Ny anjara asan'ny ghrelin amin'ny valisoa sakafo: ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny fitantanana ny sela sy ny dopamine mesolimbic sy ny astera ascetolcholine (2012)

PMCID: PMC3298643

Ity lahatsoratra ity dia cited by lahatsoratra hafa ao amin'ny PMC.

Mandeha:

Abstract

Ny fanapahan-kevitra hisakafo dia misy fiantraikany mafy amin'ny anton-javatra tsy homeostatika toy ny fahasamihafan'ny sakafo. Eny tokoa, ny sandan'ny sakafo mahafa-po sy mandrisika dia afaka manapaka ny famantarana homeostatika, mitarika amin'ny fitomboan'ny fanjifana ary noho izany, ny matavy loatra. Ghrelin, hormonina orexigenic azo avy amin'ny tsinay, dia manana anjara toerana lehibe amin'ny famahanana homeostatika. Vao haingana anefa, dia nipoitra ho toy ny modulator mahery amin'ny lalan'ny valisoa mesolimbic dopaminergic izy io, izay manolotra anjara amin'ny ghrelin amin'ny valisoa sakafo. Eto izahay dia nitady hamantatra raha zava-dehibe ny ghrelin sy ny mpandray azy amin'ny fanamafisana ny fanentanana ho an'ny valisoa voajanahary voajanahary amin'ny fandinihana ny anjara andraikitry ny ghrelin receptor (GHS-R1A) fanentanana sy ny fanakanana ny sucrose progressive ratio operant conditioning, fomba iray ampiasaina handrefesana ny fanentanana fanentanana. mahazo valisoa. Ny ghrelin amin'ny periferika sy afovoany dia nampitombo be ny valim-panontaniana ary noho izany dia mandrisika ny sucrose. Amin'ny fampiasana ny mpanohitra GHS-R1A JMV2959, dia nasehonay fa ny fanakanana ny famantarana GHS-R1A dia nihena be ny mpiasa mamaly ny sucrose. Nanadihady bebe kokoa ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny nodes valisoa mesolimbic, ny faritra tegmental ventral (VTA) ary ny nucleus accumbens (NAcc), amin'ny fanombanana ny fiantraikan'ny fitsaboana ghrelin afovoany mitaiza amin'ny fanehoana ny fototarazo mandika ireo mpandray ny neurotransmitter valisoa lehibe, izany hoe dopamine sy acetylcholine. Ny fitsaboana Ghrelin dia mifandray amin'ny dopamine receptor D5 sy ny acetylcholine receptor nAChRβ2 fanehoana ny fototarazo ao amin'ny VTA ary ny fihenan'ny D1, D3, D5 ary nAChRα3 ao amin'ny NAcc. Ny angon-drakitray dia manondro fa ny ghrelin dia manana anjara toerana lehibe amin'ny fanentanana sy fanamafisana ny sucrose ary ny fiantraikany amin'ny fanehoana ny dopamine sy ny acetylcholine encoding fototarazo ao amin'ny circuitry valisoa mesolimbic. Ireo fikarohana ireo dia manondro fa ny antagonista ghrelin dia manana hery ara-pahasalamana amin'ny fitsaboana ny matavy loatra ary manafoana ny fihinanana sakafo mamy be loatra.

Keywords: Acetylcholine, dopamine, motivation amin'ny sakafo, ghrelin, GHS-R1A, fifehezana operant

FAMPIDIRANA

Fantatra tsara fa ny hormone ghrelin mivezivezy dia manana anjara toerana lehibe amin'ny fandrindrana ny fifandanjana angovo (Kojima de Al. 1999; Nogueiras, Tschöp & Zigman 2008). Avoaka voalohany indrindra amin'ny vavony (Dornonville de la Cour de Al. 2001), ny ghrelin dia miteraka voka-dratsin'ny orexigenic mahery amin'ny biby mpikiky sy amin'ny olona (Wren de Al. 2000, 2001amin'ny alàlan'ny fanentanana ny rafi-pitatitra foibe (CNS) receptor (Salomede Al. 2009a), ny hormone growth secretagogue receptor (GHS-R1A) (Howard de Al. 1996). Eny tokoa, ny ghrelin dia mikendry ny faritra hypothalamic sy ny ati-doha tafiditra amin'ny famahanana sy ny homeostasis angovo (Dickson, Leng & Robinson 1993; Bailey de Al. 2000; Hewson & Dickson 2000; Faulconbridge de Al. 2003, 2008). Ny fitondran-tena mamelona anefa dia tsy noho ny filàna famenoana otrikaina fotsiny ihany no manosika azy (izany hoe mila mamerina ny homeostasis); Ny sakafo matavy sy/na siramamy azo hanina dia afaka mandrisika ny fihinanana na dia voky aza (Zheng de Al. 2009). Ny fanjifàna tafahoatra ny hery voajanahary azo hanina toy ny siramamy no antony lehibe mahatonga ny valan'aretina matavy loatra amin'izao fotoana izao. Mbola ilaina ny hamaritana raha manan-danja amin'ny fanjifana siramamy tsy homeostatic ny rafitra famantarana ghrelin afovoany, ka manome tanjona ara-pahasalamana manan-danja mba hanakanana ny fihinanana sakafo mamy kalôria, matsiro ary mahafa-po.

Aingam-panahy avy amin'ny fikarohana vao haingana fa ny ghrelin dia mifandray amin'ny faritra mesolimbic tafiditra amin'ny sakafo tsy homeostatic / valisoa (Jerlhag de Al. 2007), nitady ny fanombanana ny anjara asan'ny ghrelin sy ny mpandray azy amin'ny fanentanana ara-tsakafo sy ny fitondran-tena mikendry ny tanjona ho an'ny valisoa sucrose. Ireo faritra mesolimbic ireo dia efa ela no nifantohan'ny fikarohana momba ny fiankinan-doha amin'ny zava-mahadomelina satria izy ireo no lasibatra lehibe amin'ny ankamaroan'ny zava-mahadomelina (Engel 1977; Koob 1992). Ny lalana mesolimbic kendrena ho an'ny ghrelin dia ahitana ny dopamine projection avy amin'ny faritra tegmental ventral (VTA) mankany amin'ny nucleus accumbens (NAcc) (Jerlhag de Al. 2006, 2007), lalana manome valisoa avy amin'ny fanafody simika mampiankin-doha sy valisoa voajanahary, anisan'izany ny sakafo (Koob 1992). Mahaliana fa ny GHS-R1A dia aseho amin'ny neurons dopaminergika (Abizaid de Al. 2006), izay misy fiantraikany mivantana amin'ny ghrelin amin'ny rafitra dopamine VTA. Ireo angon-drakitra immunohistochemical ireo dia mifameno amin'ny porofo miangona amin'ny fitondran-tena sy ny electrophysiological momba ny fiantraikan'ny ghrelin ao amin'ny VTA. Ohatra, ny fitantanana intra-VTA amin'ny ghrelin dia mampitombo ny asan'ny neurons dopamine VTA (Abizaid de Al. 2006ary mampitombo ny famoahana dopamine ao amin'ny NAcc (Jerlhag de Al. 2007). Ghrelin koa dia mampitombo ny asan'ny rohy cholinergic-dopaminergic, lalana iray manan-danja amin'ny valisoa. Eny tokoa, fara fahakeliny ny ampahany amin'ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny dopamine dia toa tarihin'ny rafitra cholinergic (Jerlhag de Al. 2007).

Na dia voamarina aza fa ny ghrelin dia manana fiantraikany orexigenic mahery rehefa mora azo ny sakafo, dia tsy mbola fantatra raha azo itarina ny fiantraikan'ny orexigenic amin'ny ghrelin mba hampidirana ny fanovana ny antony manosika sy ny fanamafisana ny lafiny ara-boajanahary toy ny sakafo mamy mahafinaritra (izany hoe mitombo ny faniriana, ary ny ezaka/asa dia vonona ny hatao amin'ny fahazoana sakafo mamy). Ny antony manosika sy ny valisoa azo avy amin'ny zava-mahadomelina amin'ny fiankinan-doha dia azo tombanana amin'ny fitondran-tena, modely fanamafisam-peo. Ny fifehezana opérateur dia fomba fiasa fototra amin'ny famakafakana ny fitondrantena mandrisika izay manombana ny fitondrantena azo sy an-tsitrapo natao hahazoana valisoa. Amin'ny fandrefesana ny habetsaky ny asa tian'ny lohahevitra iray holaniana mba hahazoana ny valisoa, dia manome refy tanjona amin'ny sandan'ny valisoa (Hodos 1961). Ny faritra mesolimbic dia tena ilaina amin'ny lafiny fanentanana amin'ny fitondran-tena ao anatin'izany ny famahanana ary mazava fa ny ghrelin dia misy fiantraikany amin'ny asan'ny neuronal any amin'ny faritra mesolimbic mifandraika. Ny tsy mbola naseho dia ny fiantraikan'ny ghrelin mivantana amin'ny antony manosika ny sakafo be siramamy. Ny tanjona voalohany amin'ny fandalinantsika dia ny hanadihady raha manana anjara toerana ao amin'ny hedonic / motivational na ny fanamafisana tsara ny rafitra famantarana ny ghrelin afovoany amin'ny valisoa ara-tsakafo avo lenta ary ny fanafoanana an'io rafitra io, amin'ny fampiasana antagonista GHS-R1A vaovao mifantina JMV2959 (Salomede Al. 2009a), afaka manafoana ny faniriana hahazo zava-mamy. Ny antagonista GHS-R1A dia tombanana ara-pahasalamana amin'izao fotoana izao amin'ny marary diabeta karazany 2 satria ny fanafoanana ny famantarana ghrelin dia misy fiantraikany mahasoa amin'ny homeostasis glucose (Sun de Al. 2006), vokatra izay mety hahazo tombony ihany koa amin'ny fihenan'ny fihinanana sakafo mamy. Misy porofo maromaro milaza fa ny neurotransmission dopaminergic sy cholinergic dia manana anjara toerana lehibe amin'ny fitondran-tena valisoa. Noho izany, mba hamaritana bebe kokoa ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny circuitry valisoa afovoany, dia nanombantombana ny fiantraikan'ny fitsaboana ghrelin amin'ny dopamine sy acetylcholine receptor ny fiovaovan'ny fototarazo amin'ny node valisoa lehibe, ny VTA sy NAcc, aorian'ny fitsaboana ghrelin.

