- Biol Psychiatry. 2012 Sep 1; 72(5): 347–353.
- Navoaka tamin'ny aterineto 2012 Mar 28. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.016
PMCID: PMC3388148
NIHMSID: NIHMS360457
Mario Perello, Ph.D.1 ary Jeffrey M. Zigman, MD, Ph.D.2,3
Azo alaina ao amin'ny famoahana farany ny famoahana farany an'ny mpampanonta ity lahatsoratra ity Biol Psychiatry
Jereo ny lahatsoratra hafa ao amin'ny PMC manonona ilay lahatsoratra navoaka.
Abstract
Ny hormone peptide ghrelin dia miasa ao amin'ny rafi-pitatitra foibe ho toy ny famantarana orexigenic mahery. Tsy ny ghrelin ihany no ekena fa mitana anjara toerana lehibe amin'ny famahanana ny faritra izay heverina fa misy fiantraikany amin'ny homeostasis lanja amin'ny vatana, fa ny fanadihadiana siantifika marobe izao dia nanambara fa ny ghrelin dia mpandrindra fototra amin'ny fitondran-tena mihinana hedonic mifototra amin'ny valisoa. Ao amin'ny lahatsoratra amin'izao fotoana izao, mandinika ny hetsika orexigenic an'i ghrelin isika, ny porofo mampifandray ny ghrelin amin'ny fitondran-tena valisoa amin'ny sakafo, ny fomba mety ahafahan'ny ghrelin manelanelana ny fitondran-tena amin'ny fihinanana valisoa, ary ireo fanadihadiana ireo dia manolotra anjara andraikitra ho an'ny ghrelin amin'ny fiovan'ny fitondran-tena misakafo vokatry ny adin-tsaina.
Ghrelin dia hormonina peptide novolavolaina indrindra amin'ny vondron'ny sela endocrine miavaka ao anatin'ny mucosa oxyntic gastric.1). Ghrelin dia miasa amin'ny alàlan'ny receptor secretagogue hormonina mitombo (GHSR), receptor miaraka amin'ny proteinina G izay fantatra tamin'ny voalohany ho lasibatry ny secretagogues hormonina fitomboana synthétique.2). Ny GHSR dia aseho amin'ny ati-doha maro sy ny tavy periferika, izay manelanelana ny fihetsik'i ghrelin amin'ny vondrona dingana sy fitondran-tena samihafa (3). Anisan'izany ny anjara asa amin'ny famokarana hormonina fitomboana, homeostasis glucose amin'ny ra, hetsika lokomotor, prokinesis amin'ny gastrointestinal ary fitondran-tena mifandray amin'ny fihetseham-po, ankoatra ny maro hafa (3-5). Ankoatr'izay, ny ghrelin dia tena ilaina amin'ny fandrindrana ny lanjan'ny vatana sy ny fifandanjana angovo (6-9ary ekena ho hany hormonina peptide orexigenic fantatra (3). Ny Ghrelin dia naseho tamin'ny voalohany mba hamporisihana ny fihinanana sakafo amin'ny alàlan'ny fampandehanana ny faritra hypothalamic homeostatika (10). Ireo faritra homeostatika ireo dia manome fomba ahafahan'ny ghrelin sy ireo famantarana hafa momba ny fahafahan'ny angovo sy ny asan'ny trakta gastrointestinal mifandray amin'ny rafi-pitatitra foibe mba hanovana ny fihinanana sakafo sy ny fandaniana angovo ary amin'ny farany, mitazona ny lanjan'ny vatana (11). Ny porofo vao haingana dia mampiseho fa ny ghrelin koa dia manara-maso ny fizaran-tany mesolimbic ary, vokatr'izany, ireo lafiny tsy homéostatika, hedonic amin'ny fihinanana (12-14). Ny fihinanana hedonic, na mifototra amin'ny valisoa, dia miteraka fitondran-tena izay mitarika amin'ny fihinanana sakafo mahafinaritra, izay atosiky ny olona mba hahazoana tsara (15). Eto isika dia mandinika ny anjara asan'ny ghrelin ho hormone orexigenic, miaraka amin'ny fifantohana amin'ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny fihinanana valisoa. Isika koa dia miresaka momba ny fiantraikany ara-batana amin'ity hetsika ity ary indrindra indrindra, ny anjara asan'ny ghrelin amin'ny maha-mpanelanelana ny fitondran-tena fihinanan-tsakafo mifototra amin'ny adin-tsaina.
