amin'ny ati-doha manokana ireo mba hahatakarana tsara kokoa ny fototry ny molekiola manova ny fihetsiky ny rafitra opioid endogenous amin'ny fananana hedonic amin'ny sakafo. Tokony hojerena ihany koa ny momba ny lahy sy ny vavy satria fantatra fa ny agonista KOR amin'ny lehilahy dia nahatonga ny fanafoanana ny fihinanana sakafo bebe kokoa noho ny an'ny vehivavy. Toy izany koa, ao amin'ny olombelona mifangaro KOR / MOR ligands dia hita fa mamokatra analgesia lehibe kokoa amin'ny vehivavy noho ny lehilahy. Mifanohitra amin'izany kosa, amin'ny biby, ny agonista KOR voafantina dia hita fa mamokatra fiantraikany antitinociceptive lehibe kokoa amin'ny lahy noho ny amin'ny vehivavy. Amin'ny fitambarany, ny fanadihadiana dia manondro ny fisian'ny fahasamihafana misy eo amin'ny lahy sy vavy sy ny karazana amin'ny fiantraikany biolojika amin'ny receptor opioid [65].

Farany, ny angon-drakitra klinika dia manamafy ny vokatra azo amin'ny biby laboratoara, izay manondro fa ny fanakanana ireo receptors opioid dia mampihena ny fihinanana sakafo amin'ny marary mahia sy matavy. Ny zava-dehibe kokoa, ny fikarohana vao haingana dia naneho fa ny fampifangaroana ny naltrexone sy ny bupropion dia afaka mampirisika ny fihenan'ny lanjany amin'ny marary matavy loatra. Ity fomba fiasa ity, izay efa ao anatin'ny fitsapana dingana III, dia nanangana fanantenana vaovao momba ny fitsaboana ny matavy loatra. Eny tokoa, ny olana lehibe vinavinaina dia mifandraika amin'ny voka-dratsiny hita ao amin'ny isan-jaton'ireo marary izay nitatitra maloiloy miaraka amin'ny tsy fahazoana aina hafa matetika kokoa. Izany dia manasongadina ny filàna ny fananganana kapoaky ny vaovao, ohatra agonista inverse, afaka hahatratra ny fahombiazan'ny fitsaboana amin'ny ambany kokoa ny mpandray olona, ​​izay tokony hitarika ho amin'ny fiarovana tsara kokoa sy ny tolerability profil. Na dia ilaina aza ny fandalinana fanampiny mba hanazavana ny maha-zava-dehibe ireo fiantraikany tsy ilaina ireo mandritra ny fivoaran'ny fitsaboana, dia mety ho zava-dehibe ny mandinika raha toa ka tokony holazaina amin'ny marary matavy loatra io fitsaboana io, fa tsy amin'ny hafa manana tantara ara-pitsaboana manokana.

Fankasitrahana

Ity asa ity dia tohanan'ny famatsiam-bola avy amin'ny Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 sy SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063; /2010), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI14), ary ny Programa Seventh Framework an'ny Vondrona Eoropeana (FP061700/7-2007) eo ambanin'ny fifanarahana fanomezana n° 2013 (CD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición dia hetsika an'ny ISCIII, Madrid, Espaina.

Fanambarana fanambaràna

Ny mpanoratra dia tsy manambara fa tsy mifanohitra ny fahalianana.

References