FOMBA

Animals

Ny voalavo Sprague-Dawley lahy lehibe (200–250 g, Reniranon'i Charles, Alemaina) dia napetraka tao anatin'ny tsingerin'ny hazavana/maizina 12 ora miaraka amin'ny chow sy rano tsy tapaka. ad libitum, afa-tsy rehefa voalaza fa hafa. Ny fomba fanao amin'ny biby rehetra dia natao tamin'ny alàlan'ny fahazoan-dàlana ara-moraly ary mifanaraka amin'ny torolalan'ny komity momba ny fikarakarana biby sy ny fampiasana ny Oniversiten'i Gothenburg Institutional Animal Care.

fandidiana

Ho an'ny fanandramana amin'ny fitondran-tena mikendry ny CNS, cannula mpitari-dalana fahatelo (26 gauge; Plastics One, Roanoke, VA, Etazonia; mandrindra: eo amin'ny midline, 2 mm aoriana mankany bregma, ary 5.5 mm ventral mankany dura mater, miaraka amin'ny injector mikendry 7.5 mm. ventral mankany amin'ny dura) dia napetraka teo ambanin'ny anesthesia isoflurane. Ny cannulae dia niraikitra tamin'ny karandoha tamin'ny akrilika nify sy ny vidin'ny mpanao firavaka ary nakatona tamin'ny obturator, araka ny voalaza teo aloha (Skibicka, Alhadeff & Grill 2009). Ny fametrahana ny cannula ao amin'ny ventricle fahatelo dia voamarina herinandro taorian'ny fandidiana tamin'ny fandrefesana ny valin'ny glycemic sympathoadrenal-mediated amin'ny tsindrona afovoan'ny 5-thio-D-glucose [210 µg amin'ny 2 µl fiara (saline)] (Ritter, Slusser & Stone 1981). Ao anatin'ity protocole fanamarinana fametrahana ity, dia ilaina ny fampiakarana 100% farafahakeliny amin'ny haavon'ny glucose amin'ny plasma amin'ny fampidirana lohahevitra. Ho an'ny fanandramana fanehoana ny fototarazo, ny voalavo dia natao anesthetized (60-75 mg / kg Ketalar sy 0.5 mg / kg Domitor ip; Pfizer, Soeda; Orion Co, Failandy) ary cannula intracerebroventricular (ICV) mitaiza (Alzet Brain Infusion Kit II, DURECT Corp, Cupertino, CA, USA) dia nampidirina tao amin'ny ventricle lateral mampiasa ireto koordinate manaraka ireto: 0.6 mm aoriana avy amin'ny bregma, 1.4 mm lateral avy amin'ny midline, 2.3 ventral avy amin'ny karandoha. Ny cannula dia nampifandraisina tamin'ny alàlan'ny catheter polyethylene amin'ny minipump osmotic (Alzet Mini-Osmotic Pump Model 2002, Durect, Cupertino, tahan'ny fikorianan'ny rano, 0.5 µl / ora mandritra ny 14 andro) nambolena subcutaneously tao ambadiky ny biby.

Modely fanamafisam-peo Operant

fitaovana

Natao tao amin'ny efitra fatoriana valo natao ho an'ny voalavo (30.5 × 24.1 × 21.0 cm; Medical-Associates, Georgia, VT, Etazonia) ny andrana fanamafisam-peo opérant, izay napetraka tao amin'ny kabinetran'ny feo malefaka sy manjavozavo. Ny efitrano tsirairay dia nanana gorodona metaly, fanenitra roa azo averina miaraka amin'ny takamoa fotsy eo ambonin'izy ireo ary mpizara pellet sakafo izay afaka manolotra pellets sucrose 45 mg (GlaxoSmithKline, Test Diet, Richmond, IN, Etazonia) mankany amin'ny lovia sakafo. Ny fanangonana sy ny fanodinana ny angona dia nofehezin'ny rindrambaiko MED-PC (Medical-Associates, Georgia, VT, USA).

Training

Ny fomba fiasa ampiasaina amin'ny fampandehanana opérant dia novaina tamin'ny (la Fleur de Al. 2007) ary (Tracy de Al. 2008). Ny voalavo rehetra dia niharan'ny paradigma fameperana ara-tsakafo malefaka izay nihena tsikelikely ho 90% ny lanjan'ny vatany voalohany nandritra ny herinandro. Ho an'ireo voalavo voalavo ICV dia nanomboka herinandro taorian'ny fandidiana ny fiofanana. Talohan'ny nametrahana azy tao amin'ny baoritra opérant, dia indroa farafahakeliny no nipoitra tamin'ny pellets sucrose tao amin'ny trano fonenan'ny voalavo. Manaraka izany, ny voalavo dia nianatra nampiasa milina fanontam-pirinty ho an'ny pellets sucrose eo ambanin'ny fandaharam-potoana FR1 raikitra miaraka amin'ny fivoriana roa isan'andro. Ao amin'ny FR1, ny fanerena tokana amin'ny lever mavitrika dia nahatonga ny fandefasana pellet sucrose iray. Naharitra 30 minitra ny fotoam-pivoriana FR rehetra na mandra-pahazoan'ny voalavo 100 pellets, na inona na inona nitranga voalohany. Ny ankamaroan'ny voalavo dia nahatratra 100 pellets isaky ny fotoam-pivoriana taorian'ny fivoriana 10 ka hatramin'ny 15. Voarakitra an-tsoratra ny fanerena ny lever tsy miasa fa tsy nisy vokany voarindra. Ny fandaharam-potoana FR1 dia narahin'ny FR3 sy FR5 (izany hoe fanerena telo sy dimy isaky ny pellet). Averina indray, valiny 100 farafahakeliny isaky ny fotoam-pivoriana amin'ny lever mavitrika no takiana mba handrosoana amin'ny fandaharam-potoana manaraka; Ny ankamaroan'ny voalavo dia tsy mila fandaharam-potoana FR3 sy FR5 afa-tsy iray ka hatramin'ny roa mba hahatratrarana io lenta io. Ny fandaharam-potoanan'ny FR5 dia narahin'ny fandaharam-potoana progresif (PR) izay mampitombo tsikelikely ny vidin'ny valisoa ho an'ny valisoa manaraka mba hamaritana ny habetsaky ny asa tian'ny voalavo hatao hahazoana ny valisoa. Nitombo ny fepetra takian'ny valinteny araka izao manaraka izao: tahan'ny valiny = [5e(0.2 × laharan'ny fampidirana)] - 5 amin'ny andiany manaraka: 1, 2, 4, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50 , 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268, 328. Nifarana ny fivoriana PR rehefa tsy nahazo valisoa tao anatin'ny 60 minitra ny voalavo. Ny teboka fiatoana dia nofaritana ho ny tahan'ny vita farany alohan'ny fiafaran'ny fivoriana. Noheverina ho marin-toerana ny famaliana rehefa tsy nifanohitra mihoatra ny 15% ny isan'ny pellet sakafo azo isaky ny fivoriana nandritra ny fotoam-pivoriana telo misesy. Amin'ny ankabeazan'ny toe-javatra, ny famaliana dia niorina tao anatin'ny fotoam-pivoriana dimy na fito. Ny fitsapana PR dia natao indray mandeha/andro. Naharitra 75 minitra tamin’ny antsalany ny fotoam-pivoriana, na dia nijanona tao anatin’ny boaty opérant aza ny voalavo rehetra hatramin’ny 120 minitra mba hamelana ny fotoam-pivoriana rehetra hifarana. Nafindra tao amin'ny cages ireo voalavo taorian'izay nandritra ny adiny iray fandrefesana ny fihinanana chow maimaim-poana. Tamin'ny fiafaran'ny fiofanana sy talohan'ny fitiliana dia naverina tamin'ny an ad libitum fandaharam-potoana famahanana.

Fanandramana fanandramana

Ny voalavo rehetra dia nahazo intraperitoneal (IP) na vondrona voalavo misaraka, tsindrona ventricle fahatelo (ICV fahatelo) tany am-piandohan'ny tsingerin'ny hazavana (ho an'ny fitsapana ghrelin) ary tara amin'ny tsingerin'ny hazavana ho an'ny andrana antagonista ghrelin 20 minitra mialoha ny fanombohana. ny opérant test. Ny fepetra rehetra dia nosarahan'ny 48 ora farafahakeliny ary mandeha amin'ny fomba mifandanja (ny voalavo tsirairay dia nahazo ny fepetra rehetra tamin'ny andro fitsapana samihafa).

Fanandramana 1: fiantraikan'ny fitantanana ghrelin periferika na afovoany amin'ny mpiasan'ny PR mamaly ny sucrose amin'ny voalavo

Ho an'ny voalavo rehetra, ny valin-kafatra manindry dia nodinihina taorian'ny fepetra roa: fitsaboana IP miaraka amin'ny saline na acylated rat ghrelin (Tocris, Bristol, UK; 0.33 mg / kg lanjan'ny vatana amin'ny 1 ml / kg). Ny dosie IP ghrelin voafantina dia naseho teo aloha mba hamporisihana ny valin'ny sakafo amin'ny voalavo (Wren de Al. 2000ary koa hamporisika ny famotsorana dopamine accumbal sy ny hetsika lokomotor amin'ny totozy (Jerlhag 2008). Taorian'ny fitsapana opérant dia navela hiditra malalaka tamin'ny chow ny voalavo, ary norefesina ny fihinanana chow taorian'ny adiny iray. Avy eo, tao amin'ny vondrona voalavo misaraka, dia nandinika valiny izahay taorian'ny fanaterana zava-mahadomelina CNS kendrena taorian'ny fepetra telo toy izao manaraka izao: fanaraha-maso amin'ny saline ventricle fahatelo, 0.5 µg na 1.0 µg amin'ny acylated rat ghrelin (Tocris) amin'ny volume 1 µl. Ny fatra voafantina amin'ny ghrelin dia naseho teo aloha fa miteraka valiny amin'ny sakafo (Nakazato de Al. 2001). Ho an'ny fandalinana ny ICV sy ny IP ghrelin, dia natao tao anatin'ny toe-javatra voky ny andrana manindry lever (izany hoe rehefa ny fihinanana sakafo dia entin'ny fananana mahafa-po amin'ny sakafo fa tsy ny fiara homeostatika). Ary koa, tamin'ny fianarana roa, taorian'ny fitsapana opérant, dia navela hiditra malalaka tamin'ny chow ny voalavo, ary norefesina ny fihinanana chow taorian'ny adiny iray.

Fanandramana 2: fiantraikan'ny fitsaboana periferika na foibe miaraka amin'ny mpanohitra ghrelin (GHS-R1A) mpanohitra (JMV2959) amin'ny fanentanana fanentanana ho an'ny valisoa sucrose amin'ny voalavo.