Orexigenic hetsika ghrelin sy ny fifandraisany amin'ny lanjan'ny vatana
Ny fiantraikan'i Ghrelin amin'ny fihinanana dia efa miorina tsara [araka ny nodinihina (8)]. Ghrelin dia samy famantarana ary manampy amin'ny famaliana ny tsy fahampian'ny angovo. Ny ghrelin mivezivezy dia mitombo alohan'ny sakafo ho amin'ny ambaratonga izay manentana ny fihinanana sakafo rehefa ateraky ny fitantanana ny hormonina periferika (8). Mitombo ihany koa ny haavony taorian'ny tsy fahampian-tsakafo sy taorian'ny fihenan'ny lanjany mifandray amin'ny fanatanjahan-tena sy ny cachexia (16-22). Ny fampidirana ghrelin na agonista GHSR dia mampitombo ny lanjan'ny vatana amin'ny alàlan'ny hetsika pro-orexigenic sy / na ny fihenan'ny fandaniana angovo (10, 23-26). Ny hetsika orexigène an'i Ghrelin dia haingana ary mandrisika ny fihinanana na dia amin'ny fotoana kely indrindra amin'ny fihinanana sakafo ho azy aza (8). Taorian'ny fifadian-kanina nandritra ny alina, ny antagonista ghrelin dia manakana ny fihinanana tafahoatra (27). Ny fitsaboana mitaiza miaraka amin'ny ghrelin exogenous koa dia manatsara ny sakafo sy ny fitomboan'ny lanjan'ny vatana, manoro hevitra fa ny ghrelin dia mandray anjara amin'ny fifehezana lanja maharitra (25). Na dia misy fanadihadiana sasantsasany aza dia mampiseho kely na tsy misy fiantraikany amin'ny fitsabahan'ny fototarazo na pharmacologic amin'ny famantarana ghrelin amin'ny lanjan'ny vatana sy ny fihinanana sakafo (28, 29Ny fikarohana hafa dia manoro hevitra fa ny famantarana ghrelin tsy misy dikany dia ilaina amin'ny fitondran-tena ara-dalàna sy ny valin'ny lanjan'ny vatana, indrindra amin'ny sakafo matavy be hedonika (HFD) (6, 7, 27, 30). Ohatra, ny tsy fahampian'ny GHSR dia mampihena ny fihinanana sakafo, ny lanjan'ny vatana ary ny adiposity amin'ny fihanaky ny HFD aloha (6, 30). Ny totozy knockout Ghrelin voan'ny HFD tany am-boalohany dia mampiseho phenotype mitovy (7). Ny sasany, fa tsy ny rehetra, amin'ireo maodely totozy tsy ampy GHSR navoaka ihany koa dia mampiseho ny fihenan'ny lanjan'ny vatana rehefa voan'ny sakafo chow mahazatra (6, 9, 31). Mahaliana fa tamin'ny fanadihadiana iray, raha ny famafana ny ghrelin na ny GHSR irery ihany no tsy nahitana fiovana hita tamin'ny lanjan'ny vatana rehefa nipoitra tamin'ny chow mahazatra, ny famafana ny fototarazo roa dia nihena ny lanjan'ny vatana, nanoro ny fisian'ny singa molekiola hafa amin'ny rafitra famantarana ghrelin (9).
Ghrelin dia manan-danja ihany koa amin'ny fanaraha-maso ny lanjan'ny vatan'olombelona (32). Ny fitantanana ghrelin dia mampitombo ny fihinanana sakafo amin'ny olona salama, ary ny fiakaran'ny ghrelin alohan'ny sakafo dia voamarika imbetsaka isan'andro rehefa omena sakafo ho an'ny olona voan'ny fandaharam-potoanan'ny sakafo mahazatra (8, 17). Ankoatr'izay, ny ghrelin dia toa manan-danja amin'ny karazana matavy loatra amin'ny olombelona (32). Ny haavon'ny ghrelin dia mitombo ao amin'ny olona aorian'ny fihenan'ny lanja vokatry ny fihinanana sakafo, ary izany dia mety hitondra anjara biriky amin'ny fitomboan'ny lanjany izay matetika hita amin'ny mpihinana sakafo (33). Ary koa, ny fahaverezan'ny lanja voamarika sy maharitra ateraky ny fandidiana fandidiana Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) dia heverin'ny maro fa hihatsara amin'ny alàlan'ny fampihenana ny ghrelin mivezivezy amin'ny post-bypass. Toy ny 1st notaterina tamin'ny taona 2002, ny mombamomba ny ghrelin 24 ora an'ny lohahevitra RYGB dia> 70% ambany noho ny an'ny fanaraha-maso matavy (33). Ny ankamaroan'ny fitsapana RYGB manaraka dia nanamafy io tsy fahampiana ghrelin io, mifanohitra amin'ny fiakaran'ny ghrelin hita amin'ny fihinanana sakafo na toe-javatra hafa amin'ny tsy fahampian'ny angovo (34-36). Raha ny ankamaroan'ny olona matavy loatra dia nampihena ny haavon'ny ghrelin mivezivezy raha oharina amin'ny lohahevitra mahazatra (32), ao amin'ny Prader-Willi Syndrome, dia misy ny haavon'ny ghrelin avo lenta ary nambaran'ny sasany fa manampy amin'ny hyperphagia tsy mitsahatra sy ny fitomboan'ny lanjany amin'ny endriky ny matavy loatra (37, 38).
Ireo fikarohana ireo dia nanohana ny fiheverana fa ny fanakanana ny hetsika ghrelin dia mety ho paikady mahomby hampihenana ny lanjan'ny vatana na hisorohana ny fivoaran'ny matavy loatra (39). Raha ny marina, ny fampihenana ny ghrelin bioavailable na ny fitantanana isan'andro ny antagonista GHSR amin'ny totozy matavy loatra vokatry ny sakafo dia mampihena ny lanjan'ny vatana ary mampihena ny fihinanana sakafo (39-42). Toy izany koa, ny fitantanana ny totozy amin'ny antagonista ghrelin O-acyltransferase, izay manentana ny fanovana lehibe aorian'ny fandikana ny ghrelin, mampihena be ny fahazoana lanja ho setrin'ny sakafo manankarena amin'ny triglyceride rojo antonony (43).
Any amin'ny faran'ny spektrum, ny biby mpikiky sy/na ny olona manana cachexia amin'ny etiologie isan-karazany sy ny anorexia nervosa dia manana ghrelin mivezivezy be (19, 22). Mihevitra izahay fa ny fiakaran'ny ghrelin endogenous mifandray amin'ny cachexia sy ny anorexia nervosa dia miasa fiarovana amin'izay mety ho phenotype henjana kokoa. Amin'ny lafiny toy izany, ny ghrelin dia miasa amin'ny andraikitra fiarovana mitovy amin'ny nambara nandritra ny adin-tsaina ara-tsaina; izany hoe, ny ghrelin avo ateraky ny adin-tsaina dia manampy amin'ny fampihenana ny fitondran-tena mitovy amin'ny fahaketrahana mifandray amin'ny adin-tsaina (jereo eto ambany ho an'ny fifanakalozan-kevitra fanampiny) (44). Raha ny marina, na dia mitranga ho azy aza ny fiakaran'ny ghrelin amin'ny toerana misy ny cachexia, ohatra, amin'ny alàlan'ny fitantanana ny cisplatin agent chemotherapeutic amin'ny voalavo na ny fametrahana sarcoma amin'ny voalavo, ny fampiakarana ny haavon'ny ghrelin amin'ny pharmacological amin'ireo modely ireo dia manatsara bebe kokoa ny vatan'ny vatana. mampitombo ny fihinanana sakafo (22, 45). Noho izany, ny fanovana ao amin'ny rafitra ghrelin dia toa manan-danja amin'ny fihoaram-pefy isan-karazany amin'ny lanjan'ny vatana, ary ny fitsaboana ho avy amin'ny aretina isan-karazany amin'ny lanjan'ny vatana dia mety ahitana ireo izay mikendry ny fitondran-tena mifototra amin'ny ghrelin.