Ny valin'ny mpiasan'ny PR dia nodinihina taorian'ny fepetra telo toy izao manaraka izao: fepetra mifehy ny IP saline, 1 mg / kg na 3 mg / kg JMV2959 (AEZS-123, AeternaZentaris GmBH, Frankfurt, Alemaina). Ny dosie JMV2959 dia nofantenana mifototra amin'ny Jerlhag de Al. (2009) ary Egecioglu de Al. (2010) sy ny angon-drakitra mialoha, izay hita teo aloha fa mampihena ny fitondran-tena tiana amin'ny toerana misy fepetra fa tsy misy fiantraikany mahaleo tena amin'ny hetsika lokomotor. Taorian'ny fitiliana opérant dia navela hiditra malalaka hisakafo ireo voalavo. Mba hanombanana ny fiantraikan'ny hetsika antagonista afovoany mivantana, ao amin'ny vondrona voalavo misaraka, ny fitondran-tena opérant dia nodinihina taorian'ireto fepetra telo manaraka ireto: ny fepetra mifehy ny tsindrona saline ventricle fahatelo, 5 µg na 10 µg an'ny JMV2959 amin'ny volume 1 µl. Ny fatra ICV voafantina amin'ny dosie JMV2959 dia nifototra tamin'ny Salomede Al. (2009a) izay nanakana ny hetsika orexigenic an'ny ICV 1 µg ghrelin-tantana. Taorian'ny fitsapana opérant dia navela hiditra malalaka amin'ny chow ny voalavo ary ny tsindrona chow dia norefesina taorian'ny fe-potoana adiny iray ary koa tamin'ny ora 24 taorian'ny fampidirana voalohany. Ny fianarana miaraka amin'ny mpanohitra GHS-R1A, mifanohitra amin'ireo natao tamin'ny ghrelin (jereo teo aloha), dia natao tamin'ny voalavo taorian'ny fameperana sakafo 16 ora alohan'ny tsindrona mba hiantohana ny haavon'ny ghrelin mivezivezy amin'ny endogenous (Cummings de Al. 2001).

Fanandramana 3: fiovan'ny ghrelin amin'ny fanehoana ny dopamine sy acetylcholine mifandraika amin'ny fototarazo ao amin'ny VTA sy NAcc

Eto izahay dia nanapa-kevitra ny fiantraikan'ny ICV ghrelin infusion nandritra ny tapa-bolana tamin'ny fanehoana ireo fototarazo voafantina tafiditra amin'ny fifindran'ny dopaminergic sy cholinergic amin'ny nodes roa mesolimbic valisoa, ny VTA sy NAcc. Ny fototarazo mifandraika amin'ny dopamine voafantina dia ny fototarazo mandika ny dopamine receptors (D1A, D2, D3, D5), catechol-O-methyltransferase, tyrosine hydroxylase (ao amin'ny VTA ihany) ary monoamine oxidase A. Ny fototarazo mifandraika amin'ny acetylcholine dia: subunits receptor nicotinic. (α3 α6, β2, β3). Ny fototarazo nofidianay ho tombanana dia efa voarohirohy tamin'ny fiantraikan'ny ghrelin sy / na ny fitondran-tena valisoa / fanentanana (Kelley de Al. 2002; Figlewicz de Al. 2006; Jerlhag de Al. 2006, 2007; Sibilia de Al. 2006; Dalley de Al. 2007; Kuzmin de Al. 2009; Lee de Al. 2009; Nimitvilai & Brodie 2010; Perello de Al. 2010). Ny protocol infusion ghrelin / saline mitaiza dia nampiasaina ho an'ny tsindrona mahery vaika mba hampitomboana ny mety hahitana fiantraikany amin'ny fanehoana ny fototarazo; Ankoatra izany, raha ny ghrelin dia mpandrindra manan-danja amin'ny rafitra valisoa amin'ny fotoana maharitra, mampiroborobo ny fihinanana tafahoatra sy ny matavy loatra, dia mety ho manan-danja lehibe ny fiantraikany maharitra amin'ny fanovana ny mekanika valisoa.

Fitantanana zava-mahadomelina sy fanaparitahana ny sela

Ny catheter sy ny paompy osmotika dia feno ghrelin olombelona acetylated (fanomezana avy amin'ny Rose Pharma, Copenhague, Danemark) vahaolana (8.3 µg / rat / andro) na vahaolana fiara misy rano (0.9% NaCl); io fatra io sy ny faharetan'ny fitsaboana dia efa hita teo aloha fa misy fiantraikany amin'ny firafitry ny fototarazo ao amin'ny hypothalamus (Salomede Al. 2009b). Efatra ambin'ny folo andro taorian'ny fametrahana ny minipumps dia novonoina tamin'ny alàlan'ny fanapahana ny lohany ireo voalavo. Nesorina haingana ny ati-doha ary nozaraina ny VTA sy ny NAcc tamin'ny alàlan'ny matrice ati-doha (ny sisin-tanin'ny faritra tsirairay dia voafaritra mifototra amin'ny Paxinos & Watson 1986), mangatsiaka amin'ny azota ranoka ary voatahiry ao amin'ny -80 ° C ho an'ny famaritana ny fanehoana mRNA any aoriana.

Fitokanana RNA sy fanehoana mRNA

Ny santionan'ny ati-doha tsirairay dia homogenized ao Qiazol (Qiagen, Hilden, Germany) mampiasa TissueLyzer (Qiagen). Ny totalin'ny RNA dia nalaina tamin'ny alàlan'ny RNeasy Lipid Tissue Mini Kit (Qiagen) na RNeasy Micro Kit (Qiagen), samy misy fitsaboana DNAse fanampiny (Qiagen). Ny kalitao sy ny habetsahan'ny RNA dia nodinihina tamin'ny fandrefesana spectrophotometric (Nanodrop 1000, NanoDrop Technologies, Wilmington, DE, Etazonia). Ho an'ny synthesis cDNA, ny totalin'ny RNA dia navadika tamin'ny fampiasana hexamers kisendrasendra (Applied Biosystems, Sundbyberg, Soeda) ary Superscript III reverse transcriptase (Invitrogen Life Technologies, Paisley, UK) araka ny filazan'ny mpanamboatra. Recombinant RNaseout Ribonuclease Inhibitor (Invitrogen) dia nampiana mba hisorohana ny fahasimban'ny RNase-mediated. Ny fanehoan-kevitra cDNA rehetra dia natao tamin'ny triplicate. Ny PCR transcription amin'ny fotoana tena izy dia natao tamin'ny alàlan'ny TaqMan Custom Array assays. Izy ireo dia noforonina miaraka amin'ny TaqMan probe sy set primer ho an'ny fototarazo kendrena nofidina avy amin'ny katalaogy an-tserasera (Applied Biosystems). Ny seranana tsirairay ao amin'ny sehatra TaqMan Array dia feno cDNA mifanaraka amin'ny RNA totalin'ny 100 ng mitambatra miaraka amin'ny rano tsy misy nokleary ary 50 µl TaqMan Gene Expression Master Mix (Applied Biosystems) hatramin'ny 100 µl farany. Ny TaqMan Arrays dia nodinihina tamin'ny alàlan'ny rafitra 7900HT miaraka amin'ny TaqMan Array Upgrade (Applied Biosystems). Ny toetry ny bisikileta mafana dia: 50 ° C nandritra ny roa minitra, 94.5 ° C nandritra ny 10 minitra, arahin'ny 40 cycles 97 ° C nandritra ny 30 segondra ary 59.7 ° C nandritra ny iray minitra.

Ny sandan'ny fanehoana ny fototarazo dia kajy mifototra amin'ny ΔΔCt fomba (Livak & Schmittgen 2001), izay nanondroana ny vondrona voatsaboina ho calibrator. Fehiny, ΔCt maneho ny tsingerin'ny tokonam-baravarana (Ct) amin'ny fototarazo kendrena minus ny an'ny fototarazo reference sy ΔΔCt maneho ny ΔCt an'ny vondrona voatsabo ghrelin minus ny an'ny calibrator. Nofaritana tamin'ny fampiasana ny equation relative quantity = 2-ΔΔCt. Ho an'ny santionan'ny calibrator, ny equation dia habe = 2-0, izay 1; noho izany, ny santionany hafa rehetra dia aseho mifandraika amin'izany. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase dia nampiasaina ho fototarazo.

Statistics

Ny paramètre fitondran-tena rehetra dia nodinihina tamin'ny alàlan'ny famakafakana ny fahasamihafana arahin'ny post hoc Tukey test na t-fitsapana raha mety. Ny famakafakana statistika dia natao tamin'ny fampiasana rindrambaiko Statistica (Tulsa, OK, Etazonia). Mba handinihana ny fiantraikan'ny fitsaboana ghrelin afovoany mitaiza amin'ny fanehoana ny fototarazo, t-Ny fitsapana dia nampiasaina, miaraka amin'ny P- sanda kajy mampiasa ny ΔCt-soatoavina. Noheverina ho manan-danja ny fahasamihafana amin'ny P < 0.05. Ny angon-drakitra dia aseho ho mean ± SEM.

VOKATRA

Fanandramana 1: fiantraikan'ny fitantanana ghrelin periferika na afovoany amin'ny mpiasan'ny PR mamaly ny sucrose amin'ny voalavo

Eto izahay dia mampiasa paradigma ampiasaina amin'ny fikarohana momba ny fiankinan-doha mba hanombanana ny anjara asan'ny ghrelin amin'ny fanentanana ara-tsakafo voajanahary sy ny fanamafisana ny fananana siramamy. Amin'ny ankapobeny, mba hamaritana ny anjara andraikitry ny fitantanana ghrelin peripheral amin'ny fahombiazan'ny valisoa sucrose, dia nandinika ny fitantanana ny tenany ny sucrose tamin'ny fandaharam-pandrenesana mivoatra amin'ny rats 20 minitra taorian'ny fampidirana IP fiara na ghrelin. Ny fepetra rehetra momba ny fitondran-tena opérant dia nitombo be tamin'ny voalavo taorian'ny tsindrona ghrelin periferika: fanerena lever mavitrika (P <0.05 ho an'ny fotoana rehetra), isan'ny pellets siramamy azo (P <0.005 ho an'ny teboka rehetra) ary teboka fiatoana 120 minitra (P <0.005, 32.53 ± 3.4 ary 41 ± 4.3 ho an'ny fiara sy ghrelin; 1a, b). Ny literatiora dia manohana ny toerana ivon'ny hetsika ho an'ny voka-dratsin'ny orexigenic an'ny ghrelin. Na izany aza, ny GHS-R1A dia aseho ihany koa ivelan'ny CNS amin'ny tranokala mifandraika amin'ny fifehezana ny fihinanana sakafo, ohatra, amin'ny nerve vagus; Noho izany, tsy azo tsinontsinoavina fa ny ampahany amin'ny vokatry ny IP ghrelin dia mpanelanelana amin'ireo receptors periferika. Ny tsindrona afovoan'ny volume ambany sy ny fatra amin'ny ghrelin, na izany aza, dia ny CNS GHS-R1A ihany no mandrisika. Noho izany, mba hamaritana ny fiantraikan'ny CNS mivantana amin'ny ghrelin amin'ny fahombiazan'ny valisoa sucrose, dia nanao fandalinana mifanandrify izay nitantana ny fiara na ny ghrelin tamin'ny alàlan'ny tsindrona ventricle fahatelo, koa 20 minitra talohan'ny paradigma operant. Mifanaraka amin'ny toerana ivon'ny petra-kevitra, ny tsindrona ICV ghrelin acute amin'ny voalavo (na dosie 0.5 µg sy 1.0 µg) dia nampitombo be ny fepetra rehetra momba ny fitondran-tena opérant (2a, b). Ny fandehan'ny fotoana amin'ny valin'ny lever mavitrika ao amin'ny ICV ghrelin fandalinana dia nanambara fa na dia nipoitra tsikelikely nandritra ny 10- sy 30 minitra ny vokatra, dia nahatratra ny lanjany tamin'ny 60 minitra [active lever: 10 minitra. F(2, 24) = 0.94, P = 0.41, 30 minitra F(2, 24) = 3.13, P = 0.06, 60 minitra F(2, 24) = 5.86, P <0.01, 90 minitra F(2, 24) = 6.42, P <0.01, 120 minitra F(2, 24) = 6.03, P < 0.01; valisoa azo: 10 minitra F(2, 24) = 0.26, P = 0.78, 30 minitra F(2, 24) = 2.76, P = 0.08, 60 minitra F(2, 24) = 8.31, P <0.005, 90 minitra F(2, 24) = 10.16, P <0.001, 120 minitra F(2, 24) = 11.93, P < 0.001; ary ny break point: F(2, 24) = 7.22, P <0.005 (17.31 ± 1.53, 33.15 ± 5.52, 36 ± 6.95 ho an'ny fiara, 0.5 µg ary 1.0 µg ghrelin, tsirairay avy)], fandaharam-potoana mifanaraka amin'ny tatitra hafa momba ny ghrelin-induced amin'ny famahanana (rehefa atolotra ity famahanana ity)Faulconbridge de Al. 2003). Ao amin'ny fanandramana roa, ny hetsika amin'ny lever tsy mavitrika dia kely ary tsy misy fahasamihafana eo amin'ireo vondrona fitsaboana samihafa (IP 4.1 ± 1.1, 4.1 ± 1.1 ho an'ny fiara sy ghrelin, tsirairay avy; ICV 3.9 ± 1.1, 2.1 ± 0.7, 3.5 ± 1.6 ho an'ny fiara, 0.5 µg sy 1.0 µg ghrelin, tsirairay avy), manoro hevitra fa ny fitsaboana dia tsy miteraka fiovana tsy misy tanjona voafaritra amin'ny hetsika. Avy hatrany taorian'ny fitsapana opération, dia naverina tao amin'ny tranom-pon'izy ireo ireo voalavo ary navela hiditra malalaka hisakafo; ny voalavo voatsindrona ghrelin, na omena periferika (P <0.05) na afovoany [F(2, 24) = 12.64, P <0.001], efa ho avo roa heny ny fihinan'izy ireo nandritra ny ora voalohany raha ampitahaina amin'ireo vondrona voatsabo amin'ny fiara (sary 1c & 2c). Mifanaraka amin'ny data teo aloha (Faulconbridge de Al. 2003) izay manondro fa ny ankamaroan'ny fiantraikan'ny hyperphagic amin'ny tsindrona ghrelin afovoany dia mitranga ao anatin'ny adiny telo aorian'ny tsindrona, tsy misy fiantraikany amin'ny tsindrona chow no voamarika tamin'ny fianaranay nandritra ny telo ka hatramin'ny 24 ora taorian'ny fitantanana ICV na dosie ghrelin [17.4 ± 1.12, 18.42 ± 1.34, 19.12 ± 1.43 fiara, 0.5 µg ary 1.0 µg ghrelin, tsirairay avy, F(2, 24) = 2.27, P = 0.13].

Figure 1 

Ny tsindrona ghrelin periferika dia mampitombo ny famporisihana hahazoana sakafo matsiro amin'ny maodely fanamafisam-peo PR ratio. Ny isan'ny valiny amin'ny lever mavitrika (a) sy ny isan'ny valisoa sucrose 45 mg azo (b) dia nitombo be ...
Figure 2 

Ny fandefasana ghrelin CNS (ICV fahatelo) dia mampitombo ny sanda mahafa-po amin'ny sucrose amin'ny modelim-pandaminana opérant opérant PR ratio. Ny isan'ny valinteny amin'ny lever mavitrika (a) sy ny isan'ny valisoa sucrose 45 mg azo (b) dia nitombo be tamin'ny fahatelo. ...

Fanandramana 2: fiantraikan'ny fitsaboana periferika na foibe miaraka amin'ny mpanohitra ghrelin (GHS-R1A) mpanohitra (JMV2959) amin'ny fanentanana fanentanana ho an'ny valisoa sucrose amin'ny voalavo.

Avy eo dia nandinika ny vokatry ny fanakanana pharmacological an'ny GHS-R1A izahay amin'ny fahombiazan'ny valisoa sucrose. Noho izany, ny fitantanan-tena amin'ny sucrose amin'ny fandaharam-pandrenesana mivoatra dia nodinihina tao amin'ny voalavo voatokana ho an'ny sakafo mandritra ny alina mba hiantohana ny haavon'ny endogenous ghrelin mivezivezy 20 minitra aorian'ny fampidirana IP fiara na 1 mg / kg na 3 mg / kg JMV2959, GHS. -R1A mpanohitra. Ny fepetra rehetra momba ny fitondran-tena opérant dia nihena be tamin'ny voalavo taorian'ny tsindrona periferika JMV2959 [mavitrika lever: dimy minitra. F(2, 24) = 11.53 P <0.0005, 120 minitra F(2, 24) = 11.27, P < 0.001; valisoa azo: dimy minitra F(2, 24) = 23.39 P <0.0005, 120 minitra F(2, 24) = 9.26, P <0.001 ary teboka tapaka amin'ny 120: F(2, 24) = 5.98, P <0.01 (45.31 ± 6.45, 42.08 ± 5.80, 30.0 ± 5.89 ho an'ny fiara, 1 mg/kg ary 3 mg/kg JMV2959, tsirairay avy)]. Post hoc Ny fanadihadiana dia nanambara fa ny fiantraikany lehibe dia notarihin'ny fatra 3 mg / kg (3a, b). Mba hamaritana ny anjara andraikitry ny mpandray ny ghrelin afovoany amin'ny fahombiazan'ny valisoa sucrose, dia nisy fandinihana mitovy amin'izany izay natao tamin'ny fiara na JMV2959 (5 μg na 10 μg) ho an'ny ventricle fahatelo 20 minitra alohan'ny fandrefesana opérant. Ireo fepetra rehetra voalaza etsy ambony momba ny fitondran-tena dia nihena be tamin'ny voalavo taorian'ny fampidirana ventricle fahatelo amin'ny dosie JMV2959 (4a, b). Ny vokany hita dia avy hatrany toy ny post hoc Ny fanadihadiana dia nanambara ny fahasamihafana lehibe eo amin'ireo vondrona fitsaboana raha tsy aorian'ny 10 minitra amin'ny hetsika ao amin'ny efitrano opérant izay nohazonina nandritra ny fotoam-pitsapana [mavitrika lever: 10 minitra F(2, 24) = 10.16, P <0.0005, 30 minitra F(2, 24) = 11.48, P <0.0005, 60 minitra F(2, 24) = 9.11, P <0.001, 90 minitra F(2, 24) = 8.30, P <0.001, 120 minitra F(2, 24) = 4.95, P < 0.05; valisoa azo: 10 minitra F(2, 24) = 21.23, P <0.0001, 30 minitra F(2, 24) = 25.08, P <0.0001, 60 minitra F(2, 24) = 19.24, P <0.0001, 90 minitra F(2, 24) = 20.04, P <0.0001, 120 minitra F(2, 24) = 5.44, P < 0.01; ary ny break point: F(2, 24) = 3.78, P <0.05 (51.4 ± 8.58, 38.13 ± 5.07, 33.67 ± 5.21 ho an'ny fiara, 5 µg ary 10 µg JMV2959, tsirairay avy)].

Figure 3 

Fanaterana periferika amin'ny mpanohitra mpanohitra ghrelin, JMV2959. mampihena ny antony manosika ny hahazo sakafo matsiro amin'ny modely PR ratio operant conditioner. Ny isan'ny valiny amin'ny lever mavitrika (a) ary ny isan'ny valisoa sucrose 45 mg azo ...
Figure 4 

Ny sakana afovoan'ny GHS-R1A miaraka amin'ny JMV2959 dia mampihena ny antony manosika hahazo valisoa amin'ny sakafo amin'ny modelim-pandaminana PR ratio. Ny isan'ny valiny amin'ny lever mavitrika (a) sy ny isan'ny valisoa sucrose 45 mg azo (b) dia nihena be. ...

Araka ny efa nampoizina (Hodos 1961; Jewett de Al. 1995), ao amin'ny vondrona fitsaboana rehetra, anisan'izany ny làlan'ny fitantanana IP sy ICV, dia hita ny fiantraikan'ny tsy fahampian-tsakafo amin'ny valin'ny opérant ho an'ny sucrose (Sary 3a & 4a) ary mifanohitra amin'izay hita ao amin'ny toetry ny voky (Sary 1a & 2a). Ny hetsika amin'ny lever tsy mavitrika dia kely (IP 9.6 ± 3.0, 6.8 ± 2.2, 5.6 ± 1.9 ho an'ny fiara ary 1 mg / kg na 3 mg / kg JMV2959; ICV 6.4 ± 1.3, 4.6 ± 1.3, 4.4 ho an'ny fiara µg sy 1.7 µg an'ny JMV5, tsirairay avy) ary na natao peripheral na afovoany, JMV10 dia tsy nisy fiantraikany lehibe tamin'io hetsika io (tsy misy fahasamihafana be eo amin'ireo vondrona fitsaboana samihafa ity hetsika ity). Ho an'ny fandalinana ny ICV, avy hatrany taorian'ny fitsapana opérateur, dia naverina tany amin'ny tranom-boany ireo voalavo ary navela hiditra malalaka hisakafo; Mahaliana fa tsy nisy fiantraikany tamin'ny fihinanana chow na tamin'ny adiny iray (4c) na ora 24 ora (tsy hita ny data). Izany dia mety manondro fa na dia ilaina aza ny famantarana ghrelin ho an'ny fanentanana ara-tsakafo vokatry ny tsy fahampian-tsakafo, dia tsy ilaina amin'ny famahanana maimaim-poana ateraky ny tsy fahampian-tsakafo mandritra ny 16 ora noho ny mekanika hafa miverimberina miasa mandritra ny vanim-potoana tsy fahampian-tsakafo. Ny fandrefesana sakafo maimaim-poana rehetra dia natao 140 minitra taorian'ny tsindrona ny zava-mahadomelina ary noho izany dia tsy azonay atao ny manilika fa ny tsy fahampian'ny vokatra dia ampahany noho ny fanasana amin'ny zava-mahadomelina.