Ny fiantraikan'i Ghrelin amin'ny lafiny hedonika amin'ny fihinanana
Ny mekanika ampiasain'ny ghrelin mampiroborobo ny fihinanana sakafo dia maro karazana, ary tsy vitan'ny hoe mamporisika ny fihinanana sakafo amin'ny alàlan'ny mekanika homeostatika, fa manatsara ihany koa ny fananana mahafa-po amin'ny sakafo sasany ka ny mpampiantrano dia manao ezaka fanampiny mba hahazoana tsara ny sakafo mahafinaritra (27, 46-51). Araka ny noresahina etsy ambany, ny fanehoana GHSR sy ny fifandraisana ghrelin amin'ny faritra atidoha maromaro tafiditra amin'ny fanodinana valisoa dia manohana ny foto-kevitra fa ny ghrelin dia mandrindra ireo lafiny fanampiny amin'ny fihinanana sakafo.12, 52). Ny fandinihana ireo fomba fitenenana ireo dia nitarika ny mpanao fanadihadiana hamantatra tsara kokoa ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny fitondran-tena valisoa ara-tsakafo.
Fanadihadiana maro no nandinika ny anjara toeran'ny ghrelin amin'ny famaritana ny tian'ny sakafo. Ghrelin dia manova ny sakafo ho an'ny sakafo matavy (25, 49). Toy izany koa, ny ghrelin dia mampitombo ny fihinanana vahaolana saccharin mahafinaritra ary mampitombo ny tiana ho an'ny sakafo misy tsiro amin'ny saccharin amin'ny karazana bibidia fa tsy GHSR-tsy ampy totozy (47). Manamafy ireo fikarohana ireo, ny totozy tsy ampy GHSR sy ny voalavo antagonista GHSR dia mihinana dibera voanjo sy Ensure® fa tsy mampihena ny fihinanana sakafo tsy tapaka amin'ny protocol safidy malalaka (48). Toy izany koa, ny antagonista GHSR dia mampihena vetivety sy mifantina ny tsimok'aretina amin'ny voalavo 5% amin'ny vahaolana sucrose amin'ny protocole fisotroana sucrose vs. rano roa tavoahangy (53). Ny antagonista GHSR koa dia manafoana ny vahaolana saccharin amin'ny fitantanana ny tenany amin'ny totozy (53).
Ho fanampin'ny fanatsarana ny tiana ho an'ny sakafo mamy sy matavy, ny ghrelin dia manelanelana ny fitondran-tena sarotra kokoa, mifototra amin'ny valisoa. Ohatra, amin'ny fitsapana ny toerana misy sakafo (CPP), ny habetsahan'ny fotoana lanin'ny biby ao amin'ny tontolo iray izay nametrahana azy ireo hahita sakafo mahafinaritra dia ampitahaina amin'ny fotoana lany amin'ny tontolo miavaka mifandray amin'ny chow mahazatra na tsy misy sakafo. . Ny fitantanana pharmacologic ny ghrelin sy ny fitomboan'ny endogenous amin'ny ghrelin vokatry ny fameperana kaloria dia samy ahafahana mahazo CPP ho an'ny HFD (27, 46, 50). Mifanohitra amin'izany, ny totozy karazana bibidia tsaboina amin'ny antagonista GHSR nandritra ny vanim-potoanan'ny fepetra sy ny totozy GHSR-null dia samy tsy nampiseho CPP ho an'ny HFD izay voamarika amin'ny famerana kaloria (27). Ny mpanohitra GHSR dia manakana ny CPP ho an'ny pellets sôkôla amin'ny voalavo voky (48).
Ny fiantraikan'i Ghrelin amin'ny fitondran-tena misakafo mifototra amin'ny valisoa dia nodinihina ihany koa tamin'ny fampiasana opérant lever-pressing na operant orona-poking, izay mifantoka amin'ny lafiny mandrisika ny valisoa (27, 51, 54). Ghrelin dia mampitombo ny fanerena opérant ho an'ny sucrose, sucrose misy menaka voanjo, ary pellets HFD amin'ny biby mpikiky (27, 51, 55, 56). Mifanohitra amin'izany, ny antagonista GHSR dia mampihena ny valim-panontaniana amin'ny vahaolana sucrose 5% (53). Marihina fa ny matavy loatra vokatry ny sakafo dia mampihena ny mpiasan'ny ghrelin izay mamaly ny valisoa ara-tsakafo (51). Amin'izany lafiny izany, ny fiantraikan'ny matavy loatra amin'ny fihinanana sakafo amin'ny fanelanelanan'i ghrelin amin'ny fitondran-tena valisoa ara-tsakafo dia mitovy amin'ny fanoherana ny hetsika orexigenic an'ny ghrelin hita amin'ny totozy matavy be loatra (57, 58).