Fanandramana 3: fiovan'ny ghrelin amin'ny fanehoana ny dopamine sy acetylcholine mifandraika amin'ny fototarazo ao amin'ny VTA sy NAcc

Ao anatin'ity fandalinana ity, dia nandinika ihany koa izahay raha ovain'ny ghrelin ny fototarazo mifandraika amin'ny dopamine sy acetylcholine amin'ny node mesolimbic fototra, ny VTA sy NAcc, amin'ny fandinihana ny vokatry ny fitsaboana ghrelin afovoany mitaiza amin'ny fanehoana ireo mpandray dopamine voafantina sy enzymes tafiditra. amin'ny famokarana dopamine sy metabolism, amin'ny paradigma efa napetraka mba hamokarana ghrelin mifandraika amin'ny fiovan'ny fototarazo ao amin'ny hypothalamus (Salomede Al. 2009b). Ao amin'ny VTA dopamine receptor D5 sy nicotinic acetylcholine receptor (nAChRβ2) dia nitombo ny fanehoana mRNA amin'ny voalavo ghrelin raha ampitahaina amin'ny vondrona saline (5a). Ao amin'ny NAcc, dia nisy ny fihenan'ny mRNA amin'ny fototarazo mamadika dopamine receptors D1A, D3 ary D5 ary koa ny nicotinic acetylcholine receptor nAChRα3 ao amin'ny voalavo ghrelin raha ampitahaina amin'ny vondrona saline (5b).

Figure 5 

Dopamine sy acetylcholine mifandraika amin'ny fanehoana fototarazo ao amin'ny VTA (a) sy NAcc (b) taorian'ny fitsaboana ICV ghrelin na fiara. Ny angon-drakitra dia maneho ny salan'ny fiovan'ny vala mifandraika amin'ny fitsaboana saline. D1, dopamine D1 mpandray; D2 dopamine D2 mpandray; D3, dopamine ...

IARAHA-MIDINIKA

Eto izahay dia manambara ny anjara asan'ny rafitra famantarana ghrelin afovoany amin'ny fanovana ny fanentanana fanentanana sy ny fanamafisana ny fananan'ny valisoa sucrose ary manondro ny fiantraikan'ny fitsaboana ghrelin afovoany mitaiza amin'ny fanehoana ny fototarazo dopaminergic sy cholinergic receptors amin'ny nodes valisoa mesolimbic. Ny valiny dia mampiseho fa ny fandefasana ghrelin afovoany sy periferika dia mampitombo be ny habetsaky ny asa tian'ny biby hatao mba hahazoana valisoa sucrose. Ankoatr'izay, ny fanakanana rafitra na afovoan'ny receptor ghrelin dia nanakana ny opérateur mamaly ny sucrose. Noho izany, azontsika atao ny manatsoaka hevitra fa ny famantarana ghrelin endogenous dia manan-danja amin'ny fanentanana fanentanana ho an'ny valisoa sucrose. Ny fikarohanay dia mifanaraka amin'ny fiheverana fa ny anjara asa lehibe amin'ny rafitra famantarana ghrelin afovoany dia ny fampitomboana ny sandan'ny valisoa, anisan'izany ny sakafo. Satria ny famerana ny sakafo dia mampitombo ny sandan'ny sucrose (Hodos 1961; Jewett de Al. 1995) ary ny haavon'ny ghrelin dia miakatra mandritra ny famerana ny sakafo fohy (Gualillo de Al. 2002), azo atao fa mandritra ny toetry ny fameperana ara-tsakafo / tsy fahampian-tsakafo, ny ghrelin dia iray amin'ireo antony mampiakatra ny sanda mahafa-po amin'ny fanentanana ara-tsakafo. Raha ny marina, ny fiparitahan'ny ghrelin periferika dia nitombo ny fitondran-tena opérant ho amin'ny ambaratonga mitovy amin'ny hita amin'ny voalavo tsy misy sakafo, ary ny mifanohitra amin'izany, ny sakana amin'ny famantarana ghrelin dia nampihena ny fitondran-tena opérant amin'ny ambaratonga voamarika ao amin'ireo voalavo tsy voalavo.

Toa mazava izao fa ny fitomboan'ny sakafo ara-tsakafo dia mety maneho ny tsy fahampian'ny rafitra ivon'ny valisoa ara-tsakafo, izay misy ny lafiny hedonic sy mandrisika. Satria ny famahanana maimaim-poana sy ny famatsiana valisoa dia toa trangan-javatra roa azo sarahina miaraka amin'ny substrate neuroanatomika mifehy ny fahasamihafana (Salamone de Al. 1991), zava-dehibe ny mandinika ny roa tonta rehefa manombana ny anjara andraikitry ny mpiasan'ny famahanana. Ny voka-dratsin'ny orexigenic mahery nataon'i Ghrelin dia nodinihina tamin'ny modely fidirana maimaim-poana izay mety ho sarotra ny manavaka ny anjara asany amin'ny famenoana otrikaina mifanohitra amin'ny famahanana valisoa. Tamin'ity fanadihadiana ity dia hitanay fa ny ligin'ny GHS-R1A dia manelingelina ny antony manosika ny valisoa sucrose, amin'ny fampiasana modely andrana izay nampiasaina tamin'ny toe-javatra hafa mba hampisehoana ny faniriana sy ny antony manosika ny zava-mahadomelina mampiankin-doha amin'ny fanararaotana. Ny fitomboan'ny fitondran-tena mandrisika dia mahazatra amin'ny fiankinan-doha amin'ny zava-mahadomelina simika sy ny famerana ny kaloria ary mety miteraka mekanika neurobiolojika mifanindry. Tao anatin'ity fanadihadiana ity, dia hitanay ihany koa ny fitomboan'ny ghrelin-induced amin'ny famahanana maimaim-poana ny sakafo chow mahazatra amin'ireo biby izay nandany asa bebe kokoa ho an'ny sakafo tao amin'ny efitranon'ny operant. Noho izany, ny angon-drakitray, nalaina niaraka tamin'ny tatitra teo aloha momba ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny modely famahanana maimaim-poana (Wren de Al. 2000), manondro fa ny ghrelin dia manana fahafahana manova ny sakafo maimaim-poana ary koa ny antony manosika ny sakafo.

Raha jerena fa ny ghrelin receptor GHS-R1A dia hita ao amin'ny faritra hypothalamic, hindbrain ary mesolimbic izay tafiditra amin'ny fifandanjana angovo sy valisoa (Zigman de Al. 2006) ary ny tsindrona ventricular afovoan'ny ligin'ny GHS-R1A dia azo inoana fa mahazo fidirana malalaka amin'ireo faritra CNS ireo, dia mety misy substrates neuroanatomika maromaro mifandraika amin'ny vokatry ny motivation sucrose amin'ny ghrelin aseho eto. Toa azo inoana fa ny ghrelin dia miasa mivantana amin'ny faritra mesolimbic lehibe satria ny ghrelin dia manetsika ny neurons VTA dopamine (Abizaid de Al. 2006) ary ny fitantanana mivantana ny ghrelin amin'ny VTA dia mampitombo ny famoahana dopamine accumbal (Jerlhag de Al. 2007). Mifanaraka amin'izany, dia efa nitatitra ny fiantraikan'ny intra-VTA ghrelin izahay teo aloha mba hampitomboana ny fihinanana sakafo mahafa-po / matsiro amin'ny paradigma famahanana safidy malalaka ary koa ny lesion'ny VTA blunt ghrelin-induced fitondran-tena fikarohana momba ny sakafo matsiro (Egecioglu de Al. 2010). Ny NAcc dia mety ho lasibatra mivantana ho an'ny ghrelin amin'ny fanovana ny lafiny mandrisika ny fihinanana sakafo; rehefa voatsindrona mivantana amin'io faritra io ny ghrelin dia miteraka valim-piterahana (Naleid de Al. 2005), na dia tsy nofaritan'ny mpikaroka hafa aza ny fisian'ny GHS-R1A amin'ity faritra ity amin'ny biby mpikiky (Zigman de Al. 2006) ary noho izany dia mila fanazavana fanampiny.

Mifanaraka, miaraka amin'ny anjara asany lehibe amin'ny fitondran-tena mandrisika, ny fototarazo maromaro ao anatin'ny rafitra dopamine dia novaina tamin'ny fitsaboana ghrelin afovoany. Ireo angon-drakitra ireo dia mampiakatra ny mety hisian'ny fifehezana ny fanehoan-kevitry ny dopamine receptor dia mekanika maharitra izay misy fiantraikany amin'ny ghrelin amin'ny asa mifandraika amin'ny valisoa sy ny famantarana. Ny fanombanana ny dopamine receptors dia tsy manan-danja fotsiny amin'ny toerana famoahana toy ny NAcc fa ao amin'ny VTA koa noho ny famoahana dopamine dendritika (Cragg & Greenfield 1997), azo inoana fa miasa eo an-toerana izy io mba hisy fiantraikany amin'ny fitondran-tena mandrisika valisoa. Eto izahay dia nahita fampitomboana ny D5 tao amin'ny VTA taorian'ny fitsaboana ghrelin. Dopamine D5 receptors dia hita ao amin'ny sela sela ny dopaminergic VTA neurons (Ciliax de Al. 2000) ary ny asany dia takiana amin'ny famerenana ny asan'ny neuron VTA dopamine taorian'ny vanim-potoanan'ny desensitization (Nimitvilai & Brodie 2010). Ao amin'ny NAcc dia nanamarika ny fihenan'ny D1 izahay. Raha ny marina, ny fampihenana ny fanehoana an'io mpandray io dia naseho vao haingana tao amin'ny NAcc ny matavy loatra fa tsy voalavo mahatohitra matavy loatra amin'ny sakafo matavy be izay manondro ny anjara asany ao amin'ny NAcc amin'ny matavy loatra sy ny fanjifana tafahoatra (Alsio de Al. 2010). Ary koa, ny fanehoana ny fototarazon'ny D3 dia nihena tamin'ny alàlan'ny ghrelin, ny fitadiavana tombontsoa manokana noho ny fihenan'ny fisian'ny D2 / D3 receptors amin'ny rat sy ny mpampiasa zava-mahadomelina dia mifandray amin'ny fitomboan'ny impulsivity (Dalley de Al. 2007; Lee de Al. 2009). Mahaliana fa tsy nahita fiovana lehibe teo amin'ny enzymes tafiditra amin'ny synthesis na ny famokarana dopamine izahay.

Ny anjara asa lehibe amin'ny rafitra acetylcholine amin'ny valisoa amin'ny zava-mahadomelina sy ny sakafo dia voarakitra tsara; eto, asehontsika fa ny fitsaboana ghrelin dia mifandray amin'ny fiovan'ny fanehoana ny fototarazo mandika ny subunits acetylcholine nicotinic receptors maromaro, manome lalana iray hafa ahafahan'ny ghrelin manova ny asan'ny valisoa. Ghrelin dia afaka mifehy ny neurons VTA dopaminergic ankolaka amin'ny alàlan'ny hetsika amin'ny neurons cholinergic ao amin'ny faritra tegmental laterodorsal (LDTg), faritra manankarena amin'ny GHS-R1A, izay manan-danja amin'ny valisoa amin'ny alikaola mifandraika amin'ny cholinergic projection amin'ny rafitra dopamine VTA. Raha ny marina, teo aloha dia nasehonay fa ny fampidirana ghrelin bilateral ao amin'ny LDTg amin'ny totozy dia manentana ny famoahana dopamine amin'ny fomba miankina amin'ny cholinergic (Jerlhag de Al. 2007, 2008) ary mampitombo ny fisotroana alikaola amin'ny paradigma fisotroana safidy malalaka (toaka/rano) (Jerlhag de Al. 2009). Raha ny marina, ny fikarohana vao haingana dia nampiditra ny rohy valisoa cholinergic-dopamineric amin'ny valisoa ara-tsakafo (Dickson de Al. 2010). Ny mety mahaliana iray hafa dia ny hoe ny ghrelin dia afaka manatsara ny famantarana cholinergic ao amin'ny VTA amin'ny alàlan'ny fanamafisana ny cholinergic receptors. Raha ny marina, ny angon-drakitra fanehoana ny fototarazo amin'izao fotoana izao dia toa manohana an'io mekanika io satria nitombo ny haavon'ny VTA nAChRβ2 mRNA ao amin'ny voalavo tsaboina amin'ny ghrelin.

Ny fiasan'ny neurons cholinergic NAcc sy acetylcholine ao amin'ny NAcc, etsy ankilany, dia niteraka adihevitra bebe kokoa tamin'ny tatitra sasany izay manondro ny anjara asan'ny acetylcholine amin'ny fampitomboana ny fitondran-tena mitodika amin'ny valisoa (Pratt & Kelley 2005; Pratt & Blackstone 2009) fa ny hafa milaza fa ny Ach ao amin'ny NAcc dia mety manakana ny famahanana ary mitana anjara toerana amin'ny mekanika voky (fiarovan-doha de Al. 2003; Hoebel de Al. 2007). Raha ny marina, ny valiny dia toa mifanaraka amin'ny farany satria ny fitsaboana ghrelin dia mifandray amin'ny fihenan'ny fanehoana ny iray amin'ireo subunit receptor nicotinic, ny nAChRα3. Zava-dehibe ny manamarika fa ny fandalinana ny fanehoana ny fototarazo, na dia tena sarobidy aza amin'ny fanondroana ny mety ho lasibatra ambany amin'ny ghrelin, dia manome soso-kevitra ny karazana fifandraisana (upregulation na downregulation) ilaina amin'ny fanehoana ny valin'ny orexigenic- / valisoa fa tsy mamaritra izany. satria ho sarotra ny hisaraka mivantana amin'ny fanovana fanonerana. Noho izany, ny fandalinana ny fanehoan-kevitry ny fototarazo dia manondro fifandraisana iray ary manome sehatra ho an'ny fandalinana fototarazo sy pharmacologique amin'ny ho avy izay mamaritra ny anjara asan'ireo fototarazo ireo amin'ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny sakafo maimaim-poana sy atosiky ny valisoa.

Na dia ny faritra hypothalamic sy brainstem aza dia mety mandray anjara amin'ny famahanana homeostatika, dia tsy azontsika atao ny manilika andraikitra ankolaka ho an'ny rafitra afferent hypothalamic sy / na brainstem amin'ny ghrelin-induced food reward motivation. Raha ny marina, ny tetikasa neurons orexinergic avy amin'ny hypothalamus lateral mankany amin'ny circuitry valisoa mesolimbic ao anatin'izany ny VTA sy NAcc (Toshinai de Al. 2003; Harris de Al. 2005; Perello de Al. 2010). Ny neuropeptide Y (NPY) / AgRP neurons amin'ny arcuate nucleus, tanjona iray hafa ho an'ny ligin'ny GHS-R1A (Dickson & Luckman 1997; Keen-Rhinehart & Bartness 2007a,b), mety mitana anjara toerana lehibe koa. Ny NPY dia naseho hampitombo ny fahombiazan'ny valisoa amin'ny chow sy ny sucrose (Brown, Fletcher & Coscina 1998), fa ny AgRP dia toa mampitombo ny fahombiazan'ny sakafo matavy fotsiny (Tracy de Al. 2008). Ghrelin dia toa manana anjara amin'ny valisoa sucrose (fandalinana ankehitriny) sy amin'ny valisoa matavy (Perello de Al. 2010); na izany aza, ny maha-zava-dehibe ny neurons NPY / AgRP ho an'ireo vokatry ny ghrelin ireo dia mbola hazavaina. Raha fintinina, ny ghrelin dia manana fananana mandrisika ny sakafo manerana ny singa ara-tsakafo ary mety hisy fiantraikany amin'ny faritra atidoha maromaro mba hampifanaraka ny fihetsika mirindra mba hampiroboroboana ny sakafo.

Na dia voafetra aza ny fitaterana ghrelin ao amin'ny atidoha (Banks de Al. 2002), ny ghrelin periferika dia toa miditra sy mikendry faritra toy ny hippocampus (Diano de Al. 2006) sy VTA (Jerlhag 2008). Na dia misy aza ny adihevitra momba ny maha-zava-dehibe ny nerve vagus ho lalana ankolaka ho an'ny fiantraikany afovoan'ny ghrelin (Dornonville de la Cour de Al. 2005; Date de Al. 2002; Arnold de Al. 2006Ny hetsika mivantana ao amin'ny CNS dia toa azo inoana fa ny fiantraikan'ny ghrelin periferika amin'ny fihinanana sakafo dia azo sakanana amin'ny alàlan'ny fitantanana intra-VTA an'ireo mpanohitra ghrelin (Abizaid de Al. 2006). Ghrelin dia novokarina tao anatin'ny atidoha (Cowley de Al. 2003), na dia mbola ho tapa-kevitra aza ny fomba hifehezana izany ary raha ny ghrelin avy amin'ny ati-doha dia manome famantarana manan-danja lehibe ho an'ny fihinanana sakafo sy ho an'ny faniriana hihinana. Nalaina niaraka tamin'ny zava-misy fa ny ghrelin receptor GHS-R1A dia mavitrika mavitrika (izany hoe manana hetsika raha tsy misy ny ligy ghrelin) (Holst de Al. 2003), Mipoitra ny fanontaniana raha toa ka manome famantarana ara-batana ara-batana mifandraika amin'ny ati-doha ny ghrelin ho an'ny fanentanana fanentanana ho an'ny valisoa ara-tsakafo. Ny valin'ny fanadihadiana amin'izao fotoana izao, izay mampiseho fiantraikany mitovy amin'ny asa valisoa sucrose dia azo alaina amin'ny alàlan'ny fitantanana foibe sy periferika amin'ny ligin'ny GHS-R1A, dia mety manondro fa ny ghrelin navoakan'ny afovoany sy ny peripheral navoaka dia mety hisy fiantraikany amin'ny fanentanana ara-tsakafo.

Ho fehin-kevitra, ny angon-drakitra vaovao dia manome porofo vaovao fa ny famantarana ghrelin dia zava-dehibe amin'ny antony manosika hahazo valisoa sucrose sy fiantraikany amin'ny dopaminergic sy cholinergic fanehoana ny fototarazo amin'ny lalan'ny valisoa mesolimbic. Ny zavatra hitanay dia manome aingam-panahy fanontaniana manan-danja momba ny anjara asan'ny endogenous ghrelin amin'ny famaritana ny sandan'ny famporisihana ho an'ny valisoa voajanahary toy ny siramamy, amin'ny fitondran-tena mahazatra ary amin'ny pathophysiology amin'ny fihinanana sakafo sy ny matavy loatra. Na dia eo aza ny asa manan-danja dia mijanona ho mifandray amin'ny fiovan'ny molekiola ao amin'ny rafitra dopamine sy acetylcholine amin'ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny valisoa, ny angon-drakitray dia mety manondro mekanika vaovao izay misy fiantraikany amin'ny fitondran-tenan'ny ghrelin. Ny fahatakarana ny anjara asan'ny ghrelin amin'ny fizotran'ny valisoa dia zava-dehibe amin'ny fahatakarana ny neurobiolojia mifanindry amin'ny fikorontanan'ny sakafo sy ny fiankinan-doha amin'ny zava-mahadomelina simika ary manome fomba mety hahatakarana ny etiôlôjia amin'ireo aretina ireo sy ny fampivoarana ny fitsaboana vaovao. Farany, ny fahafahana manafoana ny fihinanana sakafo be loatra amin'ny sakafo mamy mahafinaritra amin'ny fampiasana antagonista GHS-R1A dia mety hisy fiantraikany amin'ny klinika sy ara-pahasalamana amin'ny voka-tsoa mipoitra avy amin'ny fitambarana toy izany amin'ny fanaraha-maso ny glucose amin'ny rà (Sun de Al. 2006amin'ny marary diabeta karazany 2 (Esler de Al. 2007).

Fankasitrahana

Fikarohana tohanan'ny Filankevitry ny Fikarohana Soedoà momba ny Fitsaboana (VR 2006-5663; 2009-S266), Vondrona Eoropeana 7th Framework (FP7-HEALTH-2009-241592; FP7-KBBE-2009-3-245009), ALF Göteborg (SU7601), ny Swedish Institute sy ny Swedish Foundation for Strategic Research ho an'ny Sahlgrenska Center for Cardiovascular and Metabolic Research (A305-188). Misaotra an'i Dr. Daniel Perrissoud (AeternaZentaris, GmBH, Alemaina) ihany koa izahay tamin'ny fanomezana ny mpanohitra GHS-R1A JMV2959 sy Anders Friberg ho fanampiana amin'ny fandefasana.