Ny fihetsik'i Ghrelin amin'ny valisoa ara-tsakafo dia manan-danja ihany koa amin'ny olombelona. Indrindra indrindra, ny fitantanana ghrelin ho an'ny olom-bitsy mandritra ny imaging magnetic resonance dia mampitombo ny valin'ny neural amin'ny sary sakafo any amin'ny faritra atidoha maromaro voarohirohy amin'ny sakafo hedonic, anisan'izany ny amygdala, cortex orbitofrontal, hippocampus, striatum, ary faritra tegmental ventral (VTA) (59, 60).
Neuronal substrates sy circuits manelanelana ny fihetsik'i ghrelin amin'ny valisoa sakafo
Tao anatin'ny folo taona farany, mpanao fanadihadiana maromaro no niasa mba hamaritana ny isan'ny neuronal sy ny cascades famantarana intracellular tompon'andraikitra amin'ny fanovana ny fihetsiky ny ghrelin amin'ny fihinanana homeostatika, ny famotsorana hormonina fitomboana ary ny homeostasis glucose amin'ny rà [araka ny nodinihina tamin'ny (2, 61)]. Ny substrates neuronal sy ny faritra manelanelana ny fitondran-tena valisoa amin'ny sakafo ghrelin dia vao manomboka manazava, ary horesahina eto (Figure 1).
Dopamine
Dopaminergic neurons avy amin'ny tetikasa VTA mankany amin'ny nucleus accumbens (NAc), amygdala, cortex prefrontal ary hippocampus (11, 15). Ireo vinavina ireo dia ahitana ny lalan'ny mesolimbic ary manosika mafy ny fitondran-tena valisoa amin'ny karazana samihafa. Amin'ny maha-zava-dehibe azy, ny GHSRs dia tena aseho ao amin'ny VTA, ao anatin'izany ny dopaminergic VTA neurons (12, 52). Amin'ny fitondrana ghrelin, ny voalavo voan'ny VTA dia mihinana dibera voanjo kely kokoa fa mihinana sakafom-boankazo tsy tapaka, raha ampitahaina amin'ny biby misy fery (48). Ny voalavo voan'ny VTA dia mandany fotoana kely kokoa noho ny voalavo voalavo mikaroka fantsona misy dibera voanjo ho setrin'ny fitantanana ghrelin intracerebroventricular (48). Ny fandotoana ny fitenenana GHSR amin'ny voalavo transgenika maneho ny transcript GHSR antisense ao amin'ny sela misy hydroxylase tyrosine (izay misy ny neurons VTA dopaminergic) dia mampihena ny fihinanana sakafo (62). Ary koa, ny fitantanana ghrelin mitaiza dia misy fiantraikany amin'ny fanehoana ny fototarazo amin'ny mpandray dopamine maromaro ao anatin'ny faritra VTA-NAc (63).
Ghrelin dia mety hisy fiantraikany mivantana amin'ny hetsika neuronal dopaminergic VTA (12, 52). Ohatra, ny ghrelin exogenous dia mampirisika ny famotsorana dopamine avy amin'ny neuron VTA izay mikendry ny NAc, ary ny ghrelin dia mampitombo ny mety ho hetsika mety hitranga amin'ireo neurons ireo (5, 12, 14, 64, 65). Ankoatr'izay, ny fitantanana intra-VTA an'ny ghrelin sy / na ny antagonista GHSR dia manova ny fihinanana sakafo tsy tapaka maimaim-poana, ny sakafo ara-tsakafo, ny fitondran-tena valisoa ara-tsakafo, ary ny hetsika hafa ao anatin'izany ny locomotion. Noho izany, ny microinjection ghrelin ao amin'ny VTA dia mampitombo ny fihinanana sakafo maimaim-poana, raha ny VTA microinjection an'ny antagonista GHSR dia mampihena ny fihinanana sakafo ho setrin'ny ghrelin periferika (12, 13). Ny fitantanana ghrelin maharitra ao amin'ny fatra VTA dia miankina amin'ny fampitomboana ny fihinanana sakafo tsy tapaka azo ampiasaina malalaka ary mampitombo ny lanjan'ny vatana (66). Ny microinjection ghrelin mivantana ao amin'ny VTA dia mampitombo ihany koa ny fihinanana dibera voanjo mihoatra ny chow mahazatra (48). Toy izany koa, ny fitantanana intra-VTA an'ny antagonista GHSR dia mampihena tsikelikely ny fihinanana HFD, ary tsy misy fiantraikany amin'ny fihinanana sakafo manankarena proteinina na kôbhydrate tsy dia tiana loatra, izay ahafahan'izy ireo miditra (66). Ny VTA microinjection an'ny ghrelin dia mampitombo ny fanerena opérant ho an'ny valisoa sucrose sy pellets misy tsiron'akondro (12, 13, 48, 55, 56, 67), raha toa kosa ny VTA microinjection an'ny antagonista GHSR dia mampihena ny opération mamaly ny sucrose izay matetika ateraky ny fifadian-kanina mandritra ny alina (12, 55). Ny fiantraikany mifanandrify dia hita amin'ny voalavo voafetra amin'ny sakafo, izay mampitombo ny fandefasana ghrelin intra-VTA mitaiza ary ny fanaterana antagonista intra-VTA GHSR mitaiza dia mamely ny mpiasa mamaly ny pellets misy tsiro sôkôla (66). Ankoatr'izay, ny fihenan'ny dopamine striatal, izay vokatry ny fandefasana VTA unilateral ny neurotoxin 6-hydroxydopamine, dia mampihena ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny intra-VTA amin'ny fanerena opérant ho an'ny valisoa ara-tsakafo (67). Ny fiantraikan'ny locomotor stimulatory amin'ny ghrelin dia voasakana ihany koa amin'ny fitantanana antagonista intra-VTA GHSR (68).
Tamin'ny fanadihadiana natao hanadihadiana ny anjara asan'ny hetsika ghrelin mivantana amin'ny VTA, dia niampita ny totozy GHSR-null izahay, izay misy kasety fanakanana transcriptional loxP-flanked nampidirina tao amin'ny fototarazo GHSR, ho an'ny totozy izay ny fanehoana Cre recombinase dia entin'ny mpanentana tyrosine hydroxylase. (50). Ny totozy misy dika roa amin'ny GHSR-null allele sy ny dika iray amin'ny Cre transgene dia maneho ny GHSR amin'ny sela misy hydroxylase tyrosine izay matetika nomanina mba hanehoana ny GHSR sy tyrosine hydroxylase. Anisan'izany, na dia tsy voafetra aza, ny ampahany amin'ny neurons dopaminergic VTA. Ny famantarana ghrelin manokana amin'ireo neurons dopaminergika be indrindra dia tsy vitan'ny hoe manelanelana ny fahaizan'ny ghrelin amin'ny famporisihana ny fihinanana sakafo tsy tapaka maimaim-poana, fa ampy ihany koa hanelanelana ny asany amin'ny CPP ho an'ny HFD (50). Amin'ny fitambarany, ireo fanadihadiana marobe ireo dia manome soso-kevitra ny anjara toerana lehibe amin'ny neurons VTA dopaminergika misy GHSR ho an'ny hetsika ghrelin amin'ny fihinanana sakafo sy valisoa ara-tsakafo.
Opioids
Ny opioids dia mety mitana anjara toerana manan-danja ho an'ny neurons VTA dopaminergic ghrelin. Ny fitantanana intracerebroventricular teo aloha an'ny μ-opioid receptor-preferring antagonist, naltrexone, blocks operant mamaly ny pellets sucrose amin'ny voalavo nomena ghrelin intracerebroventricularly (56). Amin'ny ankapobeny, ny fampidirana ghrelin afovoany dia mampitombo ny fanehoana mRNA receptor μ-opioid ao anatin'ny VTA (56). Ary koa, ny opérant mamaly ny sucrose ateraky ny VTA microinjection ny ghrelin mivantana dia voasakana amin'ny VTA microinjection ny naltrexone teo aloha (56). Mahaliana fa raha mitombo ny tsimokaretina ghrelin-induced amin'ny chow maimaim-poana dia voasakana ihany koa ny naltrexone rehefa apetraka amin'ny intracerebroventricularly ny singa roa, dia tsy voamarika izany amin'ny microinjection VTA mivantana amin'ny fitambarana (56). Noho izany, ny opioids dia manakiana ny fihetsik'i ghrelin amin'ny fihinanana sakafo sy ny valisoa ara-tsakafo, fa ny toerana anatomika amin'ny faritra mifehy ireo dingana ireo dia azo inoana fa miavaka amin'ny ampahany.
NPY
Ny neurons VTA mamaly Ghrelin dia mety hisy fiantraikany amin'ny neurons arcuate hypothalamic neuropeptide Y (NPY). Mitovitovy amin'ireo fanadihadiana naltrexone voalaza teo aloha, ny NPY-Y1 antagonist receptor LY1229U91 (LY) dia manakana ny ghrelin-induced operant mamaly ny pellets sucrose rehefa samy LY sy ghrelin no omena intracerebroventricularly, na dia tsy mahomby amin'ny intra-VTAgh aza ny LY.56). Mifanohitra amin'ny naltrexone, ny LY dia manafoana ny fihinanana ghrelin-stimulated amin'ny sakafo azo ampiasaina malalaka na samy voatsindrona intracerebroventricularly na intra-VTA (56). Noho izany, toy ny voamarika ho an'ny opioids, ny famantarana ny NPY dia zava-dehibe amin'ny hetsika orexigenic an'ny ghrelin sy ny asany amin'ny valisoa ara-tsakafo, na dia tsy mitovy aza ny faritra mifehy ireo dingana ireo.
Orexins
Ny fampidirana iray hafa mety ho tafiditra ao amin'ny circuit ghrelin-VTA dia ny orexins (hypocretins). Orexins dia mpandray anjara amin'ny neuropeptide manana toetra tsara amin'ny fitondran-tena mahafa-po. Ny hetsika Ghrelin amin'ny valisoa ara-tsakafo dia mitaky famantarana tsy misy dikany amin'ny orexin, araka ny asehon'ny tsy fahombiazan'ny totozy orexin-knockout na totozy bibidia nomena orexin receptor 1 antagonist SB-334867 intraperitoneally mba hahazoana CPP ho an'ny HFD ho valin'ny fitsaboana ghrelin (27). Nampiseho indray ny fahasarotan'ireo faritra neuronal ireo, ny totozy SB-334867-pretreated sy ny totozy tsy ampy orexin dia samy mampiseho valiny orexigenic feno amin'ny ghrelin (27).
nAChR
Ny fihetsik'i Ghrelin amin'ny valisoa ara-tsakafo dia misy fiantraikany amin'ny famantarana cholinergic. Ny fitantanana intraperitoneal an'ny non-selection, centrally-active nicotine acetylcholine receptor (nAchR) antagonist mecamylamine dia mampihena ny fihinanana sakafo amin'ny fifadian-kanina amin'ny biby mpikiky ary mampihena ny fahafahan'ny valisoa azo avy amin'ny sôkôla amin'ny fametrahana toerana iray (69). Amin'ny ankapobeny, ny tsindrona mecamylamine intraperitoneal dia mampihena ny fihinanana sakafo ghrelin amin'ny intracerebroventricularly amin'ny voalavo (69). Ny fitantanana intraperitoneal ny mecamylamine na 18-methoxycoronaridine, mpanohitra mifantina amin'ny α3β4 nicotinic receptors, dia mampihena ny dopamine intracerebroventricular ghrelin-induced dopamine ao amin'ny NAc (5), intra-VTA mitantana dopamine ghrelin-induced dopamine ao amin'ny NAc (64), ary/na ny fihinanana sakafo ghrelin-induced intra-VTA (69). Ary koa, ny ghrelin intracerebroventricular mitaiza dia manova ny fitenin'ny fototarazo nAChRb2 sy nAChRa3 amin'ny lalana mesolimbic (63). Ny porofo mivantana indrindra momba ny fiantraikan'ny cholinergic amin'ny fanelanelanana an'i ghrelin amin'ny valisoa ara-tsakafo dia avy amin'ny fanadihadiana iray izay nandraisan'ny mecamylamine ny fahazoana ghrelin-induced ny sakafo CPP (47), ary ny iray hafa izay nanakanana ny fitantanana periferika amin'ny 18-methoxycoronaridine intra-VTA ghrelin-induced fitomboan'ny 5% sucrose intake nandritra ny roa tavoahangy misokatra protocole fidirana (64).