Mpanoratra mpanoratra

Ny KPS dia nanomboka, namolavola, nanatanteraka ary nanadihady ny fanadihadiana momba ny fitondran-tena rehetra. CH dia nanao sy nanadihady ny fanadihadiana rehetra momba ny fanehoana ny fototarazo. Ny EE dia nandray anjara tamin'ny fanombohana ny fianarana. SLD dia mpanoratra zokiolona, ​​ary nanome fanaraha-maso sy fanohanana ara-bola ho an'ny fianarana rehetra. Ny sora-tanana dia noforonin'ny KPS sy SLD, ny mpanoratra rehetra dia nandray anjara tamin'ny lahatsoratra farany.

References

  • Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin dia mamolavola ny hetsika sy ny fandaminana fidirana amin'ny synaptic ny neuron midabrain dopamine rehefa mampiroborobo ny fiankinan-doha. J Clin Invest. 2006, 116: 3229-3239. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Alsio J, Olszewski PK, Norback AH, Gunnarsson ZE, Levine AS, Pickering C, Schioth HB. Ny dopamine D1 an'ny tsimokaretina repta dia mihena eo amin'ny sehatra miafina amin'ny fotoana maharitra amin'ny fipoahan'ny sakafo marefo ary tsy mitovy amin'ny fetran'ny taova fatrana amin'ny fiterahana. Neuroscience. 2010, 171: 779-787. [PubMed]
  • Arnold M, Mura A, Langhans W, Geary N. Gut vagal afferents dia tsy ilaina amin'ny fihinanana-stimulatory vokatry ny intraperitoneally tsindrona Ghrelin ao amin'ny voalavo. J Neurosci. 2006;26:11052–11060. [PubMed]
  • Bailey ART, Von Englehardt N, Leng G, Smith RG, Dickson SL. Ny fampahavitrihana ny hormone secretagogue amin'ny nucleus arcuate sy ny ati-doha dia mitranga amin'ny alàlan'ny lalana tsy noradrenergika. J Neuroendocrinol. 2000;12:191–197. [PubMed]
  • Banks WA, Tschop M, Robinson SM, Heiman ML. Ny halavany sy ny fitarihan'ny fitaterana ghrelin manerana ny sakana amin'ny ati-doha dia voafaritry ny rafitra fototra mampiavaka azy. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302:822–827. [PubMed]
  • Brown CM, Fletcher PJ, Coscina DV. Ny neuropeptide Y-induced operant mamaly ny sucrose dia tsy mpanelanelana amin'ny dopamine. Peptides. 1998;19:1667–1673. [PubMed]
  • Ciliax BJ, Nash N, Heilman C, Sunahara R, Hartney A, Tiberi M, Rye DB, Caron MG, Niznik HB, Levey AI. Dopamine D (5) immunolocalization receptor amin'ny atidoha voalavo sy gidro. Synapse. 2000;37:125–145. [PubMed]
  • Cowley MA, Smith RG, Diano S, Tschop M, Pronchuk N, Grove KL, Strasburger CJ, Bidlingmaier M, Esterman M, Heiman ML, Garcia-Segura LM, Nillni EA, Mendez P, Low MJ, Sotonyi P, Friedman JM, Liu HY, Pinto S, Colmers WF, Cone RD, Horvath TL. Ny fizarana sy ny fomba fiasan'ny ghrelin ao amin'ny CNS dia mampiseho fizaran-tany hypothalamic vaovao mifehy ny homeostasis angovo. Neuron. 2003;37:649–661. [PubMed]
  • Cragg SJ, Greenfield SA. Ny fifehezana autoreceptor tsy mitovy amin'ny somatodendritic sy ny dopamine terminal axon amin'ny substantia nigra, faritra tegmental ventral, ary striatum. J Neurosci. 1997;17:5738–5746. [PubMed]
  • Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K, Wisse BE, Weigle DS. Ny fiakaran'ny haavon'ny ghrelin amin'ny plasma alohan'ny sakafo dia manondro anjara amin'ny fanombohana sakafo amin'ny olombelona. diabeta. 2001;50:1714–1719. [PubMed]
  • Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW . Nucleus accumbens D2 / 3 receptors dia maminavina ny toetran'ny impulsivity sy ny fanamafisana ny kôkainina. Siansa. 2007;315:1267–1270. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Date Y, Murakami N, Toshinai K, Matsukura S, Niijima A, Matsuo H, Kangawa K, Nakazato M. Ny anjara asan'ny vagal nerveuse gastric afferent amin'ny ghrelin-induced feeding sy ny hormone mitombo amin'ny voalavo. Gastroenterology. 2002;123:1120–1128. [PubMed]
  • Diano S, Farr SA, Benoit SC, McNay EC, da Silva I, Horvath B, Gaskin FS, Nonaka N, Jaeger LB, Banks WA, Morley JE, Pinto S, Sherwin RS, Xu L, Yamada KA, Sleeman MW, Tschop MH, Horvath TL. Ghrelin dia mifehy ny haavon'ny synapse synapse amin'ny hazondamosina hippocampal sy ny fahombiazan'ny fitadidiana. Nature Neuroscience. 2006;9:381–388. [PubMed]
  • Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Molnar CS, Liposits Z, Engel JA, Egecioglu E. Ny fanakanana ny nikôtinina acetylcholine receptor signaling dia mampihena ny fihinanana sakafo ghrelin-induced amin'ny biby mpikiky. Neuroscience. 2010;171:1180–1186. [PubMed]
  • Dickson SL, Leng G, Robinson ICAF. Ny fitantanana rafitra ny peptide mamoaka hormone mitombo dia manetsika ny neurons arcuate hypothalamic. Neuroscience. 1993;53:303–306. [PubMed]
  • Dickson SL, Luckman SM. Fampidirana ny asidra ribonucleic messenger c-fos ao amin'ny neuropeptide Y sy ny hormone mitombo (GH) -mamoaka ny neurons ao amin'ny nucleus arcuate rat taorian'ny fampidirana systemic ny secretagogue GH, GH-release peptide-6. Endocrinology. 1997;138:771–777. [PubMed]
  • Dornonville de la Cour CD, Björkqvist M, Sandvik AK, Bakke I, Zhao CM, Chen D, Håkanson R. Ny sela toy ny sela ao amin'ny vavonin'ny voalavo dia misy ghrelin ary tsy miasa eo ambany fifehezan'ny gastrin. Regul Pept. 2001;99:141–150. [PubMed]
  • Dornonville de la Cour CD, Lindqvist A, Egecioglu E, Tung YCL, Surve V, Ohlsson C, Jansson JO, Erlanson-Albertsson C, Dickson SL, Hakanson R. Ny fitsaboana Ghrelin dia mamadika ny fihenan'ny fitomboan'ny lanjany sy ny tavy amin'ny totozy gastréctomised. Gut. 2005;54:907–913. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Egecioglu E, Jerlhag E, Skibicka S, Salomé N, Haage D, Bohlooly YM, Andersson D, Bjursell M, Perrissoud D, Engel JA, Dickson SL. Ghrelin dia mampitombo ny fihinanana sakafo matsiro amin'ny biby mpikiky. Biol mpiankin-doha. 2010;15:304–311. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Engel JA. Fandrosoana vao haingana momba ny fianarana momba ny alikaola (Excerpta Medica International Congress Series) Amsterdam: Excerta Medica; 1977. Ny lafiny neurochemical amin'ny europhoria ateraky ny fanafody miteraka fiankinan-doha; p. 16–22.
  • Esler WP, Rudolph J, Claus TH, Tang WF, Barucci N, Brown SE, Bullock W, Daly M, DeCarr L, Li YX, Milardo L, Molstad D, Zhu J, Gardell SJ, Livingston JN, Sweet LJ. Manatsara ny fandeferana glucose, manafoana ny fahazotoan-komana, ary mampiroborobo ny fihenan'ny lanjany. Endocrinology. 2007;148:5175–5185. [PubMed]
  • Faulconbridge LF, Cummings DE, Kaplan JM, Grill HJ. Ny fiantraikan'ny hyperphagic amin'ny fitantanana ghrelin amin'ny atidoha. diabeta. 2003;52:2260–2265. [PubMed]
  • Faulconbridge LF, Grill HJ, Kaplan JM, Daniels D. Caudal brainstem delivery of ghrelin induces fos expression in the-nucleus of the solitary tract, but not in the arcuate or paraventricular nuclei of the hypothalamus. Brain Res. 2008;1218:151–157. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Ny insuline sy leptin ao amin'ny atidoha dia mampihena ny fikarakarana ny tavy amin'ny raty. Physiol Behav. 2006, 89: 611-616. [PubMed]
  • Gualillo O, Caminos JE, Nogueiras R, Seoane LM, Arvat E, Ghigo E, Casanueva FF, Dieguez C. Ny fiantraikan'ny famerana ny sakafo amin'ny ghrelin amin'ny voalavo vavy mandeha bisikileta mahazatra sy amin'ny fitondrana vohoka. Obes Res. 2002;10:682–687. [PubMed]
  • Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Rôlôma ho an'ny neurônika hypotémicaque neurônônika amin'ny fikarohana karama. Nature. 2005, 437: 556-559. [PubMed]
  • Helm KA, Rada P, Hoebel BG. Cholecystokinin miaraka amin'ny serotonin ao amin'ny fetran'ny hypothalamus dia manafaka ny safidy dopamine ampombom-pihinana raha mitombo ny acetylcholine: mety ho fisorohana. Brain Res. 2003, 963: 290-297. [PubMed]
  • Hewson AK, Dickson SL. Ny fitantanana rafitra ghrelin dia miteraka proteinina Fos sy Egr-1 ao amin'ny nucleus arcuate hypothalamic amin'ny voalavo mifady hanina sy mihinana. J Neuroendocrinol. 2000;12:1047–1049. [PubMed]
  • Hodos W. Fandrosoana be hoatr'izany. Science. 1961, 134: 943-944. [PubMed]
  • Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens dopamine-acetylcholine ny fandanjana sy ny fisorohana. Curr Opin Pharmacol. 2007, 7: 617-627. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Holst B, Cygankiewicz A, Jensen TH, Ankersen M, Schwartz TW. Famantarana avo lenta amin'ny receptor ghrelin-–famantarana ny agonista mahery vaika. Mol Endocrinol. 2003;17:2201–2210. [PubMed]
  • Howard AD, Feighner SD, Cully DF, Arena JP, Liberator PA, Rosenblum CI, Hamelin M, Hreniuk DL, Palyha OC, Anderson J, Paress PS, Diaz C, Chou M, Liu KK, McKee KK, Pong SS, Chaung LY , Elbrecht A, Dashkevicz M, Heavens R, Rigby M, Sirinathsinghji DJS, Dean DC, Melillo DG, Patchett AA, Nargund R, Griffin PR, DeMartino JA, Gupta SK, Schaeffer JM, Smith RG, VanderPloeg LHT. Recepteur ao amin'ny pituitary sy hypothalamus izay miasa amin'ny famotsorana hormonina fitomboana. Siansa. 1996;273:974–977. [PubMed]