Ny fanadihadiana momba ny anjara asan'ny famantarana nAChR amin'ny hetsika ghrelin dia nahitana toerana iray hafa mety ho ivon'ny hetsika - ny faritra tegmental laterodorsal (LDTg) -ho an'ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny valisoa ara-tsakafo. Ny LDTg dia tranonkala fantatra amin'ny fanehoana GHSR (52, 69, 70), izay ahitana ny GHSR mRNA miaraka amin'ny choline acetyltransferase mRNA (69). Ny fitantanana intra-VTA an'ny antagonista nAChR, α-conotoxin MII, dia manakana ny fihoaran'ny dopamine NAc ateraky ny ghrelin nokarakarain'ny LDTg (65). Noho izany, ho an'ny sasany amin'ireo fiantraikany, ny ghrelin dia mety miasa mivantana amin'ny LDTg cholinergic neurons izay mikendry ny VTA.
Glutamate
Ny fanafoanana ny fanafody glutamatergic, araka ny vitan'ny fitantanana intra-VTA an'ny N-methyl-D-aspartic acid antagonist receptor antagonist AP5, dia manakana ny dopamine ghrelin-induced ao amin'ny NAc sy ghrelin-induced locomotor stimulation (68). Noho izany dia azo inoana fa ny fampidirana glutamatergic amin'ny VTA dia misy fiantraikany amin'ny fahafahan'ny ghrelin manova ny fitondran-tena valisoa ara-tsakafo.
Endocannabinoids
Ny endocannabinoids dia mampitombo ny fihinanana sakafo sy ny antony manosika hihinana sakafo matsiro (71). Ny tsindrona afovoan'ny ghrelin amin'ny endocannabinoid receptor type 1 knockout totozy dia tsy mahavita mampitombo ny fihinanana sakafo, manoro hevitra fa ny rafitra famantarana endocannabinoid dia ilaina amin'ny fiantraikan'ny orexigenic an'ny ghrelin ary mety hanelanelana ny hetsika hedonic amin'ny ghrelin (72).
Ny anjara asan'ny ghrelin ho mpanelanelana amin'ny fitondran-tena misakafo sarotra ateraky ny adin-tsaina
Ny lanjan'ny physiologique ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny valisoa ara-tsakafo dia toa miharihary indrindra mandritra ny toe-javatra izay mampitombo ny ghrelin plasma, toy ny vanim-potoanan'ny tsy fahampian'ny angovo (73, 74). Ohatra, ny CPP ho an'ny HFD dia voatarika amin'ny totozy bibidia amin'ny alàlan'ny famerana kalôria maharitra (27, 54), raha toa kosa ny fitantanana ny GHSR antagonista amin'ny totozy bibidia na amin'ny fomba hafa, ny famafana ny GHSRs, dia manakana ity fihetsika ara-tsakafo mifandraika amin'ny kaloria ity (27, 54). Ny fitantanana antagonista GHSR koa dia manakana ny famerana ny kaloria mifandraika amin'ny fanerena ny sucrose amin'ny voalavo (63). Mety hisy hiady hevitra fa ny rafitra ghrelin dia nivoatra mba hanampiana ny biby hiatrika ny tsy fahampian'ny angovo amin'ny alàlan'ny fanomezan-danja ny fihinanana sakafo matavy kaloria.
Ny fiakaran'ny ghrelin koa dia hita amin'ny adin-tsaina (44, 75-81). Ohatra, ny fiakaran'ny firafitry ny ghrelin gastric sy ny ghrelin plasma dia mitranga amin'ny valintenin'ny biby mpikiky amin'ny fihenjanan'ny rambony sy ny adin-tsaina amin'ny fisorohana ny rano (75, 76). Ny fiakaran'ny ghrelin ao amin'ny plasma koa dia mitranga amin'ny biby mpikiky adin-tsaina amin'ny fiposahan'ny tranom-borona tsy mitsaha-mitombo na amin'ny tontolo mangatsiaka (44, 50, 77, 82). Ny fomba fiasa mitaiza amin'ny faharesena ara-tsosialy (CSDS), izay mametraka ny totozy lahy amin'ny fanandevozana ara-tsosialy miverimberina ataon'ny mpanafika antitra sy lehibe kokoa, dia mitarika amin'ny fiakaran'ny ghrelin plasma maharitra (44, 50, 83). Toy izany koa, ny fiparitahan'ny totozy amin'ny protocole adin-tsaina tsy ampoizina mandritra ny 14 andro dia mampitombo ny ghrelin plasma (81). Ny olona iharan'ny adin-tsaina ara-psikolojika na ny fitsapana ara-tsosialy ara-tsosialy manara-penitra dia mampiseho ny fitomboan'ny ghrelin plasma (78, 80). Ny mekanika tompon'andraikitra amin'ny fitomboan'ny ghrelin mivezivezy amin'ny adin-tsaina dia tsy mbola voafaritra fa mety ho mpanelanelana amin'ny alàlan'ny valin'ny sympathoadrenal, araka ny soso-kevitry ny fanadihadiana mampifandray ny fampahavitrihana ny rafi-pitatitra sy/na ny famotsorana ny catecholamines amin'ny sekreteran'ny ghrelin ary amin'ny firindrana. valin'ny adin-tsaina (84-86).
Ny ankamaroan'ny olona amin'ny adin-tsaina dia mitatitra ny fiovan'ny fahazarana mihinana - ny sasany mihinana bebe kokoa ary ny sasany mihinana kely noho ny talohan'ny adin-tsaina (87, 88). Ankoatr'izay, ny olona dia mahatsapa ny fitomboan'ny fihinanana sakafo matsiro tsy miankina amin'ny valin'ny sakafo amin'ny ankapobeny amin'ny adin-tsaina (87, 88). Ny fitondran-tena sarotra mifandray amin'ny adin-tsaina dia mety manampy amin'ny fitomboan'ny fitomboan'ny lanja be loatra sy ny matavy loatra eo amin'ireo olona voan'ny adin-tsaina. Mahaliana fa ny fisondrotry ny adin-tsaina ao amin'ny ghrelin plasma hita ao amin'ny "mpihinana fihetseham-po be loatra" - antsoina hoe noho ny fanirian'izy ireo sakafo efa za-draharaha sy ny fitomboan'ny fihinanana sakafo be gliosida sy matavy ho setrin'ny fihetseham-po ratsy sy ny adin-tsaina - dia tsy nahomby tanteraka taorian'ny sakafo. fanjifana (80). Izany dia tsy mitovy amin'ny valin'ny ghrelin hita amin'ny fihinanana sakafo amin'ny olona izay mitatitra kely ny fiovana eo amin'ny fahazarana mihinana amin'ny adin-tsaina (80), ary noho izany dia manome soso-kevitra bebe kokoa ho an'ny ghrelin amin'ny fitondran-tena misakafo mifototra amin'ny adin-tsaina.
Nampiasa CSDS izahay mba hanadihady manokana ny anjara asan'ny ghrelin amin'ny fiovan'ny adin-tsaina amin'ny fitondran-tena valisoa ara-tsakafo. Ny CSDS, izay voalaza etsy ambony dia manandratra ny ghrelin mivezivezy, dia mifandray amin'ny hyperphagia amin'ny sakafo tsy tapaka maimaim-poana mandritra ny iray volana farafahakeliny aorian'ny vanim-potoana faharesena (44, 89, 90). Ity hyperphagia ity, izay tsy voamarika amin'ny totozy tsy misy GHSRs, dia mety hitondra anjara biriky amin'ny fitomboan'ny lanjan'ny vatana hita amin'ny totozy karazana CSDS (44, 89, 90). Tsy ny CSDS ihany no mahatonga ny valin'ny hyperphagic amin'ny totozy bibidia, fa mampitombo ny CPP ho an'ny HFD (50). Ny valin'ny valisoa ara-tsakafo vokatry ny adin-tsaina toy izany dia miankina amin'ny famantarana ghrelin, satria ny CPP ho an'ny HFD dia tsy voamarika amin'ny totozy GHSR-null CSDS (50). Ankoatr'izay, ny fanehoana ny GHSRs mifantina amin'ny neurons misy hydroxylase tyrosine (izay, araka ny voalaza etsy ambony, dia ahitana ny neurons VTA dopaminergic) dia mamela ny fampidirana ny fitondran-tena fihinana hedonic amin'ny protocol CSDS.50). Azo atao ihany koa fa ny glucocorticoids dia mitana anjara toerana fanohanana amin'ny fanelanelanana an'i ghrelin amin'ny fihinanana valisoa azo avy amin'ny adin-tsaina, satria ny haavon'ny corticosterone ambony dia hita amin'ny totozy bibidia mipoitra amin'ny CSDS fa tsy amin'ny GHSR-null littermates. Toa misy ifandraisany amin'ny fahasamihafan'ny sakafo mifandraika amin'ny adin-tsaina, mifototra amin'ny valisoa hita amin'ny karazana bibidia mifanohitra amin'ny GHSR-null littermates satria ny sekreteran'ny glucocorticoid dia mampitombo ny fitondran-tena mandrisika ary mampitombo ny fihinanana sakafo matsiro (88).
Ireo fikarohana momba ny CSDS etsy ambony amin'ny biby bibidia sy GHSR-null dia mifanohitra amin'ireo voamarika ao amin'ny maodely totozy mihetsiketsika tsy ampoizina amin'ny adin-tsaina mitaiza (81). Na dia samy mampiakatra ny ghrelin plasma aza ny CSDS sy ny adin-tsaina tsy ampoizina tsy ampoizina, dia nihena ny fihinanana sakafo sy ny lanjan'ny vatana mandritra ny faharetan'ny fitsaboana, ary ny totozy tsy ampy GHSR voatsabo toy izany dia tsy misy fiovana amin'ireo mari-pamantarana ireo (81). Ilaina ny asa fanampiny mba hanazavana ny fahombiazan'ny ghrelin amin'ny fihinanana sakafo, ny valisoa ara-tsakafo ary ny lanjan'ny vatana eo amin'ireo modely rodent amin'ny fihinanana adin-tsaina (91-96) ary eo amin'ny olona manana fihetsika tsy mitovy amin'ny fihinanana sakafo amin'ny adin-tsaina.