  • Jerlhag E. Ny fitantanana ny ghrelin systemic dia mandrisika ny safidin'ny toerana misy fepetra ary manentana ny dopamine accumbal. Biol mpiankin-doha. 2008;13:358–363. [PubMed]
  • Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Andersson M, Svensson L, Engel JA. Ghrelin dia manentana ny hetsika lokomotor sy ny dopamine-mihoatra ny dopamine amin'ny alàlan'ny rafitra cholinergic afovoany amin'ny totozy: ny fiantraikany amin'ny fandraisany anjara amin'ny valisoa amin'ny atidoha. Biol mpiankin-doha. 2006;11:45–54. [PubMed]
  • Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Ny fitantanana Ghrelin any amin'ny faritra tegmental dia manentana ny fiasan'ny locomotor ary mampitombo ny dopamine extracellular ao amin'ny nucleus accumbens. Biol mpiankin-doha. 2007;12:6–16. [PubMed]
  • Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Svensson L, Engel JA. Alpha-conotoxin MII-sensitive nicotinic acetylcholine receptors dia mandray anjara amin'ny fanelanelanana ny fanentanana lokomotor ghrelin-induced sy ny dopamine overflow ao amin'ny nucleus accumbens. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18:508–518. [PubMed]
  • Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, Salomé N, Heilig M, Moechars D, Datta R, Perrissoud D, Dickson SL, Engel JA. Fitakiana famantarana ghrelin afovoany ho an'ny valisoa amin'ny alikaola. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106:11318–11323. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Jewett DC, Cleary J, Levine AS, Schaal DW, Thompson T. Ny vokatry ny neuropeptide Y, insuline, 2-deoxyglucose, ary ny fihinanana sakafo eo amin'ny fihinan'ny sakafo. Psychopharmacology. 1995, 120: 267-271. [PubMed]
  • Keen-Rhinehart E, Bartness TJ. Ny MTII dia mampihena ny fitomboan'ny ghrelin sy ny tsy fahampian-tsakafo amin'ny fitahirizana sakafo sy ny fihinanana sakafo. Horm Behav. 2007a;52:612–620. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Keen-Rhinehart E, Bartness TJ. Ny mpandray ny NPY Y1 dia mandray anjara amin'ny fitomboan'ny ghrelin- sy ny fifadian-kanina amin'ny fihinanana sakafo, ny fitahirizana sakafo ary ny fihinanana sakafo. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007b;292:R1728–1737. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. Opioid Fanovaovam-peo ny tsiro hedonics ao anatin'ny ventral striatum. Physiol Behav. 2002, 76: 365-377. [PubMed]
  • Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin dia peptide acylated mamokatra hormonina mitombo avy amin'ny vavony. Natiora. 1999;402:656–660. [PubMed]
  • Koob GF. Fanafody fanararaotana--anatomy, pharmacology ary fiasan'ny lalana valisoa. Trends Pharmacol Sci. 1992;13:177–184. [PubMed]
  • Kuzmin A, Jerlhag E, Liljequist S, Engel J. Ny vokatry ny subunit selective nACh receptors amin'ny fitondran-tena ethanol opérant sy ny fitondran-tena misotro ethanol. Psychopharmacology. 2009;203:99–108. [PubMed]
  • la Fleur SE, Vanderschuren LJ, Luijendijk MC, Kloeze BM, Tiesjema B, Adan RA. Fifandraisana mifanandrify eo amin'ny fitondran-tena atosiky ny sakafo sy ny matavy loatra amin'ny sakafo. Int J Obes. 2007;31:1286–1294. [PubMed]
  • Lee B, London ED, Poldrack RA, Farahi J, Nacca A, Monterosso JR, Mumford JA, Bokarius AV, Dahlbom M, Mukherjee J, Bilder RM, Brody AL, Mandelkern MA. Striatal dopamine d2 / d3 ny fisian'ny receptor dia mihena amin'ny fiankinan-doha amin'ny methamphetamine ary mifandray amin'ny impulsivity. J Neurosci. 2009;29:14734–14740. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Famakafakana ny angon-drakitra fanehoana ny fototarazo amin'ny alàlan'ny PCR quantitative tena izy sy ny fomba 2 (-delta delta C (T)). Fomba. 2001;25:402–408. [PubMed]
  • Nakazato M, Murakami N, Date Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K, Matsukura S. A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Natiora. 2001;409:194–198. [PubMed]
  • Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. Ghrelin dia mandrisika ny sakafo amin'ny lalan'ny valisoa mesolimbic eo anelanelan'ny faritra tegmental ventral sy ny nucleus accumbens. Peptides. 2005;26:2274–2279. [PubMed]
  • Nimitvilai S, Brodie MS. Famerenana ny fanakanana dopamine maharitra ny neurons dopaminergika amin'ny faritra tegmental ventral. J Pharmacol Exp Ther. 2010;333:555–563. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Nogueiras R, Tschöp MH, Zigman JM. Ny rafi-pitatitra foibe mifehy ny metabolisma angovo - ghrelin versus leptin. Ann NY Acad Sci. 2008;1126:14–19. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Ny ati-doha voalavo amin'ny Coordinates Stereotaxic. New York: Academic Press, NY; 1986.
  • Perello M, Sakata I, Birnbaum S, Chuang JC, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Woloszyn J, Yanagisawa M, Lutter M, Zigman JM. Ghrelin dia mampitombo ny sanda mahafa-po amin'ny sakafo matavy be amin'ny fomba tsy miankina amin'ny orexin. Biol Psychiatry. 2010;67:880–886. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Pratt WE, Blackstone K. Nucleus accumbens acetylcholine sy ny fihinanana sakafo: ny fihenan'ny mozika muscarinic dia mampihena ny sakafo fa tsy mitady sakafo. Behav Brain Res. 2009;198:252–257. [PubMed]
  • Pratt WE, Kelley AE. Ny antagonism receptor muscarinic striatal dia mampihena ny fihinanana sakafo mandritra ny 24 ora miaraka amin'ny fihenan'ny fanehoana fototarazo preproenkephalin. Eur J Neurosci. 2005;22:3229–3240. [PubMed]
  • Ritter RC, Slusser PG, Stone S. Glucoreceptors mifehy ny sakafo sy ny rà-glucose--toerana ao amin'ny atidoha. Siansa. 1981;213:451–453. [PubMed]
  • Salamone JD, Steinpreis RE, McCullough LD, Smith P, Grebel D, Mahan K. Haloperidol sy ny nucleus accumbens dopamine famongorana dia manakana ny fanosehana amin'ny sakafo fa mampitombo ny fihinanana sakafo maimaim-poana amin'ny fomba amam-panao sakafo. Psychopharmacology. 1991, 104: 515-521. [PubMed]
  • Salomé N, Haage D, Perrissoud D, Moulin A, Demange L, Egecioglu E, Fehrentz JA, Martinez J, Dickson SL. Hetsika anorexigenic sy electrophysiological an'ny mpanohitra ghrelin vaovao (GHS-R1A) mpanohitra amin'ny voalavo. Eur J Pharmacol. 2009a;612:167–173. [PubMed]
  • Salomé N, Hansson C, Taube M, Gustafsson-Ericson L, Egecioglu E, Karlsson-Lindahl L, Fehrentz JA, Martinez J, Perrissoud D, Dickson SL. Ao amin'ny mekanika afovoany mifototra amin'ny fiantraikan'ny pro-obesity mitaiza an'i ghrelin amin'ny voalavo: hevi-baovao avy amin'ny fanadihadiana manararaotra mpanohitra mpanohitra mahery vaika ghrelin. J Neuroendocrinol. 2009b;21:777–785. [PubMed]
  • Sibilia V, Lattuada N, Rapetti D, Pagani F, Vincenza D, Bulgarelli I, Locatelli V, Guidobono F, Netti C. Ghrelin dia manakana ny fanaintainan'ny areti-maso amin'ny voalavo: fandraisana anjara amin'ny rafitra opioid. Neuropharmacology. 2006;51:497–505. [PubMed]
  • Skibicka KP, Alhadeff AL, Grill HJ. Hindbrain cocaine- sy amphetamine-regulated transcript dia mampirisika ny hypothermia atolotry ny GLP-1 receptors. J Neurosci. 2009;29:6973–6981. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Sun Y, Asnicar M, Saha PK, Chan L, Smith RG. Ny fanalana ny ghrelin dia manatsara ny diabeta fa tsy matavy loatra amin'ny totozy ob / ob. Cell Metab. 2006;3:379–386. [PubMed]
  • Toshinai K, Date Y, Murakami N, Shimada M, Mondal MS, Shimbara T, Guan JL, Wang QP, Funahashi H, Sakurai T, Shioda S, Matsukura S, Kangawa K, Nakazato M. Ghrelin-induced food intake is mediated via ny lalana orexin. Endocrinology. 2003;144:1506–1512. [PubMed]
  • Tracy AL, Clegg DJ, Johnson JD, Davidson TL, Benoit SC. Ny AgRP antagonista melanocortin ho an'ny tavy, fa tsy (83-132) dia mampitombo ny gliosida mamaly ny filana, ny fanamafisana. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89:263–271. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Wren AM, Seal LJ, Cohen MA, Brynes AE, Frost GS, Murphy KG, Dhillo WS, Ghatei MA, Bloom SR. Ghrelin dia mampitombo ny fahazotoan-komana ary mampitombo ny fihinanana sakafo ho an'ny olombelona. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5992–5995. [PubMed]
  • Wren AM, Small CJ, Ward HL, Murphy KG, Dakin CL, Taheri S, Kennedy AR, Roberts GH, Morgan DGA, Ghatei MA, Bloom SR. Ny peptide ghrelin hypothalamic vaovao dia manentana ny fihinanana sakafo sy ny famokarana hormonina fitomboana. Endocrinology. 2000;141:4325–4328. [PubMed]
  • Zheng H, Lenard NR, Shin AC, Berthoud HR. Ny fifehezana ny filan'ny nofo sy ny fifandanjana angovo ao amin'ny tontolo maoderina: ny atidoha entin'ny valisoa dia manapaka ny famantarana famenoana. Int J Obes. 2009;33(fanampiny 2):S8–S13. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
  • Zigman JM, Jones JE, Lee CE, Saper CB, Elmquist JK. Fanehoana ny mRNA receptor ghrelin ao amin'ny voalavo sy ny atidohan'ny totozy. J Comp Neurol. 2006;494:528–548. [PubMed]