Fehiny sy fomba fijery
Ny fandinihana vao haingana dia naneho ny fahasarotana maro momba ny anjara asan'ny ghrelin amin'ny fanovana ny fihinanana sakafo sy ny sandan'ny sakafo matsiro. Ny ankamaroany dia manasongadina ny maha-zava-dehibe ny lalan'ny mesolimbic amin'ireo vokatra ireo. Mahaliana fa ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny rafitra mesolimbic dia miitatra amin'ny fitondran-tena amin'ny zava-mahadomelina sy ny alikaola, izay manoro hevitra fa ny ghrelin dia mety ho fifandraisana misy eo amin'ny tsy fahampian-tsakafo sy / na ny adin-tsaina miaraka amin'ny fitomboan'ny lanjan'ny hedonic amin'ny valisoa be dia be [araka ny nodinihina. ao (97-99)]. Ghrelin mihitsy no fantatra fa tena mahafa-po (100). Ny lalan'ny mesolimbic koa dia manan-danja amin'ny fiantraikan'ny ghrelin amin'ny fihetseham-po. Indrindra indrindra, amin'ny fampiasana maodely totozy, dia nasehonay fa ny fampitomboana ny haavon'ny ghrelin mivezivezy amin'ny 10 andro famerana kaloria na amin'ny tsindrona subcutaneous acute dia miteraka valiny toy ny antidepressant amin'ny fitsapana milomano an-tery.44). Na izany aza, ny famerana kalôria dia tsy mampirisika an'io valinteny io amin'ny totozy tsy misy GHSRs intsony, izay manoro hevitra fa ny fitsabahana amin'ny famantarana ghrelin dia manafoana ny fihetsika antidepressant mifandray amin'ny famerana kaloria (44). Ary koa, rehefa voan'ny CSDS, ny totozy GHSR-null dia mampiseho fitokanana ara-tsosialy lehibe kokoa (marika iray hafa amin'ny fitondran-tena mahakivy) noho ny mpifanolobodirindrina amin'ny biby (44). Noho izany, nanoro hevitra izahay fa ny fampahavitrihana ny lalan'ny famantarana ghrelin ho setrin'ny adin-tsaina maharitra dia mety ho fampifanarahana homeostatika izay manampy ny olona hiatrika ny adin-tsaina. Ho fanampin'ireo dingana hafa azontsika lazaina amin'ny neurons catecholaminergic ghrelin-responsive, ny famantarana ghrelin mivantana amin'ny alàlan'ny GHSRs eo an-toerana amin'ny neurons catecholaminergic (anisan'izany ireo neurons dopaminergic VTA voalaza etsy ambony) dia ampy ho an'ny valin-kafatra mahazatra manaraka ny adin-tsaina (50).
Raha jerena ireo hetsika maro ataon'ny ghrelin sy ireo fizaràn'ny neuronal izay toa mifanipaka, dia mety hieritreritra toe-javatra iray izay ahafahan'ny fitantanana ny ghrelin mimetika amin'ny olona voan'ny anorexia nervosa mandalo fitsaboana amin'ny famelomana indray dia hisorohana ny fihenan'ny ghrelin mivezivezy. Ny tononkalo mitohy manaraka amin'ny faritra misy ghrelin dia hanampy amin'ny famporisihana ny fihinanana sakafo, hanamaivana ny mety hiharatsy ny fahaketrahana ( toe-javatra iaraha-mahita matetika eo amin'ny olona voan'ny anorexia nervosa), ary hitarika ho amin'ny fahatsapana tsara kokoa (noho ny tsy fahampian-tsakafo). fananana mahasoa ghrelin).
Mifanohitra amin'izany, ny lalan'ny mesolimbic mifehy ny fiantraikan'ny ghrelin farafaharatsiny amin'ny fihinanana homeostatika, ny fihinanana hedonika, ary ny toe-po dia mety hametra ny fahombiazany amin'ny maha-kendrena zava-mahadomelina mampihena lanja. Ny toetra mifamatotra amin'ny lalan'ny neuronal manelanelana ny valin'ny adin-tsaina mirindra dia mety haminavina ny hanjo mitovy amin'ny zava-mahadomelina manohitra ny matavy loatra Rimonabant, izay tsy nahazo fankatoavana FDA noho ny fitomboan'ny tatitra momba ny fahaketrahana mafy, ho an'ny kandidà hafa manohitra ny matavy loatra. Ny fitondran-tena toa mifandray akaiky toy izany dia manasongadina bebe kokoa ny maha-zava-dehibe ny fandalinana mikendry ny hanaparitahana ny lalan'ny neuroanatomika mifehy ny fihetsik'i ghrelin amin'ny fitondran-tena misakafo mifandray amin'ny homeostasis lanja, valisoa, adin-tsaina ary fihetseham-po. Na dia eo aza izany tsy fahampiana izany, mino izahay fa ny angon-drakitra rehetra mifandraika amin'ny ghrelin amin'ny fitondran-tena valisoa ara-tsakafo dia manohana mafy ny foto-kevitra mikendry ny rafitra ghrelin ho tetika azo itokisana hitsaboana sy / na hisorohana ny fivoaran'ny lanjan'ny vatana.
Fankasitrahana
Ny mpanoratra dia te-hankasitraka ny fanampian'ny Dr. Michael Lutter noho ny fanehoan-kevitra mahasoa maro nandritra ny fanomanana ity sora-tanana ity. Ity fandalinana ity dia tohanan'ny Florencio Fiorini Foundation, International Brain Research Organization ary PICT2010-1954 fanomezana ho an'ny MP ary R01DA024680 sy R01MH085298 NIH ho an'ny JMZ.
fanamarihana ambany pejy
Financial Disclosures
Ny mpanoratra dia tsy mitatitra ny tombontsoa ara-bola ara-bola na ny fifanoherana mahaliana.
Fandraisana andraikitra an'ny mpanonta: Ity dia rakitra PDF an'ny sora-tanana tsy nekena izay nekena ho an'ny famoahana azy. Amin'ny maha-tolotra ho an'ny mpanjifantsika antsika dia omentsika ity sora-tanana vao navoaka ity. Ny sora-tanana dia handika ny fanitsiana, ny fametrahana ary ny famerenana ny porofo aterak'izany alohan'ny hamoahana azy amin'ny endriny farany. Mariho fa mandritra ny dingana famokarana dia mety hahitana diso izay mety hisy fiantraikany amin'ny votoatiny, ary ny lisansa rehetra ara-dalàna rehetra ampiharina amin'ny diary dia misy.
References